Rezultatele căutări pentru: glioblastom

Imunoterapie adjuvantă postoperatorie pe bază de celule dendritice la pacienții cu glioblastom multiform recidivat

Steven De Vleeschouwer 1Steffen Fieuws Stefan Rutkowski Frank Van Calenbergh John VanLoon Jan Goffin Raf Sciot Guido Wilms Philippe Demaerel Monika Warmuth-Metz Niels Soerensen Johannes EA Wolff Sabine Wagner Eckhart Kaempgen Stefan W Van Gool

Abstract

Scop: Investigarea rolului terapeutic al vaccinării adjuvante cu celule dendritice mature autologe (DC) încărcate cu lizate tumorale derivate din glioblastom multiform (GBM) autolog rezecat în momentul recăderii.

Design experimental: Cincizeci și șase de pacienți cu GBM recidivat (gradul IV OMS) au fost tratați cu cel puțin trei vaccinări. Copiii și adulții au fost tratați în mod similar în trei cohorte consecutive, cu intervale de vaccinare progresiv mai scurte pe cohortă. Fezabilitatea și toxicitatea au fost evaluate, precum și efectul vârstei, amploarea rezecției, Scorul de performanță Karnofsky și cohorta de tratament asupra supraviețuirii fără progresie (PFS) și a supraviețuirii globale (OS) folosind analize univariabile și multivariabile.

Rezultate: De la reoperarea prevaccinului, mediana SSP și OS a grupului total a fost de 3, respectiv 9,6 luni, cu un OS la 2 ani de 14,8%. Rezecția totală a fost un predictor pentru o SSP mai bună atât în ​​analiza univariabilă, cât și după corecția pentru celelalte covariabile. Pentru OS, vârsta mai tânără și rezecția totală au fost predictori ai unui rezultat mai bun în analiza univariabilă, dar nu și în analiza multivariabilă. S-a observat o tendință de îmbunătățire a PFS în favoarea programului mai rapid de vaccinare DC cu stimularea lizatului tumoral. Edemul legat de vaccin la un pacient cu boală reziduală brută înainte de vaccinare a fost singurul eveniment advers grav.

Concluzie: Imunoterapia adjuvantă pe bază de DC pentru pacienții cu GBM recidivat este sigură și poate induce supraviețuirea pe termen lung. O tendință de îmbunătățire a PFS a fost demonstrată în schema de vaccinare mai rapidă. Se subliniază importanța vârstei și a unei stări minime de boală reziduală la începutul vaccinării.

Profilul expresiei genice se corelează cu infiltrarea celulelor T și supraviețuirea relativă la pacienții cu glioblastom vaccinați cu imunoterapie cu celule dendritice

Abstract

Scop

Pentru a evalua fezabilitatea, siguranța și toxicitatea vaccinării cu celule dendritice (DC) pulsate cu lizate tumorale autologe și agoniștilor receptorilor de tip toll (TLR) la pacienții cu glioblastom nou diagnosticat și recurent. Răspunsurile clinice și imune au fost monitorizate și corelate cu profilurile de expresie a genelor tumorale.

Design experimental

Douăzeci și trei de pacienți cu glioblastom (gradul IV OMS) au fost înrolați în acest studiu de creștere a dozei și au primit trei injecții bisăptămânale de DC pulsate cu lizat de gliom, urmate de vaccinări de rapel fie cu imiquimod, fie cu adjuvant poli-ICLC la fiecare trei luni până la progresia tumorii. Profilul expresiei genice, IHC, FACS și matricele de bile de citokine au fost efectuate pe tumorile pacientului și PBMC.

Rezultate

Vaccinările DC sunt sigure și nu sunt asociate cu nicio toxicitate care limitează doza. Supraviețuirea globală mediană de la momentul diagnosticului chirurgical inițial al glioblastomului a fost de 31,4 luni, cu o rată de supraviețuire la un, doi și trei ani de 91%, 55% și, respectiv, 47%. Pacienții ale căror tumori aveau semnături de expresie a genei mezenchimale au prezentat o supraviețuire crescută după vaccinarea DC, comparativ cu controalele istorice ale aceluiași subtip genetic. Probele de tumoră cu semnătură de expresie genică mezenchimală au avut un număr mai mare de limfocite infiltrate tumorale CD3 + și CD8 + (TIL) în comparație cu glioblastoamele altor semnături de expresie genică (p = 0,006).

Concluzie

Vaccinarea DC impulsată de lizat tumoral autolog în combinație cu agoniştii TLR este sigură ca terapie adjuvantă la pacienții cu glioblastom nou diagnosticați și recurenți. Rezultatele noastre sugerează că profilul de expresie a genei mezenchimale poate identifica un subgrup imunogen de glioblastom care poate răspunde mai mult la terapiile bazate pe imunitate.

Clin Cancer Res. Manuscris de autor; disponibil în PMC 2012 pe 15 martie.

Publicat în forma finală editată ca:

Clin Cancer Res. 15 martie 2011; 17(6): 1603–1615.

Publicat online 2010 Dec 6. doi:  10.1158/1078-0432.CCR-10-2563

PMCID: PMC3071163 NIHMSID: NIHMS257161 PMID:  21135147

Robert M. Prins , 1, 4, 5, * Horacio Soto , Vera Konkankit , Sylvia K. Odesa ,Ascia Eskin ,

William H. Yong , Stanley F. Nelson ,2, 4, 5 și Linda M. Liau 1, 4, 5

Informații despre autor Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Clin Cancer Res

Date asociate

Materiale suplimentare

Glioblastomul este o tumoră cerebrală malignă letală, cu rate de supraviețuire globală mai mici de 3,3% la 5 ani ( 1 ). Glioblastomul rămâne una dintre bolile pentru care nu există terapie curativă. În ciuda progreselor în identificarea țintelor potențiale pentru terapia cu gliom și a studiilor clinice recente care utilizează terapii biologice și agenți citotoxici mai noi ( 2-4 , prognosticul pacienților cu tumori cerebrale maligne primare rămâne sumbru. Acest fapt serios subliniază nevoia de a regândi abordările convenționale pentru tratamentul tumorilor cerebrale maligne și de a baza strategiile terapeutice pe progresele continue în cunoștințele noastre despre biologia și imunologia tumorii.

Potențialul beneficiu terapeutic al declanșării unui răspuns imun anti-tumoral la pacienții cu cancer a fost sugerat pentru prima dată cu zeci de ani în urmă. Imunoterapia este teoretic atrăgătoare, deoarece oferă potențialul pentru un grad ridicat de specificitate tumorală, scutând în același timp structurile normale ale creierului ( 5 ). O astfel de abordare folosește celule profesionale prezentatoare de antigen, cunoscute ca celule dendritice (DC), co-cultivate cu lizat tumoral autolog pentru a ținti imunologic antigenele tumorale endogene. Studiile inițiale ale terapiei cu vaccin pe bază de DC pentru glioamele maligne au arătat profiluri acceptabile de siguranță și toxicitate ( 6 – 14 ), iar studii de fază II și III randomizate multicentre sunt în curs de desfășurare.

Studiile preclinice anterioare ( 15 , 16 ) au sugerat cu tărie că agoniştii receptorilor de tip toll (TLR) (de exemplu, imiquimod, poli ICLC), ar putea spori activarea şi migrarea celulelor dendritice, precum şi stimularea imunităţii antitumorale mediate de celulele T. răspunsuri în modelele de gliom murin. Pentru a traduce aceste constatări, a fost inițiat un studiu clinic de fază I pentru a evalua utilizarea adjuvantă a vaccinării DC cu agoniști TLR pentru fezabilitatea, siguranța și toxicitatea acesteia la pacienții cu glioblastom nou diagnosticat și recurent. Aici, raportăm rezultatele acestui studiu clinic de fază I, împreună cu date de monitorizare imună și noi studii corelative care asociază supraviețuirea globală cu semnăturile expresiei genelor și creșterea limfocitelor infiltrante tumorale pentru pacienții cu glioblastom.

Mergi la:

PACIENȚI ȘI METODE

Eligibilitatea pacientului

Acest studiu clinic de fază I a fost aprobat de UCLA IRB și înregistrat la NCI ca NCT00068510. Consimțământul informat scris a fost obținut de la toți pacienții. Criteriile de includere au fost: glioblastom nou diagnosticat sau recurent (gradul IV OMS) care a fost susceptibil de rezecție chirurgicală, un scor de performanță Karnofsky (KPS) ≥ 60%, dovezi ale funcției normale a măduvei osoase (de exemplu, hemoglobină ≥ 9 g/dL, granulocite absolute). număr ≥ 1500/µl și număr de trombocite ≥ 100 000 K), funcție hepatică adecvată (SGPT, SGOT și fosfatază alcalină ≤ 2,5 ori limita superioară a normalului și bilirubină ≤ 1,5 mg/dL) și funcție renală adecvată BUN sau creatina ≤ 15 ≤. ori normalul instituțional) înainte de începerea terapiei. Criteriile de excludere au inclus alergii la orice componente ale vaccinului DC, utilizarea concomitentă sau anterioară de corticosteroizi în decurs de 10 zile de la vaccinarea inițială, prezența infecției acute care necesită tratament activ,

Prepararea lizatului tumoral autolog

Probe tumorale proaspete de la rezecția chirurgicală au fost transportate în condiții sterile la unitatea GMP UCLA-Jonsson Cancer Center și utilizate pentru a genera lizat tumoral autolog, așa cum s-a descris anterior ( 8 , 17 ). Țesutul tumoral a fost tocat, digerat în colagenază (Advanced Biofactures, Lynbrook, NY) și Dnase-1 (Dornase-α, Genentech, San Francisco, CA) timp de 8-12 ore la temperatura camerei. Pentru a genera lizate, suspensiile de celule tumorale au fost supuse la cinci cicluri de îngheț-dezgheț, centrifugate timp de 10 minute la 800 x g și au fost obținuți supernatanții fără celule. Concentrațiile de proteine ​​ale fiecărui lizat tumoral au fost determinate utilizând un test de proteine ​​Bio-Rad DC (Bio-Rad Corp., Hercules, CA), iar lizatele cu 100 ug de proteină măsurată au fost utilizate pentru a pulsa DC pentru fiecare injecție.

Prepararea celulelor dendritice autologe și pulsarea cu lizat de gliom

DC-urile derivate din monocite au fost stabilite din celule mononucleare aderente din sângele periferic (PBMC) obținute prin leucafereză efectuată la Unitatea de hemafereză UCLA. Sângele a fost extras suplimentar ca sursă de ser autolog pentru culturile DC. Toate preparatele DC ex vivo au fost efectuate în instalația GMP UCLA-Jonsson Cancer Center în condiții sterile și monitorizate. Celulele dendritice au fost preparate prin cultivarea celulelor aderente din sângele periferic în RPMI-1640 (Gibco) și suplimentate cu ser autolog 10%, 500 U/mL GM-CSF (Leukine®, Amgen, Thousand Oaks, CA) și 500 U/mL de IL-4 (CellGenix), folosind tehnici descrise anterior 8). După cultură, DC au fost colectate prin clătire puternică și spălate cu soluție sterilă de NaCI 0,9%. Puritatea și fenotipul fiecărui lot DC a fost, de asemenea, determinate prin citometrie în flux (citometru în flux FACScan; BD Biosciences, San Jose, CA). Celulele au fost colorate cu CD83 conjugat cu FITC, CD86 conjugat cu PE și mAb HLA-DR conjugați cu PerCP (BD Biosciences). Criteriile de eliberare au fost >70% viabile prin excluderea albastrului tripan și >30% din poarta celulelor mari fiind CD86 + și HLA-DR + . Cu o zi înainte de fiecare vaccinare, DC au fost pulsate (co-cultivate) cu 100 pg de lizat tumoral peste noapte, spălate, iar produsul final a fost testat pentru sterilitate prin colorație Gram, micoplasmă și testarea endotoxinei înainte de injectare.

Schema de tratament

Pacienții cu glioblastom nou diagnosticați au suferit o intervenție chirurgicală și un curs standard de radioterapie cu fascicul extern cu chimioterapie concomitentă cu temozolomidă înainte de vaccinarea DC ( 4 ). Acești pacienți au primit 3 vaccinări DC bisăptămânale după chimioradiere standard și înainte de tratamentul adjuvant cu temozolomidă. Pacienții cu glioblastom recurent au avut anterioară radioterapie și chimioterapie înainte de a prezenta recidiva tumorală, așa că au suferit rezecție chirurgicală a tumorilor, urmată de imunoterapie DC după ce și-au revenit după intervenție chirurgicală și au renunțat la steroizi perioperatori. Aceasta a variat între 7 și 30 de săptămâni după operație.

Administrarea vaccinurilor

În ziua fiecărei vaccinări DC, o doză de vaccin de 1 ml a fost extrasă într-o seringă sterilă cu tuberculină și administrată sub formă de injecție intradermică (id) (folosind un ac de calibrul 25) în regiunea brațului sub axilă, cu partea de administrare. rotite pentru fiecare vaccinare. Subiecții au fost monitorizați timp de două ore după imunizare în Centrul General de Cercetare Clinică (GCRC) UCLA. Pacienții eligibili au primit inițial trei ( 3) injecții intradermice la intervale de două săptămâni. Dacă pacienții nu au dezvoltat efecte secundare toxice în urma tratamentului experimental și au avut o boală stabilă timp de peste trei luni, aceștia au primit injecții de rapel în aceeași doză de DC pulsat cu lizat tumoral, concomitent cu cremă imiquimod 5% (Aldara™, un TLR- 7) sau poli-ICLC (Hiltonol™, un agonist TLR-3). Din cauza preocupărilor inițiale privind siguranța/toxicitatea encefalomielitei alergice experimentale (EAE) ( 18) care rezultă din utilizarea combinată a vaccinării DC și a agoniștilor TLR, acești modificatori ai răspunsului imun au fost utilizați numai în faza de rapel a protocolului, după ce pacienții au arătat profiluri de toxicitate acceptabile numai la vaccinările cu lizat DC. Vaccinările de rapel au fost administrate la intervale de 3 luni între cicluri de 28 de zile (5 zile activ/23 zile libere) de temozolomidă pentru până la 10 rapeluri sau până la progresia tumorii. Pentru cei cărora li s-a administrat imiquimod ca adjuvant, pacienții au aplicat topic 5% cremă imiquimod pe locul de vaccinare DC cu o zi înainte de fiecare ciclu de vaccinare, imediat după vaccinarea DC și apoi zilnic timp de încă trei zile după vaccinare. Pentru pacienții din cohorta poli-ICLC, injecții intramusculare (im) de 20 pg/kg de poli-ICLC au fost administrate imediat înainte de fiecare injecție DC la locul de injectare a vaccinului.

Evaluarea pacientului

Toxicitatea a fost monitorizată și clasificată conform criteriilor comune de toxicitate ale Institutului Național al Cancerului (NCI). Incidența globală a evenimentelor adverse a fost înregistrată. Examenele neurologice au fost efectuate înainte și la 30 de minute după fiecare vaccinare, precum și la toate vizitele de urmărire. Timpul până la progresia tumorii (TTP) a fost definit ca intervalul de la rezecția chirurgicală până la prima observare a progresiei tumorii, evidențiată de imagistica prin rezonanță magnetică (RMN) sau deteriorarea clinică. Progresia tumorală a fost, de asemenea, considerată a fi o progresie neurologică nereversibilă, un necesar crescut permanent de steroizi (se aplică numai bolii stabile) sau întreruperea precoce a tratamentului. Timpul de supraviețuire globală (SG) a fost determinat de la data intervenției chirurgicale la momentul diagnosticului inițial al glioblastomului până la data decesului.

Citometrie în flux și matrice de mărgele citometrice

PBMC de la pacienții înscriși în acest studiu clinic (pre și post-vaccinare) și PBMC de la voluntari normali au fost dezghețate în RPMI încălzit + 2% FBS, spălate și colorate pentru exprimarea CD3, CD4 și CD25 (toate de la BD Biosciences; San Diego, CA), urmată de etichetarea intracelulară a Foxp3 (eBioscience; San Diego, CA). Celulele colorate au fost achiziționate pe un citometru de flux BD FacsCalibur și analizate folosind software-ul FloJo. Frecvențele CD3 + CD4 + Foxp3 + și CD3 + CD4 + CD25 + Foxp3 +PBMC au fost comparate. Pentru analiza citokinelor, serul de la pacienții înscriși în acest studiu clinic a fost dezghețat și incubat cu Cytometric Bead Array (CBA) Human Th1/Th2 Capture Beads (BD Biosciences), spălat și supus analizei pe un citometru de flux BD FacsCalibur împreună cu standardele de citokine . Evaluarea cantitativă a nivelurilor de citokine a fost realizată cu un program software CBA bazat pe Microsoft Excel.

Colorare imunohistochimică (IHC).

Secțiuni în serie de parafină ale specimenelor tumorale pre-tratament au fost tăiate la 3 um grosime și colorate cu anticorpi anti-umani împotriva CD3 (DakoCytomation; Carpinteria, CA) și CD8 (DAKO Corp.; Carpinteria, CA). Secțiunile au fost coapte timp de 1 oră la 60° C , deparafinate și activitatea peroxidazei endogene a fost stinsă prin tratare cu 0,5% H2O2în alcool metilic timp de 10 minute. Recuperarea epitopului indusă de căldură a fost efectuată pe lame folosind tampon citrat 0,01 M, pH=6,0 (pentru CD3, CD8) într-un cuptor cu abur de legume (Black & Decker); lamele au fost încălzite timp de 25 minute, răcite şi spălate în soluţie salină tamponată cu fosfat 0,01 M. Toate lamele au fost apoi plasate pe un DAKO Autostainer (DAKO Corp.) și apoi incubate secvenţial în anticorp primar timp de 30-60 de minute, apoi imunoglobuline secundare de iepure anti-șoarece (DAKO Corp.) timp de 30 de minute. Diaminobenzidina și peroxidul de hidrogen au fost folosite ca substraturi pentru enzima peroxidază. Pentru controalele negative, au fost utilizate izotipul de șoarece sau imunoglobulinele de iepure (DAKO Corp.) în locul anticorpilor primari. Etichetarea pozitivă a fost evaluată și punctată de un neuro-patolog certificat de consiliu (DE CE) într-un mod orb.

Studii de microarray

Din cei douăzeci și trei de pacienți cu glioblastom, șaisprezece pacienți au avut suficient țesut tumoral rezidual pentru analiza moleculară cu microarray la sfârșitul studiului. ARN-ul total a fost purificat din probe de tumoră congelate, pre-tratament, utilizând kitul RNeasy mini (Qiagen) și colectat ca parte a protocolului de cercetare aprobat de IRB. cARN a fost generat, cuantificat și hibridizat la matrice U133 Plus 2.0 la UCLA DNA Microarray Facility utilizând protocoale standard Affymetrix. Fișierele CEL au fost normalizate utilizând baza de date Celsius Microarray ( 19 ), cu o medie robustă multicip (RMA) de la Bioconductor (versiunea 2.10) în raport cu 50 de mostre ale aceleiași platforme. Clasificarea de grupare ierarhică (HC) pentru fiecare gliom a fost determinată printr-o strategie de votare a genelor așa cum a fost descris anterior ( 20 ,21 ). Pe scurt, valoarea medie a fiecărui set de sonde a fost evaluată din toate probele din cadrul platformei U133 Plus 2.0 folosind lista de probe de gene 377 și a fost atribuită unui grup HC ( 21 ). Tumorile au fost atribuite unui grup HC atunci când numărul de sonde peste media normalizată a fost mai mare de 30% dintr-un set de sonde dat. Supraviețuirea globală a tumorilor pacienților din acest studiu clinic de fază I a fost comparată cu supraviețuirea globală a pacienților dintr-o colecție de probe atribuite anterior grupelor HC ( 21 ).

Analize statistice

Timpul până la progresia tumorii (TTP) și curbele de supraviețuire globală (OS) au fost determinate folosind metoda Kaplan-Meier. Testul Log-rank (Mantel-Cox) a fost utilizat pentru a compara curbele între grupurile de studiu și cele de control. Toate valorile P sunt cu două cozi, iar p < 0,05 a fost considerat semnificativ statistic. Statisticile au fost analizate folosind software-ul GraphPad Prism.

Mergi la:

REZULTATE

Caracteristicile pacientului

Douăzeci și trei de pacienți cu gradul IV OMS (glioblastom) dovedit histologic au fost înrolați în acest protocol (tabelul 1). Cincisprezece aveau tumori nou diagnosticate, în timp ce opt aveau boală recurentă. Au fost șaisprezece bărbați și șapte femei, cu o vârstă cuprinsă între 26 și 74 de ani (vârsta medie de 51 de ani).

tabelul 1

Caracteristicile pacientului


ID pacient

Patologia tumorală
VârstăGenKPSOS
(lun.)
Tip HCDoza
106 )
AdjuvantPre-vacc. Tx.Post-vacc. Tx.Evenimente adverse conexe
GBM1-1GBM39M9033,83*1Imiquimodtemozolomidătemozolomidă, izoretinoină, celecoxib, reoperație, SRS *Oboseală, greață/vărsături, diaree
GBM1-2GBM39M90>88,87Mes1Imiquimodtemozolomidătemozolomidă, izoretinoină, CCNU, Gliadel™Oboseală, artralgie, febră scăzută
GBM1-3GBM34M90>91,3Mes1Imiquimodtemozolomidătemozolomidă, izoretinoinăLimfadenopatie, reacție la locul injectării, febră scăzută, mialgie
GBM1-4rec. GBM61M7018.57*1Nici unultemozolomidă, talidomidă, izoretinoină, virusul Newcastle
GBM1-5GBM58M7010.3Pro1Nici unultemozolomidăirinotecan, bevacizumab
GBM1-6GBM63F80>37,6Mes1ImiquimodtemozolomidătemozolomidăZoster
GBM1-7rec. GBM41F8010.93Mes1Nici unulirinotecan, bevacizumabirinotecan, bevacizumab
GBM1-8rec. GBM34M100>40,5PN1Poli ICLCerlotinib, temozolomidă, ANG, CCNU, celecoxib, tamoxifen,CCNU, celecoxib, tamoxifen,
GBM1-9GBM50M90>9.03*1Poli ICLCtemozolomidă
GBM5-1GBM40F8017.97*5Nici unultemozolomidă, izoretinoinăCCNU, gefitinib, rapamicina, carboplatinăReacție la locul injectării
GBM5-2rec. GBM54M8017.3*5Nici unultemozolomidă, izoretinoină, CCNUCarboplatinăRinită alergică, mâncărime la locul injectării, prurit
GBM5-3GBM26M9081.4PN5Imiquimodtemozolomidă, izoretinoină, CCNUcarboplatină, irinotecan, bevacizumab, dasatanib, simvastatină, rosiglitazonă, procarbazină, CCNU, ciclofosfamidăMâncărime la locul injectării, uscăciune și prurit, limfadenopatie, greață, diaree, vărsături, oboseală
GBM5-4GBM43M90>59,0Mes5Imiquimodtemozolomidătemozolomidă
GBM5-5GBM45F9034,97PN5Nici unultemozolomidăirinotecan, bevacizumab, CCNU, erlotinib
GBM5-6rec. GBM53M8022.33Mes5Poli ICLCtemozolomidă, Gliadel™irinotecan, bevacizumabGreață, arsuri la stomac, constipație
GBM10-1rec. GBM58F7028.93PN10Nici unultemozolomidă, irinotecan, paclitaxelDureri de cap, greață/vărsături
GBM10-2GBM70F10023.0*10Nici unultemozolomidăp-EGFR/p-ErbB2 inhib, everolimus, carboplatin, bevacizumab, CCNU
GBM10-3GBM50M9036.33*10Imiquimodtemozolomidăirinotecan, bevacizumabDermatită, erupție cutanată,
GBM10-4GBM59M8052.6Pro10Imiquimodtemozolomidă, izoretinoinăirinotecan, bevacizumab, carboplatină, CCNUAnorexie, dureri abdominale,
GBM10-5GBM64M9013.63Mes10Nici unultemozolomidăbevacizumab, CCNU
GBM10-6GBM66M9037,73Mes10Imiquimodtemozolomidăirinotecan, bevacizumab, CCNU, etoposid, procarbazină, tamoxifenOboseală, dureri de umăr stâng/artralgie
GBM10-7rec. GBM74F6017.07Mes10Nici unultemozolomidătemozolomidă
GBM10-8rec. GBM52M6016.23PN10Nici unultemozolomidăvezicule pe buza superioară, erupție cutanată

Deschide într-o fereastră separată

* SRS = radiochirurgie stereotactica

Prepararea DC și fenotip

DC au fost generate din PBMC aderente cultivate în prezența a 500 U/mL IL-4 de grad GMP și 500 UI/mL de GM-CSF timp de o săptămână înainte de recoltare, așa cum s-a raportat anterior ( 8 ). Toate preparatele de DC pulsate cu lizate tumorale autologe au conținut în mod constant un procent ridicat de celule granulare mari viabile și au fost lipsite de contaminare. Preparatele noastre DC au exprimat niveluri ridicate de MHC clasa I (HLA-A,B,C), MHC clasa II (HLA-DR), moleculă costimulatoare B7.2 (CD86) și CD40, dar expresie mai scăzută a CD14 și CD80 ( suplimentar tabelul 1). Aceste preparate DC au fost parțial mature, cu <45% din celulele mari exprimând HLA-DR și CD83, așa cum ar fi de așteptat pentru un protocol fără o etapă de maturare dedicată. Incubarea peste noapte cu lizate tumorale a indus o anumită maturare DC, așa cum este evidențiată de o creștere a intensității mediane a fluorescenței (MFI) a CD83 (datele nu sunt prezentate), similar cu constatările raportate anterior ( 22 ).

Siguranță și toxicitate

Vaccinările DC au fost bine tolerate, fără evenimente adverse majore (criteriile comune de toxicitate NCI gradul 3 sau 4) observate la niciun subiect în timpul ciclurilor de vaccinare (tabelul 1). Nu au existat semne clinice sau radiologice de EAE sau alte reacții autoimune la niciun pacient. Au existat cazuri anecdotice de creștere tranzitorie a T2/FLAIR și leziuni de amplificare la RMN după vaccinarea DC, care ar fi putut sugera răspunsuri inflamatorii după vaccinarea DC, în special în cohorta de pacienți cu grupare de gene mezenchimale (Fig. 1). Cu toate acestea, aceste modificări IRM s-au rezolvat în timp util și nu au necesitat intervenție chirurgicală. Apariția și dispariția unor astfel de constatări RMN, presupuse a fi legate de vaccinare și neuroinflamație, a fost observată la trei dintre pacienții noștri (GBM 1-2, 1-3 și 5-4). Acești trei pacienți au fost în subgrupul mezenchimal și sunt încă în viață peste cinci ani de la diagnosticul inițial de glioblastom. Greața/vărsăturile, durerile de cap și oboseala, diareea, febra scăzută și durerea/mâncărimea la locul injectării au fost cele mai frecvente simptome asociate cu tratamentul (tabelul 1). Limfadenopatia locală a fost observată la un pacient, coincizând temporal cu extinderea expansiunii celulelor T specifice HCMV ( 23 ). La pacienții cărora li s-a administrat concomitent 5% cremă imiquimod sau poli-ICLC cu vaccinare DC în faza de rapel, nu au fost raportate noi toxicități suplimentare. Doi pacienți au raportat în mod constant febră tranzitorie (≥103° F) cu fiecare injecție DC + poli-ICLC. Cumulativ, aceste date sugerează un profil de toxicitate scăzut pentru DC pulsați cu lizate tumorale autolog plus agonişti TLR la toate nivelurile de doză de DC testate.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms257161f1.jpg

figura 1

IRM se modifică după vaccinarea DC. Creșterea tranzitorie a leziunilor IRM T2/FLAIR (A) și îmbunătățirea contrastului (B) observate la un pacient cu glioblastom primar, nou diagnosticat, după vaccinarea DC (pacient GBM5-4). Scanări RMN axiale T2/FLAIR (A) și T1/contrast (B) efectuate la 2 săptămâni înainte de vaccinare, la 2 săptămâni după vaccinare și la 4 luni mai târziu.

Răspunsurile sistemice ale citokinelor și populațiile de celule T reglatoare în urma vaccinării DC cu agonişti TLR

Alții au evaluat răspunsul imun sistemic de la vaccinarea DC pulsată cu lizat tumoral autolog fie prin testarea cutanată a hipersensibilității de tip întârziat (DTH) ( 6 , 12 ) sau prin restimularea PBMC cu DC pulsată cu lizat in vitro , urmată de evaluarea interferon-gamma (IFN). -y) ( 10 , 12 ). Cu toate acestea, corelațiile cu rezultatul clinic nu au fost consistente. În acest studiu, am ales să evaluăm răspunsurile sistemice globale ale citokinelor și modificările frecvenței de reglare a celulelor T (Treg) care pot fi induse de strategia noastră de vaccinare.

Modificările din sângele periferic ale frecvenței celulelor CD3 + CD4 + Foxp3 + T au fost comparate înainte și după vaccinarea DC pentru pacienții cu PBMC disponibile înainte și după tratament. Am observat că pacienții cu glioblastom din acest studiu clinic posedau frecvențe crescute ale limfocitelor din sângele periferic CD3 + CD4 + Foxp3 + sau CD3 + CD4 + CD25 + Foxp3 + în comparație cu voluntarii normali (Fig. 2A). Cu toate acestea, la momentele măsurate, nu au existat modificări relevante ale frecvenței acestei populații de limfocite după imunoterapie care s-au corelat statistic cu rezultatul clinic (datele nu sunt prezentate).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms257161f2.jpg

Figura 2

Date de monitorizare a imunității din sângele periferic. (A) PBMC-urile de la voluntari normali și punctele de timp înainte de vaccinare ale pacientului din studiu DC au fost dezghețate și colorate pentru expresia CD3, CD4 și CD25, urmată de etichetarea intracelulară a Foxp3. Celulele colorate au fost achiziționate pe un citometru de flux BD FacsCalibur și analizate folosind software-ul FloJo. Frecvențele CD3 + CD4 + Foxp3 + și CD3 + CD4 + CD25 + Foxp3 +Sunt comparate PBMC dintre voluntari normali si pacientii cu glioblastom inrolati in acest studiu. (*p=0,04; **p=0,01) (B,C) Răspunsuri ale citokinelor serice, măsurate înainte și în ziua 14 post-vaccinare, după cursul inițial de vaccinare DC (B) sau după vaccinări de rapel cu DC fie cu 5% imiquimod sau poli ICLC (C). Serul de la pacienții înscriși în acest studiu clinic a fost dezghețat, etichetat cu bile acoperite cu anticorpi cytometric bead array (CBA), spălat și supus analizei pe un citometru de flux BD FacsCalibur împreună cu standardele de citokine. Evaluarea cantitativă a nivelurilor de citokine a fost realizată cu un program software CBA bazat pe Microsoft Excel. (D) Raportul citokinelor Th1/Th2. Datele brute despre citokine pentru TNF-a și IL-10 seric la fiecare punct de timp au fost împărțite pentru a genera un raport Th1:Th2.

Pentru a evalua micromediul citokinelor după vaccinarea DC cu și fără adăugarea de agoniști TLR, am efectuat matrice de margele citometrice din serul pacientului în timpul studiului clinic pentru a evalua nivelurile de citokine de tip Th1 și Th2. Au fost observate creșteri detectabile ale TNF-α și IL-6 seric după vaccinarea DC (Fig. 2BSuppl. Fig. 1A ). Cu toate acestea, nivelurile serice de citokine au fost variabile între pacienți și amploarea modificărilor nu pare să se coreleze cu rezultatul clinic. Au fost observate creșteri log-fold ale TNF-α și IL-6 seric după vaccinări de rapel cu DC fie cu cremă imiquimod 5%, fie cu 20 µg/kg poli ICLC (Fig. 2CSuppl. Fig. 1B ). Pentru a evalua dacă echilibrul citokinelor Th1/Th2 ar putea fi relevant, am calculat rapoarte ale fiecărei citokine de tip Th1 cu citokine de tip Th2 pentru a genera un raport citokine efectoare/reglatoare (Fig. 2D). Cu toate acestea, astfel de informații nu au fost asociate în mod semnificativ cu rezultatul clinic (datele nu sunt afișate), deși numărul nostru de eșantion poate fi prea mic pentru a detecta semnificația statistică.

Creșterea dozei

O schemă tipică de escaladare a dozei a fost efectuată cu vaccinarea DC impulsată de lizat tumoral autolog, utilizând 1, 5 și 10 milioane de DC administrate intradermic. O cantitate fixă ​​de lizat (100 pg) a fost adăugată la DC și incubată peste noapte înainte de injectare. Caracteristicile pacientului și datele de supraviețuire pentru fiecare cohortă de doze sunt prezentate în ( Tabelul suplimentar 2 ). În acest studiu de creștere a dozei, nu a existat nicio relație între creșterea dozei de DC și toxicitate sau evenimente adverse specifice de orice fel. De asemenea, nu au existat diferențe dependente de doză DC în răspunsurile imunologice testate. După cum se vede în tabelul suplimentar 2, supraviețuirea globală mediană a fost de fapt mai lungă în cohorta de 1 milion de doze DC în comparație cu cohortele cu doze mai mari. Cu toate acestea, aceste diferențe în OS nu au fost semnificative statistic, având în vedere dimensiunea mică a eșantionului în fiecare cohortă de doză și diferențele de vârstă între grupuri.

Analiza supraviețuirii

Deși acest studiu clinic de fază I nu a fost capabil să detecteze eficacitatea clinică, răspunsul tumorii a fost monitorizat prin evaluări clinice și RMN la momentul inițial (în decurs de o lună înainte de terapie) și ulterior la fiecare opt săptămâni ca markeri surogat pentru răspunsul clinic și starea tumorii. Datele clinice obiective sunt rezumate mai jos și sunt enumerate întabelul 1. Luând în considerare toți cei 23 de pacienți cu glioblastom înrolați în acest studiu clinic (pacienți nou diagnosticați și recurenți), timpul median până la progresia tumorii (TTP) a fost de 15,9 luni. Durata mediană de supraviețuire globală (SG), luată de la data diagnosticului chirurgical inițial al glioblastomului, a fost de 31,4 luni. Supraviețuirea globală de la momentul diagnosticului inițial la unu, doi și trei ani a fost de 91%, 55% și, respectiv, 47%. Dacă îi includem doar pe cei care au primit vaccinul DC în contextul nou diagnosticat (n=15), supraviețuirea globală mediană este de 35,9 luni, cu o perioadă medie de urmărire de peste patru ani și supraviețuire de unul, doi și trei ani. rate de 93%, 77% și, respectiv, 58%. Pentru pacienții recurenți care s-au înrolat în studiul nostru de vaccin (n=8), supraviețuirea globală mediană a fost de 17,9 luni de la momentul diagnosticului inițial de glioblastom.Suplimentar. Fig. 2 ).

Profilarea expresiei genelor microarray

Deoarece modelele de expresie a genelor s-au dovedit a fi foarte corelate cu supraviețuirea în diferite tipuri de cancer, am investigat dacă semnătura genetică a glioblastoamelor ( 20 ) a fost asociată cu rezultatul clinic în acest studiu de imunoterapie DC. La pacienții în care au fost disponibile probe de tumoră pre-tratament disponibile, am efectuat clasificarea expresiei genice pe bază de microarray, așa cum a fost publicată anterior ( 20 , 21 ). Așa cum se arată înFigura 3, profilarea expresiei genice a probelor noastre tumorale pre-tratament a produs clusterele ierarhice tipice proneurale (PN), proliferative (Pro) și mezenchimale (Mes), folosind seturi de sonde descrise anterior de grupul nostru ( 20 , 21 ). În plus, am validat aceste grupuri ierarhice folosind seturile de sonde UCSF-Genentech și TCGA ( 24 , 25 ), care au produs semnături similare de expresie a genelor pentru pacienții noștri cu lizat DC (date neprezentate).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms257161f3.jpg

Figura 3

Profilul de expresie bazat pe microarray a probelor de glioblastom pre-tratament de la pacienții cu vaccin DC. ARN-ul total a fost izolat din tumori congelate, rezecate chirurgical și supus clasificării globale a expresiei genelor folosind cipuri de microarray U133 Plus 2.0 umane Affymetrix. A fost disponibil suficient țesut proaspăt congelat pentru extracția de ARN de înaltă calitate (fără amplificare) în 17 dintre cazuri. Semnăturile de expresie a genelor proneurală (HC1, legendă galbenă), proliferativă (HC2A, legendă albastră) și mezenchimale (HC2B, legendă roșie) au fost identificate utilizând seturi de sonde publicate anterior ( 21 ). Hărțile termice au fost create folosind programul software dChip microarray.

Semnătura expresiei genei mezenchimale este definită de supraexprimarea multor gene asociate inflamatorii. Astfel, am emis ipoteza că ar putea exista o diferență în rezultatul clinic al pacienților din studiul nostru, care ar putea fi legată de micromediul local al tumorii originale. Pentru a controla orice prejudecată de selecție care ar fi putut fi introdusă de criteriile de eligibilitate necesare pentru pacienții care primesc vaccinul DC (adică subiecții care trebuie să fie în viață și fără steroizi suficient de mult timp pentru prepararea și administrarea vaccinului), am eliminat orice pacienți de control care a murit în aproximativ 250 de zile de la diagnosticul inițial în scopul analizei noastre comparative. De asemenea, am stratificat pentru pacienții care au primit radiații singure față de radiații plus chimioterapie concomitentă cu temozolomidă după rezecția chirurgicală inițială, și nu a găsit nicio diferență statistică în aceste două grupuri atunci când progresorii timpurii (OS<250 zile) au fost eliminați. Așa cum se arată înFigura 4, pacienții înscriși în studiul nostru cu semnătura expresiei genei proneurale au avut o supraviețuire globală care nu a fost distinsă de un set de 60 de tumori proneurale contemporane analizate de la UCLA și alte trei instituții ( 21 ) (p=0,664);Fig. 4A). Spre deosebire de aceasta, pacienții din studiul nostru de vaccin DC cu semnături de expresie genică mezenchimală au avut o supraviețuire semnificativ extinsă în comparație cu 82 de tumori colectate concomitent care s-au dovedit a avea aceleași semnături de expresie genică (p=0,0046;Fig. 4B). Deși aceste date nu sunt destinate să reprezinte eficacitatea, astfel de informații sunt demne de remarcat deoarece pacienții cu glioblastom cu modele de exprimare a genelor mezenchimale au de obicei cel mai prost prognostic și sunt cei mai refractari la terapiile curente ( 21 , 24 , 25 ).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms257161f4.jpg

Figura 4

Supraviețuire extinsă la pacienții vaccinați cu DC cu semnături de expresie a genei mezenchimale , dar nu și la pacienții cu semnătură proneurală . Timpul de supraviețuire global al pacienților vaccinați cu DC care exprimă o semnătură a genei (A) Proneurală (PN) (n=5) sau (B) semnătura genei mezenchimale (Mes) (n=9) a fost comparat cu supraviețuirea generată dintr-un control, multiplu. -set de date instituționale de PN (n=60) sau glioblastoame Mes (n=82; linii continue) publicate anterior de grupul nostru ( 21). Pentru a lua în considerare cu exactitate potențiala părtinire asociată cu întârzierea necesară pentru a genera vaccinul DC, am omis pacienții de control care au prezentat progresie timpurie (<250 de zile). Comparație PN: p=0,664 (nu este diferit statistic, ns); Comparația cu mese (p=0,0046) prin testul Log-rank (Mantel-Cox) calculat în software-ul GraphPad.

Semnătura expresiei genice și limfocitele care infiltează tumorile

Densitatea și localizarea acumulării de limfocite T în anumite tumori solide au fost asociate cu supraviețuirea extinsă ( 26 , 27 ), iar dovezile recente sugerează că o astfel de corelație poate exista în gliomul malign ( 28 ). Cu toate acestea, o asociere cu subtipul de tumoră sau modalitatea de tratament nu a fost abordată.

Deoarece semnătura expresiei mezenchimale include numeroase gene asociate cu inflamația și se știe că celulele T specifice tumorii sunt atrase de semnale proinflamatorii, am evaluat dacă pacienții din studiul nostru DC cu semnături de expresie a genei mezenchimale au avut și limfocite infiltrante tumorale crescute (TIL). ). Așa cum se arată înFigura 5, tumorile cu semnătură de expresie a genei mezenchimale au crescut semnificativ CD3 + și CD8 + TIL în comparație cu tumorile PN (p=0,006). Deși dimensiunea eșantionului nostru este mică, am găsit, de asemenea, o densitate TIL CD3 + și CD8 + crescută calitativ după vaccinarea DC în tumorile rezecate la recidivă (Fig. 5B). În tumorile vaccinate post-DC rezecate/biopsiate în momentul recurenței, creșterile TIL-urilor CD3+ și CD8+ au fost asociate cu profilul de expresie a genei mezenchimale, dar nu neapărat cu doza de DC administrată. Astfel de descoperiri indică un mecanism potențial prin care subtipuri distincte de tumori de glioblastom ar putea răspunde în mod diferențial la terapiile bazate pe imun.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nihms257161f5.jpg

Figura 5

Densitatea crescută a limfocitelor CD3 + și CD8 + în grupurile de expresie a genei Mes în comparație cu secțiunile tumorale PN. (A) Secțiuni de țesut adiacente încorporate în parafină de 3 um de la pacienții vaccinați cu DC au fost colorate separat cu anticorpi CD3 și CD8 și au fost marcate în mod orb de către un neuropatolog (DE CE). Scorurile IHC au fost comparate între probele cunoscute a fi PN (n=5) vs. probele tumorale Mes (n=9). *p=0,006 prin testul t cu două cozi calculat în software-ul GraphPad. (B) Colorare reprezentativă cu hematoxilină și eozină și colorare cu CD8 IHC (vaccinarea pre și post-DC) a unui glioblastom PN și Mes care arată TIL-uri CD8 + crescute în glioblastomul Mes. Mărire originală: × 400.

Mergi la:

DISCUŢIE

În acest studiu de fază I, raportăm siguranța, fezabilitatea și bioactivitatea unui vaccin compus din DC autologe pulsate cu lizat tumoral autolog ca adjuvant după rezecția chirurgicală cu chimio-radioterapie standard. Spre deosebire de strategia noastră de vaccinare DC raportată anterior ( 8 ) și de cele raportate de alte grupuri ( 6 , 9 – 13 , 29 ), am inclus vaccinări „de rapel” cu modificatori ai răspunsului imun înnăscut, imiquimod 5% (Aldara™) sau poli-ICLC (Hiltonol™) pe baza studiilor noastre preclinice care sugerează că semnalele imune înnăscute proinflamatorii ar putea îmbunătăți activarea DC, traficul către ganglionii limfatici și amorsarea limfocitelor T anti-tumorale specifice ( 15 ).). Nu au existat toxicități care limitează doza și nu au existat diferențe detectabile în ceea ce privește siguranța sau eficacitatea între cele trei niveluri de doză DC testate. De remarcat, a existat o diferență semnificativă în ceea ce privește vârsta medie a pacienților din cohorta de 10 milioane DC în comparație cu celelalte cohorte de doze, ceea ce ar putea influența diferența de supraviețuire globală. Cu toate acestea, o altă ipoteză posibilă este că această tendință a datelor a fost o reflectare a unei scăderi diluționale a antigenelor disponibile pentru prezentare de către DC la cohorta cu cea mai mare doză de DC (10×106 celule ), având în vedere că cantitatea de lizat a fost fixată (la 100 pg per doză) în ciuda dozei crescute de celule DC.

Administrarea concomitentă de imiquimod 5% sau poli ICLC cu vaccinarea DC s-a dovedit, de asemenea, sigură și nu a dus la nicio toxicitate suplimentară sau evenimente adverse. Din cunoștințele noastre, acesta este primul raport al utilizării agoniștilor TLR împreună cu strategiile de vaccinare DC la pacienții cu tumori cerebrale. Deoarece agoniştii TLR au fost utilizaţi numai la pacienţii aflaţi în faza de rapel, nu este clar dacă sau în ce măsură adăugarea agoniştilor TLR a contribuit la eficacitatea potenţială şi supravieţuirea globală a acestor pacienţi. În plus, imiquimod și poli-ICLC sunt doi agenți biologici diferiți, care vizează TLR diferiți. Imiquimod activează TLR-7, în timp ce poli-ICLC activează TLR-3, dar ambele induc secreția de citokine proinflamatorii. Aceste complexități fac oarecum dificilă determinarea modului în care acești modificatori imuni înnăscuți au contribuit de fapt la obiectivele studiului nostru. Cu toate acestea, acest studiu actual stabilește siguranța acestor agoniști TLR împreună cu DC încărcate cu lizat de gliom, iar studii suplimentare de fază II care compară direct acești agoniști TLR în momentul vaccinării inițiale (nu numai în faza de rapel) sunt în curs de desfășurare.

În timp ce numărul de pacienți cu glioblastom înscriși în acest studiu clinic de fază I nu a fost capabil să măsoare eficacitatea, rezultatele clinice ale acestui studiu sunt încă demne de remarcat. OS mediană de la momentul diagnosticului chirurgical inițial a fost de 31,4 luni pentru toți pacienții cu glioblastom (n=23) tratați în acest studiu, incluzând atât cei înrolați ca pacienți nou diagnosticați, cât și pacienți cu tumori recurente. Pentru cei tratați în contextul nou diagnosticat, OS a fost de 35,9 luni; iar OS a fost de 17,9 luni pentru cei care au primit vaccinare la recidivă. În plus, am avut trei pacienți care au supraviețuit peste șase ani până în prezent. Astfel de statistici sunt convingătoare în fața supraviețuirii mediane așteptate pentru această boală, care este în prezent raportată ca fiind de aproximativ 14 luni pentru pacienții nou diagnosticați care primesc intervenții chirurgicale standard, radiații și chimioterapie cu temozolomidă (4 , 30 , 31 ). Acest lucru se compară favorabil chiar și în comparație cu datele publicate pentru cel mai bine definit grup de pacienți cu prognostic clinic definit de pacienți cu glioblastom (Analiza de partiționare recursiva, clasa III RPA: vârstă < 50 de ani și KPS ≥ 90), ale căror supraviețuiri la 2 ani au fost de 40% și 29% pentru Pacienții cu RPA III și, respectiv, IV, după tratament cu radiații standard și temozolomidă ( 31 ). Astfel de date sunt, de asemenea, favorabile în comparație cu alte studii recente de vaccin pe bază de DC cu tumori cerebrale fără injecții de rapel și adjuvanți TLR, în care OS a fost raportat ca fiind de 21,4 luni (medie, 11 pacienți nou diagnosticați și 23 de pacienți cu glioblastom recurent) ( 10 ) și 9,6 luni ( mediană) într-o populație de glioblastom recurent6 ).

Glioblastoamele sunt identificate în primul rând prin caracteristicile histologice atribuite tumorilor maligne citologic, mitotic active, predispuse la necroză, stabilite de Organizația Mondială a Sănătății (OMS) ( 32 ). Astfel de caracteristici histologice sunt în general asociate cu supraviețuirea pacientului, împreună cu starea de performanță, gradul de rezecție chirurgicală și vârsta. Cu toate acestea, tumorile identice histologic se pot comporta în moduri diferite; o situaţie care poate sta la baza biologiei acestei boli eterogene. Mai recent, profilarea genetică extinsă a acestor tumori a fost capabilă să identifice subgrupuri clasificabile molecular de glioblastom (adică subtipuri proneurale, proliferative și mezenchimale)( 20 , 21 , 24 , 33 – 38 ).) care poate prezice mai bine supraviețuirea decât analiza histopatologică convențională. Astfel de noi tehnici de clasificare sunt de interes pentru ca pacienții să poată fi stratificați mai adecvat pentru noile strategii de tratament ( 20 ).

Subgrupul mezenchimatos al glioblastoamelor are de obicei un prognostic mai prost decât subgrupul proneural mai frecvent ( 21 , 24 ). Cu toate acestea, în studiul nostru, pacienții cu semnăturile expresiei genei mezenchimale au avut o supraviețuire semnificativ extinsă în comparație cu o cohortă mare, multi-instituțională (n=82) de mostre de glioblastom din același subgrup molecular tratate cu diferite alte terapii. Nu a fost observată o astfel de diferență de supraviețuire la pacienții din acest studiu clinic cu proneurale semnături, comparativ cu alți subiecți de control cu ​​glioblastom din subgrupul proneural (n=60). Desigur, astfel de comparații cu controale concomitente și istorice nu sunt menite să implice eficacitate, deoarece acest studiu de fază I nu a avut un braț de potrivire prospectiv, controlat cu placebo. Deși unii factori de prognostic, cum ar fi vârsta și starea de performanță Karnofsky, au fost relativ comparați în grupurile noastre de comparație, amploarea rezecției chirurgicale nu a fost comparată direct între pacienții din acest studiu și controalele noastre concurente/istorice. Deoarece avem nevoie de cantități adecvate de tumoră (>2 grame) pentru a genera vaccinurile autologe, rezecabilitatea tumorii a fost luată în considerare în criteriile de eligibilitate. Prin urmare, este posibil ca amploarea rezecției chirurgicale să fi fost mai mare la pacienții noștri vaccinați cu DC în comparație cu controalele concomitente/istorice, ceea ce ar fi putut influența rezultatele noastre de supraviețuire. Cu toate acestea, OS median (31,4 luni) a pacienților noștri vaccinați cu DC este încă de remarcat, în comparație cu o serie mare de pacienți cu glioblastom care au suferit rezecții tumorale totale brute și au fost tratați cu chimio-radioterapie concomitentă, unde supraviețuirea mediană a fost raportată la fi de 18,6 luni (31 ).

Nu este clar dacă supraviețuirea extinsă a pacienților noștri cu semnături de expresie a genei mezenchimale este un rezultat direct al efectelor vaccinului sau răspunsuri bune la terapiile de urmărire după eșecul vaccinului. Deoarece semnăturile mezenchimale reprezintă subgrupuri de glioblastom care sunt mai rezistente la terapia convențională, se poate specula că vaccinarea DC face cumva aceste tumori mai susceptibile la tratamentele ulterioare39 ). Deoarece tratamentul cu temozolomidă adjuvant a fost coordonat în programul vaccinărilor de rapel DC, aceasta este o distincție dificil de făcut din designul studiului nostru. Cu toate acestea, rezultatele noastre sugerează că mezenchimal-semnăturile expresiei genelor exprimă transcrieri ale genelor inflamatorii crescute și posedă o densitate crescută de CD3 + și CD8 + care infiltrează tumorilimfocitele comparativ cu glioblastoamele care exprimă alte semnături genetice. Ca atare, emitem ipoteza că expresia genelor inflamatorii (de exemplu, IL-1R, factori de semnalizare TNF-α și chemokine) poate facilita amorsarea și traficul de celule T specifice tumorii în parenchimul tumoral, care ar putea fi îmbunătățit de DC-vaccinare și modificatori ai răspunsului imun înnăscut. Prin urmare, semnătura expresiei genei mezenchimale poate avea un impact direct asupra bioactivității vaccinului în sine, indiferent de terapia post-vaccin. Studiile clinice de fază III proiectate prospectiv, randomizate, multicentre vor fi necesare pentru a valida astfel de ipoteze, iar dovada beneficiului clinic rămâne de stabilit.

În general, rezultatele raportate aici pot oferi noi perspective pentru selecția potențială a pacienților în studiile viitoare de imunoterapie și pot oferi o credibilitate suplimentară pentru capacitatea semnăturilor expresiei genetice de a oferi date relevante pentru tratamentul personalizat al cancerului. Pe baza rezultatelor acestui studiu de fază I, vom continua să dezvoltăm studii clinice mai avansate cu această abordare specială. În prezent, planificăm un studiu clinic randomizat, multicentric de fază II/III al vaccinării DC pentru glioblastom nou diagnosticat (DCVax-Brain™), care sperăm să ajute la definirea în continuare a subgrupurilor de pacienți care pot răspunde la strategiile de vaccinare tumorală. Acest lucru, la rândul său, poate duce la optimizarea și perfecționarea în continuare a studiilor conexe ale vaccinurilor pe bază de DC pentru pacienții cu glioblastom,

Declarație de relevanță translațională

Identificarea selectivă a pacienților care vor răspunde la o anumită terapie este de o importanță capitală, în special pentru pacienții diagnosticați cu gliom malign. Pacienții diagnosticați cu glioblastom (gradul IV OMS) au o supraviețuire estimată la 5 ani de mai puțin de 3,3%. În acest studiu, raportăm rezultatele unui studiu clinic de fază I în care pacienții cu glioblastom au fost tratați cu o abordare de imunoterapie personalizată, care a inclus vaccinarea cu celule dendritice pulsat de lizate tumorale autologe. În plus, am utilizat profilarea expresiei genelor pentru a identifica un grup de pacienți cu o anumită semnătură a expresiei genei (glioblastom mezenchimal) care au avut o supraviețuire mai lungă după vaccinarea DC, în comparație cu pacienții de control contemporan/istoric din același subgrup de expresie genică, care nu au primit. vaccinare. Această semnătură a fost asociată cu transcrierile inflamatorii și cu limfocitele T infiltrate tumorale îmbunătățite. Astfel, aceste rezultate sugerează că semnăturile expresiei genelor pot fi capabile să identifice un subgrup imunogen de glioblastom care ar putea răspunde mai mult la terapiile bazate pe imun.

Mergi la:

Material suplimentar

1

Click aici pentru a vizualiza. (136K, pptx)

Mergi la:

Mulțumiri

Mulțumim lui Timothy Cloughesy, MD, și Albert Lai, MD, Ph.D. pentru discuții și comentarii utile.

Suport pentru cercetare.Această lucrare a fost susținută parțial de granturile NIH/NCI K01-CA111402 și RO1-CA123396 (către RMP), R01 CA 112358 (către LML), Fundațiile Philip R. și Kenneth A. Jonsson, Fundația familiei Neidorf, Ben & Catherine Ivy Foundation și Northwest Biotherapeutics, Inc. RMP este beneficiarul premiului Howard Temin NCI pentru Dezvoltarea Carierei și premiul STOP Cancer Development. Citometria în flux a fost efectuată la Centrul de Cancer Comprehensiv UCLA Jonsson (JCCC) Core Facility, iar expresia genelor a fost efectuată în Resursa Partajată JCCC Gene Expression, care este susținută de premiul NIH CA16042. Analiza microarray a fost susținută de Fundația Carson. Achiziția de țesut și IHC au fost susținute de UCLA Brain Tumor Translational Resource (BTTR), în timp ce Centrul General de Cercetare Clinică (GCRC) a fost susținut de M01-RR00865.

Mergi la:

Note de subsol

Declinări de răspundere. Autorii nu au niciun conflict de interese în această lucrare.

Mergi la:

REFERINȚE

1. 

Deorah S, Lynch CF, Sibenaller ZA, Ryken TC. Tendințe în incidența cancerului cerebral și supraviețuirea în Statele Unite: Programul de supraveghere, epidemiologie și rezultate finale, 1973 până în 2001. Neurosurg Focus. 2006; 20 :E1. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. 

Cohen MH, Li Shen Y, Keegan P, Pazdur R. Rezumatul aprobării medicamentelor FDA: Bevacizumab (Avastin (R)) ca tratament al glioblastomului multiform recurent. Oncolog. 2009 [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. 

Lai A, Filka E, McGibbon B, et al. Studiu pilot de fază II al bevacizumab în combinație cu temozolomidă și radioterapie regională pentru tratamentul inițial al pacienților cu glioblastom multiform nou diagnosticat: analiză intermediară a siguranței și toleranței. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008 [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. 

Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, et al. Radioterapia plus temozolomidă concomitentă și adjuvantă pentru glioblastom. N Engl J Med. 2005; 352 :987–996. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. 

Yang MY, Zetler PM, Prins RM, Khan-Farooqi H, Liau LM. Imunoterapia pentru pacienții cu gliom malign: de la principii teoretice la aplicații clinice. Expert Rev Neurother. 2006; 6 :1481–1494. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. 

De Vleeschouwer S, Fieuws S, Rutkowski S, et al. Imunoterapia postoperatorie adjuvantă pe bază de celule dendritice la pacienții cu glioblastom multiform recidivat. Clin Cancer Res. 2008; 14 :3098–3104. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. 

Kikuchi T, Akasaki Y, Abe T, et al. Vaccinarea pacienților cu gliom cu fuziuni de celule dendritice și gliom și interleukina umană recombinantă 12. J Immunother. 2004; 27 :452–459. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. 

Liau LM, Prins RM, Kiertscher SM, et al. Vaccinarea cu celule dendritice la pacienții cu glioblastom induce răspunsuri sistemice și intracraniene ale celulelor T modulate de micromediul tumoral local al sistemului nervos central. Clin Cancer Res. 2005; 11 :5515–5525. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. 

Walker DG, Laherty R, Tomlinson FH, Chuah T, Schmidt C. Rezultatele unui studiu de fază I de vaccin cu celule dendritice pentru astrocitomul malign: interacțiune potențială cu chimioterapia adjuvantă. J Clin Neurosci. 2008; 15 :114–121. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. 

Wheeler CJ, Black KL, Liu G, et al. Vaccinarea provoacă răspunsuri imune și clinice corelate la pacienții cu glioblastom multiform. Cancer Res. 2008; 68 :5955–5964. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. 

Yamanaka R, Abe T, Yajima N, et al. Vaccinarea pacienților cu gliom recurent cu celule dendritice pulsate de lizate tumorale provoacă răspunsuri imune: rezultatele unui studiu clinic de fază I/II. BrJCancer. 2003; 89 :1172–1179. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. 

Yamanaka R, Homma J, Yajima N, et al. Evaluarea clinică a vaccinării cu celule dendritice pentru pacienții cu gliom recurent: rezultatele unui studiu clinic de fază I/II. Clin Cancer Res. 2005; 11 :4160–4167. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. 

Yu JS, Liu G, Ying H, Yong WH, Black KL, Wheeler CJ. Vaccinarea cu celule dendritice pulsate de lizat tumoral provoacă celule T citotoxice specifice antigenului la pacienții cu gliom malign. Cancer Res. 2004; 64 :4973–4979. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. 

Yu JS, Wheeler CJ, Zeltzer PM și colab. Vaccinarea pacienților cu gliom malign cu celule dendritice pulsate de peptide provoacă citotoxicitate sistemică și infiltrarea intracranienă a celulelor T. Cancer Res. 2001; 61 :842–847. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. 

Prins RM, Craft N, Bruhn KW, et al. Agonistul TLR-7, imiquimod, îmbunătățește supraviețuirea celulelor dendritice și promovează amorsarea celulelor T specifice antigenului tumoral: relație cu imunitatea antitumorală a sistemului nervos central. J Immunol. 2006; 176 :157–164. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. 

Zhu X, Nishimura F, Sasaki K, et al. Toll like receptor-3 ligand poli-ICLC promovează eficacitatea vaccinărilor periferice cu epitopi peptidici derivați de antigen tumoral în modelele de tumori ale SNC murine. J Transl Med. 2007; 5:10 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. 

Yang I, Kremen TJ, Giovannone AJ, et al. Modularea moleculelor complexului major de histocompatibilitate de clasă I și a peptidelor imunogene legate de complexul major de histocompatibilitate induse de tratamentul cu interferon-alfa și interferon-gamma al glioblastomului multiform uman. J Neurochirurgie. 2004; 100 :310–319. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. 

Bigner DD, Pitts OM, Wikstrand CJ. Inducerea encefalomielitei alergice experimentale letale la primate non-umane și cobai cu țesut multiform de glioblastom uman. J Neurochirurgie. 1981; 55 :32–42. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. 

Ziua A, Carlson MR, Dong J, O’Connor BD, Nelson SF. Celsius: o resursă comunitară pentru datele microarray Affymetrix. Genom Biol. 2007; 8 :R112. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. 

Freije WA, Castro-Vargas FE, Fang Z, et al. Profilul expresiei genice a gliomelor prezice puternic supraviețuirea. Cancer Res. 2004; 64 :6503–6510. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. 

Lee Y, Scheck AC, Cloughesy TF, et al. Analiza expresiei genice a glioblastoamelor identifică baza moleculară majoră pentru beneficiul prognostic al vârstei mai fragede. BMC Med Genomics. 2008; 1:52 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. 

Thumann P, Moc I, Humrich J, et al. Încărcarea cu antigen a celulelor dendritice cu preparate de celule tumorale întregi. Jurnal de metode imunologice. 2003; 277 :1–16. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. 

Prins RM, Cloughesy TF, Liau LM. Imunitatea citomegalovirusului după vaccinarea cu lizat de glioblastom autolog. N Engl J Med. 2008; 359 :539–541. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. 

Phillips HS, Kharbanda S, Chen R, et al. Subclasele moleculare de gliom de grad înalt prezic prognosticul, delimitează un model de progresie a bolii și seamănă cu etapele neurogenezei. Celula canceroasă. 2006; 9 :157–173. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. 

Verhaak RG, Hoadley KA, Purdom E, et al. Analiza genomică integrată identifică subtipuri relevante clinic de glioblastom caracterizate prin anomalii în PDGFRA, IDH1, EGFR și NF1. Celula canceroasă. 2010; 17 :98–110. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. 

Camus M, Tosolini M, Mlecnik B, et al. Coordonarea reacției imune intratumorale și a recidivei cancerului colorectal uman. Cancer Res. 2009; 69 :2685–2693. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. 

Galon J, Costes A, Sanchez-Cabo F, et al. Tipul, densitatea și localizarea celulelor imune în tumorile colorectale umane prezic rezultatul clinic. Ştiinţă. 2006; 313 :1960–1964. [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. 

Yang I, Tihan T, Han SJ și colab. Infiltratul de celule T CD8+ în glioblastomul nou diagnosticat este asociat cu supraviețuirea pe termen lung. J Clin Neurosci. 2010 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. 

Heimberger AB, Sun W, Hussain SF și colab. Răspunsuri imunologice la un pacient cu glioblastom multiform tratat cu cure secvențiale de temozolomidă și imunoterapie: studiu de caz. Neuro Oncol. 2008; 10 :98–103. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. 

Mirimanoff RO, Gorlia T, Mason W, et al. Radioterapie și temozolomidă pentru glioblastom nou diagnosticat: analiză recursivă de partiționare a studiului randomizat de fază III EORTC 26981/22981-NCIC CE3. J Clin Oncol. 2006; 24 :2563–2569. [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. 

Stupp R, Hegi ME, Mason WP, et al. Efectele radioterapiei cu temozolomidă concomitentă și adjuvantă comparativ cu radioterapia în monoterapie asupra supraviețuirii în glioblastom într-un studiu randomizat de fază III: analiza pe 5 ani a studiului EORTC-NCIC. Lancet Oncol. 2009; 10 :459–466. [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. 

Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, et al. Clasificarea OMS din 2007 a tumorilor sistemului nervos central. Acta neuropathol. 2007; 114 :97–109. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. 

Beetz C, Bergner S, Brodoehl S, et al. Profilul bazat pe rezultat al tumorilor astrocitare identifică semnăturile prognostice ale expresiei genelor care leagă patologia moleculară și cea bazată pe morfologie. Int J Oncol. 2006; 29 :1183–1191. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. 

Li A, Walling J, Ahn S, et al. Analiza nesupravegheată a profilurilor transcriptomice relevă șase subtipuri de gliom. Cancer Res. 2009; 69 :2091–2099. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. 

Mischel PS, Shai R, Shi T, et al. Identificarea subtipurilor moleculare de glioblastom prin profilarea expresiei genice. Oncogene. 2003; 22 :2361–2373. [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. 

Nutt CL, Mani DR, Betensky RA, et al. Clasificarea bazată pe expresia genică a glioamelor maligne se corelează mai bine cu supraviețuirea decât clasificarea histologică. Cancer Res. 2003; 63 :1602–1607. [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. 

Shai R, Shi T, Kremen TJ, et al. Profilul expresiei genice identifică subtipurile moleculare de glioame. Oncogene. 2003; 22 :4918–4923. [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. 

Shirahata M, Iwao-Koizumi K, Saito S, et al. Sistemul de diagnostic molecular bazat pe expresia genelor pentru glioamele maligne este superior diagnosticului histologic. Clin Cancer Res. 2007; 13 :7341–7356. [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. 

Wheeler CJ, Das A, Liu G, Yu JS, Black KL. Reactivitatea clinică a glioblastomului multiform la chimioterapie după vaccinare. Clin Cancer Res. 2004; 10 :5316–5326. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Terapia cu oxigen hiperbar HBOT ca tratament complementar în glioblastom – O revizuire

Glioblastomul (GBM) este cea mai frecventă și mai agresivă tumoare cerebrală malignă la adulți. Principalul management al GBM este rezecția chirurgicală, radiația (RT) și chimioterapia (CT). Chiar și cu un tratament multimodal optimizat, GBM are o recurență ridicată și rate de supraviețuire scăzute, variind de la 12 la 24 de luni la majoritatea pacienților. Recent, progresele relevante în înțelegerea fiziopatologiei GBM au deschis noi căi pentru terapii pentru boli recurente și nou diagnosticate. S-a demonstrat că micromediul hipoxic al GBM este foarte asociat cu biologia agresivă și rezistența la RT și CT. Terapia cu oxigen hiperbaric (HBOT) poate crește sensibilitatea terapiei anticancer prin creșterea tensiunii de oxigen în regiunile hipoxice ale țesutului neoplazic. Datele anterioare au investigat HBOT în combinație cu compuși citostatici, cu o îmbunătățire a oxigenării țesutului neoplazic, inhibarea activității HIF-1α și o reducere semnificativă a proliferării celulelor GBM. Efectul biologic al radiațiilor ionizante a fost raportat a fi mai mare atunci când este livrat în condiții bine oxigenate, mai degrabă decât anoxice. Mai multe strategii de direcționare a hipoxiei au raportat că HBOT a arătat cel mai semnificativ efect care ar putea îmbunătăți rezultatele RT, cu rate de răspuns și supraviețuire mai mari și fără evenimente adverse grave. Cu toate acestea, sunt necesare studii suplimentare prospective și randomizate pentru a valida eficacitatea HBOT în practica clinică GBM din „lumea reală”. Efectul biologic al radiațiilor ionizante a fost raportat a fi mai mare atunci când este livrat în condiții bine oxigenate, mai degrabă decât anoxice. Mai multe strategii de direcționare a hipoxiei au raportat că HBOT a arătat cel mai semnificativ efect care ar putea îmbunătăți rezultatele RT, cu rate de răspuns și supraviețuire mai mari și fără evenimente adverse grave. Cu toate acestea, sunt necesare studii suplimentare prospective și randomizate pentru a valida eficacitatea HBOT în practica clinică GBM din „lumea reală”. Efectul biologic al radiațiilor ionizante a fost raportat a fi mai mare atunci când este livrat în condiții bine oxigenate, mai degrabă decât anoxice. Mai multe strategii de direcționare a hipoxiei au raportat că HBOT a arătat cel mai semnificativ efect care ar putea îmbunătăți rezultatele RT, cu rate de răspuns și supraviețuire mai mari și fără evenimente adverse grave. Cu toate acestea, sunt necesare studii suplimentare prospective și randomizate pentru a valida eficacitatea HBOT în practica clinică GBM din „lumea reală”.

Diogo Alpuim Costa1,2,3,4,5  ,

Mafalda Sampaio-Alves6,7  , 

Eduardo Netto 

8 , 

Gonçalo Fernandez 

9 , 

Edson Oliveira 

3,10 , 

Andreia Teixeira 

3,4 , 

Pedro Modas Daniel 

4 , 

Guilherme Silva Bernardo 

3,4,11 și 

Carla Amaro 

4,12

  • 1 Secția Hematologie și Oncologie, CUF Oncologia, Lisabona, Portugalia
  • 2 NOVA Medical School (NMS), Faculdade de Ciências Médicas (FCM), Lisabona, Portugalia
  • 3 Facultatea de Medicină, Universitatea din Lisabona, Lisabona, Portugalia
  • 4 Centro de Medicina Subaquática e Hiperbárica, Azinhaga dos Ulmeiros, Lisabona, Portugalia
  • 5 Centro Hiperbárico de Cascais, Cascais, Portugalia
  • 6 Facultatea de Medicină, Universitatea din Porto, Porto, Portugalia
  • 7 PTSurg – Colaborare portugheză de cercetare chirurgicală, Lisabona, Portugalia
  • 8 Departamentul de Radioncologie, Instituto Português de Oncologia de Lisboa Francisco Gentil (IPOLFG), EPE, Lisabona, Portugalia
  • 9 Departamentul de Radioncologie, CUF Oncologia, Lisabona, Portugalia
  • 10 Departamentul de Neurochirurgie, Cluster CUF Descobertas, Lisabona, Portugalia
  • 11 Departamentul de Urologie, Spitalul Profesor Doutor Fernando Fonseca, Amadora, Portugalia
  • 12 Departamentul de Otorinolaringologie, CUF Descobertas, Lisabona, Portugalia

Introducere

Glioblastomul (GBM) este cea mai frecventă tumoare malignă primară a creierului, reprezentând mai mult de 50% din toate glioamele și ~20% din toate tumorile maligne primare ale sistemului nervos central (SNC) ( 1 – 3 ). Cu o rată de incidență de 3,19 cazuri la 100.000 de persoane și o vârstă medie de 64 de ani, este mai puțin frecventă la copii. Incidența este mai mare la bărbați și caucazieni în comparație cu africani și afro-americani ( 4 ).

În prezent, standardul de îngrijire constă într-o abordare multimodală de tratament, inclusiv rezecție chirurgicală, radioterapie (RT), terapie sistemică (chimioterapie-CT, terapie țintită) și îngrijire de susținere. Cu toate acestea, prognosticul general rămâne nesatisfăcător, supraviețuirea pe termen lung este rară, iar morbiditatea asociată legată de scăderea funcției neurologice și a calității vieții are un impact devastator asupra pacienților și asupra contextului lor social de susținere ( 5 , 6 ).

Vasele de sânge din GBM sunt membrane bazale dilatate, sinuoase și excesiv de subțiri. Ulterior, vascularizația tumorii este anormală din punct de vedere funcțional, cu o presiune semnificativă a lichidului interstițial, agravând hipoxia și acidoza ( 7 ). Prin urmare, în astfel de condiții, tratamentul convențional este mai puțin eficient din cauza micromediului hipoxic, contribuind la un scenariu provocator ( 8 ).). Hipoxia apare ca un factor important implicat în creșterea și agresivitatea tumorii, reprogramarea metabolică, angiogeneza, rezistența la moartea celulelor, imunosupresia, inflamația și tranziția glial-mezenchimală a celulelor canceroase. Astfel, abordări terapeutice care vizează factorii induși de hipoxie, cum ar fi un anticorp monoclonal împotriva VEGF (de exemplu, bevacizumab), au fost utilizate, dar nu au reușit să mărească supraviețuirea ( 7 , 9 , 10 ).

O mai bună înțelegere a protecției mediată de hipoxie a celulelor GBM a condus la testarea altor tipuri experimentale de tratament în acest cadru, inclusiv terapia cu oxigen hiperbaric (HBOT). HBOT constă în respirarea intermitentă a oxigenului medical pur în timp ce se află într-o cameră hiperbară presurizată la o presiune mai mare decât la nivelul mării (1 atmosferă absolută [ATA]). Se aplica in mai multe conditii clinice fiind folosit si pentru pregatirea de scufundari profesionale si militare. HBOT este considerată terapeutică dacă presiunea utilizată este de 1,4 ATA sau mai mare. Cele mai multe serii aplică 2,0–2,5 ATA timp de 70 până la 120 de minute ( 11 , 12 ).

În 1996, Kohshi și colab. a publicat un raport de pionierat privind combinarea HBOT cu RT ca posibil tratament complementar pentru pacienții cu tumori cerebrale ( 13 ). Mai multe studii au fundamentat utilizarea adjuvantă a HBOT cu RT și CT din acel moment. În plus, HBOT s-a dovedit, de asemenea, util în tratarea unor cazuri de leziuni cerebrale induse de radiații ( 14 ). Cu toate acestea, dovezi științifice sunt încă necesare pentru a susține aceste indicații.

Având în vedere lipsa de date substanțiale pentru a încorpora HBOT ca tratament complementar în GBM, această revizuire își propune să cuprindă literatura existentă și dovezile științifice, să analizeze rezultatele din studiile anterioare și să identifice orizonturile potențiale care ar putea merita o exploatare suplimentară.

Metodologie

Pentru a include toate datele disponibile despre GBM și HBOT, am ales revizuirea scoping ca metodologie, deoarece ar putea mapa mai bine literatura existentă și ar putea ajuta la elucidarea conceptelor.

Inițial, protocolul nostru nu conținea nicio limită de limbă sau de date. Strategiile noastre de căutare au inclus serii de cazuri, rapoarte de caz, recomandări de practică clinică, articole de revizuire și fișiere suplimentare.

Interogările au fost executate pe PUBMED, Google Scholar și Cochrane. Prima interogare a folosit „oxigenare hiperbară” [MeSH] ȘI „creier” [MeSH] ȘI „neoplasme” [MeSH]. Pentru a asigura includerea maximă, a fost rulată o a doua interogare pe PUBMED cu „gliom” [MeSH] ȘI „oxigenare hiperbară” [MeSH].

Această revizuire a urmat criteriile PRISMA ( 15 ). Criteriile de includere au constat în (1) articole de revizuire ale HBOT; (2) articole și întâlniri ale experților cu recomandări de practică clinică pentru managementul GBM; (3) articole privind efectele fiziologice ale oxigenului asupra GBM; (4) serii de cazuri de pacienți cu GBM tratați cu HBOT; (5) rapoarte de caz ale pacienților cu GBM tratați cu HBOT; (6) articole care detaliază date preclinice privind efectele oxigenului asupra celulelor tumorale; (7) articole/rezumate cu traduceri disponibile în portugheză, engleză, spaniolă sau franceză. Criteriile de excludere au cuprins următoarele: (1) articole care nu menționează în niciun moment GBM și/sau HBOT; (2) articole care au inclus doar utilizarea oxigenului normobaric.

Până la 27 noiembrie 2021, căutarea noastră în baza de date a fost finalizată.

Rezultate

În faza de identificare menționată anterior (de exemplu, căutarea articolelor), am obținut 512 rezultate, care sunt detaliate în Figura 1 .Figura 1

FIGURA 1 . Adaptarea diagramei de flux PRISMA 2020 pentru noile recenzii sistematice [de la ( 16 )].

După excluderea constatărilor fără un rezumat disponibil în limba engleză, duplicatele și înregistrările care nu se potriveau scopului acestei analize, un total de 152 de articole au intrat în etapa ulterioară. Articolele nescrise sau fără traducere disponibilă în portugheză, engleză, spaniolă sau franceză au fost excluse în faza de screening.

Doi investigatori separati (DAC și MS-A) au analizat toate articolele în mod independent pe parcursul acestei etape, incluzând în cele din urmă 89 de articole. Prin urmare, am considerat toate cercetările care se refereau la GBM și HBOT eligibile.

Discuţie

Glioblastom

Am asistat la o îmbunătățire treptată a rezultatelor GBM, probabil datorită progreselor recente în terapia multimodală cu intervenții chirurgicale, noi modalități de RT și agenți anticancer ( 17 ). Deși neuronavigația și imagistica prin rezonanță magnetică intraoperatorie (RMN) sunt legate de rate mai mari de rezecție, ele nu sunt considerate factori de prognostic cruciali în neuro-oncologie ( 17 ).

În prezent, standardul de îngrijire pentru acești pacienți este rezecția maximă sigură urmată de RT postoperatorie cu temozolomidă concomitentă și adjuvantă (TMZ), așa cum a fost stabilit de studiul de fază III 22981/26981-EORTC/NCIC ( 1 , 2 ). Supraviețuirea globală mediană (SG) cu acest tratament multimodal este de aproximativ 14 luni ( 1 , 2 ).

TMZ, un agent oral de metilare a imidazotetrazinonei care inactivează enzima de reparare a ADN-ului O 6 -alchilguanin-ADN alchiltransferaza, este alegerea primară CT pentru gliom în practica clinică ( 9 , 18 ). TMZ îmbunătățește rata OS a pacientului și extinde supraviețuirea fără progresie (PFS) după intervenție chirurgicală ( 1 ). Cu toate acestea, utilizarea TMZ este limitată datorită timpului său scurt de înjumătățire plasmatică, toxicității sistemice și accesului limitat prin bariera hematoencefalică ( 9 , 19 ). Mai mult, sistemul de operare pe 5 ani este încă <8% sub acest protocol de tratament ( 9 ).

Doza standard de radiație este de 60 Gy în 1,8–2,0 Gy per fracțiune administrată timp de 6 săptămâni. Majoritatea studiilor de creștere a dozei au fost efectuate înainte de era RT cu intensitate modulată (IMRT) ( 1 , 2 ). IMRT permite livrarea selectivă a unei doze mari de radiație pe fracțiune la volumul țintă, reducând în același timp doza către țesuturile normale din jur ( 20 ). În plus, hipofracționarea conferă beneficiile scurtării cursului RT la pacienții cu speranță de viață limitată, reducând costurile și, posibil, crescând moartea celulelor maligne și scăzând repopularea accelerată ( 1 , 20 ).

Panet-Raymond şi colab. ( 21 ) au studiat retrospectiv fezabilitatea administrării hipo-IMRT cu TMZ concomitent și adjuvant într-o cohortă de 35 de pacienți. OS mediană a fost comparabilă cu cea după fracţionarea convenţională, iar regimul a fost tolerabil fără toxicitate excesivă.

Tomoterapia elicoidal (HT) poate oferi diferite tehnici de modulare și flexibilitate geometrică în comparație cu IMRT standard. În plus, un control superior al distribuției dozei poate permite o mai bună uniformitate a dozei în organele țintă și/sau de rezervă expuse riscului ( 2 ).

Chiar dacă regimul optim de hipofracționare folosind IMRT rămâne de determinat, administrarea de hipo-IMRT cu TMZ concomitent și adjuvant sa dovedit a fi sigură și fezabilă. OS și PFS au fost comparabile cu cele raportate cu regimurile convenționale de fracționare ( 2 ).

S-a sugerat că hipoxia contribuie la rezistența gliomului la TMZ ( 9 ). Prin urmare, creșterea concentrației de oxigen în țesutul tumoral poate spori efectele CT ( 9 ). De asemenea, eficacitatea radiațiilor ionizante poate fi crescută prin utilizarea HBOT ( 22 , 23 ), deoarece efectul oxigenului este cauzat de formarea întărită a speciilor reactive de oxigen (ROS) și a radicalilor liberi în celulă ( 23 ).

hipoxie

Hipoxie și radiorezistență

Reoxigenarea în timpul tratamentului cancerului este unul dintre vârfurile celor patru „R” ale radiobiologiei, împreună cu repararea, repopularea și reasortarea (sau redistribuirea) ( 24 ).

Prezența sau absența oxigenului molecular influențează dramatic efectul biologic al radiațiilor în țesuturile biologice. Pentru a genera un efect, oxigenul molecular trebuie să fie prezent în timpul expunerii la radiații, sau cel puțin pe durata de viață a radicalilor liberi generați de radiații ( 24 – 26 ).

Mecanismul primar al RT provine din crearea ROS, inducând, în consecință, moartea celulelor prin apoptoză, necroză, autofagie și senescență. Deoarece oxigenul este necesar pentru generarea ROS, tumorile hipoxice sunt rezistente la efectele citotoxice ale RT. Prin urmare, oxigenul este responsabil pentru daunele permanente induse de radicalii liberi. În consecință, în absența sa, aceste leziuni induse de RT pot fi reparate.

Pentru radiosensibilizare este necesară doar o cantitate mică de oxigen. Se estimează că 0,5% oxigen (pO 2 de aproximativ 3 mmHg) are ca rezultat o radiosensibilitate intermediară între hipoxie și oxigenarea totală. S-a demonstrat că mai multe tumori implantate la animale conțin celule hipoxice care limitează vindecarea prin doze unice de raze X. Fracțiile hipoxice variază de la 0 la 50%, cu o medie de aproximativ 15%.

Există dovezi puternice că tumorile umane conțin celule hipoxice, inclusiv aspectul histologic, măsurătorile sondei de oxigen, legarea nitroimidazolului, studiile cu tomografie cu emisie de pozitroni (PET)/SPECT și nivelurile de hemoglobină pretratament. Sondele de oxigen cu timpi de răspuns rapid, implantate într-o tumoare și sub control computerizat, pot fi utilizate pentru a obține un profil de oxigen. În plus, hipoxia în tumori poate fi vizualizată și cu markeri de hipoxie, cum ar fi pimonidazolul sau factorii inducibili de hipoxie (HIF – care joacă un rol în radiorezistență prin reglarea ascendentă a genelor din aval implicate în apoptoză, metabolism, proliferare și neovascularizare) ( 27-32 ) .

Ca mediu dinamic, un țesut iradiat se poate reoxigena atunci când celulele hipoxice devin, din nou, oxigenate. Deși amploarea reoxigenării și rata acesteia variază foarte mult pentru diferite tumori experimentale de animale, dacă este rapidă și completă, celulele hipoxice vor avea o influență redusă asupra rezultatului unui program de radiații fracționat.

În timp ce celulele hipoxice acut se reoxigenează rapid pe măsură ce vasele de sânge ale tumorii se deschid și se închid, celulele hipoxice cronice răspund lent pe măsură ce tumora se micșorează. De asemenea, a fost descris că HBOT are un efect pozitiv asupra radiosensibilizării în regiunile tumorale cu oxigen scăzut, deoarece ajută la depășirea constrângerilor deficienței de oxigen. Deși reoxigenarea nu poate fi încă măsurată în tumorile umane in vivo , se presupune că apare.

Hipoxie și chimiorezistență

Bazându-se pe metabolismul anaerob, glioamele se dezvoltă în micromedii hipoxice, contribuind la prognosticul lor slab. De fapt, concentrațiile mari de acid lactic se corelează cu un prognostic mai rău ( 33 ).

Hipoxia joacă un rol critic în menținerea malignității și rezistenței gliomului, deoarece induce căi HIF responsabile de reglarea genelor importante ale ciclului celular ( 34 ). În consecință, hipoxia va contribui, de asemenea, la menținerea tulpinii celulare prin inhibarea progresiei ciclului celular (blocarea celulelor în faza G1).

Mecanismele de lipsă de oxigen ajută la explicarea rezistenței GBM la CT, promovând creșterea tumorii, angiogeneza și invazia. Angiogeneza este în mare măsură indusă și condusă de HIF-1α ( 35 ). Cu toate acestea, neovascularizarea aberantă care urmează creează vase imature și defecte care nu sunt capabile să perfuzeze tumora în creștere rapidă, ceea ce duce la un neoplasm hipoperfuzat. Din urmă rezultă zone necrotice din ce în ce mai numeroase ( Figura 2 ).Figura 2

FIGURA 2 . Prezentare generală asupra influenței hipoxiei asupra glioblastomului: Deficiența de oxigen este principalul contributor atât la chimiorezistență, cât și la radiorezistență (realizat cu Canva ® 2022, sub o licență Pro ). HIF, factori inductibili de hipoxie; HIF-1α, factor 1α inductibil de hipoxie; HIF-2α, factorul 2α inductibil de hipoxie; pO2 , presiunea parţială a oxigenului; ROS, specii reactive de oxigen; SOX2, regiunea care determină sexul Y-box 2.

După ce au demonstrat că celulele de gliom supuse oxigenării hiperbare cresc, Wang și colab. ( 36) au studiat, de asemenea, efectele HBOT asupra expresiei celor două molecule principale care contribuie la progresia tumorii: HIF-1α și HIF-2α. Ambele sunt, de asemenea, responsabile pentru reglarea regiunii Y-box 2 care determină sexul (SOX2—un marker de celule stem responsabil pentru blocarea ciclului celular, inducerea și menținerea celulelor stem). În același mod, HIF-1α promovează transcripția mutației de rezistență la multidrog 1 (MDR1), sporind astfel rezistența la multidrog la agenții citotoxici. Autorii emite ipoteza că un micromediu mai bogat în oxigen nu numai că promovează progresia ciclului celular, dar scade și stemness celular (corelat cu chimiorezistența) prin inhibarea HIF-1α, HIF-2α și SOX2. În experimentul lor, șoarecii supuși numai la HBOT au avut volume tumorale crescute decât șoarecii martor (de exemplu, normoxie). Cu toate acestea, când HBOT a fost utilizat în asociere cu TMZ, șoarecii au avut tumori mai mici și supraviețuire prelungită decât cei tratați cu TMZ singur sau cărora li sa administrat numai HBOT. Prin urmare, în ciuda promovării progresiei ciclului celular (și inevitabil, a creșterii tumorii), HBOT ca terapie adjuvantă contribuie la chemosensibilizare (36 ). Chiar și cu acest rezultat aparent contradictoriu, este relevant să subliniem că literatura disponibilă nu susține ipoteza HBOT ca promotor al proliferării celulelor maligne. Malignitatea nu este o contraindicație pentru HBOT ( 37 ).

În 2004, Evans et al. stabilise deja o asociere între hipoxie și agresivitatea tumorii la 18 pacienți cu neoplasme gliale supratentoriale. Prin administrarea intravenoasă a agentului 2-nitroimidazol EF5 [2-(2-nitro-1-H-imidazol-1-il)-N-(2,2,3,3,3-pen-tafluoropropil)acetamidă] în Cu 24 până la 48 de ore înainte de biopsia tumorii, au măsurat nivelurile de hipoxie in vivo . Descoperirile lor susțin că hipoxia severă se corelează cu comportamente clinice mai agresive, recidiva precoce fiind una dintre consecințe ( 38 ).

Hadanny și Efrati ( 39 ) au propus, de asemenea, un concept interesant: „paradoxul hiperoxic-hipoxic”. Aceasta se bazează pe ideea că modificările metabolice experimentate la nivel celular declanșate de mediile hipoxice pot fi induse și de expunerea intermitentă la hiperoxie. În aceste condiții, regenerarea tisulară este activată prin stimularea sirtuinei 1 (SIRT1) și a transferului mitocondrial. Acest lucru are ca rezultat un efect neuroprotector și inducerea mecanismelor de neuro-recuperare ( 39 ).

Dovezi cu privire la terapia cu oxigen hiperbar

Principii și Fundamente

Prima utilizare documentată a terapiei medicale hiperbare a fost în 1662 de către Henshaw, un medic britanic care a plasat pacienții într-un recipient cu aer presurizat. Interesant, a fost realizat înainte de formularea Legii Boyle-Mariotte, care a descris relația dintre presiunea și volumul unui gaz, și înainte ca John Priestly să descopere oxigenul mai mult de 100 de ani mai târziu.

În prezent, tratamentul unui pacient care recurge la HBOT are loc la presiuni atmosferice ridicate (mai mare de 1 ATA), cu oxigen 100%. Astfel, presiunea parțială a oxigenului din țesut crește, rezultând o multitudine de beneficii, inclusiv o îmbunătățire a aportului de oxigen, reducerea inflamației și a edemului și chiar inhibarea infecției.

HBOT folosește mai multe principii fiziologice de difuzie și solubilitate a gazului, în special pentru a prezice comportamentul oxigenului sub presiune. Pe baza solubilității sale sub presiune, atunci când concentrația de oxigen într-o soluție crește, crește și gradientul de difuzie pentru livrarea sa mai adânc în țesuturi. În cele din urmă, creșterea oxigenului dizolvat generat de HBOT are mai multe efecte fiziologice capabile să modifice răspunsurile țesuturilor la boli și leziuni. Într-un mediu hiperbaric, este posibil să se dizolve suficient oxigen în plasmă pentru a satisface nevoile obișnuite ale organismului. Deoarece oxigenul dizolvat fizic va fi mai disponibil decât cel legat de hemoglobină, oxihemoglobina va putea trece neschimbată din partea arterială în cea venoasă ( 40 ).

Creierul este organul în care HBOT are cele mai importante efecte metabolice. Acestea sunt mai pronunțate în stările hipoxice/ischemice, în care oxigenarea hiperbară poate reduce edemul cerebral și poate îmbunătăți funcția neuronilor inactivi prin aceste mecanisme de inducere a leziunilor. O activitate electrică îmbunătățită a creierului reflectă această îmbunătățire a funcției creierului. HBOT poate, de asemenea, să îmbunătățească microcirculația, să amelioreze hipoxia cerebrală, să păstreze parțial țesutul deteriorat și să îmbunătățească metabolismul cerebral.

În timpul tratamentului, presiunea optimă de pornire pentru pacienții cu leziuni cerebrale este de 1,5 ATA, deoarece metabolismul glucozei cerebrale este echilibrat la această presiune. În consecință, creșterea presiunii, chiar dacă doar la 2 ATA, poate avea efecte nefavorabile. La presiuni mari, oxigenul poate avea efecte citotoxice acute. Acestea au fost descrise pentru prima dată în 1878 și se manifestă de obicei prin convulsii — efectul Paul-Bert — a căror incidență variază de la 0,002 la 0,061% ( 41 – 43 ). Factori individuali (de exemplu, convulsii anterioare, retenție de dioxid de carbon, alcool, puține medicamente, febră, hipotermie, anxietate, traumatisme cerebrale, acidoză metabolică, șoc, presiune crescută și expunere la oxigen) ( 44 – 46 )) poate modifica sensibilitatea unei persoane și poate reduce pragul convulsiilor acesteia. Abordarea de primă linie pentru crizele hiperoxice este întreruperea imediată a tratamentului.

În general, terapia HBOT este sigură și bine tolerată de oameni la 1,5-2 ATA ( 11 , 12 ).

Evenimente adverse

Deși rar și de obicei nu sever, HBOT are reacții adverse potențiale cunoscute. Într-o analiză retrospectivă a 1,5 milioane de tratamente, doar 0,68% au fost asociate cu un eveniment advers, barotrauma și anxietatea de izolare fiind evenimentele cele mai raportate ( 42 ). Când pacienții sunt studiați anterior și se aplică protocolul corect, efectele secundare sunt rare.

HBOT acționează prin creșterea presiunii (prin administrare de oxigen pur) asupra pacientului. Cele mai frecvente efecte adverse vor apărea prin perturbarea cavităților de aer, inclusiv a urechii, a sinusurilor paranazale, a spațiilor dentare patologice și a bula emfizematoasă ( 47 ).

Barotrauma urechii medii (MEB) este cel mai frecvent efect secundar al acestei terapii. Incidența acestuia variază în funcție de serie și variază de la 0,37 la 84% la pacienții neventilați față de 94% la pacienții ventilați ( 42 , 48 ). Prezentarea clinică a MEB include de obicei dureri de urechi, pierderea auzului, tinitus și, mai rar, vertij. Diagnosticul se realizează prin otoscopie, iar tratamentul va depinde de severitatea acestuia, constând în general în decongestionante, steroizi nazali și sistemici și antibiotice.

Pentru a egaliza corect aerul din urechea medie, trompa lui Eustachio (care leagă urechea medie de nazofaringe) trebuie să fie deschisă de către pacient utilizând manevre Valsalva (de exemplu, înghițire sau mestecat). Cu toate acestea, la pacienții care au dificultăți în egalizarea presiunii aerului, chiar medicați și instruiți, în unele cazuri, poate fi necesară o miringotomie cu tuburi de ventilație.

Barotrauma sinusală (SB) este al doilea cel mai frecvent efect advers, de obicei asociat cu infecția căilor aeriene superioare. SB este rar cu presurizare și depresurizare controlată ( 49 ). Manifestările vor depinde de sinusul afectat. Prezentarea clinică poate include senzații de presiune, epistaxis și durere. Tratamentul include decongestionante nazale, antihistaminice și/sau spray nazal cu steroizi, care trebuie prescrise înainte de HBOT pentru prevenirea SB ( 50 ).

Terapia cu oxigen hiperbaric ca tratament inversor al hipoxiei

În ciuda faptului că este o tumoare foarte vascularizată, GBM se caracterizează prin zone necrotice extinse cu hipoxie înconjurătoare ( 6 ). Hipoxia a fost asociată cu o creștere a proprietăților celulelor stem de gliom, creșterea gliomului, modificări ale metabolismului celulelor canceroase și rezistență la tratament.

HBOT îmbunătățește în mod favorabil transportul de oxigen către țesuturile tumorale hipoxice, crescând astfel potențial sensibilitatea celulelor tumorale la tratamentul antineoplazic. Cu toate acestea, în timp ce este utilizat singur, nu inhibă creșterea tumorii ( 33 ). În schimb, atunci când este utilizat ca tratament adjuvant cu RT și/sau CT, duce la o scădere semnificativă a dimensiunii tumorii. HBOT inițial poate modifica micromediul hipoxic și poate afecta proprietățile asociate cu stemness ale celulelor canceroase ( 51 ).

În ceea ce privește beneficiul său atunci când este utilizat ca tratament adjuvant cu TMZ, hipoxia țesutului tumoral tinde să scadă cu HBOT, iar unele zone hipoxice chiar revin la aportul regulat de oxigen. Odată cu creșterea concentrației de oxigen, țesutul tumoral devine mai sensibil la medicamentele CT. În plus, oxigenarea hiperbară amplifică, de asemenea, efectul de oprire a ciclului celular al CT, ceea ce ar putea duce la o afinitate crescută a celulelor tumorale pentru TMZ ( 33 ), indicând că pentru aceeași doză de medicament, există o rată mai mare de apoptoză. Prin combinarea nimustinei și HBOT, expresia factorilor inflamatori este redusă, iar creșterea tumorii este inhibată, ceea ce indică faptul că inflamația joacă un rol cheie în dezvoltarea tumorii ( 33 ).

HBOT a fost utilizată pentru a trata leziunile cu debut tardiv legate de RT din 1975 ( 52 ), fiind leziunile SNC o recomandare de tip 3. În 1953, Gray și colab. a postulat că sursa primară de radiorezistență a fost deficitul de oxigen ( 53 ). Deoarece eficacitatea RT se bazează pe conținutul de oxigen al țesutului tumoral, motiv pentru care combinația cu HBOT își amplifică efectul terapeutic (funcționând ca radiosensibilizant), îmbunătățind controlul local tumoral și prelungind potențial timpul de supraviețuire.

Folosind un model de șoarece de GBM, Wang și colab. ( 54 ) au investigat efectele HBOT asupra semnalizării ROS de la celulele gliom transplantate, constatând că, sub oxigenare hiperbară, semnalizarea ROS din gliom și celulele creierului a fost diminuată. Cu toate acestea, descoperirile lor au ridicat o nouă întrebare cu privire la efectele pro-oncogene ale HBOT asupra celulelor non-canceroase, deoarece această terapie pare să producă imunosupresie sistemică prin inhibarea maturării celulelor T timice ( 54 ).

Prin transplantarea glioamelor în șobolani nuzi, Stuhr și colab. ( 10 ) au concluzionat că micromediul hipoxic al tumorii ar putea fi alterat prin hiperoxie. Atât oxigenarea normobară cât și cea hiperbară (1,02 ATA vs. 2,04 ATA) inhibă creșterea tumorii după numai 4,5 ore de tratament (aproximativ trei expuneri) ( 10 ). Cu toate acestea, HBOT îmbunătățește semnificativ perfuzia de oxigen, dăunând tumorii prin inducerea apoptozei și reducerea densității sale vasculare centrale.

Studii preclinice de terapie cu oxigen hiperbar

Chimioradioterapie

Efectele anticanceroase ale hiperoxiei și mecanismele sale de acțiune sunt identificate în principal în cancerul pulmonar la șoarece ( 55 , 56 ). Pentru a detecta mecanismul potențial al HBOT în tumorile pulmonare, Chen și colab. ( 57 ) au selectat, ca model in vivo , șoareci cu imunodeficiență combinată severă (SCID) cu carcinom pulmonar uman fără celule mici A549-transfered cell-cell. Rezultatele lor au arătat că HBOT îmbunătățește angiogeneza tisulară și hipoxia tumorală și crește apoptoza tumorii prin modificarea micromediului hipoxic al tumorilor. Tratamentul a suprimat, de asemenea, creșterea tumorii în modelele de tumori cu xenogrefă murine ( 57). Acesta a fost primul studiu care a demonstrat că HBOT a redus imediat proteina endogene p53, care a revenit la valoarea inițială după 20 de ore de tratament.

Zembrzuska și colab. ( 58 ) au studiat combinația de derivați de izotiouree și HBOT, raportând că acest regim pare a fi o abordare terapeutică promițătoare pentru gliom malign, deoarece reduce proliferarea și viabilitatea celulelor GBM in vitro în comparație cu celulele aflate în normoxie și hipoxie.

Brizel şi colab. ( 59 ) au efectuat, de asemenea, studii in vivo pe șobolani cu adenocarcinom mamar implantat. Acestea au fost împărțite în cinci grupe, tratate posterior cu oxigenare normobară sau hiperbară inhalată sau carbogen normobaric sau hiperbaric. S-au observat rezultate pozitive la loturile tratate cu gaze de înaltă presiune ( 59 ). Thews și Vaupel ( 60 ) au efectuat un studiu similar, care a testat influența oxigenării normale și hiperbare (oxigen pur vs. carbogen), apariția regiunilor hipoxice locale și distribuția spațială a pO 2 , folosind linia celulară DS-sarcom injectată subcutanat în şobolani. Sub presiunea de 2,07 ATA, mediana pO2a fost de 5 ori mai mare. După HBOT, distribuția spațială a profilurilor pO2 a arătat o eliminare aproape absolută a regiunilor hipoxice.

Cu toate acestea, HBOT izolat are un efect curativ limitat și, de obicei, nu este aplicat de la sine ( 60 ).

Stuhr şi colab. ( 10 ) au elucidat efectele oxigenării hiperbare numai asupra xenogrefelor de gliom de șobolan BT4C in vivo . În studiul său, hiperoxia (atât normală, cât și hiperbară) a dus la o întârziere de 60% a creșterii tumorii comparativ cu grupul de control. Deși rata de proliferare a celulelor a rămas neschimbată în cele două grupuri, au existat mai multe zone necrotice, cu 20% mai multe celule apoptotice în tumorile de control și nicio afectare a țesuturilor normale ( 10 ). S-au găsit rezultate mai inconsecvente cu HBOT izolat, probabil datorită diferitelor proceduri HBOT și metodelor de măsurare intracranienă ( 61 , 62 ).

În ceea ce privește pO 2 din țesutul normal al creierului, în experimentele pe animale, s-a observat că scade rapid după HBOT, în timp ce pO 2 din glioamele de grad înalt scade mai lent după decompresie datorită ratei mai mici de consum de oxigen și fluxului sanguin redus. la tumoră ( 63 ). Prin urmare, pO2 din tumoră poate rămâne crescută după decompresie pentru un timp substanțial, ceea ce sugerează că HBOT poate crește sensibilitatea celulelor tumorale hipoxice, chiar și fără a crește leziunile țesutului cerebral normal ( 64 ).

Kunugita și colab. ( 65 ) au examinat efectul RT după HBOT asupra carcinoamelor cu celule scuamoase murine care apar spontan (SCCVII) (cu o fracțiune hipoxică radiobiologică de ~10%) care au fost transplantate subcutanat în șoareci C3H/He utilizând un test de întârziere a creșterii. Ei au observat o întârziere semnificativă a creșterii tumorii SCCVII la animalele tratate în 30 de minute după HBOT, timpul de întârziere fiind de 1,61 ori mai mare decât cel după RT singur ( 66 ).

Chimioterapia

Xie și colab. ( 9 ), a studiat combinația de HBOT și nanotemozolomidă în gliom folosind șoareci nuzi. Descoperirile lor confirmă că HBOT este un tratament adjuvant adecvat pentru CT, deoarece proliferarea țesutului tumoral a fost semnificativ mai scăzută atunci când cele două terapii au fost combinate ( 9 ). Mai mult, a fost observată o inhibare semnificativă a creșterii, greutății și dimensiunii tumorii, susținând astfel rolul pivot pe care îl poate avea HBOT în creșterea eficacității agenților antitumorali. S-a verificat și o scădere a câmpurilor hipoxice după HBOT, adăugând până la 50% din regiunile hipoxice modificate. S-a observat, de asemenea, potențarea efectului de oprire a ciclului celular al agentului. Autorii postulează că tensiunea crescută a oxigenului tumorii îmbunătățește răspunsul terapeutic la CT.

În consecință, Lu și colab. ( 67 ) au descoperit că pO2 la șoarecii cărora li s -au efectuat HBOT combinat cu terapia cu nimustină a fost semnificativ mai mare decât standardul, nu numai asupra țesutului cerebral sănătos în sine, ci și asupra celulelor tumorale de gliom, care se apropiau de presiunile normale ale țesutului cerebral.

Alte tratamente

Într-un model de șoarece de cancer metastatic agresiv, Poff și colab. ( 68 ) au evaluat eficacitatea terapiilor metabolice, inclusiv dieta ketogenă, suplimentarea cu cetone și oxigenarea hiperbară. In vitro , fiecare terapie a inhibat proliferarea și viabilitatea celulelor tumorale și a încetinit progresia bolii. Cu toate acestea, atunci când sunt combinate, au potențat efecte antineoplazice puternice prin inhibarea proliferării metastazelor și dublarea timpului de supraviețuire al șoarecilor cu boală metastatică sistemică ( 69 ).

Studii clinice de terapie cu oxigen hiperbar

În combinație cu chimioradioterapie

Există date limitate privind studiile clinice prospective care evaluează HBOT în combinație cu RT sau chimioradierea pentru GBM. Majoritatea dovezilor disponibile constau în studii unice centrate care evaluează RT și HBOT. Cu toate acestea, descoperirile au arătat rezultate promițătoare la pacienții cu gliom de grad înalt ( 69 , 70 ).

În 1977, Chang și colab. și-au publicat concluziile cu privire la dacă HBOT în timpul RT ar putea îmbunătăți rezultatele în tratamentul gliomului ( 71 ). supravietuirea generala OS mediană a pacienților din grupul HBOT a fost de 38 de săptămâni, comparativ cu 31 de săptămâni pentru pacienții din grupul de control, iar ratele de supraviețuire după 18 luni au fost de 28, respectiv 10%.

Kohshi și colab. ( 72 ), a efectuat un studiu non-randomizat care a evaluat fezabilitatea asocierii RT cu HBOT pentru 29 de pacienți cu gliom de grad înalt. OS mediană pentru pacienții cu și fără HBOT a fost de 24, respectiv 12 luni ( p < 0,05). Toți pacienții ( n = 4) care au primit RT la mai mult de 30 de minute după decompresie au avut rezultate mai proaste. Aceasta a constituit percepția timpurie că sincronizarea dintre modalități a fost esențială pentru obținerea celor mai bune rezultate. Deoarece nu s-au observat efecte secundare grave la pacienții cu HBOT, autorii au concluzionat că iradierea după HBOT părea a fi un tratament valoros pentru glioamele de grad înalt. Cu toate acestea, iradierea trebuie administrată imediat după decompresie 72 ).

Beppu și colab. ( 69) și-au publicat studiul de fază II care integrează HBOT și beta-interferon, clorhidrat de nimustină (ACNU) și RT (IAR, Interferon-ACNU-Radiotherapy) pentru tratamentul gliomelor supratentoriale maligne. RT zilnic a fost finalizat în 15 minute după HBOT. Dintre cei 39 de pacienți, 35 au fost supuși unui program complet de terapie HBOT și IAR. Treizeci de pacienți (76,9%) fie și-au menținut, fie și-au crescut Scara Karnofsky Performance Status (KPS) în timpul HBOT/IAR, cu o durată medie de 68 de zile. Ratele combinate de răspuns complet și parțial pentru GBM, astrocitomul anaplazic și histologiile generale generale au fost de 50, 30 și, respectiv, 43%. Timpul median până la progresie (TTP) pentru GBM, astrocitomul anaplazic și totalul pacienților a fost de 38, 56 și, respectiv, 43 de săptămâni.69 ).

Ogawa şi colab. au raportat rezultatele pe termen lung ale unui studiu de fază II pentru RT zilnic fracționat convențional (60 Gy/30 fracții) la 15 minute după HBOT cu CT multiagent (procarbazină, nimustină și vincristină) la pacienții cu glioame de grad înalt. Toți pacienții au putut finaliza RT imediat după HBOT. OS mediană a 39 de pacienți cu GBM a fost de 17,2 luni. Cu toate acestea, toxicitatea acută s-a dezvoltat la aproape 48% dintre pacienți ( 70 , 72 ).

Kohshi și colab. ( 73 ) a investigat, de asemenea, combinația HBOT cu RT stereotactic fracționat (FSRT) într-o cohortă mică de pacienți iradiați anterior cu glioame recurente. OS median al pacienților tratați cu acest protocol a fost de 19 și, respectiv, 11 luni pentru pacienții cu astrocitom anaplazic și, respectiv, GBM 73 ).

Într-un alt studiu japonez, Yahara și colab. ( 74 ) au studiat stimulările IMRT după HBOT concomitent cu CT pe bază de TMZ. De notat, autorii au estimat o doză eficientă din punct de vedere biologic (BED) de 85,8 Gy10 pentru volumul țintă clinic (CTV) cu doză mare. Studiile anterioare au raportat că creșterea dozei de RT pentru GBM peste 60 Gy folosind RT convențională a avut un succes limitat. BED total de 85,8 Gy10 a fost relativ scăzut în comparație cu alte studii. Primul loc de progresie a fost local la 58% dintre pacienții cu GBM și nu a fost observată toxicitate de grad ≥3, cum ar fi radionecroza cerebrală. OS mediană a fost de 22,1 luni, ceea ce a fost promițător luând în considerare o cohortă de pacienți cu GBM 75 ).

Arpa și colab. ( 6) și-au publicat experiența cu HBOT și RT într-un studiu pilot pentru pacienții cu gliom recurent de grad înalt. În seria lor mică de nouă pacienți, RT a fost administrat în fracțiuni zilnice de 5-Gy timp de 3-5 zile consecutive. Fiecare fracție a fost eliberată în decurs de 1 oră după HBOT. Rata de control al bolii la 3 luni după HBOT-RT a fost de 55,5% (5 pacienți), mediana PFS pentru toți pacienții a fost de 5,2 luni (95% CI: 1,34-NE), în timp ce PFS la 3 și 6 luni a fost de 55,5% (95). % CI: 20,4–80,4) și respectiv 27,7% (95% CI: 4,4–59,1). OS mediană a fost de 10,7 luni (IC 95%: 7,7-NE). Nu a fost observat nici un grad de toxicitate neurologică acută sau tardivă >2 la 88,88% dintre pacienți, deși unul a dezvoltat radionecroză de gradul 3. În ciuda cohortei mici de pacienți selectați, Lucrarea prezintă o alternativă convenabilă de curs scurt la terapiile sistemice pentru pacienții care nu pot sau refuză să se supună unor astfel de tratamente în această etapă târzie a bolii. Din câte știm, acesta este singurul studiu de recrutare în acest cadruClinicalTrials.gov ( 6 ).

Limitările studiilor și noi perspective

În total, studiile clinice au înrolat peste 200 de pacienți cu glioame care au primit HBOT cu puțin timp înainte de fiecare fracțiune de RT ( Tabelul 1 ).Tabelul 1

TABELUL 1 . Rezumat al studiilor preclinice sau clinice prezente în literatura de specialitate, referitoare la utilizarea oxigenoterapiei hiperbare în tratamentul gliomelor și celulelor tumorale, precum și în procesul de carcinogeneză.

Provocarea dovezilor la nivel înalt este multifactorială, având în vedere disponibilitatea HBOT și RT la aceeași instituție, logistica pentru a furniza RT în timp util, coordonarea între centre și fragilitatea populației țintă de a studia candidații pentru un studiu mai robust. Un alt obstacol major în calea dovezilor de înaltă calitate este simularea unei ședințe terapeutice într-o cameră hiperbară. Potrivit Lansdorp și van Hulst ( 75 ), cea mai bună abordare pentru a reproduce experiența este utilizarea unei presiuni mai scăzute și a unui amestec gazos cu 21% oxigen. În prezent, aceasta este considerată abordarea primordială pentru proiectarea brațului controlat prin simulare ( 75 ).

Cu toate acestea, concluziile atât din studiile cu un singur braț, cât și din cele duble au indicat îmbunătățiri ale unor rezultate (de exemplu, OS, PFS, TTP și rata de răspuns) cu HBOT și RT. Deși toxicitatea raportată a inclus leucopenie, anemie, trombocitopenie, febră, anorexie și simptome gastrointestinale precum greață, vărsături sau disfuncție hepatică, aceste rapoarte nu pot fi atribuite exclusiv HBOT. Pacienții cu MEB severă au fost, de asemenea, mai puțin frecvente ( 6 , 70 , 74 , 76 – 78 ). Până în prezent, datele favorizează cercetările suplimentare privind utilizarea clinică a HBOT și RT pentru glioamele de grad înalt.

Astfel, chiar dacă literatura disponibilă susține o mai mare integrare a HBOT în opțiunile de tratament, aceasta ar trebui să fie precedată de o planificare și livrare precisă în medii clinice adecvate predeterminate.

Progresele tehnologice în fizica medicală, ingineria mașinilor și bioinformatică aduc, de asemenea, noi oportunități pentru îmbunătățirea indicelui terapeutic al RT. O soluție promițătoare pentru a îndeplini intervalul strict de timp dintre HBOT și RT ar putea fi utilizarea unui dispozitiv capabil să efectueze ambele terapii, precum cel dezvoltat de HAUX-LIFE-SUPPORT GmbH pentru cercetare la Universitatea din Mainz ( 79 ).

În ceea ce privește tratamentul cu radiații, terapia cu fascicul de protoni (PBT) este o terapie cu radiații cu particule care utilizează protoni în loc de fotoni. Fasciculele de protoni au proprietatea fizică (descrisă ca Vârful lui Bragg) de a furniza particule încărcate cu un interval finit, dependent de energie în țesut, care poate fi ajustat pentru a se potrivi cu adâncimea țintei. Acestea au ca rezultat o scădere abruptă a dozei la sfârșitul căii particulelor, permițând o mai bună economisire a țesutului normal.

Din punct de vedere clinic, aceasta oferă o oportunitate de a îmbunătăți RT pentru glioamele primare prin reducerea sau eliminarea expunerii țesuturilor sănătoase. Acest lucru prezintă un interes din ce în ce mai mare, în special pentru copii.

Prevenirea iradierii structurilor radiosensibile (de exemplu, hipocampul și cortexul cerebral) și reducerea volumului total al creierului iradiat poate îmbunătăți obiectivele calității vieții, inclusiv disfuncțiile neurocognitive și anomaliile endocrine. Cu toate acestea, în ciuda avantajului său dozimetric și a profilului de siguranță raportat, PBT nu este la fel de disponibil ca RT pe bază de fotoni, necesitând investiții mai mari.

O marjă potențială pentru escaladarea dozei cu PBT în GBM este un domeniu de cercetare viitoare ( 80 – 85 ). Într-o analiză a bazei de date naționale despre cancer (NCDB), PBT a fost asociată cu rezultate îmbunătățite în OS la pacienții adulți, fie cu glioame de grad scăzut, fie cu grad înalt. Cu toate acestea, natura sa retrospectivă și incapacitatea de a lua în considerare toți potențialii factori de confuzie limitează concluziile definitive. Alte fascicule de particule, cum ar fi ionii de neutroni și carbon, sunt de asemenea de interes în investigarea tratamentului gliomului ( 85 ).

În prezent, investigațiile în curs evaluează utilizarea PBT pentru glioame. Un studiu clinic Mayo studiază eficacitatea scanării 6-Fluoro-(18F)-l-3,4-dihidroxifenilalaninei-PET/IRM (18F-DOPA-PET/RMN) în imagistica pacienților vârstnici cu GBM nou diagnosticat atunci când se planifica pentru un curs scurt de PBT. Utilizarea scanărilor 18F-DOPA-PET și a scanărilor RMN poate oferi radiooncologului informații despre tumoră față de țesutul normal, contribuind potențial la un plan mai precis pentru livrarea radiațiilor.

FLASH RT folosește doze ultra-înalte de câteva ori mai mari decât orice doze convenționale utilizate în RT sau radiochirurgie, oferind o sesiune RT în nanosecunde. Ca urmare, generează un fenomen cunoscut sub numele de „efectul FLASH”.

FLASH RT poate depăși limitările sensibilității din apropiere a țesuturilor normale și poate permite o doză crescută de radiații eliberată către ținte, menținând în același timp toxicitatea țesuturilor sănătoase din jur scăzută ( 84 – 86). Oxigenul joacă un rol cheie în mecanismul biologic de bază care are ca rezultat efectul FLASH. Studiile au descris că radiațiile cu doze ultra-înalte ar putea epuiza oxigenul local și ar putea induce un mediu hipoxic protector pe termen scurt în țesuturile normale sănătoase din jur, crescând radiorezistența. Deși ipoteza epuizării oxigenului este cea mai populară explicație actuală pentru efectul FLASH, alți factori pot juca un rol, inclusiv modificări ale ROS și chimia redox între celulele normale și tumorale în urma ratelor dozei FLASH, precum și răspunsurile imune și micromediul tumoral. Rolul jucat de acest factor necesită, de asemenea, cercetări suplimentare. În mod remarcabil, a fost publicat un raport primul la om despre un pacient cu limfom cutanat cu celule T CD30+ tratat folosind FLASH RT cu terapie cu fascicul de electroni ( 84). FLASH RT încă trebuie să depășească mai multe limitări tehnice, dar proprietatea sa de a induce radiorezistență la țesutul normal poate schimba potențial viitorul tratamentului clinic al cancerului ( 86 – 89 ).

În ultimul timp, au fost evaluate mai multe radiosensibilizatoare pentru a reduce hipoxia tumorală cronică și acută. În ultimele două decenii, grupul DAHANCA a studiat integrarea nimorazolului în planul terapeutic standard pentru cancerele capului și gâtului cu rezultate pozitive ( 90 – 94 ). Până în prezent, există puține cunoștințe despre utilizarea sa în gliom de grad înalt. Un studiu a evaluat dezvoltarea unui strat bioresorbabil pentru eliberarea controlată de TMZ și nimorazol pentru tratamentul paliativ GBM ( 95 ). Cu toate acestea, utilizarea nimorazolului (ca agent anti-hipoxie în timpul RT) pentru glioamele de grad înalt rămâne de clarificat.

Considerații finale

Supraviețuirea pacienților cu GBM depinde de controlul local al bolii, deoarece majoritatea vor recidiva în apropierea locului tumorii primare ( 6 ). În ciuda eforturilor și realizărilor făcute în tratarea GBM în ultimele decenii, prognosticul rămâne prost, iar supraviețuirea pe termen lung este rară.

Începând cu anii 1950, cercetătorii au presupus că oxigenul este necesar pentru a induce deteriorarea ADN-ului și adaptarea hipoxică este deosebit de restrictivă pentru tratamentul cu succes a multor tumori solide, inclusiv GBM. În prezent, există date în curs de dezvoltare care raportează că pacienții cu GBM supuși RT și/sau CT combinate cu HBOT sunt promițători în ceea ce privește eficacitatea și siguranța. În prezent, încă lipsește cuantificarea precisă a eficacității clinice a acestei abordări terapeutice. Sunt necesare studii suplimentare prospective și randomizate pentru a valida eficacitatea HBOT în practica clinică standard.

Declarație de disponibilitate a datelor

Contribuțiile originale prezentate în studiu sunt incluse în articol/materialul suplimentar, întrebările suplimentare pot fi direcționate către autor/i corespunzători.

Contribuții ale autorului

DAC a conceput și proiectat această recenzie. DAC și MS-A au efectuat achiziția, analiza și interpretarea datelor. În ceea ce privește scrierea și revizuirea detaliată a literaturii, acestea au fost distribuite astfel: EO—glioblastom. EN și GF—hipoxie și radiorezistență. DAC și MS-A – hipoxie și chimiorezistență. AT, PD, GB și CA—HBOT. DAC și MS-A-HBOT ca tratament inversor al hipoxiei. EN, GF, MS-A și DAC – studii preclinice și clinice HBOT și limitările studiilor și perspectivele viitoare. Supravegherea manuscrisului a fost condusă de DAC și MS-A. Toți autorii au contribuit la articol și au aprobat versiunea trimisă.

Conflict de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

Nota editorului

Toate revendicările exprimate în acest articol sunt exclusiv ale autorilor și nu reprezintă neapărat pe cele ale organizațiilor lor afiliate sau pe cele ale editorului, editorilor și recenzenților. Orice produs care poate fi evaluat în acest articol, sau revendicare care poate fi făcută de producătorul său, nu este garantat sau susținut de editor.

Mulțumiri

Autorii ar dori să mulțumească CUF Oncologia și Marina portugheză.

Referințe

1. Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, Weller M, Fisher B, Taphoorn MJ și colab. Radioterapia plus temozolomidă concomitentă și adjuvantă pentru glioblastom. N Engl J Med . (2005) 352:987–96. doi: 10.1056/NEJMoa043330

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

2. Jastaniyah N, Murtha A, Pervez N, Le D, Roa W, Patel S, et al. Studiul de fază I al radioterapiei hipofracționate cu intensitate modulată cu temozolomidă concomitentă și adjuvantă la pacienții cu glioblastom multiform. Radiat Oncol. (2013) 8:38. doi: 10.1186/1748-717X-8-38

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

3. Stupp R, Toms SA, Kesari S. Tratamentul pacienților cu glioblastom nou diagnosticat – răspuns. JAMA. (2016) 315:2348–9. doi: 10.1001/jama.2016.1847

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

4. Bryukhovetskiy I, Ponomarenko A, Lyakhova I, Zaitsev S, Zayats Y, Korneyko M și colab. Reglarea personalizată a celulelor stem de cancer de glioblastom pe baza tehnologiilor biomedicale: de la teorie la experiment (revizuire). Int J Mol Med. (2018) 42:691–702. doi: 10.3892/ijmm.2018.3668

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

5. Platten M, Wick W. Behandlung von hirntumorpatienten : hyperthermie, hyperbare oxygenierung, elektrische felder oder nanopartikel [Tratamentul pacienţilor cu tumoră cerebrală: hipertermie, oxigenare hiperbară, câmpuri electrice sau nanoparticule]. Nervenarzt. (2012) 83:982–7. doi: 10.1007/s00115-012-3569-7

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

6. Arpa D, Parisi E, Ghigi G, Cortesi A, Longobardi P, Cenni P, et al. Rolul oxigenării hiperbare plus radioterapie stereotactică hipofracționată în gliomul recurent de grad înalt. Front Oncol. (2021) 11:643469. doi: 10.3389/fonc.2021.643469

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

7. Rosińska S, Gavard J. Vasele tumorale alimentează focul în glioblastom. Int J Mol Sci. (2021) 22:6514. doi: 10.3390/ijms22126514

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

8. Orukari IE, Siegel JS, Warrington NM, Baxter GA, Bauer AQ, Shimony JS, et al. Hemodinamica alterată contribuie la întreruperea conectivității funcționale locale, dar nu la distanță, din cauza creșterii gliomului. J Cereb Blood Flow Metab. (2020) 40:100–115. doi: 10.1177/0271678X18803948

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

9. Xie Y, Zeng X, Wu X, Hu J, Zhu Y, Yang X. Oxigenul hiperbaric ca adjuvant al nanoparticulei de temozolomidă inhibă creșterea gliomului prin inducerea opririi fazei G2/M. Nanomedicina. (2018) 13:887–98. doi: 10.2217/nnm-2017-0395

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

10. Stuhr LE, Raa A, Oyan AM, Kalland KH, Sakariassen PO, Petersen K și colab. Hiperoxia întârzie creșterea și induce apoptoza, modificări ale densității vasculare și ale expresiei genelor în glioamele transplantate la șobolanii nuzi. J Neurooncol. (2007) 85:191–202. doi: 10.1007/s11060-007-9407-2

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

11. Alpuim Costa D, Modas Daniel P, Vieira Branco J. The role of hyperbaric oxygen therapy in pneumatosis cystoides intestinalis-a scoping review. Front Med. (2021) 8:601872. doi: 10.3389/fmed.2021.601872

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

12. Alpuim Costa D, Amaro CE, Nunes A, Cardoso JS, Daniel PM, Rosa I, et al. Oxigenoterapia hiperbară ca tratament complementar pentru proctita cu radiații: inutilă sau utilă? – O revizuire a literaturii. World J Gastroenterol . (2021) 27:4413–28. doi: 10.3748/wjg.v27.i27.4413

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

13. Jain KK. Rolul HBO în creșterea radiosensibilității cancerului. În: Sutorius G, editor. Manual de medicină hiperbară . Cham: Springer International Publishing (2017). p. 523–31.

Google Academic

14. Mathieu D, Marroni A, Kot J. A zecea conferință europeană de consens privind medicina hiperbară: recomandări pentru indicații clinice acceptate și neacceptate și practica tratamentului cu oxigen hiperbaric. Diving Hyperb Med. (2017) 47:24–32. doi: 10.28920/dhm47.2.131-132

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

15. Pagina MJ, Moher D, Bossuyt PM, Boutron I, Hoffmann TC, Mulrow CD și colab. Explicația și elaborarea PRISMA 2020: ghiduri actualizate și exemple pentru raportarea evaluărilor sistematice. BMJ. (2021) 372:n160. doi: 10.1136/bmj.n160

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

16. Page MJ, McKenzie JE, Bossuyt PM, Boutron I, Hoffmann TC, Mulrow CD și colab. Declarația PRISMA 2020: un ghid actualizat pentru raportarea evaluărilor sistematice. BMJ . (2021) 372:n71. doi: 10.1136/bmj.n71

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

17. Kawano H, Hirano H, Yonezawa H, Yunoue S, Yatsushiro K, Ogita M și colab. Îmbunătățirea rezultatelor tratamentului glioblastomului în ultimele trei decenii și factori benefici. Br J Neurosurg. (2015) 29:206–12. doi: 10.3109/02688697.2014.967750

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

18. Tolcher AW, Gerson SL, Denis L, Geyer C, Hammond LA, Patnaik A, et al. Inactivarea marcată a activității O6-alchilguanină-ADN alchiltransferazei cu programe prelungite de temozolomidă. Br J Cancer. (2003) 88:1004–11. doi: 10.1038/sj.bjc.6600827

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

19. Patil R, Portilla-Arias J, Ding H, Inoue S, Konda B, Hu J, et al. Livrarea de temozolomidă către celulele tumorale printr-un nano vehicul multifuncțional bazat pe acid poli(β-L-malic). Farm Res. (2010) 27:2317–29. doi: 10.1007/s11095-010-0091-0

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

20. Floyd NS, Woo SY, Teh BS, Prado C, Mai WY, Trask T, et al. Radioterapie hipofracționată cu intensitate modulată pentru glioblastomul multiform primar. Int J Radiat Oncol Biol Phys. (2004) 58:721–6. doi: 10.1016/S0360-3016(03)01623-7

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

21. Panet-Raymond V, Souhami L, Roberge D, Kavan P, Shakibnia L, Muanza T, et al. Radioterapie accelerată hipofracționată cu intensitate modulată cu temozolomidă concomitentă și adjuvantă pentru pacienții cu glioblastom multiform: o analiză de siguranță și eficacitate. Int J Radiat Oncol Biol Phys. (2009) 73:473–8. doi: 10.1016/j.ijrobp.2008.04.030

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

22. Kohshi K, Beppu T, Tanaka K, Ogawa K, Inoue O, Kukita I, et al. Rolurile potențiale ale oxigenării hiperbare în tratamentul tumorilor cerebrale. Submarin Hyperb Med. (2013) 40:351–62.

Rezumat PubMed | Google Academic

23. Bühler H, Strohm GL, Nguemgo-Kouam P, Lamm H, Fakhrian K, Adamietz IA. Efectul terapeutic al iradierii fotonilor asupra celulelor viabile de glioblastom este întărit de oxigenul hiperbaric. Anticancer Res. (2015) 35:1977–83.

Rezumat PubMed | Google Academic

24. Sala EJ, Giaccia AJ. Radiobiologie pentru radiolog . 8 ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins (2018).

Google Academic

25. Akimoto T. [Baze radiobiologice pentru terapia cu radiații hiperfracționate]. Gan To Kagaku Ryoho. (2008) 35:1820–2.

Google Academic

26. Shibayama C, Nakazawa M, Nakamura M, Akahane K, Takahashi S, Kashima E. [Fracționare accelerată]. Gan To Kagaku Ryoho. (2008) 35:1837–41.

Google Academic

27. Pan WL, Wong JH, Fang EF, Chan YS, Ng TB, Cheung RC. Citotoxicitatea preferențială a proteinei alfa-momorcharinei de inactivare a ribozomului de tip I pe celulele carcinomului nazofaringian uman în condiții de normoxie și hipoxie. Biochem Pharmacol. (2014) 89:329–39. doi: 10.1016/j.bcp.2014.03.004

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

28. Roh JL, Cho KJ, Kwon GY, Ryu CH, Chang HW, Choi SH și colab. Valoarea prognostică a markerilor de hipoxie în cancerul limbii orale în stadiul T2. Oncol oral. (2009) 45:63–8. doi: 10.1016/j.oraloncology.2008.03.017

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

29. Schrijvers ML, van der Laan BF, de Bock GH, Pattje WJ, Mastik MF, Menkema L și colab. Supraexprimarea markerilor de hipoxie intrinsecă HIF1alpha și CA-IX prezic recurența locală în carcinomul laringian glotic în stadiul T1-T2 tratat cu radioterapie. Int J Radiat Oncol Biol Phys. (2008) 72:161–9. doi: 10.1016/j.ijrobp.2008.05.025

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

30. Aga M, Bentz GL, Raffa S, Torrisi MR, Kondo S, Wakisaka N, et al. HIF1α exosomal susține potențialul invaziv al exozomilor LMP1-pozitivi asociati carcinomului nazofaringian. Oncogene. (2014) 33:4613–22. doi: 10.1038/onc.2014.66

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

31. Janssens GO, Rademakers SE, Terhaard CH, Doornaert PA, Bijl HP, van den Ende P, et al. Supraviețuirea fără recidivă îmbunătățită cu ARCON pentru pacienții anemici cu cancer laringian. Clin Cancer Res. (2014) 20:1345–54. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-1730

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

32. Janssens GO, Rademakers SE, Terhaard CH, Doornaert PA, Bijl HP, van den Ende P, et al. Radioterapia accelerată cu carbogen și nicotinamidă pentru cancerul laringian: rezultatele unui studiu randomizat de fază III. J Clin Oncol. (2012) 30:1777–83. doi: 10.1200/JCO.2011.35.9315

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

33. Xue T, Ding JS, Li B, Cao DM, Chen G. O revizuire narativă a terapiei adjuvante pentru gliom: terapia cu oxigen hiperbaric. Med Gas Res. (2021) 11:155–7. doi: 10.4103/2045-9912.318861

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

34. Dzhalilova DS, Makarova OV. Mecanisme dependente de HIF ale relației dintre toleranța la hipoxie și dezvoltarea tumorii. Biochimie. (2021) 86:1163–80. doi: 10.1134/S0006297921100011

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

35. Lum JJ, Bui T, Gruber M, Gordan JD, DeBerardinis RJ, Covello KL, et al. Factorul de transcripție HIF-1alfa joacă un rol critic în reglarea dependentă de factorul de creștere a glicolizei aerobe și anaerobe. Genes Dev. (2007) 21:1037–49. doi: 10.1101/gad.1529107

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

36. Wang P, Gong S, Pan J, Wang J, Zou D, Xiong S și colab. Oxigenul hiperbaric promovează nu numai proliferarea glioblastomului, ci și chemosensibilizarea prin inhibarea HIF1α/HIF2α-Sox2. Moartea celulară Discov. (2021) 7:103. doi: 10.1038/s41420-021-00486-0

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

37. Feldmeier J, Carl U, Hartmann K, Sminia P. Oxigenul hiperbaric: promovează creșterea sau recurența malignității? Submarin Hyperb Med. (2003) 30:1–18.

Rezumat PubMed | Google Academic

38. Evans SM, Judy KD, Dunphy I, Jenkins WT, Hwang WT, Nelson PT și colab. Hipoxia este importantă în biologia și agresivitatea tumorilor cerebrale gliale umane. Clin Cancer Res. (2004) 10:8177–84. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-04-1081

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

39. Hadanny A, Efrati S. Paradoxul hiperoxic-hipoxic. Biomolecule. (2020) 10:958. doi: 10.3390/biom10060958

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

40. Costa DA, Costa TP, Netto EC, Joaquim N, Ventura I, Pratas AC, et al. Noi perspective asupra managementului conservator al osteoradionecrozei mandibulei: o revizuire a literaturii. Gâtul capului. (2016) 38:1708–16. doi: 10.1002/hed.24495

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

41. Grim PS, Gottlieb LJ, Boddie A, Batson E. Terapia cu oxigen hiperbaric. JAMA. (1990) 263:2216–20. doi: 10.1001/jama.263.16.2216

CrossRef Full Text | Google Academic

42. Jokinen-Gordon H, Barry RC, Watson B, Covington DS. O analiză retrospectivă a evenimentelor adverse în terapia cu oxigen hiperbaric (2012-2015): lecții învățate din 1,5 milioane de tratamente. Adv Îngrijirea rănilor pielii. (2017) 30:125–9. doi: 10.1097/01.ASW.0000508712.86959.c9

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

43. Costa DA, Ganilha JS, Barata PC, Guerreiro FG. Frecvența crizelor în peste 180.000 de ședințe de tratament cu oxigenoterapie hiperbară – un singur centru de analiză de 20 de ani. Diving Hyperb Med. (2019) 49:167–74. doi: 10.28920/dhm49.3.167-174

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

44. Ciarlone GE, Hinojo CM, Stavitzski NM, Dean JB. Funcția și disfuncția SNC în timpul expunerii la oxigen hiperbaric în condiții operaționale și clinice. Redox Biol. (2019) 27:101159. doi: 10.1016/j.redox.2019.101159

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

45. Lee YI, Ye BJ. Medicina subacvatică și hiperbară ca ramură a medicinei muncii și a mediului. Ann Occup Environ Med. (2013) 25:39. doi: 10.1186/2052-4374-25-39

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

46. ​​Sanders RW, Katz KD, Suyama J, Akhtar J, O’Toole KS, Corll D, et al. Convulsii în timpul terapiei cu oxigen hiperbaric pentru toxicitatea monoxidului de carbon: o serie de cazuri și o experiență de cinci ani. J Emerg Med. (2012) 42:e69–72. doi: 10.1016/j.jemermed.2008.12.017

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

47. Heyboer M 3rd, Sharma D, Santiago W, McCulloch N. Terapia cu oxigen hiperbaric: efecte secundare definite și cuantificate. Adv Îngrijirea rănilor. (2017) 6:210–24. doi: 10.1089/wound.2016.0718

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

48. Miyazawa T, Ueda H, Yanagita N. Funcția tubului Eustachian și barotrauma urechii medii asociate cu extreme în presiunea atmosferică. Ann Otol Rhinol Laryngol. (1996) 105:887–92. doi: 10.1177/000348949610501109

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

49. Plafki C, Peters P, Almeling M, Welslau W, Busch R. Complicații și efecte secundare ale terapiei cu oxigen hiperbaric. Aviat Space Environ Med. (2000) 71:119–24.

Rezumat PubMed | Google Academic

50. Camporesi EM. Efectele secundare ale terapiei cu oxigen hiperbaric. Submarin Hyperb Med. (2014) 41:253–7.

Google Academic

51. Song K, Chen J, Ding J, Xu H, Xu H, Qin Z. Oxigenul hiperbaric suprimă proprietățile asociate stemness-ului și expresia Nanog și oncostatin M, dar reglează β-catenina în modelele de gliom ortotopic. J Int Med Res. (2020) 48:300060519872898. doi: 10.1177/0300060519872898

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

52. Fernández E, Morillo V, Salvador M, Santafé A, Beato I, Rodríguez M și colab. Oxigenul hiperbaric și radioterapie: o revizuire. Clin Transl Oncol. (2021) 23:1047–53. doi: 10.1007/s12094-020-02513-5

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

53. Grey LH, Conger AD, Ebert M, Hornsey S, Scott OC. Concentrația de oxigen dizolvat în țesuturi în momentul iradierii ca factor în radioterapie. Br J Radiol. (1953) 26:638–48. doi: 10.1259/0007-1285-26-312-638

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

54. Wang YG, Long J, Shao DC, Song H. Oxigenul hiperbaric inhibă producția de celule T CD3+ în timus și facilitează creșterea celulelor gliomului malign. J Int Med Res. (2018) 46:2780–91. doi: 10.1177/0300060518767796

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

55. Lee HY, Kim IK, Lee HI, Lee HY, Kang HS, Yeo CD și colab. Combinația de carboplatină și hiperoxia normobară intermitentă suprimă sinergic cancerul pulmonar indus de benzo[a]piren. Coreean J Intern Med. (2018) 33:541–51. doi: 10.3904/kjim.2016.334

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

56. Kim SW, Kim IK, Ha JH, Yeo CD, Kang HH, Kim JW și colab. Hiperoxia normobară inhibă progresia cancerului pulmonar prin inducerea apoptozei. Exp Biol Med. (2018) 243:739–48. doi: 10.1177/1535370218774737

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

57. Chen SY, Tsuneyama K, Yen MH, Lee JT, Chen JL, Huang SM. Oxigenul hiperbaric a suprimat progresia tumorii prin îmbunătățirea hipoxiei tumorale și inducerea apoptozei tumorale în cancerul pulmonar cu transfer de celule A549. Sci Rep. (2021) 11:12033. doi: 10.1038/s41598-021-91454-2

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

58. Zembrzuska K, Ostrowski RP, Matyja E. Oxigenul hiperbaric crește sensibilitatea celulelor gliomului la tratamentul antitumoral cu un nou derivat de izotiouree in vitro . Oncol Rep. (2019) 41:2703–16. doi: 10.3892/or.2019.7064

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

59. Brizel DM, Lin S, Johnson JL, Brooks J, Dewhirst MW, Piantadosi CA. Mecanismele prin care oxigenul hiperbaric și carbogenul îmbunătățesc oxigenarea tumorii. Br J Cancer. (1995) 72:1120–4. doi: 10.1038/bjc.1995.474

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

60. Thews O, Vaupel P. Profiluri spațiale de oxigenare în tumori în timpul hiperoxiei normo- și hiperbară. Strahlenther Onkol. (2015) 191:875–82. doi: 10.1007/s00066-015-0867-6

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

61. Wang YG, Zhan YP, Pan SY, Wang HD, Zhang DX, Gao K și colab. Oxigenul hiperbaric promovează creșterea celulelor gliomului malign și inhibă apoptoza celulară. Oncol Lett. (2015) 10:189–95. doi: 10.3892/ol.2015.3244

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

62. Ding JB, Chen JR, Xu HZ, Qin ZY. Efectul oxigenului hiperbaric asupra creșterii gliomului intracranian la șobolani. Chin Med J. (2015) 128:3197–203. doi: 10.4103/0366-6999.170278

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

63. Jamieson D, Van Den Brenk HA. Măsurarea tensiunilor de oxigen în țesuturile cerebrale ale șobolanilor expuși la presiuni mari de oxigen. J Appl Physiol. (1963) 18:869–76. doi: 10.1152/jappl.1963.18.5.869

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

64. Sümen G Cimşit M Eroglu L. Tratamentul cu oxigen hiperbaric reduce inflamaţia acută indusă de caragenan la şobolani. Eur J Pharmacol. (2001) 431:265–8. doi: 10.1016/S0014-2999(01)01446-7

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

65. Kunugita N, Kohshi K, Kinoshita Y, Katoh T, Abe H, Tosaki T, et al. Radioterapia după oxigenarea hiperbară îmbunătățește radiorăspunsul în modelele experimentale de tumori. Cancer Lett. (2001) 164:149–54. doi: 10.1016/S0304-3835(00)00721-7

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

66. Bennett MH, Feldmeier J, Smee R, Milross C. Hyperbaric oxygenation for tumor sensibilisation to radiotherapy. Cochrane Database Syst Rev. (2018) 4:CD005007. doi: 10.1002/14651858.CD005007.pub4

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

67. Lu Z, Ma J, Liu B, Dai C, Xie T, Ma X și colab. Terapia cu oxigen hiperbaric sensibilizează tratamentul cu nimustină pentru gliom la șoareci. Cancer Med. (2016) 5:3147–55. doi: 10.1002/cam4.851

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

68. Poff AM, Ward N, Seyfried TN, Arnold P, D’Agostino DP. Managementul metabolic netoxic al cancerului metastatic la șoarecii VM: combinație nouă de dietă cetogenă, suplimentare cu cetone și terapie cu oxigen hiperbaric. Plus unu. (2015) 10:e0127407. doi: 10.1371/journal.pone.0127407

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

69. Beppu T, Kamada K, Nakamura R, Oikawa H, Takeda M, Fukuda T și colab. Un studiu de fază II al radioterapiei după oxigenarea hiperbară combinată cu interferon-beta și clorhidrat de nimustină pentru a trata glioamele maligne supratentoriale. J Neurooncol. (2003) 61:161–70. doi: 10.1023/A:1022169107872

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

70. Ogawa K, Ishiuchi S, Inoue O, Yoshii Y, Saito A, Watanabe T, et al. Studiu de fază II de radioterapie după oxigenarea hiperbară cu chimioterapie multiagent (procarbazină, nimustină și vincristină) pentru glioame de grad înalt: rezultate pe termen lung. Int J Radiat Oncol Biol Phys. (2012) 82:732–8. doi: 10.1016/j.ijrobp.2010.12.070

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

71. Chang CH. Oxigenul hiperbaric și radioterapie în tratamentul glioblastomului. Natl Cancer Inst Monogr. (1977) 46:163–9.

Rezumat PubMed | Google Academic

72. Kohshi K, Kinoshita Y, Imada H, Kunugita N, Abe H, Terashima H, et al. Efectele radioterapiei după oxigenarea hiperbară asupra gliomelor maligne. Br J Cancer. (1999) 80:236–41. doi: 10.1038/sj.bjc.6690345

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

73. Kohshi K, Yamamoto H, Nakahara A, Katoh T, Takagi M. Radioterapie stereotactică fracționată folosind unitatea gamma după oxigenarea hiperbară pe glioame recurente de grad înalt. J Neurooncol. (2007) 82:297–303. doi: 10.1007/s11060-006-9283-1

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

74. Yahara K, Ohguri T, Udono H, Yamamoto J, Tomura K, Onoda T și colab. Radioterapia folosind IMRT stimulează după oxigenoterapie hiperbară cu chimioterapie pentru glioblastom. J Radiat Res. (2017) 58:351–6. doi: 10.1093/jrr/rrw105

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

75. Lansdorp CA, van Hulst RA. Studii dublu-orb în medicina hiperbară: o revizuire narativă asupra experiențelor și considerațiilor anterioare în proiectarea tratamentului hiperbaric simulat. Clin Trials. (2018) 15:462–76. doi: 10.1177/1740774518776952

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

76. Chen JR, Xu HZ, Ding JB, Qin ZY. Radioterapia după oxigenarea hiperbară în glioamele maligne. Curr Med Res Opin. (2015) 31:1977–84. doi: 10.1185/03007995.2015.1082988

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

77. Ogawa K, Yoshii Y, Inoue O, Toita T, Saito A, Kakinohana Y, et al. Studiu prospectiv de radioterapie după oxigenarea hiperbară cu chimioterapie pentru glioame de grad înalt. Radiother Oncol. (2003) 67:63–7. doi: 10.1016/S0167-8140(02)00406-1

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

78. Ogawa K, Kohshi K, Ishiuchi S, Matsushita M, Yoshimi N, Murayama S. Old but new methods in radiation oncology: hyperbaric oxygen therapy. Int J Clin Oncol. (2013) 18:364–70. doi: 10.1007/s10147-013-0537-6

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

79. HAUX-LIFE-SUPPORT GmbH. HAUX-LIFE-SUPPORT GmbH: HAUX-LIFE-SUPPORT GmbH Sisteme hiperbarice speciale . (2022). Disponibil online la: https://hauxlifesupport.de/en/products/special-systems/ (accesat pe 10 mai 2022).

Google Academic

80. Chambrelant I, Eber J, Antoni D, Burckel H, Noël G, Auvergne R. Proton therapy and glioams: a systematic review. Radiația. (2021) 1:218–33. doi: 10.3390/radiation1030019

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

81. Park Y, Yu ES, Ha B, Park HJ, Kim JH, Kim JY. Funcționarea neurocognitivă și psihologică a copiilor cu o tumoare cu celule germinale intracraniene. Cancer Res Treat. (2017) 49:960–9. doi: 10.4143/crt.2016.204

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

82. Patel S, Kostaras X, Parliament M, Olivotto IA, Nordal R, Aronyk K, et al. Recomandări pentru trimiterea pacienților pentru terapia cu fascicul de protoni, un raport al Alberta Health Services: un model pentru Canada? Curr Oncol. (2014) 21:251–62. doi: 10.3747/co.21.2207

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

83. Thariat J, Sio T, Blanchard P, Patel S, Demizu Y, Ampil F, et al. Utilizarea terapiei cu fascicul de protoni la populația în vârstă: un instantaneu al percepției și practicii curente. Int J Radiat Oncol Biol Phys. (2017) 98:840–2. doi: 10.1016/j.ijrobp.2017.01.007

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

84. Chapman TR, Ermoian RP. Terapia cu protoni pentru cancerul pediatric: suntem pregătiți pentru prime time? Viitorul Oncol. (2017) 13:5–8. doi: 10.2217/fon-2016-0373

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

85. Jhaveri J, Cheng E, Tian S, Buchwald Z, Chowdhary M, Liu Y, et al. Radioterapia cu protoni vs fotoni pentru glioame primare: o analiză a bazei de date naționale despre cancer. Front Oncol. (2018) 8:440. doi: 10.3389/fonc.2018.00440

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

86. Hughes JR, Parsons JL. Radioterapia FLASH: cunoștințe actuale și perspective viitoare folosind terapia cu fascicul de protoni. Int J Mol Sci. (2020) 21:6492. doi: 10.3390/ijms21186492

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

87. Esplen N, Mendonca MS, Bazalova-Carter M. Fizica și biologia radioterapiei cu rată de doză ultraînaltă (FLASH): o revizuire de actualitate. Phys Med Biol. (2020) 65:23TR03. doi: 10.1088/1361-6560/abaa28

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

88. Zakaria AM, Colangelo NW, Meesungnoen J, Azzam EI, Plourde MÉ, Jay-Gerin JP. Radioterapia Ultra-High Dose-Rate, Pulsată (FLASH) cu ioni de carbon: generarea de stări precoce, tranzitorii, foarte oxigenate în mediul tumoral. Radiat Res. (2020) 194:587–93. doi: 10.1667/RADE-19-00015.1

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

89. Bourhis J, Sozzi WJ, Jorge PG, Gaide O, Bailat C, Duclos F, et al. Tratamentul unui prim pacient cu radioterapie FLASH. Radiother Oncol. (2019) 21 139:18–22. doi: 10.1016/j.radonc.2019.06.019

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

90. Tousstrup K, Sørensen BS, Metwally MA, Tramm T, Mortensen LS, Overgaard J, et al. Validarea unui clasificator de hipoxie cu 15 gene în cancerul de cap și gât pentru utilizare prospectivă în studiile clinice. Acta Oncol. (2016) 55:1091–8. doi: 10.3109/0284186X.2016.1167959

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

91. Overgaard J, Hansen HS, Overgaard M, Bastholt L, Berthelsen A, Specht L și colab. Un studiu randomizat de fază III, dublu-orb, al nimorazolului ca radiosensibilizant hipoxic al radioterapiei primare în carcinomul supraglotic laringelui și faringelui. Rezultatele studiului danez al cancerului de cap și gât (DAHANCA) Protocol 5-85. Radiother Oncol. (1998) 46:135–46. doi: 10.1016/S0167-8140(97)00220-X

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

92. Saksø M, Jensen K, Andersen M, Hansen CR, Eriksen JG, Overgaard J. DAHANCA 28: Un studiu de fezabilitate de fază I/II al radioterapiei hiperfracționate, accelerate cu cisplatină și nimorazol concomitent (HART-CN) pentru pacienții cu stadiu avansat local. , carcinom cu celule scuamoase HPV/p16-negativ al orofaringelui, hipofaringelui, laringelui și cavității bucale. Radiother Oncol. (2020) 148:65–72. doi: 10.1016/j.radonc.2020.03.025

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

93. Overgaard J, Sand Hansen H, Lindeløv B, Overgaard M, Jørgensen K, Rasmusson B și colab. Nimorazol ca radiosensibilizant hipoxic în tratamentul laringelui supraglotic și a carcinomului faringelui. Primul raport de la Danish Head and Neck Cancer Study (DAHANCA) protocolul 5-85. Radiother Oncol. (1991) 20(Suppl. 1):143–9. doi: 10.1016/0167-8140(91)90202-R

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

94. Saksø M, Andersen E, Bentzen J, Andersen M, Johansen J, Primdahl H, și colab. Un studiu prospectiv, multicentric DAHANCA de radioterapie hiperfracționată, accelerată pentru carcinomul cu celule scuamoase de cap și gât. Acta Oncol. (2019) 58:1495–501. doi: 10.1080/0284186X.2019.1658897

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

95. Musiał-Kulik M, Włodarczyk J, Stojko M, Karpeta-Jarzabek P, Pastusiak M, Janeczek H, et al. Nețesut bioresorbabil, electrofilat pentru eliberare întârziată și prelungită de temozolomidă și nimorazol. Eur J Pharm Biopharm. (2021) 161:29–36. doi: 10.1016/j.ejpb.2021.02.001

Rezumat PubMed | CrossRef Full Text | Google Academic

Cuvinte cheie: glioblastom, gliom, hipoxie, cancer, radiații, chimioterapie, oxigenare hiperbară, oxigen hiperbar

Referire: Alpuim Costa D, Sampaio-Alves M, Netto E, Fernandez G, Oliveira E, Teixeira A, Daniel PM, Bernardo GS și Amaro C (2022) Hyperbaric Oxygen Therapy as a Complementary Treatment in Glioblastom—A Scoping Review. Față. Neurol. 13:886603. doi: 10.3389/fneur.2022.886603

Primit: 28 februarie 2022; Acceptat: 24 mai 2022;
Publicat: 01 iulie 2022.

Editat de:Amir Hadanny , Centrul Medical Yitzhak Shamir, Israel

Revizuite de:Enrico M. Camporesi , USF Health, Statele Unite

Robert Ostrowski , Centrul de Cercetare Medicală Mossakowski (PAN), Polonia

Copyright © 2022 Alpuim Costa, Sampaio-Alves, Netto, Fernandez, Oliveira, Teixeira, Daniel, Bernardo și Amaro. Acesta este un articol cu ​​acces liber distribuit în conformitate cu termenii licenței de atribuire Creative Commons (CC BY) . Utilizarea, distribuirea sau reproducerea pe alte forumuri este permisă, cu condiția să fie creditați autorii originali și deținătorii drepturilor de autor și să fie citată publicația originală din această revistă, în conformitate cu practica academică acceptată. Nu este permisă nicio utilizare, distribuție sau reproducere care nu respectă acești termeni.

*Corespondente: Diogo Alpuim Costa, diogo.costa@cuf.pt ; diogoalpuimcosta@gmail.com

 Acești autori au contribuit în mod egal la această lucrare

Declinare a răspunderii: Toate revendicările exprimate în acest articol sunt exclusiv ale autorilor și nu reprezintă neapărat pe cele ale organizațiilor lor afiliate sau pe cele ale editorului, editorilor și recenzenților. Orice produs care poate fi evaluat în acest articol sau revendicare care poate fi făcută de către producătorul său nu este garantat sau aprobat de către editor.

hipertermie modulate concomitent cu regimul de 21/28 de zile cu temozolomidă în tratamentul glioblastomului recurent

Abstract

Obiectiv

Pentru a evalua eficacitatea și rentabilitatea electrohipertermiei modulate (mEHT) concomitent cu regimul de 21/28 de zile cu temozolomidă densă în doză (ddTMZ) comparativ cu ddTMZ 21/28 de zile singur la pacienții cu glioblastom recurent (GBM).

Proiecta

O cohortă de 54 de pacienți cu GBM recurent tratați cu ddTMZ+mEHT în 2000–2005 a fost comparată retrospectiv sistematic cu cinci cohorte de ddTMZ 21/28 de zile (114 pacienți) înrolate în 2008–2013.

Rezultate

Cohorta ddTMZ+mEHT a avut un timp mediu de supraviețuire (mST) îmbunătățit semnificativ comparativ cu comparatorul (p=0,531) după un număr mediu semnificativ mai mic de cicluri (1,56 vs 3,98, p<0,001). Analiza efect-la-tratament (ETA) sugerează că mEHT îmbunătățește semnificativ eficacitatea regimului ddTMZ 21/28 de zile (p=0,011), cu o toxicitate semnificativ mai mică (fără toxicitate de gradul III-IV vs 45%-92%, p< 0,0001). Timpul mediu de supraviețuire maxim atins este de 10,10 luni (9,10–11,10). Analiza cost-eficacitate sugerează că, spre deosebire de ddTMZ numai 21/28 de zile, ddTMZ+mEHT este rentabil față de pragurile aplicabile de rentabilitate 25 000–50 000 USD/an de viață ajustat în funcție de calitate (QALY). Analiza impactului bugetar sugerează o economie semnificativă de 8 577 947 EUR/11 201 761 USD cu 29,1–38,5 QALY câștigat la 1000 de pacienți pe an.

Concluzii

ETA noastră sugerează că mEHT îmbunătățește semnificativ supraviețuirea pacienților care primesc regimul ddTMZ 21/28 de zile. Evaluarea economică sugerează că ddTMZ+mEHT este rentabil, economisește bugetul și este profitabil. După confirmarea rezultatelor, mEHT ar putea fi recomandat pentru tratamentul GBM recurent ca un amplificator rentabil al regimurilor ddTMZ și, probabil, al regimului obișnuit de 5/28 de zile. mEHT este aplicabilă și ca un singur tratament dacă chimioterapia este imposibilă și ca tratament de salvare după eșecul chimioterapiei.

Punctele forte și limitele acestui studiu

  • Studiul introduce mai întâi aplicarea unei noi analize clinice numită analiză efect-la-tratament.
  • Studiul aplică un comparator sistematic sub forma mediei comune a unei meta-analize a unei revizuiri sistematice a studiilor comparabile.
  • Studiul include o evaluare economică cuprinzătoare, cuprinzând analiză consistentă a costurilor, analiză cost-eficacitate, analiză buget-impact și analiză cost-beneficiu.
  • Deoarece studiul se bazează pe un singur studiu retrospectiv, sunt necesare studii viitoare pentru a-i confirma concluziile.

Mergi la:

fundal

Glioblastomul multiform (GBM) este o tumoră cerebrală primară comună și agresivă, reprezentând 45%-54% din toate glioamele adulte. 1 2 În ciuda progreselor recente ale tratamentului, prognosticul GBM rămâne sumbru, cu timpul median de supraviețuire (MST) limitat la 15-18 luni. 3 Prognosticul pentru pacienții cu GBM recurent rămâne prost, cu MST între 3 și 6 luni. 4 La fel ca acum 20 de ani, tratamentul GBM recurent poate fi considerat de succes dacă se obține boala stabilă. 5

Standardele de îngrijire nu sunt încă definite pentru GBM recurent. 6 Opțiunile de tratament la recidivă includ rezecția chirurgicală, reiradierea și chimioterapia (CTX), 7 deși toate aceste opțiuni au limitări semnificative. 8 Tratamentul standard CTX pentru GBM recurent, bazat pe piatra de hotar organizația europeană pentru cercetare și tratare a cancerului/Institutul Național al Cancerului din Canada Grupul de studii clinice (EORTC/NCIC CTG), 9 10 include temozolomidă (TMZ) cu ​​agent de alchilare a ADN-ului oral. administrat zilnic la 150–200 mg/m 2 timp de 5 zile în fiecare ciclu de 28 de zile (5/28 zile) (regimul Stupp). 3 Din păcate, TMZ adaugă doar aproximativ 2,5 luni la MST în comparație cu RT numai la tratamentul de primă linie.9 10 Având în vedere că >50% dintre pacienți nu reușesc să răspundă la tratamentul cu TMZ în decurs de 6–9 luni și majoritatea (60%–75%) dintre pacienții cu GBM care nu au o metiltransferază O6 -metilguanină-ADN-metiltransferază (MGMT) ) promotorul obțin beneficii limitate din tratamentul cu TMZ, 11 și 15%-20% dintre pacienții tratați cu TMZ dezvoltă toxicitate semnificativă clinic, 8 TMZ ar trebui considerată o chimioterapie cu eficiență modestă. Încercările de îmbunătățire a regimului Stupp implică, printre altele, doza crescută de TMZ, cunoscută sub numele de regimuri de TMZ cu doză densă (ddTMZ). 12

Motivul pentru ddTMZ se bazează pe rolul cunoscut al enzimei specifice de reparare a ADN-ului 7 MGMT în rezistența tumorii la agenți de alchilare precum TMZ. MGMT recuperează eficient daunele ADN legate de TMZ. Metilarea regiunii promotoare a genei MGMT suprimă expresia MGMT. Un promotor MGMT metilat este observat în 30%-60% din GBM. 13 Deoarece MGMT este o enzimă sinucigașă și necesită resinteză pentru recuperarea activității sale enzimatice, 14poate fi epuizat prin presiune de alchilare continuă. Prin urmare, expunerea prelungită și dozele cumulate mai mari de TMZ ar putea sensibiliza tumorile la deteriorarea alchilatoare, cu toxicitatea ca limitator natural al unei astfel de escalade a dozei. Unele regimuri ddTMZ au fost aplicate față de regimul standard de 5/28 zile, inclusiv regimurile de 7/14 zile (7 zile on/7 zile libere), 21/28 zile și regimurile de administrare continuă (7/7 zile sau 28/28 d). 12 15 Mai multe studii cu un singur braț și retrospective ale ddTMZ la GBM recurent au arătat supraviețuirea fără progresie la 6 luni (PFS-6m) variind de la 19% la 44% și un MST de 7-10 luni. 12 Cu toate acestea, un studiu controlat randomizat de fază III recent (RTOG 0525) 16de ddTMZ 21/28 d față de regimul adjuvant standard de 5/28 d pentru pacienții nou diagnosticați cu GBM după finalizarea chimioradioterapiei (CRT) concomitente, nu a reușit să arate un avantaj al ddTMZ în MST (14,9 vs 16,6 luni în brațul standard, p. =0,63), deși a arătat o îmbunătățire a PFS-6m (6,7 vs 5,5 luni) cu semnificație limită (p=0,06), cu toxicitate ceva mai mare în brațul ddTMZ. Prin urmare, eficacitatea regimurilor ddTMZ rămâne nedovedită. 12

În cele din urmă, trebuie remarcat faptul că chimioterapiile moderne precum TMZ, bevacizumab și alți agenți antiangiogenici nu sunt rentabile. 17–20 De fapt, rămâne o nevoie semnificativă nesatisfăcută de tratamente mai eficiente pentru gliom de grad înalt 21 , iar rezultatele slabe ale tratamentului actual al GBM recurent necesită abordări noi. 5

Există o tehnologie fizică numită electrohipertermie modulată (mEHT, oncotermie), a cărei eficacitate a fost demonstrată în multe studii de fază I/II în glioamele cerebrale recurente, 22-26 și, de asemenea, în cancerul pulmonar, 27-30 , ficatul 31-33 . pancreas, 34 35 col uterin, 36 37 sân, 38 esofag, 39 cancer colorectal, 40–43 ascita malignă 44 și sarcoame ale țesuturilor moi. 45 46 Din punct de vedere clinic, mEHT este utilizat în mod obișnuit ca amplificator al radiațiilor 27 36 și al chimioterapiei, deși posedă o eficacitate proprie, cel puțin similară cu aceste tratamente.23 40 47

mEHT este o metodă nouă de tratare a tumorilor maligne solide prin aplicarea locală a unui câmp electromagnetic de înaltă frecvență (13,56 MHz), modulat de zgomot de pâlpâire de 0–5 kHz, în virtutea electrozilor asimetrici funcțional cuplați cu impedanță. 48 mEHT este poziționat ca o tehnologie hipertermică de ultimă generație bazată pe încălzirea selectivă a compartimentelor intercelulare ale țesutului tumoral și membranelor celulare, în loc de încălzirea unui volum mare de țesut, așa cum o face hipertermia convențională dependentă de temperatură (HT). 49–53

Spre deosebire de vechile tehnologii HT, mEHT transferă focalizarea de la încălzirea dielectrică (efect de câmp) la încălzirea Joule (electrică) pentru a îmbunătăți focalizarea și adâncimea de penetrare. Deoarece curentul are o capacitate cunoscută de a se concentra în zone cu o conductanță mai mare 54 , iar conductanța crescută este una dintre proprietățile de bază ale țesutului malign 55 , o tumoră este un concentrator natural al curentului electric. Această caracteristică a fost folosită de multă vreme pentru scanarea impedanței electrice 56 și imagistica cu densitate de curent. 57 58 Adâncimea de penetrare a curentului în sistemul adaptat la impedanță este de 20–25 cm 59 vs 14–18 cm numai 60în HT capacitiv obișnuit la 13,56 MHz. Prin urmare, accentul pus pe curent permite transferul de energie selectiv către tumoră pentru orice adâncime și cu pierderi minime. „Electrohipertermie” înseamnă încălzire predominant electrică. 61

Un set combinat de soluții tehnice este utilizat pentru a obține încălzirea electrică maximă: și anume, potrivirea impedanței pe baza unghiului de fază dintre tensiune și curent; electrozi funcțional asimetrici, care asigură stabilitatea necesară a câmpului și amplificarea dependentă de diferența de mărime a curentului; răcirea fiziologică a pielii, minimizarea pierderilor de piele la transferul de energie și un concept de „senzor de piele”, care permite termometria deșeurilor fără a prejudicia siguranța. 48 Utilizarea „Fără termometrie” este un mare avantaj al mEHT, eliminând planificarea, instalarea și controlul termometriei care necesită forță de muncă, reducând astfel drastic timpul și costurile, minimizând efectele secundare și îmbunătățind semnificativ percepția de către un pacient a tratamentului. 62

Încălzirea electrică creează gradienți termici locali cvasistabili la nivel nano (de exemplu, gradient termic transmembranar 63 ), care sunt menținute prin echilibrul livrării continue de energie prin câmp extern și disiparea energiei prin mecanisme naturale de răcire, în principal printr-un flux sanguin. . 64 65 Astfel, nanoîncălzirea, în funcție de puterea câmpului aplicată și puterea de răcire fiziologică afișată, se poate dezvolta chiar și fără încălzire macroscopică. 66 S-a demonstrat ex vivo că o temperatură de 42°C în mEHT este responsabilă doar pentru 25%–30% din efectul antitumoral total și a fost demonstrat un efect puțin mai mic în cazul normotermiei. 67 Astfel, efectul mEHT este indus termic, dar nu depinde de temperatură. 68

Valoarea clinică a efectelor nedependente de temperatură nu mai poate fi pusă la îndoială după aprobarea 69 de Food and Drug Administration a câmpurilor de tratare a tumorilor (TTF), o tehnologie atermică care utilizează impact continuu de intensitate scăzută (0,7–1 V/cm). ) câmp electromagnetic alternant cu o frecvență de 100–200 kHz prin electrozi izolați cu secțiune transversală a scalpului. 70–75 Într-un studiu de fază III, 76 TTF au prezentat aceeași eficacitate la GBM recurent ca cea mai bună alegere a medicului CTX (MST 6,6 vs 6,0 luni, respectiv (p=0,27)) cu o calitate mai bună a vieții.

Cu toate acestea, mEHT provoacă de obicei încălzire în intervalul de hipertermie 77-80 în conformitate cu maximele clasice ale lui Schwan privind imposibilitatea de a atinge efecte „non-termice” semnificative fără încălzire substanțială. 81 Efectul mEHT este dependent de putere, dar nu de semnal. Nu este conectat cu mai multe procese minuscule și discutabile, cum ar fi demodularea și absorbția de energie moleculară 82 (deși nu putem exclude complet aceste posibilități). Gama de putere a mEHT (0,2–2 W/cm2 ) este mult peste „limita de zgomot termic” de 0,01 W/ cm2 . 83

Modulația fractală este o caracteristică specifică a mEHT. Frecvența de purtare este modulată în amplitudine de „zgomotul roz” (1/f), 84 care este emis în mod obișnuit de toate sistemele vii auto-organizate și reflectă organizarea lor fractală. 85 Deoarece o malignitate pierde întotdeauna organizarea, emite mai mult sau mai puțin zgomot „roșu” sau brownian (1/f 2 ) 86 (corect vorbind, spectrul său de zgomot este mai „roșcat”). Modulația fractală permite creșterea absorbției specifice a energiei câmpului modulat în locurile de „zgomot roșu”, amplificând selectiv efectul mEHT. 87 De asemenea, zgomotul poate amplifica frecvențele specifice cancerului 88 prin „rezonanță stocastică”. 89Se raportează in vitro că modularea poate amplifica efectul mEHT cu 20%-50%. 87

O caracteristică importantă a mEHT este selectivitatea sa, atât macroscopică, cât și celulară. Selectivitatea macroscopică a încălzirii tumorii se bazează pe autofocalizarea automată bazată pe impedanță a curentului electric din tumoră. 54 Selectivitatea celulară a mEHT, bazată pe selectivitatea și modularea membranei, a fost demonstrată in vitro folosind o cultură mixtă de celule canceroase și normale. mEHT a distrus selectiv celulele maligne fără deteriorarea celulelor normale, iar amploarea leziunii a fost proporțională cu gradul de malignitate. 90

Mecanismul exact al acțiunii mEHT este necunoscut. Atât mecanismele dependente de temperatură, cât și cele independente sunt printre opțiunile posibile. Mecanismele dependente de temperatură includ tulburarea fluxului sanguin tumoral, lipsa de oxigen și glucoză, epuizarea ATP intracelular, afluxul de sodiu și depolarizarea membranei celulare 91-93 și acidificarea. 94–96 Deoarece aceste efecte sunt prezente în toate aplicațiile HT și nu conduc la rezultate caracteristice pentru mEHT, propunem că trebuie să existe și alte mecanisme de acțiune specifice mEHT. Se raportează că multe efecte nedependente de temperatură (așa-numitele „non-termice”) au un vârf la aproximativ 10 MHz, și anume efect bactericid direct și îmbunătățirea acțiunii antibioticelor (efect bioelectric), atât în ​​peliculele bacteriene 97si faza planctonica 98 ; dielectroforeza, 99 afectarea funcției mitocondriale 100 și distrugerea lizozomilor. 101

Deși frecvența și intensitatea câmpului (2–5 V/cm) aplicate în mEHT nu pot provoca o schimbare semnificativă a potențialului membranei, 102 există multe motive pentru a sugera un efect specific de acțiune membranară al mEHT. 10 MHz este o frecvență de relaxare a intervalului de dispersie β (0,1–100 MHz) cauzată de relaxarea Maxwell-Wagner a membranelor celulare, 103 ceea ce înseamnă un vârf de pierdere dielectrică a membranei și excitare selectivă a membranei (încălzire) la această frecvență 104 ( reorientarea moleculelor de apă legate de proteine, mișcarea subgrupurilor de proteine ​​polare, relaxarea Maxwell-Wagner a interiorului celulei sau relaxarea suplimentară Maxwell-Wagner datorită formei nesferice a celulei, contribuie, de asemenea, la dispersia β103 .), și, de asemenea, un vârf de defazare a polarizării membranei sub efectul câmpului alternativ extern, care aproape atinge o cuadratura (-80°). 102 Frecvența de relaxare a mișcării protonilor de reorientare a proteinelor legate de apă atinge, de asemenea, vârfuri la aproximativ 10 MHz (interval 1–100 MHz). 105

Un alt efect posibil al mEHT este oprirea diviziunii celulare cu posibilă catastrofă mitotică 98 , atribuită unui efect ponderomotor subcelular (forțele dielectroforetice suprimă ansamblul fusului mitotic 71 ), polarizării membranei (fazele de diviziune celulară sunt asociate cu modificări ale potențialului membranar). , iar procesele neliniare de hiperpolarizare și depolarizare, sub efectul câmpului de radiofrecvență (RF), suprimă proliferarea 72 ) sau la fenomene de rezonanță. 106 De asemenea, sunt raportate efecte asupra citoscheletului 107 108 și activarea selectivă a unor enzime, atât conformaționale, cât și dependente de tensiune (în cazul enzimelor membranare) 109 .

Efectul general al mEHT este legat de o expresie extracelulară a moleculelor de semnalizare intracelulară a stresului celular (de exemplu, proteinele de șoc termic (HSP) și proteina p53), 110 care demască celulele canceroase și inițiază răspunsul imun și apoptoza. 111 S-a demonstrat in vivo și in vitro că efectul antitumoral al mEHT este legat în principal de activarea semnificativă a apoptozei, care se dezvoltă peste 72 de ore după un singur impact. 111–113 Sunt raportate unele efecte imun-dependente, și anume efectul abscopal, 114 115 care este considerat ca bază pentru „vaccinarea RF”. 116 117 Exprimarea multor căi imun-specifice a fost raportată in vitro în mEHT. 111 118–120Supraexprimarea proteinelor de joncțiune celulară cu restaurarea semnificativă a joncțiunilor intercelulare, care pot contribui la inducerea apoptozei, 121 122 și reorganizarea citoscheletului 107 sunt raportate pentru mEHT.

Luând în considerare aplicația cu succes extinsă și pe termen lung (din 1996) fără niciun raport negativ, este posibilă și necesară o revizuire sistematică a rezultatelor mEHT. Colectând datele pentru revizuirea sistematică și meta-analiză privind tratamentul mEHT al gliomelor cerebrale, am cerut date brute ori de câte ori este posibil. Datele brute ale studiului de Sahinbas et al 23inclusiv 155 de pacienți cu glioame de grad înalt (HGG) au fost obținuți la cerere. În urma analizei datelor, s-au evidențiat unele neajunsuri, și anume dublări, grupare incorectă după histologie și calcularea incorectă a funcției de supraviețuire în vederea procesării incorecte a cenzurii. După corecții și recalculări, rezultatele acestui proces au apărut atât de interesante încât credem că merită să fie republicate. În această analiză retrospectivă, raportăm rezultatul comparației clinice sistematice și evaluării economice a mEHT concomitent cu regimul ddTMZ 21/28 d în tratamentul GBM recurent. Nu s-a făcut nicio modificare a datelor brute.

Mergi la:

Materiale și metode

Obiective

Obiectivul acestui studiu este de a evalua eficacitatea și rentabilitatea mEHT concomitent cu regimul ddTMZ 21/28 d versus ddTMZ 21/28 d singur la pacienții cu GBM recurent.

Întrebări ale studiului

  • MEHT îmbunătățește în mod semnificativ regimul ddTMZ 21/28 d?
  • Adăugarea mEHT la regimul ddTMZ 21/28 d este rentabilă?

Design de probă

Această evaluare clinică și economică retrospectivă se bazează pe o comparație sistematică și pe analiza efectului-tratament (ETA) a unui studiu retrospectiv, cu un singur braț 23 (studiu de interes (SOI)) efectuat în două centre germane (Institutul Gronemeyer de Microterapie). la Universitatea din Bochum și la clinica „Closter Paradise”, Soest) între 2000 și 2005.

Criterii de includere și excludere

Au fost selectați pacienții cu recădere sau progresie după rezecție incompletă sau GBM sau gliosarcom confirmat histologic inoperabil progresiv (OMS IV), care au suferit un pretratament convențional complet de linie și linia a doua. Dintre aceștia, au fost selectați pacienții tratați cu ddTMZ 21/28 d în combinație cu mEHT (cu sau fără terapie de susținere, dar fără re-iradiere, rechirurgie sau altă chimioterapie). Nu au fost aplicate criterii de excludere.

Rezultate

Supraviețuirea a fost principalul rezultat al studiului:

  • MST este timpul de la evenimentul inițial până la momentul în care valoarea funcției de supraviețuire cumulativă (estimarea Kaplan-Meier (KME)) atinge 50%. Aici, termenul MST este aplicat supraviețuirii de la recidivă/progresie sau la data primei ședințe mEHT, în timp ce supraviețuirea de la data diagnosticului este definită ca durata medie de supraviețuire globală.
  • Supraviețuirea globală (OS) este valoarea funcției de supraviețuire cumulativă (KME) la momentele stabilite de la data evenimentului inițial.
  • Ora OS este timpul de la evenimentul inițial până la moartea oricărui motiv.

Nu au fost utilizate rezultate surogat.

Intervenţie

Intervenția studiată a fost o combinație de regim ddTMZ 21 de zile, 7 zile de pauză (100 mg/m2 / zi) cu mEHT concomitent ca amplificator (ddTMZ+mEHT). MEHT (intervenția de interes (IOI)) a fost aplicată folosind un dispozitiv EHY2000 (Oncotherm Kft, Ungaria) cu intervale de 2 zile între sesiuni (în fiecare a treia zi) concomitent cu TMZ și ulterior, timp de până la 3 luni. A fost utilizată o schemă de escaladare a dozei cu o creștere treptată a puterii de la 40 la 150 W și creșterea timpului de la 20 la 60 min, pe parcursul a 2 săptămâni, adăugând modulație din a doua săptămână (figura 1). Apoi, s-a aplicat o încălzire step-up, crescând puterea de la 60 la 150 W pe parcursul ședințelor de 60 de minute, pentru a asigura o temperatură a tumorii >40°C pe 90% din timpul de tratament. Creșterea dozei a fost limitată de toleranța individuală a pacientului. Cursul mEHT a fost considerat cu doză mică (LD-mEHT), dacă nu a depășit opt ​​sesiuni complete de 60 de minute. Tratamentele de susținere și alternative (SAT) au inclus extract de Boswellia caterii 6 g/zi de trei ori pe zi pentru a fi administrat oral, extract de vâsc 15 ng/zi subcutanat de 3 ori/săptămână și seleniu 300 µg/zi pe cale orală, timp de 3 luni.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este bmjopen-2017-017387f01.jpg

figura 1

Schema de creștere a dozei de electrohipertermie modulată. A zecea sesiune atinge escalada maximă, sesiunile ulterioare sunt aceleași.

Evaluarea răspunsului și a supraviețuirii

Răspunsul obiectiv a fost evaluat conform criteriilor RMN McDonald. 123 Funcția de supraviețuire a fost evaluată prin estimarea Kaplan-Meier. Supraviețuitorii au fost cenzurați în dreapta la data finalizării studiului (30 mai 2005), pacienții pierduți au fost cenzurați la data ultimului contact și pacienții excluși au fost cenzurați în stânga la data diagnosticului/înrolării.

metode statistice

Analiza statistică a fost efectuată folosind pachetul de analiză Excel 2016 încorporat folosind metodele statisticii descriptive, corelația și analiza regresiei. Normalitatea distribuției a fost estimată prin testul Kolmogorov-Smirnov. CI ale medianelor au fost calculate conform Conover, 124 riscuri relative (RR) și OR conform Altman, 125 diferență de risc (RD) conform Newcomb și Altman, 126 produs al mediilor conform Goodman, 127 raport al mediilor conform Fieller 128 129 pentru medii independente și prin aproximarea Taylor 130 pentru medii dependente și raportul a două estimări independente distribuite lognormal prin algoritmul MOVER-R al lui Newcomb. 131A fost utilizată ponderarea cu varianță inversă. 132 Semnificația diferențelor în criteriile parametrice a fost estimată prin testul t Student pentru două eșantioane sau testul t Welch pentru varianță inegală 133 ; și pentru criterii neparametrice pereche (proporții) prin testul Pearson χ 2 conform Campbell-Richardson. 134 Semnificația ratelor și proporțiilor cu IC de 95% cunoscut a fost estimată conform Altman și Bland, 135 și semnificația diferenței a două estimări independente prin testul z cu două eșantioane. Toate valorile p sunt cu două fețe. O probabilitate de 95% (α=0,05) a fost utilizată pentru testarea semnificației. Deoarece transformarea logaritării crește semnificativ CI (de până la 40 de ori în unele cazuri 136), probabilitatea de 90% (α=0,1) este considerată aplicabilă pentru semnificația diferenței estimărilor bazate pe parametrii transformați în log în unele cazuri.

Analiza supraviețuirii a fost efectuată folosind pachetul software GRISA (Galenic Research Institute, 2015) de KME a probabilității cumulate de supraviețuire. 137 SE și CI ale KME au fost estimate prin formula lui Greenwood, 138 și semnificația diferențelor prin testul log-rank. 139 Funcția de hazard a fost estimată prin modelul de regresie al hazardelor proporționale Cox. 140

Metaanaliza a fost efectuată folosind pachetul software GRIMA (Galenic Research Institute, 2015) conform lui Borenstein et al 132 și algoritmii statistici ai Cochrane Collaboration. 141 Eterogenitatea studiilor a fost evaluată prin criteriul I 2 . 142 Având în vedere eterogenitatea semnificativă a cohortelor, a fost aplicat un model cu efecte aleatorii.

Analiza efectului-tratament

ETA a fost efectuată conform propriului algoritm 143 cu următoarele setări: o unitate de tratament este un ciclu de 28 de zile, iar parametrul de comparație este timpul mediu de supraviețuire (mST) după recidivă. Aici, folosim mST pentru timpul mediu de supraviețuire și MST pentru timpul mediu de supraviețuire. Medianele au fost transformate în medii cu 95% CI utilizând algoritmul de Hozo et al 144 pentru mediane cu interval și propriul nostru algoritm simplificat (vezi online suplimentar 1) pentru mediane cu 95% CI. Parametrul lunilor de viață câștigate (LMG) a fost calculat prin scăderea mST așteptată (emST). Raportul efect-tratament (ETR) a fost calculat prin împărțirea LMG la numărul mediu de cicluri (mNC). Ajustarea calității vieții nu a fost posibilă din cauza diferențelor inițiale semnificative între cohorte. ETR-ul median (METR) a fost estimat prin atenuarea ETR-ului conform formulei:M E T R=E T R×( 1−C A )( M N C − m N C ), unde CA este un coeficient de atenuare. Dependența mST de mNC a fost estimată de funcțiem S T=E T R×( 1−C A )N C − m N C× N C+e m S T, unde NC este un număr de serie al ciclului; extremul funcției este un timp maxim de supraviețuire atins (MAST), abscisa extremului este un număr maxim de ciclu (PNC). Numărul de cicluri rentabil (CENC) a fost estimat ca abscisă a valorii timpului de supraviețuire rentabil (CEST=95% MAST). Ciclurile necesare pentru tratare per LMG (CNTM) au fost estimate ca reciproca diferenței deE T R s :C N T M=1 / Δ E T R. Raportul de îmbunătățire a efectului (E ER12=E TR1/ E TR2) a fost estimat ca un parametru auxiliar pentru calculul CI și semnificația CNTM: deoarece EER și CNTM folosesc aceiași parametri cu aceeași ipoteză nulă [H0:E TR1=E TR2], CI și semnificația lor sunt aceleași, iar acești parametri pot fi calculați cu ușurință pentru EER conform Altman și Bland. 135

Date suplimentare:

bmjopen-2017-017387supp001.pdf

Evaluarea economică

Pentru evaluarea economică au fost efectuate analize cost-eficacitate (CEA) cu analiză de sensibilitate, impact bugetar (BIA) și analize cost-beneficiu (CBA). 145–149 CEA și BIA au fost efectuate din perspectiva unui furnizor de sănătate. CEA sa bazat pe raportul cost-utilitate (CUR) și pe raportul cost-eficacitate incremental (ICER). Raportul dintre CUR (CURR) și incrementul CUR (ICUR) au fost utilizate pentru a compara CUR. Proporția cazurilor rentabile (%CE) a fost estimată prin testul z integral direcțional cu o singură coadă cu ipoteza nulă [H0:C U R=C E T], unde CET este un prag de rentabilitate. Pentru a estima o sensibilitate a CEA, a fost efectuat un test multiparametric de rentabilitate egală, explorând valoarea unui parametru cheie în care valoarea CURR este egală cu 1,0 (sau ICUR=0). BIA a estimat diferența de costuri pentru tratamentul a 1000 de pacienți pe an. CBA a estimat efectul economic total (economii și câștig înainte de dobânzi și impozite (EBIT)) din perspectiva unei unități de sănătate.

Raportare

SOI este raportat conform declarației STROBE (Strengthening the Reporting of Observational studies in Epidemiology) pentru raportarea studiilor observaționale. 150 Evaluarea economică este raportată conform standardelor CHEERS (Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards). 151

Mergi la:

Rezultate

Fluxul pacienților

Un total de 153 de pacienți cu diferite tumori cerebrale ( caseta ) au fost înrolați în cele două centre între 2000 și 2005 (figura 2). Dintre aceștia, 138 de pacienți au avut tumori cerebrale primare, iar 87 au fost clasificați ca OMS IV, inclusiv 81 GBM și un gliosarcom (n=82). Dintre aceștia, 76 de pacienți erau adulți (>20 de ani). Cincizeci și opt de pacienți adulți cu GBM au primit un tratament combinat (mEHT±ddTMZ±RT±SAT), alți 18 pacienți cu GBM au fost tratați numai cu mEHT (cu sau fără SAT). Douăzeci și trei de pacienți din cohorta combinată au avut mai puțin de 50 de ani și au primit mEHT în doză mare (HD) (HD-mEHT). Cohorta de interes (COI) a inclus 54 de pacienți care au primit mEHT+ddTMZ (cu sau fără SAT). Alți patru pacienți din cohorta combinată au primit RT în plus față de mEHT, fie singuri (n=1), fie cu ddTMZ (n=3) (cu sau fără SAT). Dintre pacienții adulți cu GMB (n=76), 24 au primit LD-mEHT și 52 au primit HD-mEHT; 59 au primit SAT vs 17 care nu au primit.

Cutie

Tipuri histologice de tumori cerebrale (SOI)

Total pacienti: 153

  • (C71) Neoplasm malign (MN) al creierului: 137
    • OMS II: 8
      • Astrocitom: 4
      • Gliom mixt: 4
    • OMS III: 39
      • Astrocitom: 34
      • Gliom mixt: 3
      • Ependimom: 1
      • Oligodendrogliom: 1
    • OMS III-IV: 4
      • Astrocitom: 3
      • Gliom intratentorial: 1
    • OMS IV: 87
      • Glioblastom: 81
        • Vârsta >20 ani: 75
        • Vârsta <20 ani: 6
      • Gliosarcom: 1
      • Meduloblastom: 3
      • Tumora neuroectodermală primitivă: 1
  • (D43.1) Neoplasm al comportamentului incert al creierului, infratentorial: 1
  • (C79.3) MN secundar al creierului și meningelor cerebrale: 15
    • Adenocarcinom: 12
      • MN de sân: 7
      • MN de bronhie și plămân: 3
      • MN de colon: 1
      • MN pancreasului: 1
    • Sarcomul Ewing: 1
    • Tumora malignă rabdoidă: 1
    • Cancer primar necunoscut: 1

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este bmjopen-2017-017387f02.jpg

Figura 2

organigrama CONSORT. Alb: COI, cohorta de interese; gri deschis: CSA, cohorte de analiză a supraviețuirii covariate; gri închis: cohorte din analiză; negru: analize; ddTMZ, temozolomidă densă în doză; GBM, glioblastom; mEHT, electrohipertermie modulată; SAT, tratamente de susținere și alternative.

Caracteristica pacientilor

Cincizeci și patru de pacienți adulți cu GBM IV OMS (n=53) și gliosarcom (n=1) s-au potrivit cu criteriile de includere (COI). Vârsta medie a fost de 48,7±1,5 ani (mediană, 49,8 ani; intervalul 25,9–68,2; 95% CI 42,2 până la 52,8), incluzând 2 (4%) pacienți vârstnici (≥68 ani) și 26 pacienți (48%) peste 50 de ani. . Treizeci și trei de pacienți erau bărbați și 21 de femei (tabelul 1).

tabelul 1

Caracteristica pacientilor

ParametruToate GBMmEHT±SATTratament combinatddTMZ+mEHTLD-mEHTHD-mEHTHD-mEHT
<50 de ani
(1)(2)(3)(4)(5)(6)(7)
Valoare%Valoare%Valoare%Valoare%Valoare%Valoare%Valoare%
NOP76185854245223
 Masculin4661%1056%3662%3361%1667%3058%1148%
 Femeie3039%844%2238%2139%833%2242%1252%
 Cel mai devreme născut24 februarie 193224 februarie 193219 septembrie 193519 septembrie 193524 februarie 193218 iunie 193231 octombrie 1954
 Ultimul născut03 aprilie 197510 martie 197103 aprilie 197503 aprilie 197503 aprilie 197521 august 197321 august 1973
 Cel mai devreme diagnosticat01 august 199301 septembrie 200001 august 199301 august 199312 iulie 199901 august 199301 august 1993
 Cel mai recent diagnosticat15 martie 200503 iulie 200415 martie 200530 august 200408 iulie 200415 martie 200515 martie 2005
Varsta (ani)
 Rău50,2±1,355,1±2,848,7±1,448,7±1,550,9±2,649,9±1,539,9±1,2
 Median50.459.149,849,850,850.241,0
 Gamă25,9–71,930,9–71,925,9–68,225,9–68,225,9–68,927,0–71,927,0–49,1
 95% CI44,8–53,944,4–64,942,7–52,342,2–52,842,2–59,844,4–55,836,7–43,0
 Valoarea p (test t)0037<0,0001*
 Vârstnici (peste 68 de ani)45%211%23%24%28%24%00%
 Matură (peste 50 de ani)4053%1267%2848%2648%1354%2752%00%
 Adulți (peste 20 de ani)76100%18100%58100%54100%24100%52100%23100%
Pretratament:
 Chirurgie + chimioradiere5775%1372%4476%4278%1563%4281%2087%
 Chimioradiere23%16%12%12%14%12%00%
 Chirurgie+radiatie79%211%59%47%417%36%29%
 Chirurgie + chimioterapie57%00%59%47%14%48%14%
 Doar radiație57%211%35%36%313%24%00%
 Chimioterapia totală6484%1478%5086%4787%1771%4790%2191%
 Radiația totală7193%18100%5391%5093%2396%4892%2296%
 Total operatie6991%1583%5493%5093%2083%4994%23100%

Deschide într-o fereastră separată

*Față de toate probele GBM.

ddTMZ, temozolomidă densă în doză; GBM, glioblastom; HD, doză mare; LD, doză mică; mEHT, electrohipertermie modulată; NOP, nu. a pacienților; SAT, tratamente de susținere și alternative.

Patruzeci și doi (78%) de pacienți au fost supuși unui pretratament trimodal complet, inclusiv intervenție chirurgicală și chimioradiere, patru (7%) au primit intervenții chirurgicale și radiații anterioare, patru (7%) au primit intervenții chirurgicale și chimioterapie, trei (6%) au primit doar radiații și unul (2). %) au primit doar chimioradiere. Pe modalități, 50 (93%) pacienți au suferit intervenții chirurgicale anterioare, 50 (93%) radioterapie și 47 (87%) chimioterapie (în principal TMZ). Caracteristicile celorlalte cohorte sunt date întabelul 1.

Detalii de tratament

Toți pacienții (100%) din COI au primit tratament ddTMZ+mEHT, iar 43 (80%) pacienți au primit SAT concomitent (tabelul 2).

tabelul 2

Detalii de tratament

ParametruToate GBMmEHT±SATTratament combinatddTMZ+mEHTLD-mEHTHD-mEHTHD-mEHT
<50 de ani
(1)(2)(3)(4)(5)(6)(7)
Valoare%Valoare%Valoare%Valoare%Valoare%Valoare%Valoare%
Timp până la primul mEHT de la diagnostic (luni)
 Rău12,1±1,611,2±2,312,3±1,912,9±2,113,3±2,411,5±2,012,7±4,2
 Median8.58.09.39.59.98.25.9
 Gamă0,2–94,22.3–44.10,2–94,20,2–94,21,6–49,10,2–94,21,0–94,2
 95% CI6,7 până la 10,66.1 până la 15.25,8 până la 10,75,9 până la 10,76.1 până la 11.65,1 până la 10,04,1 până la 10,0
 Mai devreme mEHT01 martie 200107 mai 200101 martie 200101 martie 200107 iunie 200101 martie 200101 martie 2001
 Ultimul mEHT20 mai 200519 mai 200520 mai 200520 mai 200528 aprilie 200520 mai 200520 mai 2005
Combinații de tratament
 mEHT+CRT+SAT23%00%23%00%00%24%00%
 mEHT+chimioradiere11%00%12%00%00%12%14%
 mEHT+chimioterapie+SAT4357%00%4374%4380%1250%3160%1357%
 mEHT+radiatie+SAT11%00%12%00%00%12%14%
 mEHT+chimioterapia1114%00%1119%1120%625%510%313%
 mEHT+SAT1317%1372%00%00%417%917%522%
 Doar mEHT57%528%00%00%28%36%00%
Tratament pe mod
 Radiația totală45%00%47%00%00%48%29%
 SAT total5978%1372%4679%4380%1667%4383%1983%
Chimioterapia totală
 NOP5775%00%5798%54100%1875%3975%1774%
 Nr de cicluri8908984187132
 Rău1,5±0,101,6±0,11,6±0,11,0±0,01,8±0,11,8±0,2
 Median1.01.01.01.01.01.52.0
 Gamă1,0–5,01,0–3,01,0–5,01,0–5,01,0–1,01,0–5,01,0–5,0
 95% CI1,0 până la 1,01,0 până la 2,01,0 până la 1,01,0 până la 1,01,0 până la 1,01,0 până la 2,01,0 până la 2,0
mEHT total
 NOP76100%18100%58100%54100%24100%52100%23100%
 Nr de sesiuni136729210759951691198545
 Rău18,0±0,316,2±0,618,5±0,418,4±0,47,0±0,123,0±0,423,7±0,6
 Median14.013.514.014.07.018.023.0
 Gamă3,0–65,04,0–43,03,0–65,03,0–65,03,0–9,010,0–65,010,0–65,0
 95% CI11.0 până la 16.07,0 până la 23,011.0 până la 17.010.0 până la 17.06,0 până la 9,015.0 până la 26.015.0 până la 27.0
 MEHT în doză mică2432%633%1831%1833%24100%00%00%
Timp de tratament (luni)
 Rău2,5±0,41,6±0,42,8±0,52,7±0,60,5±0,03,4±0,63,4±0,7
 Median1.11.01.11.10,51.91.9
 Gamă0,0–26,40,2–6,40,0–26,40,0–26,40,0–0,80,2–26,40,5–12,2
 95% CI0,8 până la 1,50,5 până la 2,10,8 până la 1,60,8 până la 1,60,4 până la 0,61,2 până la 2,81.2 până la 4.6
 Valoarea p (test t)0,2330,001
 Terminat (NOP)912%16%814%815%938%00%00%
 Valoarea p (χ 2 )0,35<0,00010,085*

Deschide într-o fereastră separată

*Față de toate probele GBM.

ddTMZ, temozolomidă densă în doză; GBM, glioblastom; HD, doză mare; LD, doză mică; mEHT, electrohipertermie modulată; NOP, nu. a pacienților; SAT, tratamente de susținere și alternative.

În total, s-au efectuat 84 de cicluri ddTMZ pentru 54 de pacienți, o medie de 1,6 ± 0,1 cicluri per pacient (mediana 1,0 cicluri; interval 1,0–5,0; IC 95% 1,0 până la 1,0). Durata medie a tratamentului a fost de 2,7±0,6 luni (mediana 1,1 luni; interval 1 zi până la 26,4 luni; 95% CI 0,8 până la 1,5 luni). În opt (15%) cazuri, tratamentul a fost întrerupt din cauza bolii progresive. Timpul mediu scurs de la diagnosticul primar până la prima ședință de mEHT a fost de 12,9±2,1 luni (mediană 9,5 luni; interval 0,2–94,2; IC 95% 5,9 până la 10,7). Au fost efectuate un total de 995 de ședințe mEHT, cu o medie de 18,4±0,4 per pacient (mediană 14; interval 3–65; 95% CI 10 până la 17). Au fost 18 (33%) pacienți cu LD-mEHT.

Raspuns

Cincisprezece pacienți (28%) din COI au fost evaluați pentru un răspuns (figura 2). Un pacient (7%) a prezentat un răspuns complet (CR) și doi (13%) au prezentat un răspuns parțial (PR), astfel încât rata de răspuns obiectiv a fost de 20% (tabelul 3).

Tabelul 3

Rate de supraviețuire și răspuns (COI)

ParametruToate GBMmEHT±SATTratament combinatddTMZ+mEHTLD-mEHTHD-mEHTHD-mEHT
<50 de ani
(1)(2)(3)(4)(5)(6)(7)
Valoare%Valoare%Valoare%Valoare%Valoare%Valoare%Valoare%
Raspuns
 NOP estimat2229%739%1526%1528%938%1325%730%
 CR15%00%17%17%111%00%00%
 relatii cu publicul29%00%213%213%00%215%229%
 SAU314%00%320%320%111%215%229%
 SD941%457%533%533%222%754%457%
 BRR1255%457%853%853%333%969%686%
 PD1045%343%747%747%667%431%114%
 Valoarea p (χ 2 )0,770,0030,007*
Exitus4964%1267%3764%3667%1875%3160%1148%
Cenzurat2736%633%2136%1833%625%2140%1252%
 Pierdut23%00%23%24%14%12%14%
 Drept cenzurat2533%633%1933%1630%521%2038%1148%
Supraviețuirea globală (de la diagnostic)†
 MST (luni)20,014.820.720.818.520.423.9
 (95% CI)†(14,7 până la 23,6)(12,2 până la 28,3)(15,0 până la 25,0)(15,2 până la 25,1)(11,8 până la 23,0)(14,6 până la 25,7)(13,0 la NR)
 Gamă1,4–141,54,4–48,91,4–141,51,4–141,53,2–53,81,4–141,52,4–141,5
 Supraviețuire la 5 ani (%)13.50,013.313.50,016.131.0
 (95% CI)(2,8 până la 24,2)(0,0 până la 0,0)(1,0 până la 25,6)(1,0 până la 26,0)(0,0 până la 0,0)(2,0 până la 30,1)(5,1 până la 56,8)
 Valoare p (log-rank)0,4360,3500,32*
Supraviețuire de la primul mEHT (luni)†
 MST (luni)7.66.47.77.74.48.312.8
 (95% CI)†(5,8 până la 9,3)(3,1 până la 9,9)(5,8 până la 9,5)(5,7 până la 9,4)(2,2 până la 8,8)(6,7 până la 12,3)(8,2 până la 48,1)
 Gamă0,3–47,30,3–13,60,7–47,30,7–47,30,3–14,91,0–47,31,0–47,3
 Supraviețuire la un an (%)28.822.630.229.58.736.656,9
 (95% CI)(16,5 până la 41,0)(0,0 până la 47,9)(16,1 până la 44,2)(15,5 până la 43,6)(0,0 până la 24,5)(21,3 până la 51,9)(33,3 până la 80,5)
 Supraviețuire la 2 ani (%)16.80,019.218.80,023.332.5
 (95% CI)(6,0 până la 27,5)(0,0 până la 0,0)(6,8 până la 31,6)(6,5 până la 31,1)(0,0 până la 0,0)(9,0 până la 37,5)(7,7 până la 57,4)
 Valoare p (log-rank)0,4030,0070,047*
Timp de supraviețuire după ultima mEHT (urmărire) (luni)
 Rău5,0±0,83,8±0,85,3±1,05,6±1,13,9±0,75,5±1,17,4±2,4
 Median3.32.93.43.52.43.43.3
 Gamă0,0–46,40,0–12,10,1–46,40,1–46,40,0–14,30,1–46,40,2–46,4
 95% CI2.2 până la 4.60,8 până la 5,52,2 până la 5,02.2 până la 5.31,5 până la 5,32,5 până la 5,01.3 până la 7.3

Deschide într-o fereastră separată

*Față de toate probele GBM.

† Estimarea Kaplan-Meier.

CR, răspuns complet; ddTMZ, temozolomidă densă în doză; GBM, glioblastom; HD, doză mare; LD, doză mică; mEHT, electrohipertermie modulată; MST, timpul mediu de supraviețuire; NOP, nu. a pacienților; NR, neatins; PD, boală progresivă; PR, răspuns parțial; SAT, tratamente de susținere și alternative; SD, boala stabila.

Cinci pacienți (33%) au prezentat o boală stabilă și șapte (47%) au fost în stare de boală progresivă, dând o rată de răspuns benefic (BRR) de 53% (vezi secțiunea „Evaluarea părtinirii și limitările studiului”).

Supravieţuire

Toți pacienții din COI au fost incluși în analiza de supraviețuire (figura 2). Urmărirea medie de la prima ședință mEHT a fost de 8,4±1,2 luni (mediană 6,0 luni; interval 0,7–47,3 luni; 95% CI 4,6 până la 7,5 luni). Urmărire medie de la ultima sesiune mEHT (tabelul 3) a fost de 5,6±1,1 luni (mediana 3,5 luni; intervalul 1 zi până la 46,4 luni; 95% CI 2,2 până la 5,3 luni). Pentru acea perioadă, 36 (67%) pacienți au murit, 2 (4%) au fost pierduți (cenzurați) și 16 (30%) erau în viață la sfârșitul perioadei de urmărire (cenzurați în dreapta). MST de la primul diagnostic a fost de 20,8 luni (IC 95% 15,2 la 25,1) și OS la 5 ani a fost de 13,5% (IC 95% 1,0% la 26,0%). MST de la prima sesiune mEHT a fost de 7,7 luni (95% CI 5,7 până la 9,4). Supraviețuirea de la prima ședință mEHT la 12 și 24 de luni a fost de 29,5% (95% CI 15,5% până la 43,6%) și, respectiv, 18,8% (95% CI 6,5% până la 33,1%) (figura 3) (a se vedea secțiunea „Evaluarea părtinirii și limitările studiului”).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este bmjopen-2017-017387f03.jpg

Figura 3

Funcția de supraviețuire Kaplan-Meier a pacienților tratați cu ddTMZ+mEHT (n=54) de la diagnostic (A) și de la prima ședință de mEHT (A1 ) . C, cenzurat; ddTMZ, temozolomidă densă în doză; mEHT, electrohipertermie modulată; S, funcția de supraviețuire.

Siguranță

Din păcate, datele brute prezentate nu conțin date de siguranță, așa că ne bazăm pe datele de siguranță ale celor 140 de pacienți raportați în lucrarea primară. 23 Nu a fost raportată toxicitate de gradul III-IV. Astenia de scurtă durată (<2 ore) după tratament a fost întâlnită în 10% din cazuri, erupție cutanată în 8%, edem de cicatrici proaspete în <1%, fibroză subcutanată în 1%, vezicule arzătoare de gradul I-II în 2% și dureri de cap, oboseală și greață (1–2 zile) în 12% (vezi secțiunea „Evaluarea părtinirii și limitările studiului”).

Analiza rezultatelor

Analiza de supraviețuire a covariatelor

Nu a existat nicio diferență de supraviețuire între pacienții tratați numai cu mEHT (cu sau fără SAT) și cu tratamentul combinat (tabelul 3,figura 4), nici prin supraviețuire (MST de la prima mEHT 6,4 luni (IC 95% 3,1 până la 9,9) vs 7,7 luni (5,8 până la 9,5), p=0,403) sau după răspuns (BRR 57% vs 53%, p=0,77), deși regimul numai mEHT a fost aplicat pacienților semnificativ mai în vârstă (mediana 59,1 vs 49,8 ani în proba de tratament combinat, p=0,037) cu KPS <60% inadecvat pentru chimioterapie și radiații.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este bmjopen-2017-017387f04.jpg

Figura 4

Supraviețuirea (estimare Kaplan-Meier) de la prima sesiune mEHT a probelor „doar mEHT” (A, n=18) și tratament combinat (B, n=58). α, probabilitatea erorii de tip I; C, cenzurat; mEHT, electrohipertermie modulată; P, valoarea p; S, funcția de supraviețuire.

Cu toate acestea, am detectat o diferență semnificativă între probele cu LD-mEHT și HD-mEHT, atât în ​​ceea ce privește supraviețuirea de la primul mEHT (p=0,007; HR 2,19; 95% CI 1,21 până la 3,95) și răspuns (p=0,003) (tabelul 4,figura 5). Un model similar a fost arătat în analiza probei tratate cu SAT față de proba fără SAT (figura 6): MST de la primul mEHT a fost de 8,7 luni (IC 95% 7,2 până la 11,4) cu SAT vs 2,9 luni (IC 95% 2,3 până la 5,5) numai fără SAT (p=0,004, HR 0,40 (IC 95% 0,36 până la 0,45)) (vezi secțiunea „Discuție”).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este bmjopen-2017-017387f05.jpg

Figura 5

Supraviețuirea (estimare Kaplan-Meier) de la prima ședință de mEHT a pacienților tratați cu mEHT în doză mică (A, n=24) și mEHT cu doză mare (B, n=52). α, probabilitatea erorii de tip I; C, cenzurat; mEHT, electrohipertermie modulată; P, valoarea p; S, funcția de supraviețuire.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este bmjopen-2017-017387f06.jpg

Figura 6

Supraviețuirea (estimare Kaplan-Meier) de la prima ședință mEHT a pacienților cu SAT (A, n=59) și fără SAT (B, n=17). α, probabilitatea erorii de tip I; C, cenzurat; mEHT, electrohipertermie modulată; P, valoarea p; S, funcția de supraviețuire; SAT, tratamente de susținere și alternative.

Tabelul 4

Comparația studiilor cu temozolomidă cu doză densă: caracteristica pacienților

Studiu
(înscriere)
NOPȚarăDesign de studiuIncludereVârsta medieKPSPretratamentMTADAlteTratamentul actual
SRGRTTMZRegimNOC
Brandes et al 15333ItaliaFaza II
Cohorta prospectiva necontrolata
GBM recurent/progresiv la pacienții tratați anterior cu chimioterapie cu KPS ≥60 în SCC; 45% din met-MGMT5790% (60–100)100%100%0%N / AR1: 100%: îndeplinit 45,5%; re-op. 3%75 mg/m 2 /zi qd X21/28 d153 ccls: medie 4,6, med 3 (1–15)*
Strik 155
(2005–2007)
18GermaniaGBM recurent/progresiv, KPS ≥50 în SCC: prima recidivă: 78%, a doua recidivă: 22%54,860% (50–100)100%100%100% (≥1 adj TMZ ccls)7,5 m†R1/2: 77,8/22,2%; întâlnit. 46,2%; re-op. 33,3%100 mg/m 2 /zi qd X21/28 d154 ccls, medie 7,3, med 5 (2–18)*
Abacioglu 156
(2006–2008)
16CurcanGBM recurent/progresiv, KPS ≥70 în SCC5080% (50–100)100%100%100% (mediu 6 ccls)13 (6–105)*med 2 (1–8)*
Berrocal 15747SpaniaHGG recurent/progresiv cu KPS ≥60 în SCC; OMS IV GBM 57%, OMS III 43%50(70%–80%) ECOG 181%100%100% (mediu 6 ccls)14 m (6–126)*85 mg/m 2 /zi qd X21/28 dmed 2 (1–13)*
Norden 15455STATELE UNITE ALE AMERICIIGBM recurent/progresiv cu KPS ≥60 în SCC, pretratament standard (Stupp) cu ≥2 cicluri adjuvante)5790% (60–100)100%100%100% (≥2 adj TMZ ccls) (med șase ccls (12–16))N / AR1: 100%; R/P: 48%/52%, îndeplinit. 65%100 mg/m 2 /zi qd X21/28 d×12 ccls sau până la PDN / A
Sahinbas 23
(2000–2005)
54GermaniaCohorta retrospectivă necontrolatăGBM recurent/progresiv, KPS ≥4049,860% (40–100)‡93%93%87%9,5 m (5,9–10,7)§100 mg/m 2 /zi qd X21/28 d+mEHT84 ccls, medie 1,6±0,1, med 1 (1–5)*

Deschide într-o fereastră separată

*Gamă.

†Date corectate (supraviețuirea raportată inițial în luni este derivată de la săptămâni prin diviziune la 4 (de exemplu, 32,8 săptămâni=8,2 luni), ceea ce supraprețuiește supraviețuirea cu 9%).

‡Estimată.

§95% CI.

ccls, cicluri; GBM, glioblastom multiform; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; HGG, gliom de grad înalt; KPS, scor de performanță Karnofsky; met, gena promotor MGMT metilat; MGMT, O6 -metilguanin ADN metiltransferaza; MTAD, timp median după diagnostic; NOC, numărul de cicluri;

SCC, stare clinică stabilă; qd, zilnic; N/A, nu este disponibil; PD, boală progresivă; R/P, recidiva/progresie; R1, prima recădere/progresie; R1/2, prima/a doua recidivă; re-op, re-operare; TMZ, temozolomidă.

Eșantionul de pacienți mai tineri (<50 de ani) cu tratament HD-mEHT a arătat cele mai bune rezultate (figura 7): un MST de la diagnostic de 23,9 luni (95% CI 13,0 până la neatins); un OS pe 5 ani de 31,0% (IC 95% 5,1 la 56,8); un MST de la prima sesiune mEHT de 12,8 luni (95% CI 8,2 la 48,1) și un BRR de 85,7%. Deși OS nu a diferit semnificativ de eșantionul complet (p=0,32), supraviețuirea de la primul mEHT și BRR au fost semnificativ mai bune (p=0,047 și, respectiv, p=0,007).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este bmjopen-2017-017387f07.jpg

Figura 7

Supraviețuirea (estimare Kaplan-Meier) de la prima ședință de mEHT a tuturor pacienților cu GBM (A, n=76) și a pacienților mai tineri (<50 de ani) cu mEHT cu doze mari (B, n=23). α, probabilitatea erorii de tip I; C, cenzurat; mEHT, electrohipertermie modulată; P, valoarea p; S, funcția de supraviețuire.

Comparator sistematic

Pe baza unei revizuiri sistematice 152 și a unei revizuiri narative 12 a diferitelor regimuri ddTMZ, au fost identificate cinci studii clinice de fază II, de cohortă, necontrolate care abordează regimul ddTMZ 21/28 d (tabelul 4).

Studiul italian al lui Brandes și colab . 153 a studiat un grup foarte selectat de pacienți naivi cu CTX, cu o stare bună de performanță (KPS median=90%). Acesta a fost un design specific menit să studieze eficacitatea TMZ la GBM recurent la pacienții naivi cu TMZ și, datorită acestei specificități, rezultatele lui Brandes și colab . sunt incomparabile atât cu studiul actual, cât și cu toate celelalte patru studii ddTMZ, toate efectuate pe pacienții pretratați cu TMZ cu KPS 60%–80%. Studiul din SUA realizat de Norden et al 154 este un alt studiu de sine stătător cu un KPS median de 90% și o pondere extrem de mare (65%) de pacienți cu un promotor MGMT metilat (exclus din comparație, vezi secțiunea „Evaluarea părtinirii și limitările Studiul’). Procesul german de Strik et al 155 este, de asemenea, singur: în ciuda stării de performanță a celor mai proaste pacienți (mediana KPS=60%, care este de obicei considerată nepotrivită pentru CTX), pacienții au primit cursul extins de ddTMZ (o mediană de cinci cicluri; medie 7,3) cu o toxicitate modestă. . Alte două studii, un studiu turcesc al lui Abacioglu și colab . 156 și un studiu spaniol al lui Berrocal și colab . 157 au fost studiile din lumea reală 19 fără o diferență evidentă față de practica de zi cu zi, deși studiul lui Berrocal și colab . susține că a selectat rezistența la TMZ. pacienți, constatările sale nu diferă de cele ale studiului efectuat de Abacioglu și colabatât în ​​funcție de gradul de pretratament cu TMZ (mediana de șase cicluri) cât și de timpul scurs de la diagnostic (14 vs 13 luni).

Detaliile caracteristicilor și programelor de tratament ale pacienților sunt prezentate întabelul 4. Datele de răspuns și de supraviețuire sunt prezentate întabelul 5.

Tabelul 5

Comparația studiilor cu temozolomidă densă în doză: răspuns și supraviețuire

StudiuNOPRaspunsOSSupraviețuire de la recidivă
TotalEFRCRORRBRRMST mo (95% CI)MST mo (95% CI)Sistem de operare pe 1 an (IC 95%)MTTP (95% CI)
Brandes 15333333%9%61%N / A9,1 (7,1 până la 14,5)38%3,7 (2,8 până la 6,3)
Strik 155181817%22%61%16,4* (17,9†)8,35* (9,1†) (N/A)N / AN / A
Abacioglu 15616140%7%57%N / A7 (5,7 până la 8,2)0%3,0 (1,8 până la 4,2)
Berrocal 15747270%7%38%*N / A5,1 (3,7 până la 8,5)‡N / A2,0 (de la 0,9 la 3,1)
Norden 15455540%13%48%11,7 (8,1 până la 16,2)N / AN / A1,8 (1,8 până la 2,8)
Sahinbas 2354157%20%53%20,8 (15,2 până la 25,1)7,7 (5,7 până la 9,4)§29,5% (15,5–43,6)N / A

Deschide într-o fereastră separată

*Date corectate (supraviețuirea raportată inițial în luni este derivată de la săptămâni prin diviziune la 4 (de exemplu, 32,8 săptămâni=8,2 luni), ceea ce supraprețuiește supraviețuirea cu 9%).

†Date raportate inițial (fără corecție).

‡Pentru eșantionul complet de 47 de pacienți, inclusiv 27 GBM și 20 tumori OMS III.

§De la prima mEHT (nu de la recidiva).

CR, răspuns complet; BRR, rata de răspuns benefic (ORR+boală stabilă); EFR, estimat pentru răspuns; MST, timpul mediu de supraviețuire (estimare Kaplan-Meier); MTTP, timpul mediu până la progresie; N/A, nu este disponibil; NOP, număr de pacienți; ORR, rata de răspuns obiectiv (CR+răspuns parțial); OS, supraviețuire generală.

Datele de supraviețuire de către Strik și colab . au fost corectate deoarece supraviețuirea raportată inițial în luni a fost derivată de la săptămâni prin diviziune la 4 (de exemplu, 32,8 săptămâni = 8,2 „luni de chimioterapie”), ceea ce a supraevaluat supraevaluarea cu o medie de 9%.

Analiza efectului-tratament

Am folosit ETA pentru a compara studiile conform principiilor descrise în secțiunea „Metode statistice”. Parametrul de comparație a fost mST după recidivă la pacienții care au primit tratament modern standard (care poate fi definit ca tratament trimodal de linia întâi și a doua linie aproximativ egal cu protocolul Stupp 9.  Deoarece valoarea așteptată (de referință) a mST este absentă în din literatura de specialitate, l-am dedus din datele disponibile ca fiind 4,775 luni (IC 95% 3,9 până la 5,6) (vezi suplimentar online 2 ). Ținând cont de cel mai prost MST al studiului lui Berrocal și colab .(5,1 luni (95% CI 3,7 până la 8,5)), această așteptare MST pare rezonabilă. Pentru o analiză ulterioară, am considerat acest parametru ca emST de la recidivă (având în vedere distribuția normală presupusă conform teoremei limitei centrale). Pentru comparații suplimentare, meta-analiză și evaluări economice, parametrii mediani ai tuturor încercărilor (MST și numărul de cicluri) au fost traduși în medii conform secțiunii „Metode statistice”.

Date suplimentare:

bmjopen-2017-017387supp002.pdf

Rezultatele ETA arată avantajul regimului mEHT+ddTMZ. Principalul comparator a fost media ponderată a trei studii ddTMZ cu eșantioane comparabile (media ponderată (WA) (2–4)) (tabelul 6).

Tabelul 6

Analiza efect-tratament: parametri de bază

NuStudiuNOPmSTp ValoareRangLMGp ValoaremNCp ValoareETR (95% CI)p ValoareRang
1Brandes 153339,95 (7,73–12,17)0,07015,18 (2,79–7,56)0,1044,60 (3,87–5,33)<0,0011,13 (0,72 până la 1,80)0,2732
2Strik 155188,35 (7,67–9,03)0,41623,58 (1,98–5,17)0,5067.30 (6.05–8.55)<0,0010,49 (0,31 până la 0,70)0,0016
3Abacioglu 156166,98 (6,23–7,73)0,34562,20 (1,05–3,35)0,4863,33 (2,43–4,22)0,0040,66 (0,38 până la 1,05)0,0223
4Berrocal 157475,60 (4,16–7,04)0,03170,83 (−0,86–2,51)0,0734,55 (3,94–5,16)<0,0010,18 (−0,05 până la 0,44)<0,0017
5WA (1–4)1147,27 (6,30–8,24)0,63842,50 (1,20–3,80)0,7184,20 (3,82–4,57)<0,0010,59 (0,39 până la 0,85)0,0064
6WA (2–4)*817,16 (6,25–8,08)0,53152,39 (1,13–3,65)0,6334,13 (3,68–4,57)<0,0010,58 (0,37 până la 0,83)0,0055
7Sahinbas 23547,63 (6,52–8,74)1.00032,85 (1,44–4,26)1.0001,56 (1,31–1,81)1.0001,83 (1,04 până la 4,20)1.0001

Deschide într-o fereastră separată

* Comparator principal.

LMG, luni de viață câștigate; NOP, număr de pacienți; WA, medie ponderată; mNC, numărul mediu de cicluri tratate; mST, timpul mediu de supraviețuire de la recidivă.

WA a tuturor studiilor ddTMZ (WA (1-4)) și studiile independente de Brandes și colab . și Strik și colab . au fost comparatori suplimentari.

mST din proba mEHT+ddTMZ (7,625±0,57 m) a fost clasat pe locul al treilea după cohorte de Brandes și colab . și Srtik și colab . și a fost semnificativ mai bun decât în ​​studiul lui Berrocal și colab . (5,6±0,73 m, p=0,031). ) și mai rău decât în ​​eșantionul de Brandes și colab ., cu semnificație limită (9,95±1,13 m, p=0,070); alte diferente nu au fost semnificative (tabelul 6). Diferențele dintre LMG nu au fost semnificative. mNC din proba mEHT+ddTMZ (1,56±0,13) a fost semnificativ mai mică în comparație cu toate cohortele și WA (p≤0,004). Câștigul relativ de supraviețuire modifică clasamentul: ddTMZ+mEHT a furnizat ETR semnificativ mai bun (ETR=1,83 LMG/ccl (95% CI 1,04 până la 4,20)) în comparație cu toate celelalte cohorte și WA (p<0,022), cu excepția cohortei lui Brandes et . al (ETR=1,13 LMG/ccl (95% CI 0,72 până la 1,80), p=0,273).

Pentru a face ETR-urile comparabile, numitorul comun a fost estimat ca mediană a numărului mediu de cicluri din toate cohortele: numărul mediu de cicluri (MNC) = 4,2 cicluri. Pentru a conduce ETR-urile la numitorul comun, modelarea atenuării a fost efectuată în intervalul CA 10%–25%×ccl -1 (tabelul 7).

Tabelul 7

Analiza efect-la-tratament: estimarea modelului de atenuare de 15%.

NuStudiuCATARGp ValoarePNCCESTCENCMETREERp ValoareCNTM
1234567
1Brandes 15310.15 (9.24–11.06)0,94369,6441,20 (0,74–1,95)1.010,9792,561,590,991,651,5991
2Strik 1558,40 (7,52–9,29)0,01567,9840,81 (0,44–1,48)0,680,302−2,564.221,624,634.19−2,64
3Abacioglu 1567,34 (6,46–8,22)<0,00166,9840,57 (0,37–0,89)0,480,016−1,59−4,222,62−47,9592−1,62
4Berrocal 1575,63 (4,76–6,51)<0,00165.3530,19 (0,08–0,49)0,16<0,001−0,99−1,62−2,62−2,48−2,63−1,00
5WA (1–4)7,44 (6,56–8,31)<0,00167.0740,59 (0,40–0,88)0,500,015−1,65−4,6347,92.4844.3−1,68
6WA (2–4)*7,34 (6,46–8,21)<0,00166,9740,57 (0,39–0,85)0,480,011−1,59−4,19−5922,63−44,3−1,62
7Sahinbas 2310.10 (9.10–11.10)1.00069.541,19 (0,59–2,40)1.001.000−912,641,621.001,681,62

Deschide într-o fereastră separată

* Comparator principal.

CA, coeficient de atenuare; CENC, numărul de cicluri rentabil; CEST, timp de supraviețuire rentabil; EER, rata de îmbunătățire a efectului; MAST, timp maxim de supraviețuire atins; METR, raportul mediu efect-tratament; WA, medie ponderată; PNC, numărul maxim de cicluri.

Un nivel de CA de 15% a fost ales pentru următoarea analiză ca prognostic optim (figura 8A). Conform acestui scenariu, ETR median (METR) al cohortei ddTMZ+mEHT este de 1,19 LMG/ccl (IC 95% 0,59 până la 2,40), ceea ce este semnificativ mai mare decât METR al comparatorului principal (METR=0,57 LMG/ccl ( 95% CI 0,39 la 0,85), p=0,011) și alte cohorte (p≤0,016), cu excepția cohortelor de Brandes și colab . (METR=1,20 LMG/ccl (95% CI, 0,74 la 1,95), p=0,979 ) și Strik și colab . (METR=0,81 LMG/ccl (95% CI 0,44 până la 1,48), p=0,302). Acest scenariu înseamnă că cohorta ddTMZ+mEHT ar trebui să atingă timpul maxim de supraviețuire atins (MAST) de 10,10 luni (IC 95% 9,10 până la 11,10) la al șaselea ciclu, care este semnificativ mai mare decât MAST al comparatorului principal (7,34). luni (95% CI 6,46 până la 8,21), p<0,001) și alte cohorte (p≤0,015), cu excepția cohortei de Brandes și colab .(10,15 luni (95% CI 9,24 până la 11,06), p=0,943).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este bmjopen-2017-017387f08.jpg

Figura 8

Analiza efect-tratament, modelarea atenuării. (A) CA=15,0%; (B) CA=19,3%. CA, coeficient de atenuare; MNC, numărul mediu de cicluri; mNC, numărul mediu de cicluri; mST | ETR: punct, timpul mediu de supraviețuire, ETR, raportul efect-tratament al segmentului de linie.

Pe baza criteriului CNTM (tabelul 7), regimul ddTMZ+mEHT a prezentat un beneficiu puternic și semnificativ față de cohortele lui Berrocal și colab . și Abacioglu și colab . și ambele WA (CNTM=1,00–1,68 ccls/LMG, p<0,016), beneficiu moderat și nesemnificativ față de cohorta de Strik et al. al (CNTM=2,64 ccls/LMG, p=0,302) și nici un efect față de cohorta de Brandes și colab (CNTM=-90,98 ccls/LMG, p=0,979).

Astfel, ETA noastră sugerează o îmbunătățire puternică și semnificativă a regimului ddTMZ 21/28 d prin mEHT concomitent.

Analiza de sensibilitate

Analiza de sensibilitate a fost finalizată pentru a valida robustețea rezultatelor ETA. În acest scop, au fost estimate limitele inferioare și superioare ale CA (figura 8,tabelul 8).

Tabelul 8

Analiza efectului la tratament: analiza sensibilității

NuStudiumSTCA=15%CA=19,3%
CESTMETRCNTMp ValoareCESTMETRCNTMp Valoare
1Brandes 1539,95 (7,73–12,17)9,641,20 (0,74–1,95)90,98 (48,52 ─ 170,60)0,9799.441,23 (0,75–2,01)5,30 (2,97 ─ 9,47)0,585
2Strik 1558,35 (7,67–9,03)7,980,81 (0,44–1,48)−2,64 (−5,43 ─ −1,28)0,3028.350,95 (0,49–1,86)−11,73 (−24,39 ─ −5,64)0,830
3Abacioglu 1566,98 (6,23–7,73)6,980,57 (0,37–0,89)−1,62 (−2,94 ─ −0,89)0,0166,730,55 (0,36–0,83)−2,04 (−3,43 ─ −1,22)0,016
4Berrocal 1575,60 (4,16–7,04)5.350,19 (0,08–0,49)−1,00 (−2,77 ─ −0,36)<0,0015.320,20 (0,08–0,51)−1,19 (−3,22 ─ −0,44)0,001
5WA (1–4)7,27 (6,30–8,24)7.070,59 (0,40–0,88)−1,68 (−2,93 ─ −0,96)0,0156,910,59 (0,40–0,88)−2,26 (−3,70 ─ −1,38)0,027
6WA (2–4)*7,16 (6,25–8,08)6,970,57 (0,39–0,85)−1,62 (−2,84 ─ −0,92)0,0116,820,57 (0,38–0,85)−2,14 (−3,52 ─ −1,30)0,018
7Sahinbas 237,63 (6,52–8,74)9.61,19 (0,59–2,40)1.0008,691,04 (0,77–1,41)1.000

Deschide într-o fereastră separată

* Comparator principal.

CA, coeficient de atenuare; CEST, timp de supraviețuire rentabil; CNTM, cicluri necesare pentru a trata pe lună de viață câștigată; METR, raportul mediu efect-tratament; mST, timpul mediu de supraviețuire; WA, medie ponderată.

Limita inferioară a CA=15% este definită de cohorta de Abacioglu și colab ., în care mST ascendent atinge un nivel CEST (6,98 luni) cu alte cohorte fiind între CEST și MAST (figura 8A); limita superioară la CA=19,3% este definită de cohorta de Strik et al , în care mST descendent atinge CEST=8,35 luni (figura 8B). CNTM al cohortei ddTMZ+mEHT față de comparatorul principal se atenuează de la puternic la moderat de la limita inferioară la limita superioară (de la 1,62 la 2,14 ccls/LMG), dar rămâne semnificativ (p=0,011–0,018). Modelarea extremum arată că CNTM al cohortei ddTMZ+mEHT față de comparatorul principal rămâne semnificativ (p≤0,05) până la CA=24,4%. Astfel, rezultatul ETA este robust.

Comparație de siguranță

Regimul ddTMZ+mEHT nu a prezentat nicio toxicitate de gradul II–IV, în timp ce regimurile ddTMZ au generat astfel de evenimente de toxicitate la o rată de 45%–92%, diferența a fost întotdeauna foarte semnificativă (p<0,001) (tabelul 9).

Tabelul 9

Comparația studiilor cu temozolomidă densă în doză: evenimente adverse

Eveniment adversNotaBrandes 153Strik 155Abacioglu 156Berrocal 157Norden 154Sahinbas 23
NOP3318164755140
Total evenimenteI–II122%N / A44%194%N / A34%
III–IV76%49%92%45%60%0%
χ 2123 72172 196141 30870 654100 593
p Valoare<0,00001<0,00001<0,00001<0,00001<0,00001
LimfopeniaI–II21%12%55%0%
III–IV24%14%80%28%38%0%
leucopenieI–II21%20%28%0%
III–IV24%14%4%2%5%0%
NeutropenieI–II9%17%0%
III–IV12%2%4%0%
TrombocitopenieI–II3%8%19%0%
III–IV3%5%8%11%4%0%
AnemieI–II26%4%0%
III–IV3%2%0%
Greață/vărsăturiI–II6%26%4%
III–IV3%2%2%0%
ObosealăI–II4%
III–IV5%0%
Constipație/diareeI–II24%15%0%
III–IV3%0%
InfecţieI–II12%0%
III–IV3%5%0%
Durere de capI–II4%
Reacții ale pieliiI–II12%
AstenieI–II17%10%
GastrointestinalI–II17%0%
III–IV10%0%

Deschide într-o fereastră separată

N/A, nu este disponibil.

Toxicitatea de gradul I-II în cohorta ddTMZ+mEHT a fost ușoară. Deoarece 4% din greața de gradul I pot fi atribuite TMZ, total 30% dintre evenimentele legate de mEHT întâlnite. Principalele dintre ele sunt reacțiile cutanate de gradul I–II (12%) și astenia de gradul I pe termen scurt (<2 ore) post-tratament (10%).

Evaluarea economică

Analiza cost-eficacitate

CEA a fost efectuată din perspectiva unui furnizor de sănătate cu orizont de viață. Scopul CEA a fost de a evalua rentabilitatea regimului ddTMZ+mEHT versus numai ddTMZ, astfel încât să fie analizate doar costurile directe pentru aceste două modalități. Sa considerat în mod implicit că alte costuri sunt distribuite proporțional și nu afectează estimarea bazată pe costurile directe (a se vedea secțiunea „Evaluarea părtinirii și limitările studiului”).

Au fost utilizate două modele de costuri pentru CEA: denumite condiționat „germană” și „SUA” (a se vedea secțiunea „Discuție”). Modelul german are costuri mai mici și mai puține variații în comparație cu modelul american. Pentru ambele modele, prețurile utilizatorilor finali pentru TMZ au fost estimate pe baza surselor deschise (la 21 ianuarie 2017): medie de 1,70 USD/mg (IC 95% 1,44 – 1,95) în SUA 158 și 1,14 EUR/mg (IC 95% ) 1.12 până la 1.17) în Germania. 159

Costul unei singure sesiuni mEHT variază între țări, de la 100 USD în Rusia la 500 USD în Israel și Coreea de Sud (în 2016). În Uniunea Europeană, acesta variază în intervalul de la 145,14 EUR per sesiune în Germania la 300–400 EUR în clinicile private din afara Germaniei. Din perspectiva unui furnizor de servicii medicale, acest cost este limitat de reglementările naționale: de exemplu, o ședință de HT profundă este rambursată la o rată de 173 EUR în Italia (codul nomenclatorului tarifar național 99.85.2) și 145,14 EUR în Germania (codul GOA). 5854). În acele țări în care HT nu este rambursată de sistemul de asigurări de sănătate (de exemplu, Spania și Austria), costul mediu privat este de aproximativ 300 EUR.

Astfel, din perspectiva unui furnizor de servicii medicale, costul mediu al unei singure ședințe mEHT în Germania a fost estimat la 145,14 EUR cu variație zero (IC 95% 145,14 EUR până la 145,14 EUR), în timp ce în SUA media estimată este de 300 USD ( 95% CI 234 USD până la 366 USD) (tabelul 10).

Tabelul 10

Preturi calculate pentru evaluare economica

Parametrumodel americanmodel german
TMZmEHTTMZmEHT
USD/mgUSD/sesiune€/mg€/sesiune
Medie (IC 95%)1,70 (1,44 – 1,95)300 (234 până la 366)1,14 (1,12 până la 1,17)145 (145 până la 145)
Mediană (interval)1,77 (0,59–4,42)300 (150–500)1,14 (0,88–1,55)145 (145–300)

Deschide într-o fereastră separată

mEHT, electrohipertermie modulată; TMZ, temozolomidă.

Rezultatele CEA sunt prezentate întabelul 11(model german) șitabelul 12(model american).

Tabelul 11

Analiza cost-eficacitate (model german)

StudiuCosturi, în medie € (95% CI)p ValoareCUR, €/QALY (95% CI)ICUR, €/QALY
(95% CI)
CURR,
(95% CI)
p Valoare%CE 25k%CE 30kICER €/QALYG
(95% CI)
∆C 1000
∆E 1000
QALYG
Brandes 15314 905 (14 586 până la 15 225)<0,00124 292 (20 263 până la 28 321)4421 (2090 până la 6752)1,22 (1,10 până la 1,35)0,06153,57%76,5%28 706 (−5529 până la 62 940)5 561 695193,8
Strik 15531 539 (30 863 până la 32 215)<0,00161 250 (53 939 până la 68 561)41 379 (37 491 până la 45 267)3,08 (2,83 până la 3,34)<0,0010,00%0,0%367 368 (−710 070 până la 1 444 806)22 195 13560.4
Abacioglu 15614 379 (14 071 până la 14 687)<0,00133 429 (30 717 până la 36 141)13 558 (11 791 până la 15 325)1,68 (1,57 până la 1,80)<0,0010,12%1,8%−92 957 (−352 869 până la 166 956)5 035 150−54,2
Berrocal 15716 721 (16 362 până la 17 079)<0,00148 419 (39 174 până la 57 665)28 548 (23 705 până la 33 391)2,44 (2,16 – 2,71)<0,0010,31%0,7%−43 717 (−91 130 până la 3697)7 377 172−168,8
WA (1–4)17 922 (17 538 până la 18 306)<0,00139 967 (35 985 până la 43 949)20 096 (17 787 până la 22 405)2,01 (1,86 până la 2,16)<0,0010,04%0,3%−291 167 (−1 869 626 până la 1 287 291)8 577 947−29,5
WA (2–4)18 043 (17 657 – 18 430)<0,00140 845 (36 926 până la 44 763)20 973 (18 692 – 23 255)2,06 (1,90 până la 2,21)<0,00188,8%99,2%−226 212 (−1 153 427 până la 701 004)8 699 523−38,5
WA (2–3)*18 138 (17 750 până la 18 527)<0,00140 424 (36 758 până la 44 091)20 553 (18 384 până la 22 722)2,03 (1,89 până la 2,18)<0,0010,02%0,2%−302 629 (−1 934 133 până la 1 328 875)8 794 882−29,1
Sahinbas 239344 (9199 până la 9488)1.00019 871 (17 719 până la 22 024)01.001.00088,8%99,2%000,0

Deschide într-o fereastră separată

* Comparator principal.

∆C 1000 , diferență de costuri la 1000 de pacienți; %CE 30k , %CE la CET 30 000 EUR; CUR, raport cost-utilitate; ∆E 1000 , diferență de efect la 1000 de pacienți (QALY câștigat); ICER, raportul cost-eficacitate incremental; mEHT, electrohipertermie modulată; RCUR, CUR relativ; TMZ, temozolomidă; QALY, an de viață ajustat în funcție de calitate; QALYG, QALY câștigat.

Tabelul 12

Analiza cost-eficacitate (model american)

StudiuCosturi, medie în USD (95% CI)p ValoareCUR, USD/QALY (95% CI)ICUR, USD/QALY
(IC 95%)
CURR,
(95% CI)
p Valoare%CE 30k%CE 50kICER USD/QALYG
(95% CI)
∆C 1000
$
∆E 1000
QALYG
Brandes 15322 106 (18 799 până la 25 413)0,00336 028 (28 866 până la 43 189)3324
(de la −1280 la 7927)
1,10
(0,96 până la 1,25)
0,4723,01%84,02%34 727
(−12 095 până la 81 549)
6 728 332193,8
Strik 15546 775 (39 779 până la 53 772)<0,00190 841 (76 123 până la 105 558)58 136 (50 122 până la 66 151)2,78
(2,45 – 3,11)
<0,0010,02%0,21%519 683
(de la −1009 423 la 2 048 790)
31 397 52760.4
Abacioglu 15621 325 (18 135 până la 24 515)0,00749 579 (42 820 până la 56 338)16 875 (12 433 până la 21 317)1,52
(1,35 până la 1,68)
<0,0010,17%51,27%−109 798
(−426 187 până la 206 591)
5 947 408−54,2
Berrocal 15724 799 (21 089 – 28 508)<0,00171 811 (56 003 până la 87 619)39 107 (30 569 până la 47 644)2,20
(1,89 până la 2,51)
<0,0010,26%1,56%−55 827
(−122 100 până la 10 445)
9 420 880−168,8
WA (1–4)26 580 (22 604 până la 30 555)<0,00159 276 (50 498 până la 68 053)26 571 (21 289 până la 31 853)1,81
(1,61 – 2,02)
<0,0010,08%2,34%−380 229
(−2 447 832 până la 1 687 373)
11 201 761−29,5
WA (2–4)26 760 (22 757 până la 30 763)<0,00160 577 (51 756 până la 69 398)27 873 (22 572 până la 33 174)1,85
(1,64 – 2,06)
<0,0010,06%1,96%−295 965
(−1 515 454 până la 923 523)
11 382 070−38,5
WA (2–3)*26 901 (22 877 până la 30 925)<0,00159 954 (51 427 – 68 481)27 249
(22 075 până la 32 423)
1,83
(1,63 – 2,04)
<0,0010,06%2,04%−396 520
(−2 540 572 până la 1 747 533)
11 523 498−29,1
Sahinbas 2315 378 (12 703 până la 18 052)1.00032 704 (27 215 până la 38 193)01.00
(1.00 – 1.00)
1.0004,45%94,60%000,0

Deschide într-o fereastră separată

* Comparator principal.

∆C 1000 , diferență de costuri la 1000 de pacienți; %CE 50k , %CE la CET 50 000 USD; CUR, raport cost-utilitate; ∆E 1000 , diferență de efect la 1000 de pacienți (QALY câștigat); ICER, raportul cost-eficacitate incremental; mEHT, electrohipertermie modulată; RCUR, CUR relativ; TMZ, temozolomidă; QALY, an de viață ajustat în funcție de calitate; QALYG, QALY câștigat.

Împreună cu patru cohorte unice de comparație, au fost evaluate trei WA. WA (1–4) combină toate cohortele, WA (2–4) exclude cohorta de Brandes și colab ca o cohortă selectată (media fără prejudecăți de selecție), WA (2–3) exclude, de asemenea, cohorta de Berrocal și colab . având în vedere câștigul de supraviețuire foarte scăzut, care a afectat semnificativ rezultatele finale (media fără părtinire a rezultatelor scăzute, principalul comparator).

Costurile medii ale regimului ddTMZ+mEHT atât în ​​modelele germane (9344 EUR (95% CI 9199 la 9488)) cât și în SUA (15 378 USD (12 703 la 18 052)) au fost semnificativ mai mici față de toate cohortele și WA (p< 0,05 în toate cazurile). Cohorta lui Abacioglu și colab . a afișat cele mai mici costuri (14379 EUR (95% CI14071 la 14687)) și 21 325 USD (respectiv 95% CI 18 135 la 24 515), iar cohorta Strik și colab . cele mai mari (31 EUR). 539 (95% CI 30 863 până la 32 215) și 46 775 USD (95% CI 39 779 până la 53 772)); costurile principale ale comparatorului WA (2–3) au fost calculate la 18 138 EUR (IC 95% 17 750 la 18 527) și 26 901 USD (IC 95% 22 877 la 30 925)).

Pentru estimarea CUR, am folosit indicele mediu ponderat al calității vieții legate de sănătate din toate cele cinci cohorte (0,74 ani de viață ajustați în funcție de calitate (QALY)/LY) pentru a contrapondera diferența inițială a eșantioanelor (interval de KPS median 60 %–90%) nu au legătură cu tratamentul (tabelul 1).

CUR al regimului ddTMZ+mEHT, atât în ​​Germania (19 871 EUR/QALY (IC 95% 17 719 la 22 024)), cât și în SUA (32 704 USD/QALY (IC 95% 27 215 la 38 193) modelele a fost, de asemenea, mai puțin față de toți comparatorii. Diferența a fost foarte semnificativă (p≤0,001), cu excepția cohortei de Brandes și colab . (24 292 EUR/QALY (IC 95% 20 263 până la 28 321)), p=0,061 și 36 028 USD/QALY (IC 95% 28 866 până la 43 189), p=0,472). Principalul comparator WA (2–3) a fost calculat la 40 424 EUR/QALY (IC 95% 36 758 la 44 091) și 59 954 USD/QALY (IC 95% 51 427 la 68 481), p<0,001 pentru ambele.

În modelul german, față de CET 25 000 EUR/QALY (%CE 25k ) și 30 000 EUR/QALY (%CE 30k ), %CE pentru regimul ddTMZ+mEHT a fost de 88,8% (%CE 25k ) și 99,2% ( %CE 30k ) (adică, a fost rentabil față de ambele CET). Toți ceilalți comparatori au arătat un %CE neglijabil (0%–2,5%), cu excepția cohortei lui Brandes și colab ., care a fost, de asemenea, în principal rentabil la ambele CET (%CE 25k = 53,6% și %CE 30k = 76,5%). În modelul SUA, față de CET-urile de 30 000 USD/QALY (%CE 30k ) și 50 000 USD/QALY (%CE 50k ), %CE pentru regimul ddTMZ+mEHT a fost de 4,5% (%CE 30k ) și 94,6% ( %CE 50k) (adică, a fost rentabil față de CET=doar 50 000 USD). Alte două cohorte au fost, de asemenea, în principal rentabile față de CET=50 000 USD: și anume cohortele lui Brandes și colab . (%CE 50k = 84%) și Abacioglu et al (%CE 50k = 51,3%); %CE 50k din toate WA a fost neglijabil (2,0%–2,3%).

În ceea ce privește eficiența comparativă a costurilor, numai cohorta de Brandes și colab . a arătat un ICER mai mic decât CET-urile aplicate (28 706 EUR/QALY (95% CI -5 529 la 62 940) și 34 727 USD/QALY (95% CI −12 095 până la 81 549). Toate celelalte cohorte și WA nu au fost rentabile cu ICER variind de la 43 717 EUR/QALY/55 827 USD/QALY la 367 368 EUR/QALY/519 683 USD/QALY.

Analiza de sensibilitate

Sensibilitatea CEA a fost analizată prin utilizarea unui test de cost-eficacitate egală, adică prin explorarea valorii unui parametru cheie în care valoarea CUR relativă (CURR) a regimului ddTMZ+mEHT și comparatorul principal (WA). (2–3)) este egal cu 1,0 (sau ICUR=0). În acest scop, au fost testate următoarele variabile: prețul ședinței mEHT; numărul de zile de aplicare TMZ (zile de la) pe un ciclu de 28 de zile; prețul TMZ; numărul de cicluri de ddTMX+mEHT.

Prețul echivalent al sesiunii mEHT este de 683 EUR în modelul german și 1013 USD în modelul SUA și coeficientul de fiabilitate al rezultatului CEA (CR, raportul dintre un parametru cheie al modelului echivalent CE și modelul standard) este 3,4/4,7 (tabelul 13).

Tabelul 13

Analiza cost-eficacitate: analiza de sensibilitate

Parametrumodel americanmodel german
TMZmEHT
USD/ses
mNCCRTMZmEHT
€/ ses
mNCCR
Preț, USD/mgZile în continuarePreț, €/mgZile în continuare
Regimul standard1,70 (1,44–1,95)21300 (234–366)1,601,14 (1,12–1,17)21145,14 (145–145)1,60
Prețul maxim mEHTNCNC1013,47NC3.38NCNC683,65NC4,71
Zile TMZ minime activateNC6,21NCNC3,38NC4.46NCNC4,71
Preț minim TMZ0,50NCNCNC3.380,24NCNCNC4,71
Cicluri maxime TMZ+mEHTNCNCNC2,861,79NCNCNC3.172.05

Deschide într-o fereastră separată

CR, coeficient de fiabilitate; mEHT, electrohipertermie modulată; mNC, numărul mediu de cicluri; NC, nicio schimbare; TMZ, temozolomidă.

Prețul echivalent al TMZ este de 0,50 USD/mg în modelul american și 0,24 EUR/mg în modelul german; încă o dată cu CR=3,4/4,7. Deoarece acești parametri cheie (prețuri) nu afectează eficacitatea tratamentului, valorile lor echivalente nu necesită nicio corecție dependentă de mărime. Rezultatul înseamnă că regimul ddTMZ+mEHT este rentabil în întreaga gamă de prețuri posibile cu redundanță dublă până la cvadrupla.

Numărul echivalent de „zile pe” TMZ este de 4,46 zile în modelul german și de 6,21 zile în modelul american, din nou cu CR=3,4/4,7. De data aceasta, parametrul cheie afectează eficacitatea tratamentului, deoarece doza (zile) diminuată de ddTMZ poate scădea eficacitatea și, prin urmare, poate crește ddTMZ+mEHT/ddTMZ CURR și poate determina o decalare a punctului de echivalență la valorile inferioare ale „zile în continuare”. Aceasta înseamnă că regimul ddTMZ+mEHT, cel mai probabil, menține rentabilitatea până la regimul standard de 5/28 d și sub acesta, iar rentabilitatea mEHT ar putea fi generalizată pentru întreaga gamă de tratament TMZ al gliomelor recurente. .

Numărul maxim echivalent de cicluri ddTMZ+mEHT este de 2,86 în modelul american și de 3,17 cicluri în modelul german (CR=1,8/2,1). Acest parametru cheie afectează, de asemenea, eficacitatea tratamentului, deoarece, odată cu creșterea numărului de cicluri al regimului ddTMZ+mEHT, eficacitatea tratamentului și CUR vor crește cu o compensare a punctului de echivalență către cursul mai lung. Cel puțin, acest rezultat înseamnă că durata regimului ddTMZ+mEHT poate fi dublată fără pierderea eficienței costurilor.

Astfel, analiza de sensibilitate confirmă că rezultatele CEA sunt remarcabil de stabile, cu redundanță dublă până la cvadrupla.

Analiza impactului bugetar

Am estimat un impact bugetar al tratamentului a 1000 de pacienți pe an (tabelele 11 și 12) cu un orizont de timp de 1 an; comparativ cu principalul comparator, economiile (ΔC 1000 ) sunt de 8 794 882 EUR/11 523 498 USD pe an (model german/SUA) cu 29,1 ani de câștig de supraviețuire (∆E 1000 ). Economiile medii au variat de la 8 577 947 EUR/11 201 761 USD până la 8 794 882 EUR/11 523 498 USD cu 29,1–38,5 QALY câștigat. Pentru a extrapola rezultatele economice la un orizont de timp mai mare, trebuie aplicată rata de amortizare de 20% pe an.

Analiza cost-beneficiu

ACB a fost efectuat din perspectiva unui centru mare de neurooncologie care tratează > 150 de pacienți cu GBM recurent pe an (tabelul 14,tabelul 15).

Tabelul 14

Analiza cost-beneficiu (model american)

ParametruRatăAnTotal
12345678
Numărul de pacienți pe an1501501501501501501501501200
Sesiuni medii per pacient17.917.917.917.917.917.917.917.9
Sesiuni pe an26912691269126912691269126912691
Sesiuni pe zi1111111111111111
Număr de unități11
Costuri capitale*400 000400 000
Costurile serviciului12%†48 00048 00048 00048 00048 00048 000288 000
Depreciere15%60 00060 00060 00060 00060 00060 00060 000420 000
Rambursare pe sesiune30 00030 00030 00030 00030 00030 00030 00030 000
Rambursare pe an807 300807 300807 300807 300807 300807 300807 300807 3006 458 400
Costuri operaționale pe an50%‡538 200538 200538 200538 200538 200538 200538 200538 2004 305 600
Economie per pacient20%11 523921973755900472037763021241747 951
Economie pe an1 728 5251 382 8201 106 256885 005708 004566 403453 122362 4987 192 632
Câștiguri pe an2 535 8252 190 1201 913 5561 692 3051 515 3041 373 7031 260 4221 169 79813 651 032
Costuri totale pe an938 200598 200646 200646 200646 200646 200646 200646 2005 413 600
Economie și EBIT1 597 6251 591 9201 267 3561 046 105869 104727 503614 222523 5988 237 432
EBIT−130 900209 100161 100161 100161 100161 100161 100161 1001 044 800
EBIT cumulat−130 90078 200239 300400 400561 500722 600883 7001 044 800

Deschide într-o fereastră separată

*Pret de achizitie+livrare+instalare+instruire.

†Cota-parte din costul capitalului pe an.

‡Rata profitului.

§Rata anuală de amortizare a economisirii.

EBIT, câștig înainte de dobânzi și impozite.

Tabelul 15

Analiza cost-beneficiu (model german)

ParametruRatăAnTotal
12345678
Numărul de pacienți pe an1501501501501501501501501200
Sesiuni medii per pacient17.917.917.917.917.917.917.917.9
Sesiuni pe an26912691269126912691269126912691
Sesiuni pe zi10.810.810.810.810.810.810.810.8
Număr de unități11
Costuri capitale*300 000300 000
Costurile serviciului12,0%†36 00036 00036 00036 00036 00036 000216 000
Depreciere15,0%45 00045 00045 00045 00045 00045 00045 000315 000
Rambursare pe sesiune145,14145,14145,14145,14145,14145,14145,14145,14
Rambursare pe an390 572390 572390 572390 572390 572390 572390 572390 5723 124 574
Costuri operaționale pe an50%‡260 381260 381260 381260 381260 381260 381260 381260 3812 083 049
Economie per pacient20%§8795703656294503360228822306184436 597
Economie pe an1 319 2321 055 386844 309675 447540 358432 286345 829276 6635 489 509
Câștiguri pe an1 709 8041 445 9581 234 8801 066 019930 929822 858736 401667 2358 614 083
Costuri totale pe an560 381305 381341 381341 381341 381341 381341 381341 3812 914 049
Economie și EBIT1 149 4231 140 576893 499724 637589 548481 477395 019325 8545 700 034
EBIT−169 80985 19149 19149 19149 19149 19149 19149 1912 10 525
EBIT cumulat−169 809−84 619−35 42813 76262 953112 143161 334210 525

Deschide într-o fereastră separată

*Preț de achiziție+livrare+instalare+instruire.

†Cotizarea costurilor de capital pe an.

‡Rata profitului.

§Rata anuală de amortizare a economiei.

EBIT, câștig înainte de dobânzi și impozite.

Principalele ipoteze ale CBA sunt următoarele: media sesiunilor per pacient este egală cu cea a SOI; dispozitivul mEHT nu generează alte venituri decât rambursarea sistemului de sănătate pentru tratamentul acelor pacienți; dispozitivul mEHT funcționează în modul 12 ore/zi; costurile de capital, inclusiv costurile de achiziție, transport, instalare și instruire sunt de 300 000 EUR în modelul german și 400 000 USD în modelul SUA; rata costurilor de serviciu este de 12% din costurile de capital pe an cu serviciu gratuit de garanție de 2 ani; amortizarea echipamentului mEHT cu o rată de 15% pe an; norma de profit a furnizorului de servicii medicale este de 50% (costurile operaționale reprezintă 67% din venituri); economia obtinuta ca urmare a introducerii regimului ddTMZ+mEHT se depreciaza cu 20% pe an; economisirea nu este inclusă în EBIT; nu se utilizează reducerea prețului/rata inflației; orizontul de timp este de 8 ani.

CBA-ul nostru arată că utilizarea unui dispozitiv mEHT este profitabilă cu parametrii de mai sus și generează venituri totale în valoare de 3 124 574 EUR/6 458 400 USD cu EBIT 210 525 EUR/1 044 800 USD per dispozitiv mEHT pe o perioadă de 8 ani, cu condiția ca costurile operaționale sunt de 2 083 049 EUR/4 305 600 USD pentru perioada respectivă (260 381 EUR/538 200 USD pe an). În ceea ce privește economisirea datorată utilizării regimului ddTMZ+mEHT în loc de numai ddTMZ, efectul economic total (economie+EBIT) pe perioada de 8 ani este de 5 700 034 EUR/8 237 432 USD per dispozitiv mEHT.

Mergi la:

Discuţie

Evaluare clinică

Într-o comparație generală, cohorta ddTMZ+mEHT a evidențiat un timp mediu de supraviețuire nesemnificativ mai bun (mST=7,63 luni (95% CI 6,52 până la 8,74)) în comparație cu comparatorul principal, mST combinat a trei studii pe TMZ pretratat. pacienți (7,16 luni (IC 95% 6,25 până la 8,08), p=0,531).

Analiza de supraviețuire a covariatelor a relevat eficacitatea comparabilă a mEHT și ddTMZ, cel puțin la pacienții slăbiți (figura 4), sugerând fezabilitatea mEHT ca tratament unic la acei pacienți, pentru care CTX este imposibilă din cauza toxicității sau a performanței proaste. Avantajul mEHT față de chimioterapie a fost arătat în altă parte în GBM 22 și alte tipuri de cancer. 30 33 41 44

În ciuda dependenței semnificative demonstrate a supraviețuirii față de doza de mEHT (p=0,007), este dificil de spus cum diferența dintre doza de mEHT afectează de fapt răspunsul și supraviețuirea, deoarece eșantionul LD-mEHT a inclus pacienți slăbiți cu un timp mai lung de la diagnostic până la primul. mEHT (mediană 9,9 luni (95% CI 6,1 până la 11,6)), cel mai scurt timp de tratament (mediană 0,5 luni (95% CI 0,4 până la 0,6) vs 1,9 luni (95% CI 1,2 până la 2,8) în proba HD-mEHT, p= 0,0001) și cea mai mare rată de terminare a tratamentului (38% față de 0% în proba HD-mEHT, p<0,0001) (masa 2). Mai corect, LD-mEHT a fost mai degrabă o secvență de stări slabe ale pacientului, ceea ce reprezintă probabil scăderea supraviețuirii. Cu alte cuvinte, imposibilitatea de a ajunge la o doză adecvată de mEHT pentru pacienții slăbiți a făcut ca prognosticul lor să fie sumbru.

Dependența supraviețuirii de utilizarea SAT este pusă sub semnul întrebării. Supraviețuirea extrem de scăzută în eșantionul „Fără SAT” (2,9 luni (95% CI 2,3 până la 5,5), aproape de două ori mai mică decât valoarea așteptată) indică indiscutabil pentru selecția pacienților cu prognostic prost și speranță de viață mică. Compararea probelor a arătat că „Fără SAT” include pacienți cu cicluri TMZ semnificativ mai mici (medie 1,1±0,1 cicluri vs 1,7±0,1, p=0,017) și sesiuni mEHT (medie, 11,2±0,5; mediană, 10 vs 19,9±0,4; mediană, 15, p=0,013) cu o proporție mai mare de LD-mEHT (47% vs 27%, RR=1,74 (0,90–3,34), p=0,12). Prin urmare, această diferență de supraviețuire arată o tendință de a nu aplica SAT la pacienții cu un prognostic prost și că acești pacienți au fost puternic subtratați.

Toxicitatea redusă semnificativ demonstrată a ddTMZ+mEHT este, în opinia noastră, cauzată de cursul scurt al TMZ în COI (mediana doar un ciclu). TMZ este cunoscut ca un medicament alchilant relativ sigur. Toxicitatea sa apare după două până la trei cicluri și o dezvoltare a limfopeniei de gradul III-IV (principalul eveniment advers) devine practic inevitabilă după șase cicluri. Astfel, datele prezentate aici ne permit să concluzionam că mEHT în sine este sigur, dar nu ne permit să estimăm efectul modificator al mEHT asupra toxicității TMZ (dacă există un astfel de efect).

Analiza efectului-tratament

Compararea directă a rezultatelor ddTMZ+mEHT cu celelalte studii ddTMZ este imposibilă deoarece tratamentul cu ddTMZ+mEHT în centrele terțiare participante nu a fost continuat până la cursul maxim atins (MAC). Numărul mediu de cicluri a fost doar unul și doar 15% dintre tratamente au fost întrerupte având în vedere progresia bolii, fără a limita toxicitatea. În centrele terțiare, încetarea tratamentului este cauzată fie de decizia medicului, de decizia personală a pacientului, de motive economice, de un protocol aplicat sau de o combinație a acestor motive. Prin urmare, tratamentul este de obicei limitat doar de unul până la trei cicluri, în timp ce în clinici durata mediană a MAC a GBM recurent este de cinci cicluri. 18 Prin urmare, ETA a fost utilizată pentru comparație. 143

Ideea ETA este simplă și se bazează pe ETR, adică luni de viață câștigate pe un ciclu tipic de tratament de 28 de zile, care este considerat o unitate a unui tratament CTX. Prin ETR, am identificat ddTMZ+mEHT drept lider necontestat, cu 1,83 LMG/ccl vs 1,13 LMG/ccl al celui mai apropiat concurent (cohorta lui Brandes et al ) și 0,58 LMG/ccl al comparatorului principal (WA 2–4) (tabelul 6), deși în ceea ce privește comparația convențională bazată pe MST, ddTMZ+mEHT s-a clasat pe locul al treilea (în spatele cohortelor de Brandes și colab . și Strik și colab .).

Următorul pas al ETA decurge din ideea de atenuare a efectului tratamentului. Aceasta este o caracteristică tipică a tuturor tratamentelor pentru cancer datorită capacității celulelor canceroase de a dezvolta rapid mecanisme multiple de rezistență dobândită la un tratament aplicat. Acest lucru este corect mai ales pentru boli precum GBM, care progresează aproape inevitabil, și pentru TMZ, pentru care sunt disponibile multe mecanisme distincte de rezistență dobândită, 160-162 , astfel încât practic toți pacienții dezvoltă rezistență la TMZ. Ca urmare, eficacitatea oricărui tratament pentru cancer scade (se atenuează).

Ecuația oferită a atenuării se bazează pe ETR și CA. Se sugerează că CA este comună pentru toate cohortele ddTMZ. Valoarea maximă a CA corespunde ipotezei că tratamentele au atins aproape MAST, ceea ce este egal cu extremul funcției. În acest caz, CA=15%/ccl se potrivește exact cu această ipoteză (tabelul 7A). Deși cohorta de Strik și colab . este situată după maximul funcției, este acceptabilă deoarece această cohortă este probabil supratratată (mNC = 7,3 ccls vs 3-4,5 ccls în alte cohorte ddTMZ).

Secvența naturală a ideii de atenuare este incomparabilitatea ETR-urilor obținute într-un număr diferit de cicluri. Acest lucru se datorează faptului că un ETR timpuriu cu un impact mai scăzut al atenuării este mai mare decât unul ulterioară. Pentru o comparație corectă, ETR-urile ar trebui conduse la numitorul comun. Cel mai bun numitor comun este MNC, care este egal cu 4,2 cicluri. Parametrul rezultat METR ne permite să comparăm corect diferitele tratamente. În această comparație, COI (METR=1,19 LMG/ccl (IC 95% 0,59 până la 2,40)) depășește semnificativ comparatorul principal WA (2–4) (METR=0,57 LMG/ccl (IC 95% 0,39 până la 0,85), p= 0,011) și toți ceilalți comparatori (METR=0,19–0,59, p=0,00–0,016), cu excepția cohortelor de Brandes și colab . (METR=1,20 LMG/ccl (0,74-1,95), p=0,979) și Strik și colab .(METR=0,81 LMG/ccl (0,44–1,48), p=0,302) (tabelul 7). Cu alte cuvinte, eficacitatea IOI la pacienții pretratați cu CTX cu un KPS median de 60%–70% este aceeași ca și în cohorta selectată de pacienți naivi cu CTX cu o KPS mediană de 90% și semnificativ mai bună în comparație cu Cohorte pretratate cu TMZ.

Cu CA 15%/ccl, COI atinge un MAST de 10,10 luni (IC 95% 9,10 până la 11,10) la al șaselea ciclu, care este semnificativ mai mare decât MAST al comparatorului principal (7,34 luni (IC 95% 6,46 până la 8,21) , p<0,001) și alte cohorte, cu excepția cohortei lui Brandes și colab . (10,15 luni (95% CI 9,24 până la 11,06), p=0,943). Următoarea ipoteză este că CA a regimului ddTMZ+mEHT este mai mică decât cea a regimului numai ddTMZ. De fapt, mecanismele de rezistență la câmpul RF trebuie să difere substanțial de cele ale CTX. Se știu puține despre o astfel de rezistență dobândită. TTF raportează o posibilitate de selecție sau dezvoltare a GBM cu celule gigantice cu celule de tip sincițial, 163care este o adaptare rezonabilă pentru gama de 100 kHz, în care dimensiunea mare a unei celule îmbunătățește ecranarea față de câmpul extern, deși este o observație cu un singur caz și este greu aplicabilă intervalului de înaltă frecvență (HFR), unde diferența de dimensiune nu este decisiv. Luând în considerare rezultatele tratamentelor cu mEHT pe termen lung (6 luni până la 3 ani), 33 45 47 în special la pacienții cu metastaze hepatice multiple, care este o afecțiune la fel de letală ca GBM, unde mEHT a afișat capacitatea de a susține PFS până la 3. ani și chiar pentru a inversa progresia după oprirea mEHT 33(adică mEHT nu își pierde eficacitatea de-a lungul anilor), ipoteza că CA mEHT este mai mică decât cea a TMZ pare rezonabilă. Dacă presupunem că CA=12,5%/ccl, cohorta ddTMX+mEHT poate atinge un MAST de 10,84 luni, sau de 12,13 luni cu un CA=10,0%.

Ultimul parametru al ETA, numit „cicluri necesare pentru tratare pe o lună de viață câștigată” (CNTM), este un analog al parametrului cunoscut „număr necesar de tratat” (NNT). CNTM arată numărul de cicluri ale tratamentelor comparate, la care diferența dintre MST lor ajunge la 1 lună. CNTM pozitiv înseamnă un beneficiu, negativ înseamnă un detriment, iar valoarea CNTM caracterizează puterea efectului (figura 9). În această comparație, toate cohortele au prezentat un detriment puternic până la moderat față de regimul ddTMZ+mEHT (tabelul 7), cu excepția cohortei lui Brandes și colab . (fără efect).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este bmjopen-2017-017387f09.jpg

Figura 9

Cicluri necesare pentru tratare pe scară de o lună de viață câștigată (CNTM).

Astfel, ETA ne-a permis să descoperim eficacitatea reală a tratamentului ddTMZ+mEHT, care a fost imposibil de evaluat prin comparația convențională prin puncte finale generale și a sugerat că mEHT îmbunătățește puternic și semnificativ eficacitatea ddTMZ 21/28. d regim cu toxicitate semnificativ mai mică.

Evaluarea economică

Am studiat două opțiuni pentru aplicația mEHT. Prima, așa-numita opțiune germană, este specifică unei țări cu venituri mari, cu reglementări guvernamentale rigide ale pieței medicale, ceea ce duce la prețuri relativ scăzute pentru produsele farmaceutice cu varianță scăzută (prețul mediu al TMZ este de 1,14 EUR/mg (95% CI 1,12 până la 1,17)) și prețuri fixe și suficient de mici pentru procedurile medicale (în acest caz, 145,14 EUR/ședință cu varianță zero (IC 95% 145,14 până la 145,14)). A doua, așa-numita opțiune din SUA, este specifică unei țări cu venituri mari, cu reglementări guvernamentale mai reduse, ceea ce duce la prețuri relativ ridicate pentru produsele farmaceutice cu varianță mai mare (prețul mediu de 1,70 USD/mg TMZ (IC 95% 1,44 până la 1,95) ) și prețuri variabile și suficient de mari pentru proceduri medicale (în acest caz, 300 USD/ses. (95% CI 234 la 366)).

În primul rând, adecvarea estimării noastre a costurilor (18 138 EUR (95% CI, 17 750 la 18 527)) și 26 901 USD (95% CI 22 877 la 30 925) în comparatorul principal) trebuie să fie evaluată (tabelele 11 și 12). În acest scop, rezultatul a fost comparat cu un studiu recent al lui Ray et al 19 , în care cheltuielile pentru medicamente pentru cancer (fără medicamente de susținere, cum ar fi antiemetice, analgezice, neutropenie etc.) pentru o perioadă de 6 luni au fost evaluate la 13 555 USD. –17 204 USD. Deoarece studiul a fost dedicat tratamentului cu TMZ și ținând cont de diferența de preț a TMZ și a altor medicamente pentru cancer, 95%–99% din costurile acestor „medicamente pentru cancer” pot fi atribuite TMZ. Deși intervalul raportat de 13 555 USD–17 204 USD pare a fi mult mai mic decât media de 27 000 USD afișată în evaluarea actuală, trebuie remarcat faptul că practica generală a tratamentului GBM recurent se bazează aproape exclusiv pe standardul TMZ 5. /28 d regim 9 , cu 100–150 mg/m 2/zi. Regimul actual ddTMZ 21/28 d 75–100 mg/m 2 /zi consumă de 2,1–4,2 ori mai mult TMZ per curs. Prin urmare, este de cel puțin două până la trei ori mai scump. Astfel, intervalul de costuri estimat pentru regimul ddTMZ 21/28 d este de 27 000 USD–50 000 USD, iar estimarea costului studiului curent este adecvată. De asemenea, corespunde altor estimări. 17 18

Rezultatul sugerează avantajul semnificativ al regimului ddTMZ+mEHT față de toți comparatorii (p<0,003) (cu excepția cohortei lui Brandes și colab ., față de care avantajul nu a fost semnificativ (p=0,061–0,472)). În modelul german (tabelul 11), regimul ddTMZ+mEHT a fost eficient din punct de vedere al costurilor față de atât pragurile de rentabilitate de 25 000 EUR/QALY, cât și 30 000 EUR/QALY (CET) (88,8% și, respectiv, 99,2% din cazurile rentabile), în timp ce principalele comparatorul nu a fost rentabil (%CE de 0,0% și 0,2%). ICER versus ddTMZ+mEHT a variat de la 43 717 EUR/QALY la 367 368 EUR/QALY (cu excepția cohortei lui Brandes și colab ., care a afișat un ICER de 28 706 EUR/QALY).

În modelul SUA (tabelul 12), modelul a fost același, cu diferențe mai pronunțate. Regimul ddTMZ+mEHT nu a fost rentabil față de CET=30 000 USD/QALY (%CE=4,5% numai), și numai CET 50 000 USD/QALY oferă cost-eficiență (%CE=94,6%), în timp ce principalul comparatorul a arătat o rentabilitate neglijabilă (%CE 50k = 2,0%). ICER versus ddTMZ+mEHT a variat de la 55 827 USD/QALY la 519 683 USD/QALY (cu excepția cohortei lui Brandes și colab ., care a afișat un ICER de 34 727 USD/QALY).

CET (sau disponibilitatea de plată (WTP)) este stabilit de Institutul Național pentru Excelență în Sănătate și Îngrijire (NICE) la 20 000-30 000 GBP/QALY, 164 deși studiile arată că limita acceptabilă poate fi mai mică ( până la 13 £–14 000 £). 165 În țările cu venituri mari, un CET de 30 000 EUR/USD/£ este considerat standard. CET pentru țările cu venituri mici și medii este sugerat de OMS la nivelul lor triplu PIB pe cap de locuitor pentru fiecare an de viață ajustat în funcție de dizabilități, 166 care este de obicei apropiat de WTP NICE de mai sus. Pentru aplicațiile la sfârșitul vieții, în care creșterea QALY ar putea fi neglijabilă, NICE presupune un CET de 50 000 GBP. 167 În cele din urmă, pentru unele boli orfane, este oferit al treilea CET de aproximativ 100 000 GBP. 168Deoarece un tratament al GBM recurent poate fi considerat o aplicație la sfârșitul vieții, un CET de 50 000 USD/QALY este aplicabil în modelul SUA.

Astfel, evaluarea economică sugerează că includerea mEHT în regimul ddTMZ 21/28 d îl face rentabil față de nivelurile CET aplicabile, în timp ce doar ddTMZ 21/28 d nu este rentabil. Analiza de sensibilitate sugerează că această estimare este foarte fiabilă, cu redundanță dublă până la cvadrupla. Analiza de sensibilitate sugerează, de asemenea, că avantajul ddTMZ+mEHT în ceea ce privește eficiența costurilor rămâne valabil în întreaga gamă aplicabilă de prețuri pentru TMZ și procedura mEHT, precum și pentru variațiile interciclu TMZ (adică, până la cel mai mic 5/28). d regim). De asemenea, sugerează că cursul ddTMZ+mEHT poate fi cel puțin dublat fără pierderea eficienței costurilor. Deoarece CENC (adică numărul de cicluri la care MST atinge 95% din MAST) pentru regimul ddTMZ+mEHT este egal cu 3,0 (tabelul 7), aceasta înseamnă eficiența cost-eficiență a regimului.

BIA sugerează economii semnificative din introducerea mEHT, care poate fi estimată la aproximativ 8 794 882 EUR pe an la 1000 de pacienți în modelul german și 11 523 498 USD pe an la 1000 de pacienți în modelul SUA, cu o sumă suplimentară de 29,1– 38,5 QALY câștigat la 1000 de pacienți.

În cele din urmă, CBA arată că mEHT, din perspectiva unui singur centru de neurooncologie, este profitabilă în ambele modele testate (tabelele 14 și 15).

Astfel, introducerea mEHT generează economii pentru buget și furnizorii de servicii medicale și profit semnificativ pentru cei din urmă.

Aplicabilitatea mEHT în tratamentul GBM

Rezultatul obținut în acest studiu pare promițător, deși un singur studiu retrospectiv nu oferă motivele necesare pentru generalizare. Cu toate acestea, dacă rezultatul este confirmat într-o meta-analiză ulterioară, acesta va oferi un teren excelent pentru generalizare. Cel puțin, înseamnă că mEHT poate fi recomandat ca amplificator al tuturor regimurilor ddTMZ în tratamentul GBM recurent și, probabil, și pentru regimul obișnuit de 5/28 d. În continuare, după cum arată analiza de supraviețuire a covariatelor (figura 5), mEHT este fezabilă ca un singur tratament la acei pacienți pentru care chimioterapia este imposibilă din cauza toxicității sau a performanței proaste. Astfel, mEHT are o capacitate de tratament de salvare după eșecul chimioterapiei. În ceea ce privește toxicitatea scăzută cunoscută a mEHT 22-26 și posibilitatea acesteia de a restabili performanța și chemosensibilitatea 33 45 47 , acest tratament de salvare poate, în unele cazuri, oferi o oportunitate de a continua chimioterapia la pacienții anterior eșuați.

Evaluarea părtinirii și limitările studiului

Doar 15 pacienți (28%) din COI au fost evaluați pentru răspuns. Deși se presupune că selecția naturală, prejudecata de selecție nu este exclusă. În consecință, rata de răspuns a fost exclusă din analiză.

Deși perioada de urmărire a fost suficient de scurtă (mediană 6,0 luni; intervalul 0,7–47,3 luni; 95% CI 4,6 până la 7,5 luni), este aproape de MST de la prima ședință mEHT (7,7 luni, 95% CI 5,7 până la 9,4) , iar media urmăririi (8,4±1,2 luni) se potrivește exact cu CI al MST. Astfel, valoarea MST este robustă. Deși supraviețuirea la 1 an și 2 ani de la prima mEHT este mai puțin robustă, având în vedere perioada de urmărire scurtă, ele sunt, de asemenea, bine în intervalul timpului de urmărire (0,7–47,3 luni) și, prin urmare, sunt suficient de fiabile. . Cu toate acestea, având în vedere fiabilitatea lor mai scăzută, supraviețuirea la 1 an și la 2 ani au fost excluse din comparație, care sa bazat exclusiv pe valoarea MST robustă.

Absența datelor de siguranță corelate cu COI nu reprezintă o limitare serioasă, deoarece absența toxicității severe în întregul eșantion o exclude și pentru subprobele. Deci, absența toxicității de gradul III-IV și toxicitatea limitată de gradul I-II (până la 30%) sunt relevante și robuste, deși rata și distribuția toxicității ușoare în COI sunt aproximative.

Am exclus studiul lui Norden et al 154 din ETA din cauza lipsei de informații cu privire la numărul de cicluri și a unor incertitudini (de exemplu, definiția supraviețuirii și unele incertitudini statistice). Efectul modest arătat nu ar afecta comparația.

Principala părtinire posibilă a unui studiu retrospectiv este părtinirea de selecție. Considerăm probabilitatea prejudiciului de selecție ca fiind minimă în SOI deoarece, pe lângă asigurările autorilor că nu au fost excluse din eșantion, 153 de pacienți cu HGG este în concordanță cu astfel de pacienți din centrele de înscriere, care sunt centre terțiare mici, care nu specializat în neurooncologie (și, în cazul Institutului de Microterapie, în îngrijirea cancerului deloc), pe perioada de 5 ani. Astfel, considerăm eșantionul ca fiind pacienți consecutivi cu HGG înrolați pentru perioada menționată fără excluderi sau selecție. Criteriile de includere declarate (recurența/progresia HGG cu KPS ≥40%) descriu mai degrabă eșantionul decât îl limitează în vreun fel. Absența criteriilor de excludere confirmă această sugestie.

În același timp, unele studii comparate ddTMZ au arătat o părtinire evidentă de selecție. În primul rând, studiul lui Brandes și colab ., în care selecția pacienților naivi cu CTX este presupusă de protocol, dar selecția pacienților cu performanță bună (KPS mediană=90%) pare să fie și ea prezentă (deși aceasta ar putea fi o succesiunea naturală a criteriilor de includere). Același KPS extrem de favorabil este arătat în studiul exclus de Norden și colab ., care a arătat, de asemenea, o pondere extrem de mare a pacienților metilati cu MGMT (65% față de 45%-46% în celelalte studii, care depășește cel mai înalt nivel istoric de aproximativ 60% % 13 (tabelul 6). De asemenea, ponderea mare a re-operațiilor din studiul realizat de Strik și colab . (33,3%) ar putea îmbunătăți semnificativ supraviețuirea observată, făcând-o cu greu atribuibilă tratamentului ddTMZ aplicat.

Diferența de dozare între regimurile ddTMZ nu a fost analizată în ETA (deși a fost luată în considerare în evaluarea economică). După cum au arătat multe studii, nu există nicio diferență sau o diferență neglijabilă în ceea ce privește eficacitatea diferitelor doze de regimuri ddTMZ și, uneori, au fost de preferat doze mai mici. 169 În plus, posibilitatea reducerii/escalării dozei în toate protocoalele face imposibilă o astfel de analiză. Doza medie nu este niciodată raportată și nu poate fi preluată din datele raportate. Nu excludem posibilitatea ca dozele reale să fie similare între ele.

Există o prejudecată inegală a punctului de plecare al MST, deoarece MST din cohorta ddTMZ+mEHT a fost calculată încă de la prima sesiune de mEHT, mai degrabă decât de la recidiva/progresia în celelalte cohorte. Întrucât SOI a fost efectuat în centre terțiare, este normal ca mEHT să fie aplicat nu doar după recidivă, ci mai degrabă ca tratament de linia a doua al recidivei. Pe baza timpului mediu de 9,0 luni scurs de la diagnostic până la primul tratament mEHT și a estimat 7,5 luni MPFS în GBM, întârzierea mEHT de la recidivă poate fi de 1-1,5 luni. Acest lucru ar putea schimba semnificativ rezultatele în favoarea cohortei ddTMZ+mEHT (de exemplu, MST estimată, deoarece recidiva poate ajunge la 9 luni în loc de 7,6 luni, ca în cele mai bune studii ddTMZ). În același timp, din cauza acestei întârzieri, probabil că unele tratamente de primă linie ale recidivei în SOI nu au fost incluse în evaluare. Pe baza întârzierii, se presupune că se adaugă un ciclu de tratament median, crescând numărul mediu de cicluri CTX la 2-2,5, ceea ce poate schimba oarecum rezultatele economice în favoarea studiilor ddTMZ concomitente. Astfel, părtinirea punctului de plecare MST neegal denaturează mai degrabă comparația în favoarea studiilor ddTMZ, deși din punct de vedere economic este oarecum contrabalansată.

De asemenea, trebuie remarcat faptul că cele două studii „realizate” ale lui Abacioglu și colab . și Berrocal și colab . au afișat cel mai lung timp de la diagnosticul inițial până la înscriere (13 și, respectiv, 14 luni), ceea ce este responsabil pentru valorile scăzute ale MST la acestea. încercări. Considerăm că, în evaluarea medie ponderată, această diferență este contrabalansată de înscrierea timpurie în studiile de Brandes și colab și Strik și colab și de poziția mediană a SOI (tabelul 7). De asemenea, este contrabalansată (și chiar depășită) de prejudecățile histologice inegale, deoarece studiile lui Abacioglu și colab . și Berrocal și colab . au inclus tumori WHO III (28% și, respectiv, 43%) cu supraviețuire mult mai lungă, care poate fi, la rândul lor, , motivul recăderii întârziate.

Cu toate acestea, există o dependență reciprocă între timpul până la înscriere (recădere) și MST de la înscriere (SOI afișează corelația putere medie, corelația Pearson 0,35), care nu este luată în considerare în ETA, dar pare contrabalansată sau chiar depășită în favoarea cohortelor ddTMZ.

Este demn de remarcat faptul că toate studiile din „viața reală” (adică studiile lui Sahinbas și colab ., Berrocal și colab . și Abaciouglu și colab .) au arătat aceeași vârstă medie de 50 de ani, în timp ce studiile presupuse prejudiciate de selecție au inclus pe cei mai vechi. pacienţi (55–57 ani).

MEHT a necesitat vizite suplimentare la spital (de două-trei ori pe săptămână), ceea ce înseamnă costuri suplimentare de transport și influențează cost-eficacitatea din perspectiva pacientului, deși acest lucru nu afectează evaluarea din perspectiva furnizorului de sănătate. În același timp, deoarece o ședință mEHT planificată de obicei nu necesită implicarea medicului (o procedură de îngrijire), nu presupunem un control mai bun al tratamentului. Mai mult, un astfel de control pare mult mai extins în studiile prospective comparate, în care urmărirea a inclus hemoleucograme săptămânale complete, 154 155 examinări fizice și neurologice la fiecare 4 săptămâni, 153 155 sau chiar două săptămâni 155 și imagistică cerebrală cu RMN la fiecare 8 săptămâni 154 sau mai devreme dacă este indicat.153 Pentru a compara, doar 28% dintre pacienții din SOI au fost supuși imagistică cerebrală (specificitatea centrelor terțiare mici). Un control mai bun al tratamentului ar putea îmbunătăți semnificativ rezultatele tratamentului.

În cele din urmă, toate studiile comparate ddTMZ au recrutat numai pacienți într-o stare stabilă, în timp ce nu a existat o astfel de limitare în SOI.

În general, deși evaluarea este distorsionată în favoarea studiilor ddTMZ, ne permite totuși să facem o concluzie fără ambiguitate asupra avantajului combinației mEHT și TMZ.

De asemenea, la finalizarea lucrării, am identificat o cohortă suplimentară ddTMZ 21/28 d în studiul randomizat de fază III al lui Brada și colab . 169 Rezultatul acestei cohorte (MST de la recădere la 6,6 luni după mediana a patru cicluri ddTMZ, care are ca rezultat METR ≤0,5 LMG/ccl) nu ar afecta în niciun fel rezultatele obținute.

Generalizarea rezultatelor

Rezultatele analizei de sensibilitate a CEA presupun generalizarea rezultatelor CEA la întreaga gamă de aplicare a TMZ la GBM recurent. Există o probabilitate de îmbunătățire similară a eficacității TMZ și a rentabilității prin mEHT, de asemenea, în tratamentul GBM nou diagnosticat, deși, după cunoștințele noastre, mEHT nu a fost niciodată studiat într-un astfel de cadru.

Deoarece TMZ este considerat cel mai eficient tratament CTX actual al GBM, rezultatele analizei de supraviețuire covariate (figura 4) poate fi generalizat la CTX. Astfel, mEHT ca un singur tratament poate fi luat în considerare la acei pacienți pentru care CTX este imposibil din cauza toxicității sau a performanței proaste, iar mEHT are o capacitate de tratament de salvare după eșecul CTX.

Perspectivele cercetării

Acest studiu creează o bază bună pentru cercetările ulterioare privind îmbunătățirea mEHT a tratamentelor GBM cu posibilitatea de a dezvolta o alternativă rentabilă. În primul rând, vom estima celelalte studii de cohortă mEHT existente, urmate de o revizuire sistematică cu meta-analiză. În al doilea rând, o nouă cohortă și studii randomizate la GBM recurent și nou diagnosticat sunt justificate.

Verificabilitatea rezultatelor

Pentru a oferi posibilitatea verificării rezultatelor obținute, datele brute ale studiului sunt disponibile în suplimentul online 3 .

Date suplimentare:

bmjopen-2017-017387supp003.pdf

Mergi la:

Concluzii

ETA noastră sugerează că mEHT îmbunătățește puternic și semnificativ eficacitatea regimului ddTMZ 21/28 d (p=0,011), cu un MST maxim atins de 10,10 luni (IC 95% 9,10 până la 11,10). Cohorta ddTMZ+mEHT a prezentat o toxicitate semnificativ mai mică decât cohortele ddTMZ 21/28 d (fără toxicitate de gradul III-IV față de 45%-92%, respectiv) din cauza cursului TMZ mai scurt. mEHT per se prezintă o siguranță ridicată cu o toxicitate ușoară de grad I-II (30% din evenimente), în principal reacții cutanate ușoare (12%) și astenie scurtă (<2 ore) post-tratament (10%). CEA nostru sugerează că regimul ddTMZ+mEHT este rentabil în comparație cu pragurile aplicabile de rentabilitate 25 000–50 000 USD/QALY, în timp ce numai ddTMZ 21/28 d nu este rentabil, cu ICER versus ddTMZ+mEHT de la 43 717 EUR/QALY până la 367 368 EUR/QALY. Acest rezultat CEA este foarte fiabil, cu redundanță dublă până la cvadrupla. BIA nostru sugerează o economie semnificativă din introducerea mEHT, care poate fi estimată de la 8 577 947 EUR la 11 523 498 USD cu 29,1–38,5 QALY câștigat la 1000 de pacienți. CBA, din perspectiva unui singur centru de neurooncologie, sugerează că mEHT este profitabilă și va genera un venit total de 3 124 574 EUR–6 458 400 USD cu un efect economic total (economie + EBIT) de 5 700 034 EUR–8 237 432 USD. per dispozitiv mEHT pe o perioadă de 8 ani. După confirmarea acestor constatări, mEHT poate fi recomandat ca amplificator pentru toate regimurile ddTMZ în tratamentul GBM recurent și, probabil, pentru regimul obișnuit de 5/28 d. mEHT poate fi aplicat ca un singur tratament la acei pacienți pentru care chimioterapia este imposibilă din cauza toxicității sau a performanței proaste

BMJ Open. 2017; 7(11): e017387.

Publicat online 2017 Nov 3. doi:  10.1136/bmjopen-2017-017387

PMCID: PMC5722101PMID: 

29102988

Evaluarea clinică și economică a electrohipertermiei modulate concomitent cu regimul de 21/28 de zile cu temozolomidă densă în doză în tratamentul glioblastomului recurent: o analiză retrospectivă a unui studiu de cohortă german în două centre cu comparație sistematică și analiză efect-la-tratament

Serghei V Roussakow

 Informații despre autor Note despre articol Informații privind 

drepturile de autor și licență Declinare a răspunderiiAcest articol a fost 

citat de alte articole din PMC.

Date asociate

Materiale suplimentare

Mergi la:

Date suplimentare:

bmjopen-2017-017387supp004.doc

Mergi la:

Material suplimentar

Comentariile recenzentului:

Click aici pentru a vizualiza. (150K, pdf)

Manuscrisul autorului:

Click aici pentru a vizualiza. (8,2 M, pdf)

Mergi la:

Mulțumiri

Autorii ar dori să mulțumească profesorului Andras Szasz de la Universitatea Szent István (Godollo, Ungaria), care a furnizat datele primare pentru studiu. Autorii ar dori să mulțumească tuturor celorlalți autori ai studiului original23, și anume doctorului Hüseyin Sahinbas și profesorului Dietrich HW Grönemeyer de la Institutul de Microterapie al Universității Witten-Herdecke (Bochum, Germania) și doctorului Eckhard Böcher de la Clinica „Closter Paradise” (Soest, Germania) pentru desfășurarea acestui proces remarcabil, deși este posibil să nu fie de acord cu toate interpretările și concluziile acestei lucrări. Autorii ar dori, de asemenea, să mulțumească proof-reading-service.com pentru corectarea lucrării.

Mergi la:

Note de subsol

Contributori: SVR este singurul contributor și garant, singurul responsabil pentru scrierea și conținutul acestuia. Nu sunt implicate alte persoane sau scriitori profesioniști.

Interese concurente: Nu au fost declarate niciuna.

Proveniență și evaluare inter pares: Nu este comisionat; revizuit extern.

Declarație de partajare a datelor: Datele la nivel de pacient sunt disponibile în documentul suplimentar online 3 . Consimțământul pentru partajarea datelor nu a fost obținut, dar datele prezentate sunt complet anonimizate, iar riscul de identificare este absent.

Mergi la:

Referințe

1. 

Ostrom QT, Bauchet L, Davis FG și colab. . Epidemiologia gliomului la adulți: o revizuire „starea științei” . Neuro Oncol 2014; 16 :896–913. 10.1093/neuonc/nou087 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. 

Dolecek TA, Propp JM, Stroup NE, et al. . Raport statistic CBTRUS: tumori primare ale creierului și ale sistemului nervos central diagnosticate în Statele Unite în 2005-2009 . Neuro Oncol 2012; 14 ( Suppl 5 ):v1–49. 10.1093/neuonc/nos218 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. 

Venur VA, Peereboom DM, Ahluwalia MS. Tratamentul medical actual al glioblastomului . Cancer Treat Res 2015; 163 :103–15. 10.1007/978-3-319-12048-5_7 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. 

Reithmeier T, Graf E, Piroth T, et al. . BCNU pentru glioblastomul multiform recurent: eficacitate, toxicitate și factori de prognostic . BMC Cancer 2010; 10:30 10.1186/1471-2407-10-30 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. 

Brandes AA, Fiorentino MV. Rolul chimioterapiei în glioamele maligne recurente: o privire de ansamblu . Cancer Invest 1996; 14 :551–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. 

Weller M, Cloughesy T, Perry JR, et al. . Standarde de îngrijire pentru tratamentul glioblastomului recurent – ​​suntem încă acolo? Neuro Oncol 2013; 15 :4–27. 10.1093/neuonc/nos273 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. 

Seystahl K, Wick W, Weller M. Opțiuni terapeutice în glioblastomul recurent – ​​O actualizare . Crit Rev Oncol Hematol 2016; 99 :389–408. 10.1016/j.critrevonc.2016.01.018 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. 

Hau P, Baumgart U, Pfeifer K, et al. . Terapia de salvare la pacienții cu glioblastom: există vreun beneficiu? Cancer 2003; 98 :2678–86. 10.1002/cncr.11845 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. 

Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, et al. . Grupul de studii clinice al Institutului Național al Cancerului din Canada. Radioterapia plus temozolomidă concomitentă și adjuvantă pentru glioblastom . N Engl J Med 2005; 352 :987–96. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. 

Stupp R, Hegi ME, Mason WP, et al. . EORTC tumori cerebrale și grupuri de oncologie cu radiații; Grupul de studii clinice NCIC. Efectele radioterapiei cu temozolomidă concomitentă și adjuvantă comparativ cu radioterapia în monoterapie asupra supraviețuirii în glioblastom într-un studiu randomizat de fază III: analiza pe 5 ani a studiului EORTC-NCIC . Lancet Oncol 2009; 10 :459–66. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. 

Chamberlain MC. Temozolomidă: limitări terapeutice în tratamentul gliomelor de grad înalt la adulți . Expert Rev Neurother 2010; 10 :1537–44. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. 

Nagane M. Temozolomidă densă în doză: este încă promițătoare? Neurol Med Chir 2015; 55 :38–49. 10.2176/nmc.ra.2014-0277 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. 

Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T, et al. . Reducerea la tăcere a genei MGMT și beneficiază de temozolomidă în glioblastom . N Engl J Med 2005; 352 :997–1003. 10.1056/NEJMoa043331 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. 

Pegg AE, Dolan ME, Moschel RC. Structura, funcția și inhibarea O6-alchilguanin-ADN alchiltransferazei . Prog Nucleic Acid Res Mol Biol 1995; 51 :167–223. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. 

Hegi ME, Liu L, Herman JG, et al. . Corelarea metilării promotorului O6-metilguanină metiltransferazei (MGMT) cu rezultatele clinice în glioblastom și strategiile clinice pentru modularea activității MGMT . J Clin Oncol 2008; 26 :4189–99. 10.1200/JCO.2007.11.5964 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. 

Gilbert MR, Wang M, Aldape KD, et al. . Temozolomidă densă în doză pentru glioblastom nou diagnosticat: un studiu clinic randomizat de fază III . J Clin Oncol 2013; 31 :4085–91. 10.1200/JCO.2013.49.6968 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. 

Wu B, Miao Y, Bai Y, et al. . Analiza economică de subgrup pentru glioblastom într-un cadru limitat de resurse de sănătate . PLoS One 2012; 7 :e34588 10.1371/journal.pone.0034588 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. 

Wasserfallen JB, Ostermann S, Leyvraz S, et al. . Costul terapiei cu temozolomidă și îngrijirii globale pentru glioamele maligne recurente au urmat până la moarte . Neuro Oncol 2005; 7 :189–95. 10.1215/S1152851704000687 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. 

Ray S, Bonafede MM, Mohile NA. Tipare de tratament, supraviețuire și costuri de asistență medicală ale pacienților cu glioame maligne într-o populație mare din SUA asigurată comercial . Am Health Drug Benefits 2014; 7 :140–9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. 

Kovic B, Xie F. Evaluarea economică a Bevacizumab pentru tratamentul de primă linie al glioblastomului multiform nou diagnosticat . J Clin Oncol 2015; 33 :2296–302. 10.1200/JCO.2014.59.7245 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. 

Chamberlain MC. Temozolomidă: limitări terapeutice în tratamentul gliomelor de grad înalt la adulți . Expert Rev Neurother 2010; 10 :1537–44. 10.1586/ern.10.32 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. 

Wismeth C, Dudel C, Pascher C, et al. . Electro-hipertermia transcraniană combinată cu chimioterapie alchilantă la pacienții cu glioame de grad înalt recidivante: rezultate clinice de fază I. J Neurooncol 2010; 98 :395–405. 10.1007/s11060-009-0093-0 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. 

Sahinbas H, Grönemeyer DHW, Böcher E, et al. . Studiu clinic retrospectiv al tratamentului electro-hipertermiei adjuvant pentru glioamele cerebrale avansate . Dtsch Z Onkol 2007; 39 :154–60. [ Google Scholar ]24. 

Fiorentini G, Giovanis P, Rossi S, et al. . Un studiu clinic de fază II asupra gliomelor maligne recidivante tratate cu electro-hipertermie . In Vivo 2006; 20 :721–4. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. 

Hager ED, Dziambor H, Popa C, et al. . Răspunsul clinic și supraviețuirea generală a pacienților cu glioame recurente de gradul III-IV tratați cu hipertermie profundă RF – un program de actualizare și rezumate: ICHS 2004 (a 26-a conferință ICHS) : Shenzhen (China): Asociația medicală chineză, 2004:50-1. [#CHO-13]. [ Google Scholar ]26. 

Hager ED, Sahinbas H, Groenemeyer DH, et al. . Studiu prospectiv de fază II pentru glioame maligne recurente de grad înalt cu hipertermie profundă cu radiofrecvență joasă (LRF) cuplată capacitivă. Procesele reuniunii anuale ASCO 2008 . J Clin Oncol 2008; 26 :2047 http://meeting.ascopubs.org/cgi/content/abstract/26/15_suppl/2047 Google Scholar ]27. 

Yeo SG. Radioterapia definitivă cu oncotermie concomitentă pentru cancerul pulmonar fără celule mici în stadiul IIIB: raport de caz . Exp Ther Med 2015; 10 :769–72. 10.3892/etm.2015.2567 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. 

Lee DY, Park JS, Jung HC, et al. . Rezultatul chimioterapiei și oncotermiei pentru adenocarcinomul pulmonar foarte avansat: rapoarte de caz la patru pacienți . Adv Lung Cancer 2015; 4 :1–7. [ Google Scholar ]29. 

Szasz A. Starea actuală a terapiei cu oncotermie pentru cancerul pulmonar . Korean J Thorac Cardiovasc Surg 2014; 47 :77–93. 10.5090/kjtcs.2014.47.2.77 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. 

Lee DY, Haam SJ, Kim TH, et al. . Oncotermie cu chimioterapie la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici. Lucrări de Conferință în Medicină . 2013; 2013 :7[#910363]. [ Google Scholar ]31. 

Gadaleta-Caldarola G, Infusino S, Galise I, et al. . Sorafenib și electro-hipertermia profundă locoregională în carcinomul hepatocelular avansat: un studiu de fază II . Oncol Lett 2014; 8 :1783–7. 10.3892/ol.2014.2376 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. 

Ferrari VD, de Ponti S, Valcamonico F, et al. . Electro-hipertermie profundă (EHY) cu sau fără agenți termo-activi la pacienții cu carcinom cu celule hepatice avansat: studiu de fază II. ASCO 2007 Annual Meeting Proceedings, 29 iunie 1905 . J Clin Oncol 2007; 25 :15168 http://meeting.ascopubs.org/cgi/content/abstract/25/18_suppl/15168 Google Scholar ]33. 

Lorencz P, Csejtei A. Experienta in tratamentul metastazelor hepatice cu referire speciala la consecintele intreruperii tratamentelor de lunga durata. ICHS 2012 (31st ICHS Conference & 2nd Int Oncothermia Symp), 12-14 octombrie 2012, Budapesta, Ungaria . Oncothermia J 2013; 7 :292–4. http://www.oncothermia-journal.com/journal/page/2013/Vol7.ENG/ Google Scholar ]34. 

Volovat C, Volovat SR, Scripcariu V, et al. . Chimioterapia de linia a doua cu gemcitabină și oxaliplatin în combinație cu hipertermie loco-regională (EHY-2000) la pacienții cu cancer pancreatic metastatic refractar – rezultate preliminare ale studiului prospectiv . Rapoarte românești în fizică 2014; 66 :166–74. [ Google Scholar ]35. 

Hager ED, Süße B, Popa C, et al. . Terapia complexă a carcinomului pancreasului care nu este respectat – un studiu pilot. 21 Congresul Național de Cancer al Societății Germane de Cancer, 7-11 martie 1994, Hamburg, Germania . J Cancer Res Clin Oncol 1994; 120 :#P1.04.15. [ Google Scholar ]36. 

Strauss CA, Kotzen JA, Baeyens A, et al. . Oncotermia la pacienții cu cancer de col uterin HIV-pozitivi și negativi la nivel local avansat din Africa de Sud. Lucrări de Conferință în Medicină . 2013:3[#293968] 10.1155/2013/293968 [ CrossRef ]37. 

Minnaar CA, Kotzen JA, Bayens A. Hyperthermia combined with radiation in cancer cervical. prezentat la ICHS 2016 (a 34-a Conferință anuală a ICHS) . Pesaro (Italia), 2016. [ Google Scholar ]38. 

Lee SY, Lee NR. Răspunsul pozitiv al unui leiomiosarcom primar al sânului după hipertermia de salvare și pazopanib . Korean J Intern Med 2016. dx.doi.org/10.3904/kjim.2015.242 [Epub înainte de tipărire 15 apr 2016]. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. 

Akutsu Y. Un studiu de fază I / II a terapiei oncotermie EHY-2000 pentru cancerul esofagian avansat. ACHO 2014: 6th Asian Congress of Hyperthermic Oncology (ACHO) și 31th Japanese Congress of Thermal Medicine (JCTM), 5-6 septembrie 2014, Fukui City, Japonia . Therm Med 2014; 30 :#LS1-2. [ Google Scholar ]40. 

Pang CLK. Cercetări clinice privind tratamentul integrativ al carcinomului de colon cu oncotermie și stimularea imunității Clifford TCM . Oncothermia J 2012; 5 :24–41. http://www.oncothermia-journal.com/journal/2012/Clinical_research_on_integrative_treatment_of_colon_carcinoma.pdf Google Scholar ]41. 

Hager ED, Dziambor H, Hohmann D, et al. . Hipertermie profundă cu radiofrecvențe la pacienții cu metastaze hepatice din cancer colorectal . Anticancer Res 1999; 19 :3403–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]42. 

Fiorentini G, Milandri C, Dentico P, et al. . Electro-hipertermie profundă cu radiofrecvențe combinate cu medicamente termoactive La pacienții cu metastaze hepatice din cancer colorectal (CRC): Un studiu clinic de fază II. ICHS 2012 (31st ICHS Conference & 2nd Int Oncothermia Symp), 12-14 octombrie 2012, Budapesta, Ungaria . Oncothermia J 2013; 7 :358 http://www.oncothermia-journal.com/journal/page/2013/Vol7.ENG/ Google Scholar ]43. 

Kovaliov AA, Mel’nichuk MP. [Electrohipertermia locoregională în tratamentul complex al cancerului rectal rezecabil], 2. [În rusă] . Promeneva diagnostika I promeneva terapiia 2008. [ Google Scholar ]44. 

Pang CLK, Zhang X, Wang Z și colab. . Electro-hipertermia locală modulată în combinație cu medicina tradițională chineză versus chemoinfuzia intraperitoneală în tratamentul carcinomatozei peritoneale cu ascita malignă: un studiu randomizat de fază II . Mol Clin Oncol . 2016; 6 :723–32. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]45. 

Jeung T, Ma S, Choi J, et al. . Rezultatele oncotermiei combinate cu operație, chimioterapie și radioterapie pentru sarcomul primar, recurent și metastatic . Case Rep Clin Med 2015; 4 :157–68. [ Google Scholar ]46.

​​Volovat SR, Volovat C, Scripcariu V, et al. . Rezultatele combinației de ifosfamid și hipertermie locoregională (EHY 2000) la pacienții cu sarcom avansat al țesuturilor moi abdominale după recidiva chimioterapiei de primă linie . Rapoarte românești în fizică 2014; 66 :175–81. [ Google Scholar ]47. 

Jeung TS, Sy M, Yu J, et al. . Cazuri care răspund la monoterapie cu oncotermie. Lucrări de Conferință în Medicină . 2013:12[#392480]. [ Google Scholar ]48. 

Szasz A, Szasz N, Szasz O. Oncothermia: Principles and Practices . Springer Olanda, 2011. 565 стр. ISBN: 978-90-481-9497-1. [ Google Scholar ]49. 

Fiorentini G, Szasz A. Hipertermia astăzi: energia electrică, o nouă oportunitate în tratamentul cancerului . J Cancer Res Ther 2006; 2 :41–6. https://tspace.library.utoronto.ca/bitstream/1807/5441/1/cr06010.pdf [ PubMed ] [ Google Scholar ]50. 

Szasz A, Morita T. [Heat Therapy in oncology. Noua paradigmă în hipertermie] . Tokyo: Nippon Hvoronsha; 2012:208 ISBN: 978-4-535-98377-9. [În japoneză]. [ Google Scholar ]51. 

Szigeti GP, Hegyi G, Szasz O. Hyperthermia versus Oncothermia: Cellular Effects in Cancer Therapy. Lucrări de Conferință în Medicină . 2013; 2013 :274687–4. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]52. 

Andocs G, Rehman MU, Zhao QL, et al. . Comparația efectelor biologice ale electro-hipertermiei modulate și ale tratamentului termic convențional în celulele limfomului uman U937 . Cell Death Dis 2016; 2 :16039. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]53. 

Wang YS. Efect citotoxic diferit de la diferite dispozitive de hipertermie. Comparația dintre oncotherm-labehy și termotronul RF-8 într-un model in vitro. Al 6-lea Congres asiatic de oncologie hipertermică (ACHO) și al 31-lea Congres japonez de medicină termică (JCTM), 5-6 septembrie 2014, orașul Fukui, Japonia . Therm Med 2014; 30:54 (S2-1). [ Google Scholar ]54. 

Salengke S, Sastry SK. Investigarea experimentală a încălzirii ohmice a amestecurilor solid-lichid în cel mai rău caz de încălzire . J Food Eng 2007; 83 :324–36. [ Google Scholar ]55. 

Miklavcic D, Pavselj N, Hart FX. Proprietățile electrice ale țesuturilor Enciclopedia Wiley de Inginerie Biomedicală . 2006:12. [ Google Scholar ]56. 

Scholtz B, Anderson R. On Electrical Impedance Scanning – Principles and Simulations . Electromedica. [Internet] 2000; 68 :35–44. http://www.biophysicssite.com/Documents/Siemens_EIT.pdf Google Scholar ]57. 

Mikac U, Demsar F, Beravs K, et al. . Imagistica prin rezonanță magnetică a curenților electrici alternativi . Magn Reson Imaging 2001; 19 : 845–56. http://citeseerx.ist.psu.edu/viewdoc/download?doi = 10.1.1.538.9683&rep = rep1&type = pdf [ PubMed ] [ Google Scholar ]58. 

Wang D. Imagistica tridimensională a densității de curent cu frecvență radio [Teza de doctor în filozofie] . Toronto: Department of Electrical and Computer Engineering, University of Toronto, 2010:167 https://tspace.library.utoronto.ca/bitstream/1807/26388/6/Wang_Dinghui_201011_PhD_thesis.pdf  (accesat la 16 februarie 2017). [ Google Scholar ]59. 

Szasz O, Szigeti GP, Szasz A. Hyperthermia doing and depth of effect. Comunicare privată , 2017. [ Google Scholar ]60. 

Polk C, Postow E. Manual de efecte biologice ale câmpurilor electromagnetice . Boca Raton, New York, Londra, Tokyo: CRC Press, 1996:15. [ Google Scholar ]61. 

Szasz A, Szasz O, Szasz N. Electrohyperthermia: a new paradigm in cancer therapy . Deutsche Zeitschrift für Onkologie 2001; 33 :91–9. [ Google Scholar ]62. 

Roussakow S, Szasz A, Szasz O, et al. . [O metodă de tratare a tumorilor solide prin oncotermie (tehnologie medicală)] Способ лечения солидных злокачественных опухолей методом онкотермаия) онкотермах . Moscova, 2011:96 [În rusă]. [ Google Scholar ]63. 

Szasz A, Vincze G, Szasz O, et al. . O analiză energetică a hipertermiei extracelulare . Electromagn Biol Med 2003; 22 :103–15. [ Google Scholar ]64. 

Szasz O, Heating SA. Eficacitatea și doza de hipertermie locală . Open J Biophys 2016; 6 :10–18. [ Google Scholar ]65. 

Szasz O, Szasz A. Oncothermia – Nano-Heating Paradigm . J Cancer Sci Ther 2014; 6 :117–21. [ Google Scholar ]66. 

Szasz O, Szigeti G, Szasz A. Conexiuni între Rata Specifică de Absorbție și Temperatura Locală . Open J Biophys 2016; 6 :53–74. [ Google Scholar ]67. 

Andocs G, Renner H, Balogh L, et al. . Sinergie puternică a căldurii și câmpului electromagnetic modulat în uciderea celulelor tumorale . Strahlentherapie und Onkologi.e 2009; 185 :120–6. [ PubMed ] [ Google Scholar ]68. 

Andocs G, Galfi P, Renner H, et al. . Distrugerea celulelor indusă termic, dar independentă de temperatură prin electrohipertermie modulată în modelul de xenogrefă de șoareci nuzi În:  Carte rezumată: Reuniunea anuală STM 2009: „Extinderea frontierelor biologiei termice, medicinii și fizicii” . 2009:49 [#OS11]. [ Google Scholar ]69. 

Aprobare FDA P100034 – Sistem NovoTTF-100A. http://www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/pdf10/p100034a.pdf (accesat la 25 februarie 2017).70. 

Fonkem E, Wong ET. NovoTTF-100A: o nouă modalitate de tratament pentru glioblastomul recurent . Expert Rev Neurother 2012; 12 :895–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]71. 

Kirson ED, Dbaly V, Tovarys F, et al. . Câmpurile electrice alternative opresc proliferarea celulară în modelele de tumori animale și tumorile cerebrale umane . Proc Natl Acad Sci USA 2007; 104 :10152–7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]72. 

Vodovnik L, Miklavcic D, Sersa G. Proliferarea celulară modificată din cauza curenților electrici . Med Biol Eng Comput 1992; 30 :CE21–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]73. 

Stupp R, Wong ET, Kanner AA, et al. . NovoTTF-100A versus chimioterapia la alegerea medicului în glioblastomul recurent: un studiu randomizat de fază III al unei modalități noi de tratament . Eur J Cancer 2012; 48 :2192–202. [ PubMed ] [ Google Scholar ]74. 

Aprobare FDA P100034 – Sistem NovoTTF-100A. http://www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/pdf10/p100034a.pdf (accesat la 25 februarie 2017).75. 

Kanner AA, Wong ET, Villano JL, et al. . Anchetatorii EF-11. Analize post-hoc ale populației cu intenție de tratare în comparația de fază III a sistemului NovoTTF-100A™ față de cea mai bună chimioterapie la alegerea medicului . Semin Oncol 20014; 41 ( Suppl. 6 ): S25–34. [ PubMed ] [ Google Scholar ]76. 

Stupp R, Wong ET, Kanner AA, et al. . NovoTTF-100A versus chimioterapia la alegerea medicului în glioblastomul recurent: un studiu randomizat de fază III al unei modalități noi de tratament . Eur J Cancer 2012; 48 :2192–202. [ PubMed ] [ Google Scholar ]77. 

Nagy G, Meggyeshazi N, Szasz O. Deep Temperature Measurements in Oncothermia Processes; Conf . Lucrări în Med 2013: ID 6852646. [ Google Scholar ]78. 

Balogh L, Polyák A, Pöstényi Z, et al. . Creșterea temperaturii indusă de electrohipertermia modulată (oncothermia®) în ficatul de porc anesteziat . J Cancer Res Ther 2016; 12 :1153–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]79. 

Herzog A. [Măsurarea distribuției temperaturii pe modelul ficatului de porc neperfuzat în hipertermie locală cu unde scurte la 13,56 MHz] Messung der Temperaturverteilung am Modell der nicht perfundierten Schweineleber bei lokaler Hyperthermie mit Kurzwellen mit 13,56 MHz. Forum Hyperthermie. [Internet] . 2008; 14:30 http://www.forum-medizin.de/download/977/ [ Google Scholar ]80. 

Balogh L, Cs K, Gyongy M. Tumor-temperature prin oncothermia la real-animal. Raport prezentat la ICHS 2015 (a 33-a Conferință anuală a ICH-urilor) . Nidda (Germania), 2015. [ Google Scholar ]81. 

Schwan HP, Piersol GM. Absorbția energiei electromagnetice în țesuturile corpului; o revizuire și o analiză critică . Am J Phys Med 1955; 34 :425–48. [ PubMed ] [ Google Scholar ]82. 

Giuliani L, Soffritti M. Efecte non-termice și mecanisme de interacțiune între câmpurile electromagnetice și materia vie. Monografia ICEMS: Institutul Național pentru Studiul și Controlul Cancerului și al Bolilor de Mediu „Bernardino Ramazzini”, Bologna, Italia . Biblioteca Eur J Oncol 2010; 5 :200. [ Google Scholar ]83. 

Gy V, Szasz A, Szasz N. Despre limita de zgomot termic a membranelor celulare . Bioelectromagnetics 2005; 26 :28–35. [ PubMed ] [ Google Scholar ]84. 

Szasz A, Szasz O, Szasz N. Dispozitiv de hipertermie cu radiofrecvență cu modulare a semnalului de feedback țintă . Oncotherm Kft  2010. Pat. Nr.: WO2010043372 A1. [ Google Scholar ]85. 

Szendro P, Vincze G, Szasz A. Pink-noise behavior of bio-systems . Eur Biophys J 2001; 30 :227–31. [ PubMed ] [ Google Scholar ]86. 

Lovelady DC, Richmond TC, Maggi AN, et al. . Distingerea celulelor canceroase de cele necanceroase prin analiza zgomotului electric . Phys Rev E Stat Nonlin Soft Matter Phys 2007; 76 :041908. [ PubMed ] [ Google Scholar ]87. 

Kiss E. Rolul modulării în electro-hipertermia modulată (mEHT) în modelul tumorii alogrefei colorectale. XXXIII Conferință a Societății Internaționale de Hiperhtermie Clinică (ICHS) și a 3-a . Int Oncothermia Symp 2015:10-12 Nidda, Germania. [ Google Scholar ]88. 

Zimmerman JW, Pennison MJ, Brezovich I, et al. . Proliferarea celulelor canceroase este inhibată de frecvențe specifice de modulare . Br J Cancer 2012; 106 :307–13. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]89. 

Asturian RD, Adair RK, Weaver JC. Rezonanța stocastică la nivel unicelular . Natura 1997; 388 :632–3. [ PubMed ] [ Google Scholar ]90. 

Brunner G. [Electro hipertermie a celulelor canceroase de piele: descoperiri recente privind mecanismele moleculare potențiale de acțiune] . Simpozionul Hyperthermie 2007. Köln. [ Google Scholar ]91. 

Calabresi P, Pisani A, Mercuri NB, et al. . Despre mecanismele care stau la baza depolarizării membranei induse de hipoxie în neuronii striatali . Brain 1995; 118 :1027–38. [ PubMed ] [ Google Scholar ]92. 

Calabresi P, Marfia GA, Centonze D, et al. . Influxul de sodiu joacă un rol major în depolarizarea membranei indusă de lipsa de oxigen și glucoză în neuronii spinosi striatali de șobolan . AVC 1999; 30 :171–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]93. 

Calabresi P, Marfia GA, Amoroso S, et al. . Inhibarea farmacologică a schimbătorului Na+/Ca2+ îmbunătățește depolarizările induse de lipsa de oxigen/glucoză, dar nu și răspunsurile la aminoacizii excitatori în neuronii striatali de șobolan . AVC 1999; 30 :1687–94. [ PubMed ] [ Google Scholar ]94. 

Ardenne Mv. [Bazele teoretice și experimentale ale terapiei în mai multe etape ale cancerului] Theoretische u. experimentelle Grundlagen der Krebs-Mehrschritt-Therapie . Ed. a II-a Berlin: Volk u. Gesundheit, 1970–71:963. [ Google Scholar ]95. 

Song CW, Kang MS, Rhee JG și colab. . Leziuni vasculare și moarte celulară întârziată în tumori după hipertermie . Br J Cancer 1980; 41 :309–12. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]96. 

Dewhirst MW, Vujaskovic Z, Jones E, et al. . Restabilirea rațiunii biologice pentru terapia termică . Int J Hyperthermia 2005; 21 :779–90. [ PubMed ] [ Google Scholar ]97. 

Caubet R, Pedarros-Caubet F, Chu M, et al. . Un curent electric de radiofrecvență sporește eficacitatea antibioticelor împotriva biofilmelor bacteriene . Antimicrob Agents Chemother 2004; 48 :4662–4. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]98. 

Giladi M, Porat Y, Blatt A, et al. . Inhibarea creșterii microbiene prin câmpuri electrice alternante . Antimicrob Agents Chemother 2008; 52 :3517–22. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]99. 

Asami K, Takahashi Y, Takashima S. Proprietăți dielectrice ale limfocitelor și eritrocitelor de șoarece . Biochim Biophys Acta 1989; 1010 :49–55. [ PubMed ] [ Google Scholar ]100. 

Curley SA, Palalon F, Lu X, et al. . Efectul tratamentului neinvaziv cu radiofrecvență asupra mitocondriilor din celulele canceroase pancreatice . Rac 2014; 120 :3418–25. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]101. 

Ponne CT, Balk M, Hancioglu Ömre, et al. . Efectul energiei de radiofrecvență asupra membranelor biologice și a microorganismelor: Ponne CT, Interacțiunea energiei electromagnetice cu constituenții vegetali ai alimentelor. [Internet] . Eindhoven: Universitatea de Tehnologie Eindhoven, disertație de doctorat, 1996; 29 :41–8. http://alexandria.tue.nl/extra3/proefschrift/PRF11B/9504917.pdf 10.1006/fstl.1996.0006 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]102. 

Kotnik T, Miklavcic D. Model de ordinul doi al câmpului electric membranar indus de câmpuri electrice externe alternative . IEEE Trans Biomed Eng 2000; 47 :1074–81. 10.1109/10.855935 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]103. 

Wolf M, Gulich R, Lunkenheimer P, et al. . Spectroscopie dielectrică în bandă largă pe sânge uman . Biochim Biophys Acta 2011; 1810 :727–40. 10.1016/j.bbagen.2011.05.012 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]104. 

Kotnik T, Miklavčič D. Evaluarea teoretică a disipării de putere distribuită în celulele biologice expuse la câmpuri electrice . Bioelectromagnetics 2000; 21 :385–94. 10.1002/1521-186X(200007)21:5<385::AID-BEM7>3.0.CO;2-F [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]105. 

Wolf M, Gulich R, Lunkenheimer P, et al. . Dinamica de relaxare a unei soluții proteice investigată prin spectroscopie dielectrică . Biochim Biophys Acta 1824; 2011 :723–30. [ PubMed ] [ Google Scholar ]106. 

Zimmerman JW, Jimenez H, Pennison MJ și colab. . Tratamentul țintit al cancerului cu câmpuri electromagnetice de radiofrecvență modulate în amplitudine la frecvențe specifice tumorii . Chin J Cancer 2013; 32 :573–81. 10.5732/cjc.013.10177 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]107. 

Vincze G, Szasz A, Szigeti GP. Reorganizarea citoscheletului . J Adv Biol 2016; 9 :1872–82. [ Google Scholar ]108. 

Taghi M, Gholamhosein R, Saeed RZ. Efectul undelor de radiofrecvență ale câmpului electromagnetic asupra tubulinei . Recent Pat Endocr Metab Immune Drug Discov 2013; 7 :252–6. 10.2174/18722148113079990007 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]109. 

Markin VS, Tsong TY. Ferestre de frecvență și concentrație pentru activarea electrică a unui sistem de transport activ membranar . Biophys J 1991; 59 :1308–16. 10.1016/S0006-3495(91)82345-1 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]110. 

Andocs G, Meggyeshazi N, Balogh L, et al. . Reglarea în creștere a proteinelor de șoc termic și promovarea semnalelor de model molecular asociate daunelor într-un model de cancer colorectal prin electrohipertermie modulată . Cell Stres Chaperones 2015; 20 :37–46. 10.1007/s12192-014-0523-6 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]111. 

Meggyeshazi N, Andocs G, Balogh L, et al. . Fragmentarea ADN-ului și moartea celulară programată independentă de caspază prin electrohipertermie modulată . Strahlentherapie und Onkologie 2014; 190 :815–22. 10.1007/s00066-014-0617-1 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]112. 

Andocs G, Balogh L, Meggyeshazi N, et al. . Inducerea apoptozei cu hipertermie cu radiofrecvență (RF) modulată (oncotermie) în tumori cu xenogrefă la șoareci cu imunodeficiență (Review). 1st Int Oncothermia Symp, Köln 22-23, 2010 . Oncothermia J 2010; 1 :32–3. [ Google Scholar ]113. 

Cha J, Jeon TW, Lee CG, et al. . Electro-hipertermia inhibă tumorigenitatea gliomului prin inducerea apoptozei mediate de E2F1 . Int J Hyperthermia 2015; 31 :784–92. 10.3109/02656736.2015.1069411 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]114. 

Fiorentini GM, Yoon SM, Okamoto Y, et al. . Efectul abscopal: noi perspective în Oncothermia. XXXI Conferinta International Clinical Hyperhtermia Society (ICHS) & 2nd Int Oncothermia Symp, 12-14 Oct 2012 Budapesta, Ungaria . Oncothermia J  2013:278–81. [ Google Scholar ]115. 

Yoon SM, Lee JS. Caz de efect abscopal cu cancer pulmonar non-mici cu celule metastatice . Oncothermia J 2012; 5 :53–7. [ Google Scholar ]116. 

Andosc G, Kovago C, Meggyeshazi N, et al. . Tratamentul cu oncotermie a indus moartea celulelor canceroase imunogene – Noi posibilități pentru vaccinul terapeutic împotriva cancerului. Al 6-lea Congres asiatic de oncologie hipertermică (ACHO) și al 31-lea Congres japonez de medicină termică (JCTM), 5-6 septembrie 2014, orașul Fukui, Japonia . Therm Med 2014; 30 :110 (GSE17). [ Google Scholar ]117. 

Akutsu Y, Tamura Y, Murakami K, et al. . Electro-hipertermia modulată (mEHT) poate provoca o reacție imună? – Din cercetare de bază și clinică. Al 6-lea Congres asiatic de oncologie hipertermică (ACHO) și al 31-lea Congres japonez de medicină termică (JCTM), 5-6 septembrie 2014, orașul Fukui, Japonia . Therm Med 2014; 30:62 (WS1-1-3). [ Google Scholar ]118. 

Jeon TW, Yang H, Lee CG și colab. . Electro-hipertermia reglează în sus supresorul tumoral Septin 4 pentru a induce moartea celulelor apoptotice în carcinomul hepatocelular . Int J Hyperthermia 2016; 7 :1–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]119. 

Tsang YW, Huang CC, Yang KL și colab. . Îmbunătățirea micromediului tumoral imunologic folosind electro-hipertermie urmată de imunoterapie cu celule dendritice . BMC Cancer 2015; 15 :708 10.1186/s12885-015-1690-2 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]120. 

QIN WEI, Akutsu Y, Andocs G, et al. . Electro-hipertermia modulată îmbunătățește terapia cu celule dendritice printr-un efect abscopal la șoareci . Oncol Rep 2014; 32 :2373–9. 10.3892/or.2014.3500 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]121. 

Kim K, Pang KM, Evans M, et al. . Supraexprimarea β-cateninei induce apoptoza independent de funcția sa de transactivare cu LEF-1 sau de implicarea regulatorilor majori ai ciclului celular G1 . Mol Biol Cell 2000; 11 :3509–23. 10.1091/mbc.11.10.3509 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]122. 

Krutovskikh VA, Piccoli C, Yamasaki H, et al. . Comunicarea intercelulară a joncțiunii intercelulare propagă moartea celulelor în celulele canceroase . Oncogene 2002; 21 :1989–99. 10.1038/sj.onc.1205187 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]123. 

Macdonald DR, Cascino TL, Schold SC, et al. . Criterii de răspuns pentru studiile de fază II ale gliomului malign supratentorial . J Clin Oncol 1990; 8 :1277–80. 10.1200/JCO.1990.8.7.1277 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]124. 

Conover WJ. Statistici practice neparametrice . Ed. a 3-a New York: Wiley, 1980:592 ISBN 978-0-471-16068-7. [ Google Scholar ]125. 

Altman DG. Statistici practice pentru cercetarea medicala . Londra: Chapman and Hall, 1991:611. [ Google Scholar ]126. 

Newcombe RG, Altman DG. Proporțiile și diferențele lor În: Altman DG, Machin D, Bryant TN, eds Statistics with confidence . Ed. a II-a, 2000. BMJ Books. [ Google Scholar ]127. 

Goodman LA. Despre variația exactă a produselor . J Am Stat Assoc 1960; 55 :708–13. 10.1080/01621459.1960.10483369 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]128. 

Fieller EC. Câteva probleme în estimarea intervalului . J Royal Stat Soc, Seria B 1954; 16 :175–85. JSTOR 2984043. [ Google Scholar ]129. 

PubH 7470. Statistici pentru cercetarea translațională și clinică: Utilizarea teoremei lui Fieller pentru estimarea rapoartelor . http://www.biostat.umn.edu/~chap/S08-EstimateRatios.pdf (accesat la 2 februarie 2017).130. 

Casella G, Berger RL. Inferență statistică . Ed. a doua Pacific Grove, CA, SUA: Duxbury, Thomson Learning Inc., 2002:240–5. ISBN 0-534-24312-6. [ Google Scholar ]131. 

Newcombe RG. Intervale de încredere MOVER-R pentru rapoarte și produse a două cantități estimate independent . Stat Methods Med Res 2016; 25 :1774–8. 10.1177/0962280213502144 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]132. 

Borenstein M, Hedges LV, Higgins JPT, et al. . Introducere în meta-analiză , John Wiley & Sons, Ltd, 2009:413 ISBN: 978-0-470-05724-7. [ Google Scholar ]133. 

Welch BL. Generalizarea problemelor elevilor atunci când sunt implicate mai multe variații diferite ale populației . Biometrika 1947; 34 :28–35. [ PubMed ] [ Google Scholar ]134. 

Campbell I. Testele Chi-pătrat și Fisher-Irwin ale tabelelor două câte două cu recomandări de eșantioane mici . Stat Med 2007; 26 :3661–75. 10.1002/sim.2832 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]135. 

Altman DG, Bland JM. Cum se obține valoarea P dintr-un interval de încredere . BMJ 2011; 343 :d2304 10.1136/bmj.d2304 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]136. 

Lui KJ. Estimarea pe intervale a raportului de risc în studiul randomizat de complianță simplă . Contemp Clin Trials 2007; 28 :120–9. 10.1016/j.cct.2006.05.005 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]137. 

Hosmer DW, Lemeshow S. Analiza de supraviețuire aplicată: modelarea de regresie a datelor de timp până la eveniment . NewYork: John Wiley and Sons, 1999. [ Google Scholar ]138. 

Greenwood M. Durata naturală a cancerului. Rapoarte de sănătate publică și subiecte conexe . Londra: HMSO, 1926; 33 . [ Google Scholar ]139. 

Crawley MJ. Statistici: o introducere folosind R . Ed. a doua Chichester: John Wiley & Sons, 2015:339 ISBN 978-1-118-94109-6 http://www.imperial.ac.uk/bio/research/crawley/statistics/ Google Scholar ]140. 

Cox DR, Oakes D. Analiza datelor de supraviețuire . Londra – New York: Chapman and Hall, 1984:201. [ Google Scholar ]141. 

JJ Deeks, JPT Higgins. Algoritmi statistici în Review Manager 5. Cochrane Collaboration . 2010. http://ims.cochrane.org/revman/documentation/Statistical-methods-in-RevMan-5.pdf (accesat la 22 august 2016).142. 

Higgins JP, Thompson SG, Deeks JJ, et al. . Măsurarea inconsecvenței în meta-analize . BMJ 2003; 327 :557–60. 10.1136/bmj.327.7414.557 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]143. 

Roussakow S. Analiza efect-la-tratament: un instrument util din punct de vedere clinic pentru studiul și compararea unui efect de tratament . BMJ 2017. [ Google Scholar ]144. 

Hozo SP, Djulbegovic B, Hozo I. Estimarea mediei și a varianței de la mediana, intervalul și dimensiunea unui eșantion . BMC Med Res Methodol 2005; 5 :13 10.1186/1471-2288-5-13 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]145. 

Pradelli L, Wertheimer A, Farmacoeconomie : principii și practică . SEEd, 2012:125 http://public.eblib.com/choice/publicfullrecord.aspx?p=3034683 Google Scholar ]146. 

Rascati KL. Elemente esențiale ale farmacoeconomiei . Ed. a doua Baltimore, MD: Lippincott Williams & Wilkins, 2014:295. [ Google Scholar ]147. 

Arnold RJG, Farmacoeconomie : de la teorie la practică. Seria de descoperire a medicamentelor . Boca Raton: CRC Press/Taylor & Francis, 2010; 13 :243. [ Google Scholar ]148. 

Bootman JL, Townsend RJ, McGhan WF, Principles of pharmacoeconomics . Ed. a 3-a Cincinnati, OH: Harvey Whitney Books Co, 2005:409. [ Google Scholar ]149. 

Walley T, Haycox A, Boland A, Pharmacoeconomics . Edinburgh; New York: Churchill Livingstone, 2004:203. [ Google Scholar ]150. 

von Elm E, Altman DG, Egger M, et al. . Declarația privind consolidarea raportării studiilor observaționale în epidemiologie (STROBE): linii directoare pentru raportarea studiilor observaționale . BMJ 2007; 335 :806–8. 10.1136/bmj.39335.541782.AD [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]151. 

Husereau D, Drummond M, Petrou S, et al. . ISPOR Health Economic Evaluation Publication Guidelines-CHEERS Task Force privind bunele practici de raportare. Standarde consolidate de raportare a evaluării economice a sănătății (CHEERS) – explicație și elaborare: un raport al Grupului operativ de bune practici de raportare a Ghidurilor de publicare pentru evaluarea economică în sănătate ISPOR . Value Health 2013; 16 :231–50. [ PubMed ] [ Google Scholar ]152. 

Wei W, Chen X, Ma X, și colab. . Eficacitatea și siguranța diferitelor regimuri dense de doză de temozolomidă pentru gliom recurent de grad înalt: o revizuire sistematică cu meta-analiză . J Neurooncol 2015; 125 :339–49. 10.1007/s11060-015-1920-0 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]153. 

Brandes AA, Tosoni A, Cavallo G, et al. . Temozolomidă 3 săptămâni și 1 săptămână liberă ca terapie de primă linie pentru glioblastom recurent: studiu de fază II de la gruppo italiano cooperativo di neuro-oncologia (GICNO) . Br J Cancer 2006; 95 :1155–60. 10.1038/sj.bjc.6603376 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]154. 

Norden AD, Lesser GJ, Drappatz J, et al. . Studiu de fază 2 al temozolomidei cu doză intensă în glioblastomul recurent . Neuro Oncol 2013; 15 :930–5. 10.1093/neuonc/not040 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]155. 

Strik HM, Buhk JH, Wrede A, et al. . Reprovocarea cu temozolomidă cu o programare diferită este eficientă în glioamele maligne recurente . Mol Med Rep 2008; 1 :863–7. 10.3892/mmr_00000042 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]156. 

Abacioglu U, Caglar HB, Yumuk PF, et al. . Eficacitatea temozolomidei dense în doză prelungită la pacienții cu gliom recurent de grad înalt . J Neurooncol 2011; 103 :585–93. 10.1007/s11060-010-0423-2 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]157. 

Berrocal A, Perez Segura P, Gil M, et al. . Temozolomidă cu doză densă cu program prelungit în glioamele refractare . J Neurooncol 2010; 96 :417–22. 10.1007/s11060-009-9980-7 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]158. Site-ul web GoodPx . https://www.goodrx.com/temozolomide? = &form = capsule&dozaj = 140mg&quantity = 15&days_supply = &label_override = temozolomide (accesat la 21 ianuarie 2017).

159. Site-ul Medizinfuchs . https://www.medizinfuchs.de/wirkstoff/temozolomid-2582.html (accesat la 21 ianuarie 2017).

160. 

Happold C, Roth P, Wick W, et al. . Mecanisme moleculare distincte ale rezistenței dobândite la temozolomidă în celulele de glioblastom . J Neurochem 2012; 122 :444–55. 10.1111/j.1471-4159.2012.07781.x [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]161. 

Pan Q, Yang XJ, Wang HM și colab. . Chemoresistența la temozolomidă în linia celulară de gliom uman U251 este asociată cu o activitate crescută a metiltransferazei O6-metilguanină-ADN și poate fi depășită prin regimul metronomic de temozolomidă . Cell Biochem Biophys 2012; 62 :185–91. 10.1007/s12013-011-9280-7 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]162. 

Lee SY. Rezistența la temozolomidă în glioblastomul multiform . Genes Dis 2016; 3 :198–210. 10.1016/j.gendis.2016.04.007 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]163. 

Turner SG, Gergel T, Wu H, et al. . Efectul intensității câmpului asupra răspunsului la glioblastom multiform la pacienții tratați cu sistemul NovoTTF™-100A . World J Surg Oncol 2014; 12 :162 10.1186/1477-7819-12-162 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]164. 

Appleby J, Devlin N, Parkin D. NICE’s cost effectiveness threshold . BMJ 2007; 335 :358–9. https://doi.org/ 10.1136/bmj.39308.560069.BE [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]165. 

Claxton K, Martin S, Soares M, et al. . Metode de estimare a pragului de eficiență a costurilor NICE: Raport final : Centrul pentru Economia Sănătății, Universitatea din York, 2013:436. [ Google Scholar ]166. 

Comisia OMS pentru Macroeconomie și Sănătate. Macroeconomie și sănătate: investiții în sănătate pentru dezvoltarea economică. Raportul Comisiei pentru Macroeconomie și Sănătate . Geneva: Organizația Mondială a Sănătății, 2001. [ Google Scholar ]167. 

Collins M, Latimer N. Schema de luare a deciziilor la sfârșitul vieții NICE: impactul asupra sănătății populației . BMJ 2013; 346 :f1363 https://doi.org/ 10.1136/bmj.f1363 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]168. 

Barham L. Trei praguri NICE pentru rentabilitate: are sens? Pharmaphorum 2016; 25 http://pharmaphorum.com/views-and-analysis/three-nice-thresholds-for-cost-effectiveness-does-that-make-sense/ Google Scholar ]169. 

Brada M, Stenning S, Gabe R, et al. . Temozolomidă versus procarbazină, lomustină și vincristină în gliom recurent de grad înalt . J Clin Oncol 2010; 28 :4601–8. 10.1200/JCO.2009.27.1932 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]


Articolele de la 

BMJ Open sunt furnizate aici prin amabilitatea 

BMJ Publishing Group

Studiu de fază I cu NEO100 intranazal, alcool perilic înalt purificat, la pacienții adulți cu glioblastom recurent

Abstract

fundal

Sunt necesare tratamente mai bune pentru pacienții cu glioblastom (GBM), în special în situația recurentă. Studiile clinice efectuate în Brazilia au indicat că administrarea intranazală a alcoolului perillilic (POH) ar putea fi eficientă la acest grup de pacienți. NEO100, o versiune extrem de purificată a POH, a fost o practică actuală de bună fabricație (cGMP) produsă pentru a evalua siguranța și eficacitatea acestei abordări noi într-un studiu clinic de fază I/IIa în Statele Unite.

Metode

Un total de 12 pacienți cu GBM recurent au fost înrolați în faza I a acestui studiu. NEO100 a fost administrat prin administrare intranazală folosind un nebulizator și o mască nazală. Dozarea a fost de 4 ori pe zi, în fiecare zi. Patru cohorte de 3 pacienți au primit următoarele doze: 96 mg/doză (384 mg/zi), 144 mg/doză (576 mg/zi), 192 mg/doză (768 mg/zi) și 288 mg/doză (1152 mg/zi). Finalizarea a 28 de zile de tratament a fost înregistrată ca un ciclu. Evenimentele adverse au fost documentate și răspunsul radiografic prin criteriile de evaluare a răspunsului în neuro-oncologie (RANO) a fost evaluat la fiecare 2 luni. Supraviețuirea fără progresie și supraviețuirea globală au fost determinate după 6 și, respectiv, 12 luni (supraviețuirea fără progresie-6 [PFS-6], supraviețuirea globală-12 [OS-12]).

Rezultate

NEO100 intranazal a fost bine tolerat la toate nivelurile de doză și nu au fost raportate evenimente adverse severe. PFS-6 a fost de 33%, OS-12 a fost de 55%, iar OS mediană a fost de 15 luni. Patru pacienți (33%), toți cu tumori mutante izocitrat dehidrogenază 1 (IDH1), au supraviețuit >24 luni.

Concluzie

Terapia cu gliom intranazal cu NEO100 a fost bine tolerată. S-a corelat cu o supraviețuire îmbunătățită în comparație cu controalele istorice, indicând posibilitatea ca această nouă abordare intranazală să devină utilă pentru tratamentul GBM recurent.

Puncte cheie

  1. Livrarea intranazală a NEO100 la pacienții cu glioblastom recurent a fost sigură.
  2. Supraviețuirea fără progresie și globală a fost mai mare la pacienții cu tumori mutante IDH1.
  3. NEO100 intranazal are potențialul de a îmbunătăți rezultatul glioblastomului recurent.

Neurooncol Adv. 2021 ian-dec; 3(1): vdab005.

Publicat online 2021 Feb 12. doi:  10.1093/noajnl/vdab005

PMCID: PMC7879254PMID: 

33604574

Axel H Schönthal , 

David M Peereboom , 

Naveed Wagle , 

Rose Lai , 

Anna J Mathew , 

Kyle M Hurth , 

Vincent F Simmon , 

Steven P Howard , 

Lynne P Taylor , 

Frances Chow , 

Clovis O da Fonseca , 

6, 9 și 

Thomas C Chen 5, 6, 10

Informații despre autor Informații despre drepturi de autor și licență Declinare a răspunderiiAcest articol a fost 

citat de alte articole din PMC.

Date asociate

Materiale suplimentare

Mergi la:

Importanța studiului

Prognosticul pacienților cu glioblastom recurent rămâne sumbru și sunt necesare urgent opțiuni de tratament mai bune. Studiul nostru de fază I a evaluat administrarea intranazală a NEO100, o versiune înalt purificată a compusului natural legat de limonen, alcool perilic, ca un potențial tratament nou pentru acest grup de pacienți. Pacienții cu glioblastom recurent și-au autoadministrat NEO100 zilnic prin nebulizator de 4 ori pe zi. Profilul de siguranță al NEO100 a fost excelent și au existat dovezi sugestive de activitate, în special la pacienții cu mutantă izocitrat dehidrogenază 1 (IDH1). NEO100 intranazal reprezintă o abordare nouă a terapiei cancerului cerebral și are potențialul de a deveni util din punct de vedere clinic pentru a îmbunătăți rezultatele tratamentului pentru pacienții cu glioblastom recurent.

Glioblastomul (GBM, gliom de gradul IV al OMS) este cea mai frecventă tumoră cerebrală malignă primară la adulți. Indiferent de regimul de tratament, marea majoritate a pacienților recidivă și se confruntă cu opțiuni de tratament limitate. Infiltrarea agresivă a GBM în tot creierul limitează de obicei eficacitatea rezecției chirurgicale repetate, iar celulele tumorale dobândesc frecvent rezistență la terapia citotoxică ulterioară. Prin urmare, GBM recurent nu răspunde bine la intervenții chirurgicale repetate, reiradiere și seturi suplimentare de chimioterapie; în timp ce aceste intervenții pot crește moderat supraviețuirea globală, prognosticul pentru acești pacienți rămâne excepțional de prost. 1

În SUA și Canada, inhibitorul de angiogeneză bevacizumab a primit aprobarea pieței pentru tratamentul GBM recurent. 2 Este un anticorp monoclonal umanizat împotriva factorului de creștere endotelial vascular (VEGF) și, prin urmare, reprezintă o terapie țintită. Poate fi utilizat singur sau în combinație cu chimioterapia citotoxică. Cu toate acestea, durata beneficiilor este de scurtă durată, iar impactul său asupra supraviețuirii generale rămâne limitat și neimpresionant, ceea ce reprezintă un motiv major pentru care nu a fost aprobat de autoritățile europene. 3

Având în vedere nevoia medicală persistentă de tratamente îmbunătățite, investigăm un nou tip de intervenție, administrarea intranazală de alcool perilic (POH, NEO100), pentru pacienții cu GBM recurent. POH (numit și p -metha 1,7-diene-6-ol) este o monoterpenă izolată din uleiurile esențiale de lavandă, citrice, mentă și alte câteva plante, care o sintetizează prin calea mevalonatului. 4 Studiile preclinice ample au oferit dovezi puternice ale potențialului anticancer al acestui compus natural. Mecanismul exact al efectului anticancer al POH este neclar, dar cel mai probabil rezultă din efectele pleiotrope care includ oprirea ciclului celular, stresul reticulului endoplasmatic și inducerea apoptozei. 5Deoarece s-a demonstrat că POH inhibă activitatea enzimatică a farnesil-protein transferazei (FPT) a căii mevalonatului, s-a emis ipoteza că POH ar putea provoca inhibarea activității oncogene a proteinei Ras, care necesită farnesilarea post-translațională pentru ancorarea membranei plasmatice și activitatea mitogenă. 6 Cu toate acestea, mai multe studii în acest context au dat rezultate ambigue. Cel mai probabil, orice impact asupra activității Ras reprezintă doar unul dintre câteva mecanisme prin care POH își exercită efectele anticancerigene (vezi detaliat în ref. 5 ).

În ciuda activității anticancer consecvente într-o varietate de modele preclinice, numeroase studii de fază I și II la sfârșitul anilor 1990 la pacienți cu diferite tumori solide nu au putut demonstra o activitate terapeutică convingătoare. În aceste studii, POH a fost formulat în capsule de gelatină și administrat oral în doze destul de mari de câteva grame de 3-4 ori pe zi. Toxicitatea gastrointestinală s-a dovedit a limita doza, iar unii pacienți au renunțat la studii din cauza stării de rău cronice (oboseală, greață, eructații, reflux, diaree sau constipație). 7-9 Ca urmare, POH oral a fost abandonat și nu a intrat în practica clinică.

Livrarea nazală a chimioterapiei este concepută ca o platformă nouă, de schimbare a paradigmei, pentru a furniza terapii creierului, reducând în același timp toxicitatea sistemică și metabolismul de primă trecere. 10–12 Livrarea eficientă a nasului la creier a fost demonstrată într-o varietate de afecțiuni non-canceroase, cum ar fi migrena, accidentul vascular cerebral și alte afecțiuni neurologice. 9 , 13 De exemplu, s-a demonstrat că insulina intranazală îmbunătățește cunoașterea la începutul bolii Alzheimer. 14 , 15Deși nu este încă pe deplin caracterizat, se crede că mecanismul presupus al absorbției creierului de droguri implică nervii olfactiv și trigemen și mucoasa nazală. Combinate, aceste elemente facilitează accesul direct și absorbția rapidă a medicamentelor, oferind astfel o biodisponibilitate mai mare și un debut rapid al răspunsurilor la medicamente. 13 , 16 , 17 Cu toate acestea, în ciuda acestor beneficii distincte, administrarea nazală a terapiei pentru cancer nu este stabilită în practica clinică.

Studiile de fază II din Brazilia, întreprinse cu pacienți cu gliom malign recurenți, au fost pionieri în livrarea intranazală a POH ca o nouă paradigmă a terapiei cancerului. POH de calitate comercială a fost auto-administrat de patru ori pe zi. Mai multe rapoarte publicate din aceste studii au indicat că acest mod alternativ de livrare a medicamentelor are potențialul de a realiza o activitate în acest grup de pacienți. 18-20 De asemenea, a existat o toleranță bună, fără SNC pe termen lung sau evenimente adverse severe sistemice, iar complianța pacientului a fost foarte mare (>95%). 20 A fost raportată regresia radiografică. 19 , 20

Inspirați de rapoartele promițătoare din Brazilia, ne-am propus să explorăm în continuare livrarea intranazală ca mijloc neinvaziv pentru terapia GBM. În studiile noastre preclinice, am reușit să demonstrăm că livrarea intranazală a POH a arătat o activitate promițătoare împotriva celulelor GBM rezistente la temozolomidă implantate în creierul șoarecilor 21 , stabilind stadiul inițierii unui studiu clinic aici, în Statele Unite. Raportăm acum partea finalizată de fază I a unui studiu de fază I/IIa pentru a evalua siguranța clinică și activitatea NEO100 intranazală, o formă foarte purificată de POH produsă în condițiile actuale de bună practică de fabricație (cGMP), la pacienții cu GBM recurent.

Mergi la:

Pacienți și Metode

Proba de faza I

Studiul clinic intervențional în curs de desfășurare, intitulat „Un studiu deschis, de fază I/IIA de creștere a dozei privind siguranța și eficacitatea NEO100 în gliomul recurent de grad IV” [ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02704858] este un studiu multicentric. Instituțiile participante sunt Cleveland Clinic, Universitatea din Washington/Seattle, Universitatea din Wisconsin și Universitatea din California de Sud. Este sponsorizat de NeOnc Technologies, Inc. (Los Angeles, CA) cu ClinDatrix, Inc. (Irvine, CA), ca CRO (Contract Research Organization) pentru managementul datelor clinice. Pacienții au fost înscriși în cadrul protocoalelor aprobate de consiliul de revizuire instituțional (IRB) și după semnarea formularelor adecvate de consimțământ informat aprobate de IRB. Pentru faza I a acestui studiu, primul pacient a fost înrolat în aprilie 2017, iar al 12-lea pacient a intrat în iunie 2019. Obiectivele principale ale fazei I au fost: (1) să determine siguranța și tolerabilitatea administrării intranazale a NEO100 și (2) pentru a identifica doza maximă tolerată de NEO100.

Administrare NEO100

NEO100 este alcool perilic înalt purificat (>99%) care a fost fabricat în condiții cGMP la Norac Pharma (Azusa, CA). Se livrează de 4 ori pe zi (QID) prin administrare intranazală folosind un nebulizator și mască nazală. După demonstrația inițială și instrucțiunile unei asistente din clinică, pacienții își auto-administra fiecare doză. NEO100 este furnizat fiecărui pacient formulat ca o soluție stoc 10% în etanol:glicerol (50:50, v/v). Înainte de fiecare utilizare, soluția stoc este diluată cu apă și introdusă în nebulizator.

Frecvența de dozare QID a fost aleasă pe baza (1) succesul acestui regim în studiile braziliene care au folosit POH intranazal, 18–20 (2) timpul de înjumătățire scurt cunoscut al POH, 22 și (3) mai multe studii de fază I/II care a folosit POH oral și a studiat diferite regimuri de dozare, inclusiv QID. 5 În studiile braziliene, 440 și 534 mg/zi au fost bine tolerate. 19Pe baza discuțiilor și a recomandărilor de la FDA, am folosit 384 mg/zi (96 mg/doză) ca cantitate inițială (cea mai mică) pentru Cohorta 1. Cohorta 2 a fost crescută de 1,5 ori la 576 mg/zi (144 mg/doză). ). Cohorta 3 a fost dublu față de doza din Cohorta 1, adică 768 mg/zi (192 mg/doză), iar Cohorta 4 a fost de 3 ori doza din Cohorta 1, adică 1152 mg/zi (288 mg/doză). Aderarea pacientului la protocol a fost evaluată prin 2 factori: (1) măsurarea nivelurilor de POH și acid perilic (PA) în sângele pacienților la momentul înscrierii și după antrenamentul pacientului pentru inhalare și (2) jurnalul pacientului care a fost auto- înregistrate și capturate de CRO.

Principalele criterii de includere

Printre criteriile de includere se numără următoarele. (1) Gliom de grad IV cu progresie confirmată radiografic sau recurent și pe o doză stabilă de steroizi timp de cel puțin 5 zile. (2) Pacienții trebuie să fi eșuat anterior tratamentului cu radiații și temozolomidă. (3) Vârsta ≥18 ani. (4) Stare de performanță a Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0–2 sau indicele Karnofsky al stării de performanță (KPS) ≥60. (5) Supraviețuire așteptată de cel puțin 3 luni. (6) Imagistica prin rezonanță magnetică (IRM) cu gadoliniu în termen de două săptămâni de la intrarea în studiu. (7) Convulsiile au fost controlate cu o doză stabilă de antiepileptice timp de 2 săptămâni înainte de înscriere. În plus, pacienții au fost examinați cu scanare de perfuzie MR dacă a existat posibilitatea ca progresia observată la scanarea RMN să reprezinte pseudoprogresie.

Evaluarea răspunsului

Pacienții au fost supuși RMN al creierului cu gadoliniu ca parte a îngrijirii standard. Măsurarea inițială a tumorii a fost efectuată în decurs de 2 săptămâni de la înregistrare și a fost evaluată prin criteriile RANO (Evaluarea răspunsului în neuro-oncologie). RMN-urile au fost repetate după fiecare ciclu de 28 de zile (adică, ciclurile 2, 4 și 6) și ori de câte ori a fost suspectată progresia bolii pe baza simptomelor clinice. Răspunsul tumoral a fost evaluat folosind atât criteriile de răspuns MacDonald, cât și RANO pentru glioamele de grad înalt, care iau în considerare imagistica radiologică, starea neurologică și dozarea de steroizi. Siguranța a fost evaluată pe tot parcursul studiului în funcție de incidența evenimentelor adverse (EA), constatările examinării fizice, semnele vitale și rezultatele testelor clinice de laborator. EA au fost clasificate în funcție de severitate utilizând Criteriile de terminologie comună NCI pentru evenimente adverse v.4.0. 23

Mergi la:

Rezultate

Aici sunt prezentate rezultatele din faza I finalizată a unui studiu de fază I/IIa în curs de desfășurare a NEO100 administrat intranazal la pacienții cu GBM recurent după eșecul chimioradierii standard cu temozolomidă. Au fost înrolați 12 pacienți (demografia și caracteristicile inițiale sunt prezentate întabelul 1). Cohorte succesive de 3 pacienți au primit fiecare NEO100 intranazal la doze crescătoare de 384 mg/zi, 576 mg/zi, 768 mg/zi și 1152 mg/zi. Pacienții și-au auto-administrat aceste cantități, care au fost împărțite în 4 doze egale, la aproximativ 5-6 ore între ele, pe parcursul fiecărei zile.

Tabelul 1.

Demografia pacientului și caracteristicile inițiale

ID pacientGenVarsta (ani)Grup etnicStare MGMTStare IDH1Timp de la Dx la NEO100 (luni) aKPSLocalizarea tumorii
104M70caucazianNemetilatGenul mai sălbatic8.490Occipital stâng
105M62asiaticMetilizatMutată6.990Temporal stâng
106F51caucazianMetilizatMutată17.490Frontul drept
202F44hispanicNemetilatMutată84,080Frontal stanga
203F58caucazianNemetilatGenul mai sălbatic6.280Frontal stanga
204M54caucazianNemetilatGenul mai sălbatic11.790Temporal superior stâng
301F39caucazianNecunoscutMutată11.690Frontul drept
302F62asiaticNecunoscutMutată44.390Parietală stângă
303F42hispanicNemetilatGenul mai sălbatic15.370Linia mediană
401M69caucazianNemetilatGenul mai sălbatic7.680Dreapta temporală
402F53hispanicMetilizatGenul mai sălbatic10.690Parietală dreaptă
403M70hispanicMetilizatGenul mai sălbatic33.890Parietală dreaptă

Deschide într-o fereastră separată

a Timp de la diagnosticul inițial al tumorii primare până la începutul primului ciclu de tratament NEO100.

Nu au fost observate efecte adverse severe (gradul 3 sau 4) în niciuna dintre cohorte în timpul niciunuia dintre ciclurile lunare. Alte reacții adverse (gradul 1) au constat în durere sau mâncărime nazale, secreții nazale, iritații ale pielii din jurul nasului sau dureri de cap. Leucopenia repetată de gradul 2 a fost observată la un pacient din Cohorta 2, dar cauzalitatea tratamentului cu NEO100 a fost neclară (masa 2).

Masa 2.

Evenimente adverse atribuibile administrării NEO100

Numărul de evenimente, în funcție de sistemul și gradul corpuluiNivel de doză NEO100 (mg/zi)
3845767681152Cauzalitate
Tulburare generală sau stare la locul de administrare:
 Oboseala, gradul 11Posibil legat
Tulburări ale sistemului nervos:
 Cefalee, clasa 11Probabil legate
Tulburări ale pielii și țesutului subcutanat:
 Piloerectie, gradul 11Posibil legat
 Iritație a pielii din jurul nasului, grad 11Categoric legate
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale:
 Rinoree, gradul 121Categoric legate
 Uscăciunea nazală, gradul 111Probabil legate
 Prurit nazal, grad 11Probabil legate
 Disconfort nazal, grad 111Probabil legate
 Tuse, grad 11Categoric legate
Tulburări ale sistemului sanguin și limfatic:
 Leucopenie, gradul 22Posibil legat
Nr total. a pacienților cu un eveniment:3211

Deschide într-o fereastră separată

Inițial, tratamentul cu NEO100 a fost programat pentru un tratament continuu de 6 luni. Pacienților care aveau boala stabilă la 6 luni li s-a permis să continue tratamentul pe un protocol de utilizare extinsă, în timp ce pacienții care au progresat timpuriu au întrerupt tratamentul. Acești din urmă pacienți au fost scoși din protocol, dar au rămas sub îngrijirea medicului respectiv, care a oferit îngrijiri individualizate după cum a considerat adecvat. Supraviețuirea fără progresie în primele 6 luni este rezumată înfigura 1șiTabelul 3. După cum se arată, pacienții din Cohorta 1 (doza cea mai mică) au finalizat doar 2 cicluri (adică, 2 luni) de tratament NEO100, din cauza bolii progresive la sfârșitul acestor cicluri. În Cohorta 2, 2 pacienți au prezentat, de asemenea, boală progresivă devreme (după 1 și 2 cicluri), în timp ce al treilea pacient (ID 202) a avut boala stabilă la 6 luni și de atunci a continuat să administreze NEO100 pentru un total de 33 de cicluri la această perioadă. timp. Tumoarea ei s-a micșorat cu mai mult de 75%, măsurat prin intermediulRMN. În cohorta 3, doar 1 pacient a întrerupt tratamentul devreme din cauza bolii progresive, în timp ce ceilalți 2 pacienți au fost stabili la 6 luni și, prin urmare, au continuat tratamentul. Unul dintre acești 2 pacienți (ID 302) a finalizat 11 cicluri, urmate de alte 16 luni fără tratament NEO100 și este încă în viață. Celălalt (ID 301) a continuat tratamentul pentru un total de 24 de cicluri și este încă în viață. Acest pacient a avut și o remisie radiografică completă, care a continuat până în prezent. În Cohorta 4, 2 pacienți nu au finalizat întregul tratament de 6 luni din cauza progresiei la 2 și, respectiv, 4 luni. Unul dintre acești pacienți (ID 402) a supraviețuit încă 13 luni după întreruperea tratamentului cu NEO100. Un altul (ID 401) a fost pierdut pentru urmărire imediat după finalizarea a 4 cicluri și starea lui actuală este necunoscută.

Tabelul 3.

Cohorte, doze și rezultate

ID pacientCohortăDozaj (mg/zi)Numărul de cicluri finalizate aRANO bSupraviețuire după începerea NEO100 (luni)Stare IDH1Statusul curentNEO100 Tx În desfășurare
10413842PD18Genul mai sălbaticDecedatN / A
10513842PD9MutatăDecedatN / A
10613842PD33MutatăDecedatN / A
202257633SD33MutatăÎn viaţăda
20325762PD11Genul mai sălbaticDecedatN / A
20425761N / A2Genul mai sălbaticDecedatN / A
301376824SD24MutatăÎn viaţăda
302376811SD27MutatăÎn viaţăNu
30337682PD10Genul mai sălbaticDecedatN / A
401411524PD>4Genul mai sălbaticNecunoscutNu
402411522PD15Genul mai sălbaticDecedatN / A
403411528SD9Genul mai sălbaticDecedatN / A

Deschide într-o fereastră separată

a Fiecare ciclu este de 28 de zile.

b Efectuat la sfârșitul ciclurilor cu număr par și final de 6 luni.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este vdab005_fig1.jpg

Figura 1.

Supraviețuirea fără progresie a diferitelor cohorte. Este prezentată supraviețuirea fără progresie a pacienților în primele 6 luni (PFS-6) după inițierea tratamentului cu NEO100, separate în cele 4 cohorte cu n = 3 pacienți fiecare.

În total, PFS-6 a fost de 33% în rândul întregului grup de pacienți ( n = 12) înscriși în această fază I, Cohorta 1 având cea mai scăzută (0%) și Cohorta 3 având cea mai mare (67%) PFS-6 (figura 1). Exemple de răspunsuri radiografice sunt prezentate înFigura 2, arătând un răspuns parțial după 10 luni și un răspuns complet după 12 luni de tratament cu NEO100. Supraviețuirea globală la 12 luni (OS-12) a fost de 55%, la 24 de luni (OS-24) a fost de 37% și mediana OS a fost de 15 luni (Figura 3A). În total, au existat mai mulți pacienți cu o supraviețuire îndelungată: 4 pacienți au supraviețuit cel puțin 24 de luni, iar 3 dintre aceștia sunt încă în viață (Tabelul 3). Astfel, în ciuda doar 33% PFS-6, un OS median de 15 luni a apărut ca un rezultat încurajator pentru această populație de glioblastom recurent.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este vdab005_fig2.jpg

Figura 2.

Exemple de răspunsuri radiografice. (A) Scanările RMN ale pacientului 202 înainte de tratament și după 10 luni de NEO100 arată răspuns parțial. (B) Scanări RMN ale pacientului 301 înainte și după 12 luni de NEO100, care arată o lipsă de recurență în timpul tratamentului cu NEO100.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este vdab005_fig3.jpg

Figura 3.

Supraviețuirea generală. (A) Se arată supraviețuirea tuturor pacienților ( n = 12) în primele 24 de luni după inițierea tratamentului cu NEO100, indiferent de numărul de cicluri de tratament care au fost finalizate. Supraviețuirea globală la 12 luni (OS-12) și 24 luni (OS-24) este indicată. Sistemul de operare median este afișat la 15 luni. Rețineți că un pacient (ID 401) a fost cenzurat la 4 luni (marca de bifare) deoarece a fost pierdut de urmărire. (B) Se arată supraviețuirea pacienților în primele 24 de luni după inițierea tratamentului cu NEO100, împărțiți în grupuri de pacienți care au finalizat cel puțin 6 cicluri ( n = 4; indicat ca > 5 cicluri) și cei care au finalizat mai puțin de 5 cicluri ( n= 7; <5 cicluri). Statutul pacientului 401 a fost pierdut la urmărire după finalizarea a 4 cicluri și boala progresivă și, prin urmare, el nu a fost inclus în această comparație. (C) Se arată supraviețuirea pacienților în primele 24 de luni de la inițierea tratamentului cu NEO100, separați conform statutului IDH1 în țesuturile lor tumorale. Patru din 5 pacienți (80%) cu IDH1 mutant au supraviețuit cel puțin 24 de luni. Șase pacienți cu IDH1 de tip sălbatic au cedat bolii la 18 luni. P =.018 (test log-rank). Pacientul 401 (tip sălbatic IDH1) a fost cenzurat la 4 luni (marca de bifă).

Pentru o analiză ulterioară, am împărțit toți pacienții în 2 grupuri: cei care au finalizat cel puțin 6 cicluri ( n = 4) de NEO100 și cei care nu au terminat ( n = 7). Ultimul grup a inclus un pacient cu 1 ciclu, 6 pacienți cu 2 cicluri și 1 pacient cu 4 cicluri (care a fost pierdut din urmărire imediat după finalizarea a 4 cicluri și, prin urmare, a fost omis din comparație). În mod intrigant, a existat o diferență notabilă în supraviețuirea pe termen lung între aceste două grupuri, deși nu a atins o semnificație statistică. Așa cum se arată înFigura 3B, pentru cei 4 pacienți care au finalizat cel puțin 6 cicluri, OS-24 a fost de 75%. În comparație, pentru cei 6 pacienți evaluabili care au finalizat doar 1 sau 2 cicluri, OS-24 a fost de 14%. Cu toate acestea, în ciuda rezultatului mai slab al acestui al doilea grup în comparație cu primul grup, OS mediană a fost de 11 luni notabile, demonstrând din nou că, în ciuda progresiei timpurii, supraviețuirea pe termen lung a fost destul de încurajatoare.

De asemenea, am analizat supraviețuirea globală pe baza stării genei IDH1. Se știe că mutațiile acestei gene conferă un avantaj de supraviețuire pacienților cu gliom nou diagnosticați. 24 După cum se arată înFigura 3C, a existat o supraviețuire globală semnificativ mai lungă ( P = 0,018) pentru pacienții cu tumori mutante IDH1, cu 4 din 5 pacienți (80%) supraviețuind cel puțin 24 de luni. În comparație, niciunul dintre pacienții cu IDH1 de tip sălbatic nu a supraviețuit peste 18 luni, deși OS median a fost încă notabil de 11 luni.

Prezența PA a fost determinată în plasma obținută de la toți pacienții la momente diferite după administrarea primei doze zilnice de NEO100 intranazal. Aceste extrageri de sânge au fost efectuate în Ziua 1 și 8 ale primului ciclu de 28 de zile și au fost repetate în prima zi a celui de-al doilea ciclu. PA este un metabolit major al alcoolului perilic și este mai stabil, făcându-l un marker convenabil și ușor de detectat al expunerii la POH. Așa cum se arată în figura suplimentară 1, concentrațiile plasmatice de PA au fost ușor cuantificabile și prezente la concentrații maxime la 5 minute după administrarea NEO100, cu un timp de înjumătățire inițial de aproximativ 20 de minute. Concentrațiile plasmatice maxime de PA au fost în medie mai mari la pacienții care au administrat doze mai mari. De asemenea, în cadrul fiecărei cohorte, aceste concentrații au fost semnificativ mai mari în ultimele 2 zile, în comparație cu măsurătorile de la prima administrare a dozei (ziua 1 a ciclului 1). În ciuda variabilității observabile între pacienți în valorile absolute, max a fost redusă cu > 90% la majoritatea pacienților în decurs de 2 ore după livrarea intranazală. În total, aceste date au indicat intrarea rapidă a medicamentului în circulația sistemică, care a fost urmată de cinetica de ordinul întâi a eliminării și lipsa acumulării.

Mergi la:

Discuţie

Studiul de față oferă dovezi că NEO100 intranazal, atunci când este livrat de 4 ori pe zi, este sigur și potențial eficient la pacienții cu GBM recurenți. Tratamentul a fost foarte bine tolerat la toate nivelurile de doză și nu au fost raportate evenimente adverse severe. La cea mai mare doză utilizată, 1152 mg/zi împărțit în 4 doze egale de 288 mg, doza maximă tolerată (MTD) nu a fost atinsă. Aceste rezultate sunt în concordanță cu cele obținute în studiile de fază I/II din Brazilia care au folosit POH de calitate comercială la pacienții cu GBM recurent, astrocitom anaplazic de grad III și oligodendrogliom anaplazic, deși la doze mai mici de 133 mg QID (534 mg/zi) . 18–20În aceste studii, aderarea la protocol a fost ridicată (>95%) și ocazional a provocat dureri de nas, dar fără efecte adverse severe, chiar și după câțiva ani de aplicare continuă. 20

În ciuda numărului mic de pacienți din studiul nostru actual, analiza inițială a eficacității NEO100 intranazal pentru pacienții cu GBM recurenți pare promițătoare. PFS-6 a fost de 33%, OS-6 a fost de 92%, OS-12 a fost de 58% și 4 pacienți (33%) au supraviețuit > 24 de luni. Acest lucru se compară foarte favorabil cu studiile anterioare cu un singur agent cu pacienți GBM recurenți, dintre care câteva sunt rezumate în Tabelul suplimentar 1 . De exemplu, Wong et al. a revizuit 8 studii de fază II cu diferite tratamente efectuate în perioada pretemozolomidei, care au avut o medie de 21% OS-12 și SG mediană de 5,7 luni. 25 Mai multe studii mai noi, finalizate în ultimii 8 ani, în mare parte cu pacienți care nu au eșuat chimioradierea standard cu temozolomidă (adică protocolul Stupp 26), a dat rezultate mixte și a realizat doar îmbunătățiri progresive ale supraviețuirii. De exemplu, câmpurile electrice alternante (câmpuri de tratament tumoral [TTF], NovoTTF-100A) au apărut ca o abordare nouă din punct de vedere conceptual în urmă cu un deceniu, dar nu a arătat rezultate îmbunătățite în contextul recurent 27 în comparație cu controalele istorice sau chimioterapia convențională, cum ar fi ca lomustina 28 sau fotemustina. 29 Bevacizumab a primit aprobare accelerată pentru tratamentul GBM recurent în Statele Unite, deși impactul său asupra OS-12 și OS mediană a rămas redus. 30–32Un studiu foarte recent cu nivolumab, un anticorp monoclonal complet uman care vizează receptorul punctului de control imun al morții programate-1 (PD-1), de asemenea, nu a produs îmbunătățiri substanțiale, iar rezultatele de supraviețuire au fost comparabile cu cele obținute cu chimioterapia convențională sau bevacizumab. 33

Două studii foarte recente au raportat rezultate care au împins OS median dincolo de marcajul de 1 an ( Tabelul suplimentar 1 ). Un studiu a folosit Toca-511 (vocimagene amiretrorepvec), un vector de replicare retroviral nelitic care furnizează citozin deaminaza de drojdie, care convertește Toca FC (5-fluorocitozină cu eliberare prelungită) administrată separat în antimetabolitul 5-fluorouracil. 34 Acest studiu a obținut un OS-12 de 55% și un OS median de 13,6 luni. Rezultate similare au fost obținute cu livrarea intratumorală directă a PVSRIPO, o himeră recombinată de polio-rinovirus care recunoaște receptorul CD155 de poliovirus, care este exprimat în mod obișnuit pe suprafața celulelor tumorale. 35Acest studiu a obținut un OS-12 de 54% și un OS median de 12,5 luni. Rezultatele studiului nostru actual privind NEO100 intranazal se compară foarte favorabil cu aceste rezultate îmbunătățite, deoarece am atins un OS-12 de 55% și OS median de 15 luni.

Un avantaj important al studiului nostru constă în toxicitatea foarte scăzută, neinvazivitatea și lipsa evenimentelor adverse grave, subliniind că această abordare de tratament nu duce la deteriorarea calității vieții pacienților. În comparație, multe alte tratamente menționate mai sus au un profil de siguranță mai puțin decât optim. De exemplu, nitrozoureele sunt cunoscute pentru supresia măduvei osoase, toxicitatea hepatică/renală sau boala pulmonară interstițială, iar bevacizumab poate provoca hemoragie și hipertensiune arterială. Administrare directă prin livrare îmbunătățită prin convecție, așa cum se practică în cazul PVSRIPO, 35este invaziv și include toate riscurile asociate cu plasarea și îndepărtarea cateterului chirurgical. În general, regimurile combinate nu produc dovezi pentru o activitate superioară, dar de obicei produc mai multă toxicitate. 36

Am făcut în continuare observația intrigantă că chiar și acei pacienți care au progresat înainte de finalizarea celor 6 luni planificate de tratament cu NEO100 au trăit mai mult decât se aștepta. După progresie, acești pacienți au fost trecuți la un amestec de cel mai bun standard de îngrijire conform neurooncologului lor. Deși este prea devreme pentru concluzii ferme, este tentant să speculăm că NEO100 a exercitat poate efecte benefice care au persistat dincolo de întreruperea sa și că, în ciuda progresiei timpurii și a încetării tratamentului, a existat un avantaj pentru supraviețuirea mai lungă. Mai mult, este posibil să fi existat o pseudoprogresie la scanarea RMN, ducând la oprirea prematură a NEO100. Va fi important să se acorde o atenție deosebită acestor probleme nerezolvate în faza IIa a acestui studiu.

Un alt rezultat intrigant a fost observația noastră că pacienții cu mutație IDH1 păreau să aibă un avantaj de supraviețuire. Mutația genei IDH1 este un predictor cunoscut al supraviețuirii globale mai bune în gliomul malign. 24 Cu toate acestea, deși această legătură a fost stabilită ferm în cazul pacienților nou diagnosticați, nu este clar dacă se aplică și situației recurente, deoarece au fost raportate rezultate inconsecvente (pe un număr mic de pacienți). De exemplu, Mandel et al. 37 au raportat că mutația IDH1 ar putea avea o influență pozitivă asupra supraviețuirii, deși numai la prima recidivă. Cu toate acestea, un alt raport al lui Tabei et al. 38nu a putut confirma o corelație pozitivă a mutației IDH1 și supraviețuirea după prima progresie. Dintre cei 12 pacienți ai studiului nostru, unii dintre cei cu statut de mutant IDH1 au avut tendința de a avea cele mai lungi intervale de timp de la diagnosticul inițial până la înscrierea în studiul nostru (tabelul 1), în concordanță cu așteptarea ca acești pacienți să aibă în general timpi de supraviețuire mai lungi după diagnosticul inițial. De asemenea, este de remarcat faptul că majoritatea acestor pacienți (3 din 5; 60%) au finalizat minimul programat de 6 cicluri de NEO100, în timp ce în grupul de pacienți IDH1 de tip sălbatic doar 1 din 7 pacienți (14%) a finalizat 6 cicluri (Tabelul 3). Această diferență complică o interpretare simplă a contribuției statutului IDH1, deoarece supraviețuirea mai lungă a pacienților mutanți IDH1 din studiul nostru ar putea fi rezultatul statutului lor IDH1, sau mai degrabă poate fi derivată din expunerea mai lungă la tratamentul cu NEO100. Cu toate acestea, este remarcabil că, printre acei pacienți care au finalizat 6 cicluri, cei 3 cu statut de mutant IDH1 au continuat să supraviețuiască substanțial mai mult (24, 27, 33 de luni de la înscriere și toți încă în viață) decât s-ar fi așteptat doar pe baza lor. Stare IDH1. În comparație, singurul pacient IDH1 de tip sălbatic care a finalizat 6 cicluri de NEO100 a cedat bolii la numai 9 luni de la înscriere (Tabelul 3). Pe baza acestor considerații, presupunem că statutul de mutant IDH1 poate oferi un fundal genetic adecvat pentru ca NEO100 să-și dezvolte beneficiul terapeutic crescut (deși câțiva dintre pacienții de tip sălbatic IDH1 au supraviețuit, de asemenea, mai mult decât se aștepta, în ciuda încheierii timpurii a ciclurilor lor NEO100). Desigur, interpretarea acestor efecte este limitată de un număr mic de pacienți și sunt justificate studii suplimentare pe acest subiect. După cum era planificat, MTD care a fost determinat în studiul nostru de fază I (1152 mg/zi) a devenit doza selectată pentru faza IIa cu 28 de pacienți anticipați care urmează să fie înrolați. Cu toate acestea, având în vedere problema apărută cu privire la statutul IDH1, am efectuat o nouă analiză statistică și retrimitem acest nou criteriu de recrutare către FDA,

În concluzie, terapia gliomului intranazal cu NEO100 a fost bine tolerată. S-a corelat cu o supraviețuire îmbunătățită în comparație cu controalele istorice, indicând posibilitatea ca această abordare conceptuală nouă să devină utilă pentru tratamentul GBM recurent. Datorită profilului său de toxicitate foarte scăzut, ar putea oferi posibilitatea de a combina acest regim cu alte abordări mai solicitante, fără a crește evenimentele adverse. De asemenea, pe baza procesului de administrare ușor și a calității vieții continue, pacienții care progresează pe NEO100 intranazal ar putea fi mai înclinați să urmeze linii suplimentare de terapie. Deși mecanismele de rezistență împotriva NEO100 nu au fost încă identificate și caracterizate, s-ar putea presupune că tratamentele și abordările standard post-progresie sunt prezentate în Tabelul suplimentar 1.ar putea încă desfășura activitate semnificativă și beneficii pentru astfel de pacienți.

Mergi la:

Material suplimentar

vdab005_suppl_Material_suplimentar

Faceți clic aici pentru un fișier de date suplimentar. (1,7 milioane, docx)

Mergi la:

Finanțarea

Acest studiu a fost susținut de finanțare oferită de NeOnc Technologies, Inc. (Los Angeles, CA).

Declarație de conflict de interese. TCC este fondatorul și părțile interesate NeOnc Technologies, Inc., Los Angeles, California, SUA. VFS este Chief Regulatory Officer al NeOnc Technologies. CO da F. este membru al Consiliului de Administrație al NeOnc Technologies.

Declarație de autor. DMP, NW, SPH, LPT, AJM, KMH și VFS au contribuit la derularea studiului clinic. TCC, RL, VFS și CO da F. au conceput studiul și au conceput studiul. AHS a redactat manuscrisul. AHS, VFS, FC și TCC au analizat datele. Toți autorii au citit și au aprobat versiunea finală a manuscrisului.

Mergi la:

Referințe

1. 

Mehta M, Wen P, Nishikawa R, Reardon D, Peters K. Revizuirea critică a adăugării câmpurilor de tratare a tumorii (TTFields) la standardul de îngrijire existent pentru pacienții cu glioblastom nou diagnosticați . Crit Rev Oncol Hematol.  2017; 111 :60–65. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. 

Ghiaseddin A, Peters KB. Utilizarea bevacizumab în glioblastomul recurent . CNS Oncol.  2015; 4 ( 3 ): 157–169. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. 

de Lemos ML, Markarian A, Chan E, Schaff K, Walisser S. Eficacitatea clinică a bevacizumab la pacienții cu tumori cerebrale recurente: o evaluare bazată pe populație . J Oncol Pharm Pract.  2018; 24 ( 1 ): 33–36. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. 

Crowell PL, Elson CE. Izoprenoide, sănătate și boală . În: Wildman REC, ed. Nutraceutice și alimente funcționale.  Boca Raton, FL: CRC Press; 2001:31–54. [ Google Scholar ]5. 

Chen TC, Fonseca CO, Schönthal AH. Dezvoltarea preclinica si utilizarea clinica a alcoolului perilil pentru chimioprevenirea si terapia cancerului . Am J Cancer Res.  2015; 5 ( 5 ): 1580–1593. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. 

Gelb MH, Tamanoi F, Yokoyama K, Ghomashchi F, Esson K, Gould MN. Inhibarea proteinelor preniltransferazelor de către metaboliții oxigenați ai limonenului și alcoolului perilic . Cancer Lett.  1995; 91 ( 2 ): 169–175. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. 

Bailey HH, Levy D, Harris LS, et al.  Un studiu de fază II a alcoolului perilil zilnic la pacienții cu cancer ovarian avansat: Studiul de grup de Oncologie Cooperativă de Est E2E96 . Ginecol Oncol.  2002; 85 ( 3 ): 464–468. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. 

Liu G, Oettel K, Bailey H, et al.  Studiu de fază II cu alcool perilic (NSC 641066) administrat zilnic la pacienții cu cancer de prostată metastatic independent de androgeni . Investește noi medicamente.  2003; 21 ( 3 ): 367–372. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. 

Meadows SM, Mulkerin D, Berlin J, și colab.  Studiu de fază II cu alcool perilic la pacienții cu cancer colorectal metastatic . Int J Gastrointest Cancer.  2002; 32 ( 2-3 ): 125–128. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. 

Bitter C, Suter-Zimmermann K, Surber C. Nazal drug delivery in humans . Curr Probl Dermatol.  2011; 40 :20–35. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. 

Dhuria SV, Hanson LR, Frey WH II.  Livrarea intranazală la sistemul nervos central: mecanisme și considerații experimentale . J Pharm Sci.  2010; 99 ( 4 ): 1654–1673. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. 

Peterson A, Bansal A, Hofman F, Chen TC, Zada ​​G. O revizuire sistematică a terapiei intranazale inhalabile pentru neoplasmele sistemului nervos central: o opțiune terapeutică emergentă . J Neurooncol.  2014; 116 ( 3 ): 437–446. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. 

Gizurarson S Factori anatomici și histologici care afectează administrarea intranazală de medicamente și vaccin . Curr Drug Deliv.  2012; 9 ( 6 ): 566–582. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. 

Chapman CD, Schiöth HB, Grillo CA, Benedict C. Insulină intranazală în boala Alzheimer: alimente de gândire . Neurofarmacologie.  2018; 136 ( Pt B ): 196–201. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. 

Reger MA, Watson GS, Green PS și colab.  Insulina intranazală îmbunătățește cogniția și modulează beta-amiloidul la începutul AD . Neurologie.  2008; 70 ( 6 ): 440–448. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. 

Illum L Livrarea nazală a medicamentelor – evoluții recente și perspective de viitor . J Control Release.  2012; 161 ( 2 ): 254–263. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. 

Ugwoke MI, Agu RU, Verbeke N, Kinget R. Livrarea medicamentelor mucoadezive nazale: context, aplicații, tendințe și perspective de viitor . Adv Drug Deliv Rev.  2005; 57 ( 11 ): 1640–1665. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. 

da Fonseca CO, Schwartsmann G, Fischer J, et al.  Rezultate preliminare ale unui studiu de fază I/II privind administrarea intranazală de alcool perilic la adulți cu glioame maligne recurente . Surg Neurol.  2008; 70 ( 3 ): 259–266. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. 

da Fonseca CO, Simão M, Lins IR, Caetano RO, Futuro D, Quirico-Santos T. Eficacitatea alcoolului perilil monoterpen asupra ratei de supraviețuire a pacienților cu glioblastom recurent . J Cancer Res Clin Oncol.  2011; 137 ( 2 ): 287–293. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. 

da Fonseca CO, Teixeira RM, Silva JC, et al.  Rezultat pe termen lung la pacienții cu gliom malign recurent tratați cu inhalare de alcool perilic . Anticancer Res.  2013; 33 ( 12 ): 5625–5631. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. 

Cho HY, Wang W, Jhaveri N, et al.  Alcool perilil pentru tratamentul gliomelor rezistente la temozolomidă . Mol Cancer Ther.  2012; 11 ( 11 ): 2462–2472. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. 

Ripple GH, Gould MN, Arzoomanian RZ, et al.  Studiu clinic și farmacocinetic de fază I al alcoolului perilic administrat de patru ori pe zi . Clin Cancer Res.  2000; 6 ( 2 ): 390–396. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. 

Institutul Național al Cancerului. Criterii terminologice comune pentru evenimente adverse (CTCAE) Versiunea 4.0. 2009. https://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03/Archive/CTCAE_4.0_2009-05-29_QuickReference_8.5×11.pdf . Accesat 30 august 2017.24. Mutații 

Huang LE Friend sau foe-IDH1 în gliom la 10 ani . Carcinogeneza.  2019; 40 ( 11 ): 1299–1307. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. 

Wong ET, Hess KR, Gleason MJ și colab.  Rezultate și factori de prognostic la pacienții cu gliom recurent înrolați în studiile clinice de fază II . J Clin Oncol.  1999; 17 ( 8 ):2572–2578. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. 

Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, et al. ; Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratarea Cancerului, Tumorile Creierului și Grupurile de Radioterapie; Grupul de studii clinice de la Institutul Național al Cancerului din Canada Radioterapie plus temozolomidă concomitentă și adjuvantă pentru glioblastom . N Engl J Med.  2005; 352 ( 10 ):987–996. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. 

Stupp R, Wong ET, Kanner AA, et al.  NovoTTF-100A versus chimioterapia la alegerea medicului în glioblastomul recurent: un studiu randomizat de fază III al unei modalități noi de tratament . Eur J Cancer.  2012; 48 ( 14 ): 2192–2202. [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. 

Batchelor TT, Mulholland P, Neyns B, et al.  Studiu randomizat de fază III care compară eficacitatea cediranibului în monoterapie și în asociere cu lomustina, comparativ cu lomustina în monoterapie la pacienții cu glioblastom recurent . J Clin Oncol.  2013; 31 ( 26 ):3212–3218. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. 

Brandes AA, Finocchiaro G, Zagonel V, et al.  AVAREG: un studiu de fază II, randomizat, necomparativ al fotemustinei sau al bevacizumabului pentru pacienții cu glioblastom recurent . Neuro Oncol.  2016; 18 ( 9 ): 1304–1312. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. 

Field KM, Simes J, Nowak AK, et al. ; Investigatorii CABARET/COGNO Studiu randomizat de fază 2 al carboplatinei și bevacizumabului în glioblastomul recurent . Neuro Oncol.  2015; 17 ( 11 ): 1504–1513. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. 

Heiland DH, Masalha W, Franco P, Machein MR, Weyerbrock A. Supraviețuirea globală și fără progresie la pacienții cu glioblastom multiform recurent tratați cu bevacizumab de ultimă linie versus bevacizumab/lomustine . J Neurooncol.  2016; 126 ( 3 ): 567–575. [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. 

Taal W, Oosterkamp HM, Walenkamp AM și colab.  Un singur agent bevacizumab sau lomustina versus o combinație de bevacizumab plus lomustina la pacienții cu glioblastom recurent (trial BELOB): un studiu randomizat controlat de fază 2 . Lancet Oncol.  2014; 15 ( 9 ):943–953. [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. 

Reardon DA, Brandes AA, Omuro A, et al.  Efectul Nivolumab vs bevacizumab la pacienții cu glioblastom recurent: studiul clinic randomizat de fază 3 CheckMate 143 . JAMA Oncol.  2020; 6 ( 7 ):1003–1010. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. 

Cloughesy TF, Landolfi J, Hogan DJ, et al.  Studiu de fază 1 cu vocimagene amiretrorepvec și 5-fluorocitozină pentru gliom recurent de grad înalt . Sci Transl Med.  2016; 8 ( 341 ):341ra375. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. 

Desjardins A, Gromeier M, Herndon JE II, et al.  Glioblastom recurent tratat cu poliovirus recombinant . N Engl J Med.  2018; 379 ( 2 ): 150–161. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. 

Weller M, Cloughesy T, Perry JR, Wick W. Standarde de îngrijire pentru tratamentul glioblastomului recurent – ​​suntem încă acolo?  Neuro Oncol.  2013; 15 ( 1 ): 4–27. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. 

Mandel JJ, Cachia D, Liu D, et al.  Impactul statusului mutației IDH1 asupra rezultatului în studiile clinice pentru glioblastom recurent . J Neurooncol.  2016; 129 ( 1 ): 147–154. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. 

Tabei Y, Kobayashi K, Saito K, et al.  Supraviețuirea la pacienții cu glioblastom la o primă progresie nu se corelează cu starea mutației genei izocitrat dehidrogenazei (IDH)1 . Jpn J Clin Oncol.  2020; 51 ( 1 ): 45–53. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Glioblastom multiform vindecat cu apiterapie – 2 cazuri clinice Romania

Glioblastomul multiform – terapie standard și apiterapie


Cazul 19 – bărbat, 40 ani/ 1,68 m/ 126 kg
Abstract
Prezentăm cazul clinic al unui pacient tânăr, care a fost diagnosticat cu glioblastom multiform (GBM) la vârsta de 35 de ani și jumătate. Operat pentru tumora primară, apoi reoperat pentru recidivă, chimio- și radiotratat în cadrul secțiilor de neurochirurgie a două clinici universitare din Germania, a apelat, pentru apiterapia celei de-a doua recidive, la Apitherapy Medical Center din România.
Apelul la apiterapie s-a făcut atunci când Scorul de Performanță Karnofsky (KPS) a scăzut considerabil, în timp scurt, după operarea primei recidive, de la KPS 100, la KPS 50, ca urmare a unei noi recidive mult mai agresive. În acest stadiu s-a comunicat familiei faptul că, față de nivelul progresiei tumorale, clinicile nu mai au nici o opțiune terapeutică antineoplazică eficientă.
Familia a adus pacientul în România, unde a urmat apiterapia. După două luni și jumătate de apiterapie, pacientul a trebuit să revină lunar în Germania: era o problemă legată de funcționarea asigurării medicale, dar și o manifestare a curiozității față de eficiența altei metode, a altor agenți terapeutici, ca și a surprinderii față de evoluția pacientului, căruia nu i se mai acordase nici o șansă. Externat la nivelul KPS 50, la evaluarea făcută după trei luni și jumătate de apiterapie, starea clinică a pacientului este apreciată ca fiind corespunzătoare KPS 60, iar la evaluarea făcută după încă o lună, aceasta corespunde KPS 70.
Constant, în timpul apiterapiei, fiecare examen RMN efectuat în Germania – de fiecare dată nativ și cu substanță de contrast -, evidențiază stoparea certă a invazivității tumorale caracteristică agresivității mitotice a GBM. Simultan, de la absență cognitivă și suferință, pacientul devine normal orientat cognitiv și fără nici un deficit senzomotoriu. Atribuim aceste efecte puțin știutului potențial citostatic al apiterapicelor, care au interzis mitoza, tumora intrând în remisie. Sinergic, apiterapicele au interzis procesul de neoangiogeneză și, mai mult, au interzis funcționalitatea microvaselor sanguine de neoformare existente anterior.
Noi avem convingerea că dacă GBM ar fi abordat ca o succesiune de disproteinemii, în cadrul cărora disproteinemia autoimună precede disproteinemia imunosupresoare, profilaxia GBM ar putea fi posibilă în etapa sa autoimună. În cazul tumorilor primare intracraniene, credem că administrarea apiterapicelor, datorită potențialului lor antiangiogenic și citostatic, ar trebui să preceadă prima intervenție chirurgicală.
Evoluția tânărului pacient vine să demonstreze un lucru pe care cercetarea medicală fundamentală, ca și cercetarea clinică, nu ar trebui să-l ignore: ne referim la puțin cunoscutul, dar uriașul potențial imunomodulator și antitumoral al apiterapiei științifice. Ar fi în interesul suveran al pacienților1.


Câteva generalități privind glioblastomul multiform

Glioblastoamele sunt un tip de tumori cerebrale, fiind cele mai frecvente cancere intracraniene2: reprezintă circa15% din totalul acestora și peste 50% din tumorile gliale . Circa 60% dintre glioame au un înalt grad de malignitate, devenind glioblasoame (GBM). De regulă, prognosticul lor evolutiv este rapid și mai mult decât rezervat.

  1. Studiul de față se întemeiază pe documentele medicale emise de clinicile și laboratoarele din Germania, ca și de laboratoarele de analize medicale din România. Le punem oricând, cu plăcere, la îndemâna oricărui cercetător sau medic specialist ne-ar vizita. Le-am folosit cu acordul familiei și cu protecția identității subiectului. Documentele se află în baza noastră de date, la indicativul: „Cod – R20/112 – B6, Baza de date a Apitherapy Medical Center”.
  2. Cea mai simplă clasificare a tumorilor intracraniene – și care corespunde practicii noastre de a le aborda ca fiind disproteinemii -, este făcută după tipul de celulă din care s-au format: tumori gliale (din gliocite – celule gliale), meningeale (din celulele meningelui), neuronale (cu punct de pornire în celulele nervoase), schwanoame (din celulele tecilor nervoase).
    GBM poate să apară la orice vârstă – spre exemplu la 35 de ani, ca în cazul pus în discuție acum -, dar este mai frecvent după 55 de ani, cu un vârf de incidență între 65 și 74 de ani1. Are cauze puțin cunoscute, unele fiind considerate – dar insuficient argumentat -, a fi genetice2 (cele mai puține – circa 5%3). Atunci când se discută cauzele GBM, obișnuit se vorbește, de fapt, de factorii de risc: expunerea la radiațiile ionizante, la radiațiile emise de telefoanele mobile, la câmpurile electromagnetice (liniile de înaltă tensiune), la unii îndulcitori (aspartamul), la pesticide, la cauciucul sintetic, la formaldehide etc. Alți factori de risc sunt asociați cu bolile autoimune, cu astmul, cu neurofibromatoza, cu sindromul Li Fraumeni (ereditar, cu transmitere autozomal dominantă) etc.
    Dintre numeroasele – uneori contradictorii – clasificări ale glioblastaomelor, cea mai folosită este cea a WHO, după care, din cele 4 grade stabilite (Kernohan):
    -cele de gradul 1: sunt benigne; neuroinvestigate, nu prezintă efect de masă;
    -cele de gradul 2: sunt mai puțin agresive, apar mai ales la tineri și au un nivel de malignitate mai
    redus, cu o rată a supraviețuirii de până la 8 ani; neuroinvestigate, prezintă efect de masă, dar fără priză de contrast;
    -cele de gradul 3: cu atipii nucleare și mitoze atipice sunt mai agresive și cu un prognostic mai
    rezervat; neuroinvestigate, prezintă priză de contrast.
    -cele de gradul 4 apar mai ales la vârstnici, au un înalt grad de invazivitate, prezintă pleomorfism
    nuclear, activitate mitotică crescută, arii de necroză și hiperplazie endotelială; în ciuda
    tratamentelor complexe, supraviețuirea este semnificativ redusă.
    Diagnosticarea glioblastoamelor se bazează pe imagistică: scanarea CT (tomografia computerizată), sau/și scanarea RMN (rezonanță magnetică nucleară). Scanarea RMN, nativ sau și cu contrast, oferă mai multe detalii decât cele obținute prin CT. De regulă, apelul la imagistica diagnostică se face atunci când medicul o recomandă pacientului, pe baza unei simptomatologii sugestive: cefalee, vărsături, inapetență, stări de slăbiciune, oboseală cronicizată, tulburări vizuale, edem papilar, pareze ale nervilor cranieni, alterări cognitive și de comportament, deficite senzomotorii, epilepsie etc. Unele tumori intracraniene pot fi descoperite și întâmplător, cu prilejul investigațiilor pentru alte afecțiuni suspicionate. RMN-ul orientează și chirurgul, ajutând-ul să evite lezarea – în timpul intervenției chirurgicale -, a unor zone importante pentru memorie, vorbire, mișcare etc.

Imagistic, GBM de gradul 4 – care este și cel al subiectului nostru -, apar ca mase tumorale cu forme neregulate, slab delimitate, hipodense, cu zone de necroză tumorală și înconjurate de o zonă periferică cu celularitate crescută, infiltrat cu vase de sânge de neoformare. Peritumoral apare edemul, care poate fi mai mult sau mai puțin important. Acest tip de tumoră are un grad mare de invazivitate, putând afecta inițial un singur lob frontal, apoi ambii lobi (gliom „în fluture”), lobii parietali, trunchiul cerebral, putând disemina talamic, în lichidul cefalorahidian (LCR) și, foarte rar, sistemic.

  1. Faptul că glioblastoamele debutează mai ales după vârsta de 55 de ani, ar putea corespunde teoriei noastre privind debutul cancerelor intracraniene, privite ca fiind o succesiune de disproteinemii, cu trecere de la autoimunitate la imunosupresie. În faza precursoare, care este autoimună, au loc acumulări locale – și localizabile – de origine spongioblastică, cu formarea de glioame benigne. Dacă cineva ar compara, prin intermediul PT și EPS, evoluția proteinemiei în etapa benignă – cea de gliom -, ar putea observa valori comparabile cu cele – spre exemplu – din timpul în care se formează fibroamele uterine (hipoalbuminemie și hiperglobulinemie – cu creșterea mai pronunțată a imunoglobulinei γ -, însoțite de hipocalcemie ionică). Vom reține faptul că în perioada fibrozărilor benigne, hipoalbuminemia este însoțită de hipocalcemie ionică. Dacă glioamele apar și la pacienți mai tineri și chiar la copii, acest fapt se datorează unei proteinemii și calcemii comune bolilor autoimune fibrozante. Am mai vorbit despre autoimunitatea congenitală, cu predispoziție congenitală sau dobândită, care la copii, tineri și adulți este patologică. Autoimunitatea vârstnicilor însă, este o stare fiziologică (normală). Acest lucru nu înseamnă că autoimunitatea „de vârstă” nu are efecte patogene, ci numai faptul că este normală vârstei, inevitabilă și progresivă în măsura în care potențialul ficatului de a sintetiza albumina se reduce odată cu înaintarea în vârstă, crescând sinteza proteinelor globuline fibrozante.
  2. Sunt incriminate mai ales mutațiile la nivelul genei supresoare tumorale p53 – pierderea expresiei acestei gene conduce la multiplicarea celulară necontrolată. Astfel de mutații apar și în alte tipuri de cancere. Sunt puse în discuție și alte mutații ale altor gene.
  3. Relativ același este și procentul aproximat pentru cancerele mamare cu determinare genetică: 3-5%.
    Terapia standard a glioblastoamelor implică:
    -intervenția chirurgicală pentru rezecția și îndepăratrea cât mai completă a tumorii, întotdeauna
    urmată de examenul microscopic pentru diagnosticul de precizie; citoreducția chirurgicală completă este practic imposibilă, datorită slabei delimitări a tumorii față de țesutul cerebral înconjurător;
    -chimioterapia citostatică;
    -radioterapia: se folosește și în cazul tumorilor inoperabile, dar și după intervenția chirurgicală,
    asociată chimioterapiei;
    -terapia medicamentoasă adjuvantă, asociată chimioterapiei și radioterapiei: poate avea indicație
    simptomatică ori pentru restabilirea unor dezechilibre: anticonvulsivantă, anticoagulantă,
    antiedematoasă, antiangiogenică, antiemetică etc.
    Evoluția pacienților după chimioterapie și radioterapie, este obișnuit estimată în conformitate cu Scorul de Performanță Karnofsky (KPS). Nu vom prezenta întreaga „scară” KPS care, pornind de la 100 (stare bună a pacientului operat și chimiotratat, fără simptome și semne de boală), ajunge până la 0 (exit). Ne vom limita – precizăm -, la reproducerea caracteristicilor acelor niveluri ale scorului Karnofsky care îl privesc numai pe subiectul pus aici în discuție. Acestea sunt preluate – exact așa cum sunt înscrise -, din buletinele medicale de evaluare ale celor două clinici universitare din Germania, cu respectarea inclusiv a ordinii cronologice. Excepție face evaluarea din octombrie 2010 – atunci când familia aduce pacientul la Apitherapy Medical Center, fiind singura care ne aparține.
    Evoluția Scorului de Performanță Karnofsky în timpul terapiei standard:
    -Scor Karnofsky – 100%: pacient normal, cu simptomatilogie absentă, fără dovezi ale bolii (în iulie
    2010, după a doua intervenție chirurgicală pentru prima recidivă);
    -Scor Karnofsky – 50%: pacientul necesită asistență considerabilă și îngrijiri medicale frecvente (în
    septembrie 2010, când se apreciază că nici o terapie antineoplazică nu mai
    poate fi eficientă);
    -Scor Karnofsky –40%: pacientul prezintă dizabilitate; necesită îngrijire și asistență de specialitate
    (în octombrie 2010, când apelează la apiterapie1).
    Evoluția Scorului de Performanță Karnofsky în timpul apiterapiei:
    -Scor Karnovsky – 60%: pacientul are nevoie ocazională de ajutor, dar se poate îngriji de
    majoritatea nevoilor personale (în ianuarie 2011, după trei luni și
    jumătate de apiterapie)
    -Scor Karnofsky – 70%: pacientul se poate îngriji singur, dar nu poate desfășura o activitate
    normală sau să îndeplinească o muncă activă (în februarie 2011, după
    patru luni și jumătate de apiterapie); acest nivel se menține până în aprilie
    2012, când buletinul de examinare RMN, efectuat tot în Germania,
    consemnează faptul că glioblastomul și-a reluat progresia.
    Anticipăm cu prezentarea comparativă a evoluției clinice a pacientului, folosind ca unic indicator evoluția KPS, cu intenția mărturisită de a crește interesul față de evoluțiile:
    -în timpul terapiei standard – după a doua intervenție chirurgicală, KPS scade în două luni și jumătate (iulie-septembrie 2010), de la 100% la 50%;
    -în timpul apiterapiei – KPS crește în trei luni și jumătate (octombrie 2010-ianuarie 2011) de la 40% la 60%; în luna următoare – februarie 2011 – KPS crește la 70% și rămâne la acest nivel timp de un an și două luni (februarie 2011- aprilie 2012).

Considerăm această evoluție favorabilă, din perioada octombrie 2010 – aprilie 2012, obținută în exclusivitate prin apiterapie, ca fiind un caz unic de remisie tumorală de la KPS 40% la KPS 70%, iar o stabilitate așa de îndelungată la același nivel – KPS 70% -, este cu totul neobișnuită. Acest succes se datorează nu numai eficienței antitumorale incomparabile a apiterapicelor, ci și metodei abordării glioblastomului ca fiind o disproteinemie.

1.Este singura evaluare KPS care ne aparține: corespunde stării clinice din momentul apelului la apiterapie.
Glioblastomul abordat ca disproteinemie
Noi abordăm cancerele intracraniene ca fiind rezultanta a două tipuri de disproteinemii succesive – autoimună și imunosupresoare:
-disproteinemia autoimună precursoare, caracterizată prin: hipoalbuminemie, hiperglobulinemie (cu creșterea mai ales a globulinei γ peste limita superioară a v.n.), asociate hipocalcemiei ionice și, în multe cazuri, hiperlipidemiei; în această etapă se formează glioamele benigne;
-disproteinemia marcată de imunosupresie, caracterizată prin: hiperalbuminemie procentuală, hipoglobulinemie – mai ales la nivelul γ -, în asociere, în toate cazurile, cu creșterea Ca2+ și, constant, cu hiperlipidemia și hiperglicemia; în această etapă are loc cancerizarea: gliomul devine glioblastom.
Orice cauze sau factori favorizanți ar putea avea apariția glioblastomului, traversarea etapei autoimune – cu proliferare spongioblastică -, este o condiție sine qua non, oricare ar fi cauzele disproteinemiei autoimune:
-moștenirea congenitală a disproteinemiei materne1, transmisă materno-fetal – marcată de hipoalbuminemie și hiperglobulinemie, însoțite de hipocalcemie ionică;
-dobândirea unui status proteic caracteristic bolilor autoimune – hipoalbuminemie și hiperglobulinemie, asociate hipocalcemiei ionice:
-printr-o alimentație prea bogată în proteine2, cu alimente care conțin în exces aminoacizi
precursori ai proteinelor globuline și prea săracă în aminoacizi precursori ai albuminei;
-printr-o alimentație prea bogată în lipide2: prin efectele asupra hepatocitelor conduce la
diminuarea procentuală a albuminei;
-consumul exagerat de alcool – poate conduce la hipoalbuminemie;
-traversarea unor infecții cu efecte inflamatorii – bacteriene, virale etc. -, care stimulează
creșterea globulinei γ, cu evoluție înspre autoimunitate;
-ca efect iatrogen al unor medicații etc.
Cancerele intracraniene sunt boli datorate disproteinemiei cronicizate, asociată și cu evoluția corespunzătoare a funcțiilor sistemului imun. Proliferarea fibroproteinelor și dezorganizarea țesuturilor în condiții de autoimunitate, sunt comune și altor boli autoimune cu efecte fibrozante, ca și altor tipuri de cancere precedate de procese fibrozante.
Gliofibromul autoimun benign format inițial, ulterior malignizează devenind glioblastom. Cancerizarea este însoțită de trecerea de la starea de autoimunitate la cea de imunosupresie – globulina γ scade înspre- și mai ales sub limita minimă a v.n., fapt care conduce la creșterea procentuală a albuminei (ALB), fapt evidențiat prin electroforeza proteinelor serice (EPS). Simptomatologia gliofibroamelor benigne – dacă există -, se reduce la cea determinată de eventuala presiunea exercitată – în proximitatea zonei de formare -, asupra creierului. Treptat, odată cu cancerizarea, într-un timp relativ scurt, apar simptome al căror număr și intensitate sunt în creștere. Instalarea acestor simptome este, de regulă, semnalul debutului investigațiilor în scop diagnostic.

Între debutul cancerizării gliomului și debutul invazivității pentru a deveni glioblastom multiform, există un anumit spațiu de timp. Durata probabilă a acestui timp , datorită mitozei

1.Disproteinemia maternă marcată de hipoalbuminemie însoțită de hipocalcemie, poate determina autoimunitatea congenitală a nou-născutului. Fătul se dezvoltă cu substanțele din sângele mamei. Mai mult, atunci când organogeneza ajunge într-o anumită etapă, fătul însuși participă la producerea proteinelor. Organismul său însă, nu poate întrebuința, pentru funcțiile sale proteinogene, alte proteine în afara celor aflate în sîngele placentar, iar acest sânge este matern. Astfel, status-ul proteic al mamei – disproteinemia cu hipoalbuminemie -, este preluat de făt asociat și cu hipocalcemia. Acestea explică faptul că unii copii, din primele luni de viață sau din primii ani, fac boli autoimune – astm, uveită fibrinoplastică, artrită juvenilă etc. -, care în literatura medicală clinică sunt de regulă considerate a avea cauze idiopatice. Nimic mai inexact. Dacă multe dintre afecțiunile nou-născuților ar fi privite ca disproteinemii transmise materno-fetal, nu am mai avea o listă așa de lungă de boli ale căror cauze sunt considerate necunoscute (idiopatice, criptogene). Dacă s-ar face analizele PT, EPS, CaT și Ca2+ atât mamei, cât și copilului, s-ar putea observa disproteinemia autoimună și hipocalcemia ionică comune ambilor.
2.Bolile autoimune, ca și cancerele intracraniene, sunt mai frecvente în țările bogate, cu exces alimentar – proteic, lipidic și glucidic -, în timp ce în țările sărace predomină bolile datorate infecțiilor și subnutriției. Presupunem că această constatare – care nu ne aparține – confirmă, fie și indirect, teoria noastră privind succesiunea autoimunitate – cancer intracranian.
rapide proprie glioblastomului, este cu mult mai scurtă decât etapa acumulării autoimune pentru formarea gliofibromului.
Față de aceste trei etape – formarea gliomului, cancerizarea sa și debutul invazivității – ar putea fi puse în discuție cel puțin două întrebări:

  • în care dintre primele două etape se produce vascularizarea1 gliofibromului ?
  • dacă profilaxia este posibilă, în care dintre primele două etape ar putea fi benefică ?
    Literatura medicală afirmă explicit: nu există o terapie profilactică a GBM. În majoritatea cazurilor, acestea sunt diagnosticate abia atunci când sunt maligne. Întrebarea însă, rămîne: ar putea fi inițiată o terapie profilactică a glioblastaomelor ? Noi credem că da, dar numai atunci când proteinele totale (PT), proteinele serice (PS) – prin EPS, calciul total (CaT) și calciul ionic (Ca2+) vor deveni analize de laborator de rutină, iar lipidemia și glicemia vor fi supravegheate regulat (hiperlipidemia și hiperglicemia se asociază constant acestor tumori).
    În cazul suspicionării unor procese fibrozante – sugerate de hipoalbuminemie, hiperglobulinemie și hipocalcemie ionică -, chiar și în absența unei simptomatologii sugestive, examenul RMN ar putea descoperi un gliom benign (cu dimensiuni reduse, localizat, fără neovascularizație, fără debutul invazivității, fără edem). În acest stadiu, reechilibrarea PT prin reechilibrarea PS – indicată de EPS -, ca și prin restabilirea în limite fiziologice a Ca2+, a lipidemiei și glicemiei, pot interzice continuarea procesului autoimun de creștere a gliomului, pot interzice – sau opri, dacă este în curs -, procesul de neoangiogeneză2, pot interzice apariția edemului. În aceste condiții gliomul s-ar putea resorbi, ar putea rămâne benign sau ar putea fi eradicat complet chirurgical. Oricum ar fi, șansa reală a profilaxiei tumorilor intracraniene rămâne menținerea proteinemiei, calcemiei, lipidemiei și glicemiei în limite fiziologice. Sau, după caz, restabilirea în timp optim a dezechilibrelor lor.
    Prin urmare, paraclinic, rezumând evoluția proteinemiei:
    -bolile autoimune prezintă: -hipoalbuminemie;
    -hiperglobulinemie (mai ales globulina γ și IgG cresc);
    -hipocalcemie ionică (oricare ar fi nivelul CaT);
    -cancerele intracraniene prezintă: -creșterea procentuală a ALB înspre limita superioară a v.n.;
    -globulina γ și IgG au valori la – și mai ales sub v.n.;
    -Ca2+ are întotdeauna valori normale, oricare ar fi nivelul CaT;
    -în alte cancere observăm: -hipoalbuminemie;
    -hiperglobulinemie (mai ales la nivelul γ);

-Ca2+ în valori normale.

1.Neovascularizarea în glioblastoame – care facilitează hrănirea tumorii și invazivitatea – are anumite particularități. Nu le vom pune aici în discuție. Se apreciază, în literatura medicală, că neovasularizarea debutează atunci când echilibrul dintre factorii angiogenici și cei antiangiogenici s-ar deteriora în favoarea primilor dintre aceștia. Nu se acordă vreun rol nivelului albuminei în controlul formării neovaselor sanguine. Între albumină și globuline există un permanent proces de intercondiționare, de interreglare în cadrul PT. Hemangioamele hepatice, spre exemplu, se formează în condiții de hipoalbuminemie. Vascularizarea fibroadenoamelor mamare are loc în condiții de scădere continuă a albuminei, dar numai după cancerizarea acestora. În fibroamele uterine, neovascularizarea precede debutul formării fibromului, dar acestea cancerizează numi în cazuri foarte rare. Ar fi de știut când este inițiată neovascularizarea glioamelor: înainte de formarea acestora, ca în fibromul uterin, ori după cancerizarea gliomului deja format, ca în cazul fibroadenoamelor mamare care cancerizează. Faptul că unele glioame înglobează în ele vreun vas de sânge preexistent, care de mai înainte „tranzitează” zona de „conglomerare” glială, nu poate fi confundat cu neovascularizarea gliomului.
2.Nivelul scăzut al albuminei favorizează neovascularizarea. Numărul medicamentelor antiangiogenice este în continuă creștere, dar cazurile clinice raportate privind efectele lor nu prea sunt încurajatoare. Nu este aici locul listării nici pentru factorii angiogenici, nici pentru cei antiangiogenici, nici pentru medicamentele cu dorite efecte antiangiogenice. În experiența noastră, restabilind echilibrul A/G –cu condiția ca fiecare globulină să aibă valori normale -, am obținut resorbția neovaselor sanguine care înfiltrau fibroadenoamele mamare cancerizate, astfel încât acestea au putut fi îndepărtate chirurgical fără riscul metastazării. Imagistica acumulată în baza noastră de date demonstrează potențialul antiangiogenic al apiterapicelor și în fibroamele uterine. Apiterapeutic, prin reechilibrarea PT – în funcție de valorile EPS, se poate obține mai mult decât se obține prin embolizarea clasică. Resorbind complet neovasele sau diminuând funcționalitatea lumenului lor, fibroamele fie s-au resorbit, fie s-au oprit din creștere. (Cod: R5/64-B2; R5/66-B7; R9/89-B13; R9/162-B16- Baza de date a Apitherapy Medical Center). Interzicerea progresiei GBM în cazul de față, pentru o lungă perioadă de timp –octombrie 2010-aprilie 2012 -, noi o atribuim și potențialului antiangiogenic al apiterapicelor.
Terapia standard a glioblastomului (Germania: ianuarie 2006 – septembrie 2010)
Până la data apelului la apiterapie – cu implicarea a două clinici universitare și a unui cabinet medical specializat în radiologie și medicină nucleară din Germania -, pacientul traversase două intervenții chirurgicale. Prima intervenție s-a făcut pentru glioblastom, iar a doua pentru recidiva acestuia, de fiecare dată urmând protocolul terapeutic standard în astfel de tumori intracraniene: chimioterapia și radioterapia, cărora li se asociază adjuvant antibiotice, anticonvulsivante, anticoagulante, antiemetice și antiinflamatorii steroidiene (care au și rol imunosupresor). De excepție este faptul că între prima intervenție chirurgicală – pentru rezecarea tumorii primare – și cea de a doua, pentru recidivă -, s-au scurs trei ani și jumătate. Aceast spațiu de timp – care este relativ îndelungat în astfel de situații -, se datorează profesionalismului medicilor și vârstei pacientului. Oricum ar fi însă, înainte ca pacientul să apeleze la apiterapie, s-a ajuns la absența oricărei opțiuni terapeutice antineoplazice eficiente, fapt comunicat familiei.
Pentru a facilita urmărirea evoluției bolii pacientului, întrebuințând documentele medicale provenite din Germania, vom recurge la cronologie:
-din iarna anului 2005 – la vârsta de 34 de ani și jumătate – apar dureri frontale a căror intensitate și frecvență crește treptat;
-ianuarie 2006 – la vârsta de 35 de ani și jumătate, a fost operat pentru glioblastom frontal stânga care, histopatologic, este diagnosticat ca fiind glioblastom multiform, gradul IV OMS:
-urmează chimioterapia citostatică cu Temodal – 12 cicluri;
-februarie-aprilie 2006 face radioterapie (însumând 61,2 Gy);
-mai 2009 – la trei ani și trei luni după prima intervenție chirurgicală, examenul RMN diagnostichează atât recidiva tumorii, cât și invazia tumorală în lobul frontal drept;
-iunie 2009 – are loc a doua intervenție chirurgicală: se face rezecția recidivei tumorale;
-face chimioterapie citostatică intensivă cu Temodal;
-face radioterapie (însumând încă 50 Gy);
-iulie 2010, revenind la clinică pentru reevaluare:
-pacientul afirmă o bună tolerare a chimioterapiei, deși în ultimul timp apar stări tot mai
frecvente de oboseală și apatie;
-se constată că este cooperant, orientat și fără deficit senzomotoriu;
-recomandări: -continuarea chimioterapiei cu pauze de câte o săptămână;
-administrarea AIS în funcție de efectele citostaticului asupra sângelui;
-revenirea la control peste 4 săptămâni;
-starea clinică a pacientului corespunde scorului „Karnofsky 100%”;
-septembrie 2010 – o nouă reevaluare la clinică, constată:
-progresia apreciabilă a tumorii;
-deteriorarea gravă a stării clinice;
-starea clinică a pacentului corespunde acum scorului „ Karnofski 50%”;
-absența oricărei opțiuni terapeutice1- este discutată cu familia;
-pacientul este trimis la o altă clinică universitară de neurochirurgie pentru încă o reevaluare;
-septembrie 2010 – cealaltă clinică universitară, după examinare, comunică familiei:
-tumora și-a reluat creșterea bifrontală, invadând acum și sistemul ventricular;
-o altă rezecție a tumorii a devenit inutilă (față de extinderea acesteia);
-nu mai poate fi continuată nici chimioterapia (deja a fost făcută intensiv);
-nu mai poate face nici radioterapie (a cumulat deja peste 110 Gy)
-starea clinică s-a deteriorat la un astfel de nivel, încât nu mai este eficientă nici o terapie
antineoplazică2 – fapt notificat familiei;
-nu se mai stabilește nici un termen pentru prezentarea la clinică (fapt semnificativ pentru
prognosticul evoluției pacientului);
-familia va apela la clinică oricând, atunci când starea pacientului va necesita supraveghere

medicală permanentă;

1.„In Zusammenschau aller Befunde sehen wir keine Therapieoption mehr.”

  1. „…von der Durchführung weiterer antineoplastischer Therapien abgeraten hätten.”
    -ambulatoriu, se recomandă familiei să administreze pacientului Avastin1 (acesta nu l-a tolerat, iar starea sa clinică continuă să se deterioreze).
    Suntem în ultima decadă a lunii septembrie 2010, când familia, ca ultimă șansă, se hotărăște să apeleze la apiterapie. În acest scop pacientul este adus în România, unde se stabilește împreună cu mama sa, care l-a îngrijit.
    Apiterapia glioblastomului (România: octombrie 2010 – iulie 2011)
    Atunci când a apelat la apiterapie, la 2 octombrie 2010, pacientul avea aproape 40 de ani. Era obez – la o înălțime de 1,68 m avea 126 de kg. Prezenta incontinență –purta pempers. Avea un vocabular redus la foarte puține cuvinte – cele mai utilizate și nu prea inteligibil pronunțate fiind nu, da, dă-mi, vreau, nu vreau. Nu mai știa să scrie și să citească. Nu mai știa că a fost căsătorit, nici că avea un băiețel. Recunoștea și comunica doar cu părinții, cei care îl îngrijeau. Nu răspundea la nici o întrebare, nu prezenta nici un interes pentru nici o persoană cu care venea în contact. Îl interesa numai televizorul, dar numai pentru emisiunile cu desene animate. Mergea cu dificultate, oriîncotro era îndrumat, exact asemeni unei jucării mecanice, în afara oricărei intenții proprii, conștientizate, de a ajunge undeva într-un anume scop. Stând pe scaun în cabinet, din când în când capul îi cădea înspre umărul stâng și adormea „instant”, dar numai pentru unu-două minute. La un moment dat s-a așezat pe podea, a scos o mașinuță din buzunar și a început să o plimbe înainte și înapoi. Oricum, nu știa nici cine este, nici în ce stare este, nici unde și nici în ce scop se află.
    Acesta era nivelul cognitiv și senzomotoriu al celui pentru care, în speranța părinților, apiterapia era ultima șansă. Ultimul KPS estimat în Germania, în prima decadă a lunii septembrie 2010, era de 50%. După estimarea noastră, deteriorarea stării clinice a pacientului – dizabilitate, necesitatea îngrijirii și asistenței de specialitate – nu putea fi evaluată la mai mult de KPS – 40%.
    Pentru discutarea evoluției pacientului în timpul apiterapiei, ne vom folosi, ca și pentru cea din timpul terapiei standard, mai ales de rapoartele de evaluare lunară emise de clinica universitară din Germania: pacientul a trebuit să se întoarcă în fiecare lună la clinică, începând cu decembrie 2010. De fiecare dată, evaluarea este însoțită de un dublu examen RMN: nativ și cu substanță de contrast. Pentru urmărirea evoluției pacientului în timpul apiterapiei, ne vom folosi tot de cronologie:
    -2 octombrie 2010 – familia aduce pacientul, în starea descrisă mai sus, la clinica noastră:
    -singurul document medical pe care a putut să-l prezinte, a fost ultimul raport de evaluare
    din ultima decadă a lunii septembrie 2010;
    -față de insistențele părinților privind urgența, în absența datelor paraclinice2, dar
    bazându-ne pe experiența clinică anterioară, am alcătuit un protocol apiterapeutic, și am
    recomandat un regim alimentar –inițial pentru numai 30 de zile; obezitatea pacientului -126
    de kg la o înălțime de 1,68 m – a impus reducerea drastică a lipidelor alimentare; regimul
    hidric l-am aproximat la minim 2,5 litri/zi (din care ceaiurile reprezintă 1,5 litri/zi);
    -am recomandat întreruperea administrării Avastinului, reducerea cu ¼ săptămânal a
    Metilprednisolonului, iar Carbamazepină am redus-o la jumătate pentru primele 10 zile,
    apoi am întrerupt complet și administrarea acesteia (mama pacientului a afirmat absența
    oricăror crize covulsive).

Nu este aici locul unei descrieri exhaustive nici a metodei noastre de abordare terapeutică a

  1. Avastinul este un concentrat pentru o soluție perfuzabilă, care ar trebui să blocheze continuarea neoangiogenezei, oprind astfel progresia tumorii.Substanța activă conținută de Avastin este bevacizumab, unul dintre multele „mab”-uri, un anticorp monoclonal umanizat. „Sarcina” sa ar fi să opresacă creșterea neovaselor sanguine în interiorul tumorii, legându-se caracteristic de factorul de creștere a endoteliului vascular (FCEV). Acesta este unul dintre factorii angiogenici și se află în interiorul pereților vaselor de sânge și limfatice. Avastinul, întrebuințat relativ frecvent, deși cazurile clinice raportate nu-l girează cu vreo eficiență demonstrată, dacă n-ar avea destul de multe efecte adverse, ar putea avea rolul de placebo.
  2. În Germania documentele medicale au un alt „circuit” față de cel din România. Așa cum am spus, au putut prezenta numai ultimul raport de evaluare, din septembrie 2010, care conține și informarea familiei privind epuizarea căilor terapeutice antineoplazice. Cu destulă dificultate, ulterior, au obținut rapoartele de evaluare anterioare venirii în România. Am recomandat un minim de analize de laborator, dar familia a insistat să amânăm un timp recoltarea: pacientul, altfel absent, se opunea vehement prezenței halatelor și instrumentelor medicale.
    tumorilor intracraniene, nici a biostructurii apiterapicelor întrebuințate și nici a valențelor farmacodinamice a substanțelor pe care le investim cu un incomparabil potențial antineoplazic. O precizare însă, se impune: nu există două științe medicale paralele, una pentru terapia standard a tumorilor, iar cealaltă privind apiterapia lor. Apiterapia, „neortodoxă” scolastic, mai curând o erezie1 încă, are valențe antitumorale practic necunoscute clinicienilor.
    Fără îndoială, sunt multe diferențe între terapia standard și apiterapie, esențiale fiind, în favoarea acesteia, biocompatibilitatea și sinergia de acțiune prin sinergie de prezență atât a agenților terapeutici, cât și a substanțelor care le sprijină acțiunile atât sistemic, cât și la nivelul celulelor țesutului țintă, ori le limitează agresivitatea atunci când este necesar.
    Există și o diferență fundamentală între terapia standard și apiterapie:
  • agenții terapiilor standard, prin agresivitatea lor, simultan efectelor citostatice intenționate, dezafectează sistemic funcțiile fiziologice ale organismului, făcând necesară o complexă medicație adjuvantă;
  • apiterapicele, sinergic acțiunilor citostatice, restabilesc funcțiile sistemului imun, care astfel se mobilizează și contribuie la efortul antitumoral, fapt cu totul străin în terapiile standard.
    Apiterapicele recomandate în cazul de față au fost: Apicitosan II, Api Imunostim IV, Melanovit I, Ares II și Apidigest. Pentru îndulcirea ceaiurilor, am recomandat o combinație de mieri poliflore din zona montană și subcarpatică a județului Gorj – România. Aceeași origine o au și celelalte substanțe incluse în apiterapice. Propolisul folosit la producerea apiterapicului ARES II, recoltat de albine din arboretul văii râului Amaradia, din zona localității Bălănești de Gorj -, are efecte cert superioare mult-apreciatului propolis brazilian.

Acționând sinergic, substanțele conținute în aceste apiterapice au efecte citostatice, antiinflamatoare, imunostimulatoare, antifibrozante, antiangiogenice, anticonvulsivante, anticoagulante, antiemetice, hipolipemiante, hipoglicemiante etc. Mai mult, apiterapicele conțin toate substanțele necesare construcției, funcțiilor și protecției celulare. Avantaj de excepție, apiterapicele oferă nu numai substanțele precursoare necesare funcțiilor „lucrative” ale metabolismului uman. Acestea conțin și o gamă impresionantă de substanțe complet elaborate – neprețuitele biomolecule apicole -, cu o biostructură moleculară identică celor sintetizate și exocitate de celule, fapt deosebit de important în cazurile de malfuncții ale metabolismului. Pentru o expunere amplă a biostructurii și funcțiilor terapeutice ale apiterapicelor, ar fi necesar un tratat de biologie moleculară și imunologie. Noi le-am dedicat, în afara masteratelor, două teze de doctorat în științele medicale2, șapte cărți3, 95 de studii publicate în jurnale cu profil medical4; unul dintre acestea, publicat în 2014 în revista elvețiană Molecules5, a fost premiat de CNCSIS (Consiliul Național al Cercetării Științifice din Învățământul Superior).

1.„Erezia” – vrăjitorie au numit-o medicii din clinicile germane ai pacientului nostru la prima înfățișare pentru reevaluare -, mai are de făcut un drum lung pentru a deveni o veritabilă știință. Abia atunci când farmacologia, cercetarea medicală fundamentală și cercetarea clinică vor conlucra, convinse fiind de valoarea greu de estimat acum a importanței „darurilor” albinei pentru sănătatea umană, apiterapia va deveni o știință medicală egal îndreptățită cu oricare alta: atît în universități spre a fi cunoscută, cât și în clinici pentru a fi aplicată. Abia atunci și numai astfel, apiterapicele vor putea fi standardizate la nivelul a ceea ce obișnuit numim medicament, putînd fi larg și benefic întrebuințate. Petru ca acestea să devină o realitate însă, este nevoie de mobilizarea interesului cercetătorilor și clinicienilor: este, mărturisim, una dintre țintele pe care ni le propunem și prin studiul de față. Și, poate, va fi nevoie și de demobilizarea intereselor unor producători de medicamente „tradiționale.” Sau „inovatoare” !
2.Andrițoiu Călin Vasile, Efecte ale produselor apiterapiceasupra mecanismelor fiziopatologice ale cirozelor hepatice, UMF „Gr.T.Popa”, Iași, 2009; Andrițoiu Vasile, Reechilibrarea apiterapică a proteinelor plasmatice prin reechilibrarea proteinelor serice, UMF „Gr. T. Popa”, Iași, 2012.

  1. Andrițoiu Vasie, ABC-ul apiterapiei, Editura Punct, Târgu-Jiu, 1995; Andrițoiu Vasile, 209 rețete apiterapeutice, Editura Nipexim, Târgu-Jiu, 1999; Andriţoiu Călin Vasile, Vasile Andriţoiu, Teze şi ipoteze în apiterapie şi apidietă, Casa de Editură Venus, Iaşi, 2010; Andriţoiu Vasile, Călin V. Andriţoiu, Cazuri şi studii clinice în apiterapie, Casa de Editură Venus, Iaşi, 2010; Andrițoiu Călin Vasile, Micrografii asupra produselor apicole. Apiterapia în bolile cardiovasculare, Editura PIM, Iași, 2014; Andrițoiu Călin Vasile, Efecte ale produselor apiterapice Stupina asupra cirozei hepatice toxice, Editura PIM, Iași, 2014; Andrițoiu Călin Vasile, New natural biocompatible materials with applications in wound-healing, Lambert Academic Publishing, Saarbrucken, Germania, 2014.
  2. Din care: 29 B+, 5 ISI și 61 ISBN.
  3. Călin Vasile Andriţoiu, Lăcrămioara Ochiuz, Vasile Andrițoiu, Marcel Popa, Effect of Apitherapy Formulations against Carbon Tetrachloride-Insuced Toxicity in Wistar Rats after Three Weeks of Treatment, Molecules, Basel,2014.
    -2 noimbrie 2010 – familia aduce primele analize – efectuate la un laborator din România:
    EPS – Valorile aparțin laboratorului
    PT = 7,1 g/dL (6-8); γ = 13,6% (12-20); IgG = 910 mg/dL(700-1600) ;
    IgM: 78 mg/dL (40-240); IgA:125 mg/dL (70-400); IgE: 56 mg/dL (<150) CaT: 9,1 mg/dL (9-11);Ca2+:4,14 mg/dL (4,1-5,5);Glic: 128 mg/dL(60-99) WBC:6,1 (4010); Ne = 78,2% (50-71); Lym =14,1% (25-45); RBC: 4,75 (4,4-5,9); HGB: 14,9 g/dL (12,1-17,2); HCT: 44,4%(36,1-52) COL: 230 mg/dL (<200); HDL:42 mg/dL (> 60); LDL:138 mg/dl(<100)
    NSE (neuron – specific enolase): 25 ng/mL (< 16,3)
    CEA (antigen carcino-embrionar): 7,72 ng/mL (< 4,3)
    Cod: R20/112-B6, Baza de date a Apitherapy Medical Center
    -Octombrie și noiembrie 2010 – pacientul nu a mai fost reevaluat în Germania:
    -pacientul urmează apiterapia în România;
    -buletinul de analize de mai sus (2.11.2010) reflectă o realitate paraclinică existentă după o
    lună de apiterapie;
    -în noiembrie 2010, mergând la clincă în legătură cu unele formalități legate de asigurarea
    medicală, pe lângă ironia apelului la „vrăjitorii” din România, tatălui i s-a cerut ca, începând cu luna decembrie 2010, să-și aducă lunar fiul pentru reevaluare.
    Un avantaj față de această atitudine: urmare a rapoartelor de evaluare emise de clinica din Germania, putem urmări evoluția pacientului în timpul apiterapiei din România, consemnată în documente a căror credibilitate nu poate fi pusă la îndoială (alfate în baza noastră de date).
    -Decembrie 2010 – raportul de evaluare – Germania -, consemnează:
    -central, tumora prezintă o zonă necrozată considerabilă;
    -comparativ cu evaluarea anterioară (din septembrie 2010), tumora nu are tendința de
    modificare1; (deci tumora își încetează progresia);
    -deocamdată, reticent, poate și contrariat față de ceea ce se aștepta să vadă, clinicianul nu
    consemnează schimbările benefice în starea clinică a pacientului, deși acestea sunt mai mult decât evidente; dar nici cuvântul „vrăjitori” n-a mai fost rostit !
    Prin urmare: după două luni și jumătate de apiterapie în România, examenul RMN observă încetareat progresiei glioblastomului. Noi asociem oprirea progresiei tumorii cu reducerea nivelului imunosupresiei, ca și cu efectele antiangiogenice și antimitotice ale agenților terapeutici aflați în apiterapicele produse de către Apitherapy Medical Center.
    -Ianuarie 2011, după 80 de zile de apiterapie, raportul de evaluare – Germania) -, consemnează:
    -tumora și-a încetat progresia, devenind stabilă comparativ cu examinarea anterioară2;
    -terapia cu Carbamazepină și Metilprednisolon a fost întreruptă (se cere reintroducerea lor);
    -îmbunătățirea semnificativă a stării generale: este „o performanță cognitivă”, pacientul
    fiind orientat, cooperant și fără nici un deficit senzomotoriu3; incontinența este absentă;
    -față de datele oferite de imagistica RMN, ținând seama și de îmbunătățirea radicală a stării
    clinice a pacientului, raportul notează: „Karnofsky – Index 60%”.
    -în starea actuală, clinica nu are încă nici o opțiune terapeutică care ar putea fi eficientă4;
    -pacientul se întoarce în România cu familia, pentru continuarea terapiei naturiste5.

Buletinul de analize efectuate acum în Germania – 22.01.2011 -, deși destul de limitate, ne oferă posibilitatea urmăririi evoluției paraclinice a pacientului, prin comparația cu analizele din

1.„Infratentoriell keine Auffalligkeiten. Keine relevante Anderungstendenz im Vergleich zur Vorunstersuchung bei ausgedehntem Glioblastom-Rezidiv und erheblicher Tumorausdehnung wie beschrieben im Sinne einer Gliomatosis cerebri.”
2 .„Aktuell: stabiler Befund bei bekanntem Tumorrezidiv.”

  1. Raportul apreciază pacientul ca fiind „orientiert und kooperativ”, „kein sensomotorisches Defizit.”
  2. „Von unserer Seite sehen wir weiterhin keine sinnvolle Therapieoption.”
  3. Pacientul „… wird sich zur Weiterführung der naturheilkundlichen Terapie demnachst wieder nach Rumanien
    begeben”.
    Proteine
    Serice %
    Valori
    Normale %
    Rezultat %
    ALB
    55-65
    62,7
    α1
    2-4
    2,5
    α 2
    7-11
    8,6
    β
    8-14
    12,6
    γ
    12-20
    13,6

A/G

1,6
România, din 2.11.2010. Alăturate imagisticii RMN – care certifică încetarea progresiei tumorii – și consultului clinic, justifică îmbunătățirea stării sale, de la KPS 40 în octombrie 2010, la KPS 60 în ianuarie 2011, după 80 de zile de apiterapie.
Buletin – 2.11.2010 –România Buletin -22.01.2011-Germania1
după 30 de zile de apiterapie după încă 50 de zile de apiterapie
(2 octombrie-2 noiembrie 2010) (2 noiembrie 2010-22 ianuarie 2011)
-WBC 6,1 mii/μL (4-10) 6,3 mii/μL (4-10)
-RBC 4,75 mil/μL (3,8-5,1) 5,1 mil/μL (4,40-5,40)
-Lym 14,1% (25-45) 18% (20-40)
-IgG 910 mg/dL (700-1600) neefectuată
-Ne 78,2% (50-71) 68% (40-70)
-PLT 189 mii/μL (150-450) 209 mii/μL (150-400)
-COL 230 mg/dL (140-220) 173 mg/dL (< 200) -LDL 138 mg/dL (<100) 101 mg/dL (<160) -HDL 42 mg/dL (>60) 51 mg/dL (>40)
-GGT 72 U/L (15-50) 25 U/L (< 66)
-Glicemia 128 mg/dL (60-99) 80 mg/dL (60-110)
-EPS (vezi EPS de mai sus) neefectuată
-NSE 25 ng/mL (<16,3) neefectuată
-CEA 7,72 ng/mL (< 4,3) neefectuată
Rezumând evoluțiile din primele 80 de zile de apiterapie:
-familia nu a prezentat nici un buletin de analize la 2.10.2010, când a început apiterapia;
-analizele din 2.11.2010 sunt efectuate după 30 de zile de apiterapie, prin urmare nu reflectă cu exactitate starea paraclinică a pacientului la începutul apiterapiei;
-analizele din 22.01.2011, efectuate în Germania, după un total de 80 de zile de apiterapie, dar la 50 de zile distanță față de cele efectuate în România (alăturate informațiilor obținute prin RMN și consultării clinice), confirmă:
-efectele antiangiogenice și antimitotice al apiterapicelor Apicitosan II și ARES II; potențialul lor antiangiogenic a făcut necesară excluderea Avastinului;
-efectul antiinflamator și antiimunosupresor al apiterapicului Api Imunostim IV, a făcut necesară excluderea Metilprednisolonului2, a cărui administrare nu putea decât să agraveze starea de imunodepresie caracteristică GBM, favorizând – de fapt stimulând -, mitoza tumorală prin acțiunea sa imunosupresivă; nu știm care a fost nivelul imunității pacientului la începutul apiterapiei, dar aceasta nu putea fi decît o imunodepresie severă; creșterea IgG la 910 mg/dL, ca și creșterea Lym la 14,1%, nu poate fi decât rezultatul corectitudinii abordării GBM ca fiind o disproteinemie imunosupresivă (a se observa continuarea creșterii procentuale a limfocitelor în buletinul de analize din Germania, la 50 de zile după cel din România); apiterapicele conțin propriile substanțe antiinflamatorii și imunomodulatoare;

-efectul hipolipemiant al apiterapicelor – este ușor de observat făcând o paralelă între valorile încă crescute ale lipidelor în buletinul de analize din România și normalizarea lor după încă 50 de zile (buletinul de analize din Germania)3;

1.Este primul buletin de analize de laborator efectuate în Germania care ne-a fost prezentat.
2.Am afirmat că noi privim GBM ca fiind rezultatul unei disproteinemii marcate de imunosupresie (hipogamaglobulinemie, cu scăderea accentuată a imunoglobulinelor, mai pronunțată fiind cea a IgG), simultan instalării limfopeniei, mai ales la livelul limfocitelor T. În condițiile apiterapiei, care are și proprietăți antiinflamatorii controlabile, nu mai este necesar efectul antiinflamator al Metilprednisolonului. Acest corticosteroid de sinteză chimică, prin efectele sale imunosupresoare, favorizează progresia tumorii și limfopenia (accentuează imunosupresia la nivel molecular și celular).
3.Hiperlipidemia, de regulă însoțită de dislipidemie, este caracteristică GBM, cu acumulări anormale de grăsimi la nivelul creierului. Normalizarea cantitativă a acestor grăsimi – care diminuează eficiența oricărei terapii antineoplazice – nu poate fi decât secundară normalizării lipidemiei. Analizele din Germania, asociate cu toate celelalte investigații și progrese clinice, vin să confirme eficiența acestei abordări terapeutice a GBM.
-efectul hipoglicemiant al apiterapicelor – este evident prin compararea celor două buletine de analize de mai sus: în absența analizelor, nu știm care a fost valoarea glicemiei înainte de începerea apiterapiei, dar putem observa faptul că, în cele 50 de zile care urmează după analizele din 2.11.2010, când glicemia era 128 mg/dL, aceasta scade la 80 mg/dL, normalizându-se și rămânând normală pe toată durata apiterapiei și chiar după încetarea acesteia: acest efect a fost obținut în condițiile în care pacientul primește zilnic 225 grame de miere: agenții terapeutici sunt conservați în miere iar ceaiurile sunt îndulcite cu miere; fără îndoială, aceste precizări ne expun riscului de a fi acuzați de o altă erezie1;
-efectul anticonvulsivant al apiterapicelor – sinergic celorlalte efecte și superior Carbamazepinei – este confirmat de absența oricărei crize convulsive, fapt confirmat ulterior și de rapoartele de evaluare din Germania;
-efectul de restabilire a funcțiilor fiziologice ale întregului organism – ușor vizibil comparând analizele de mai sus, asociate și cu îmbunătățirea radicală a stării clinice -, fac inutilă orice altă terapie adjuvantă; restabilite, acestea se mobilizează în sprijinirea efectelor antitumorale.
Revenit în România însoțit de mama sa, pacientul continuă apiterapia. Cu prilejul unei vizite la cabinet, am avut o vagă impresie că starea sa clinică ar regresa față de cea de la jumătatea lunii ianuarie (când a trebuit să plece în Germania pentru reevaluare). Atunci pacientul a spus că, la insistențele medicului din Germania, începuse din nou să ia Carbamazepină și Metilprednisolon (recomandările de a lua aceste medicamente, pe care le exclusesem, sunt consemnate în fiecare dintre rapoartele lunare de evaluare). Prin agesivitatea sa, Metilprednisolonul poate redirecționa destul de repede evoluția înspre imunosupresie. Pentru verificare, am recomandat efectuarea unui set de analize.
EPS – Valorile aparțin laboratorului (România) – 7.02.2011
PT = 6,54 g/dL (6,6-8,7); IgG: 705 mg/dL (700-1600);
CaT: 9,2 mg/dL (8,6 – 10,2); Ca2+: 4,04 mg/dL (3,82-4,82)
WBC: 9,32 mii/μL(4-10); Ne: 76% (42-75); Lym:13,4% (20-40);
RBC:5,13 mil/μL(4,3-5,7);HGB:16,7g/dL(13-17,3);HCT: 49,5%(39-49)
Din totalul Lym – care scad la 13,4%:
LymB:19% (7-21); LymT:59%(61-84);
Lym Th-CD4+: 31% (32-60); Lym NK: 12%(10-30); 176/μL(210-740); Lym NK activate: 1,4% (<17); 2/μL (<40);
Cod: R20/112 –B6, Baza de date a Apitherapy Medical Center
Într-adevăr, efectul imunosupresiv al Metilprednisolonului, defavorizant al terapiei antineoplazice într-un cancer care oricum este caracterizat prin imunosupresie, s-a confirmat. Comparativ cu analizele anterioare:
-globulina γ, indicator al imunosupresiei, scade de la 13,6%, la 9,7% (11-21);
-IgG – cea mai importantă imunoglobulină, scade de la 910 mg/dL, la 705 mg/dL (700-1600);
-neutrofilele redevin agresive, crescând de la 68%, la 76% (42-75);

-recăderea limfocitelor, de la 18% la 13,4% (20-40) în numai trei săptămâni de reluare a administrării Metilprednisolonului, este evidentă pentru potențialul său imunosupresor; scăderea sub limita mominimă a Lym Th-CD4+: 31% (32-60), este însoțită de scăderea drastică a limfocitelor NK activate la 1,4% (< 17), numărul acestora ajungând la numai 2/μL (<40).

1.Apiterapia are certe valori hipoglicemiante, superioare oricărei alte terapii, inclusiv în tratarea DZ II insulinodependent. Metoda noastră în tratarea hiperglicemiei, care poate fi considerată cel puțin neortodoxă de către clinicieni, se întemeiază pe restabilirea funcțiilor normale ale receptorilor celulari ai glucoozei și ai insulinei, pe restabilirea funcțiilor fosfolipazelor, ca și pe factorii insulin-like existenți în apiterapicele produse de către Apitherapy Medical Center. Este imposibil să găsești vreun studiu medical care, tratând despre hiperglicemie, să nu atragă atenția asupra excluderii mierii din alimentația hiperglicemicilor/diabeticilor. Da, dar dacă pacientul nostru a înghițit zilnic 225 de grame de miere și totuși glicemia s-a normalizat, acest fapt se datorează și conținutului în factori insulin-like ai apiterapicelor. De reținut ar fi încă un aspect: acești agenți hipoglicemianți se află în aceleași flacoane care conțin și agenții apiterapici antitumorali. În felul acesta, sinergia de prezență asigură sinergia de acțiune a unor substanțe biocompatibile și cu acțiune reciproc complementară. Efectele hipoglicemiante se asociază sinergic și cu efectele hipolipemiante ale apiterapicelor.
Proteine
Serice %
Valori
Normale %
Rezultat %
ALB
52-68
65,3
α1
2-5
2,8
α 2
6,6-13,5
10,1
β
8,5-14,5
11,9
γ
11-21
9,7
A/G
1,39-2,23
1,9
Față de această reinstalare a invouției imunitare, am cerut din nou să excludă din tratament
Carbamazepina și Metilprednisolonul. De asemenea, atunci când va merge la evaluare în Germainia, am cerut să arate medicului acest ultim buletin de analize.
-Februarie 2011, raportul de evaluare – Germania – consemnează:
-stabilitatea recidivei tumorale1 (absența progresiei tumorale);
-terapia urmată în România a condus la îmbunătățirea semnificativă a stării clinice generale;
-nu prezintă incontinență, este normal cognitiv, alert, orientat, cooperant și fără nici un
deficit senzomotoriu;
-recomandă din nou reintroducerea Carbamazepinei și Metilprednisolonului;
-evaluare: „Karnofsky-index 70%”;
-apreciază că „noi continuăm să nu vedem nici o opțiune terapeutică rezonabilă2”;
-pacientul va continua terapia naturistă în România3; revine pentru reevaluare după trei luni.
Acest raport de evaluare a fost comunicat și celeilalte clinici. De această dată însă, „respiră” încrederea în „naturheilkundlich” din România. Depășirea surprizei față de evoluția bună a pacientului prin alte mijloace terapeutice decât cele standardizate, ca și față de stabilitatea acestor rezultate, a determinat clinicianul să nu-l mai cheme lunar, ci numai după trei luni la reevaluare.
Creșterea KPS de la 50% în septembrie 2010 (nivel la care clinicile din Germania au comunicat familiei pacientului absența posibilității oricărei terapii eficiente), la KPS 70% după patru luni și jumătate de apiterapie – în februarie 2011, diagnosticat de clinici prestigioase din Germania, vine să valideze:

  • teoria noastră privind abordarea glioblastomului ca fiind o disproteinemie de tipul imunosupresiei, succesivă disproteinemiei autoimune;
  • potențialul antitumoral al apiterapicelor.
    Pacientul a revenit în România, unde a continuat apiterapia până în mai 2011, când a plecat în Germania pentru reevaluare. Posibil și ca urmare a interesului clinicianului față de efectele și mijloacele metodei noastre, i s-a recomandat un set de analize care conține, de acestă dată, atât EPS, cât și hemoglobina glicozilată (urmare a surprizei remisiei hiperglicemiei prin apiterapie).
    -Buletin de analize – mai 2011(Germania)
    EPS – Valorile aparțin laboratorului
    PT = 6,96 g/dL (6,50-8); ALB = 4,54 g/dL (3,80 – 5,90)
    γ = 11,8% (11,2-19,9)
    Ca = 4,87 mval/L (4,20-5,20)
    WBC: 7000/mm (4000-10000); Ne: 68% (40-70); Lym: 18% (20-40)
    RBC: 5,2 (4,40-5,90); HGB: 17,5 g/dL (13,3-17,7)
    HCT: 50,2% (40-52); PLT: 202 000 (150-400)
    Blutzucker: 85 mg/dL (60-110); HbA1c: 5,2% (< 6,1) COL: 180 mg/dL (<200); HDL: 54 mg/dL (>40);
    LDL: 109 mg/dL (< 160); TRG: 105 mg/dL (< 160)
    Cod: R20/112-B6, Baza de date a Apitherapy Medical Center
    Acest buletin de nalize, care precede RMN-ul și raportul de evaluare evidențiază:

– normalizarea PT și PS (demonstrată prin EPS), cu revenirea în v.n. a globulinei γ4;

1.„Aktuell: stabiler Befund bei bekkantem Tumorrezidiv”.
2.„ Von unserer Seite sehen wir weiterhin keine sinnvolle Therapieoption”.
3.„ Herr… wird sich zur Weiterführung der naturheilkundlichen Terapie demnächst wieder nach Rumänien
begeben”.
4.Globulina γ este un bun indicator al imunității:în imunitatea fiziologică – în condiții de homeostazie -, când valoarea γ se situează la- sau în preajma jumătății dintre limitele minim-maxim (spre exemplu, față de limitele v.n. ale laboratorului din Germania -11,2-19,9 mg/dL-, valoarea determinată a globulinei γ ar trebui să fie de 15,55 mg/dL, sau o valoare apropiată de aceasta); în autoimunitate, valoarea globulinei γ crește aproape de- și mai ales peste limita maximă a v.n.; în imunosupresie, valoarea globulinei γ scade la- sau sub limita minimă a v.n. În cazul de față, după o lună de apiterapie, excluzând și Metilprednisolonul, am adus γ la 13,6 mg/dL, iar limfocitele la 14,1%: după încă 50 de zile, analizele efectuate în Germania consemnează creșterea lor limfocitelor la 18% (20-40). Reintroducerea Metilprednisolonului a determinat în timp scurt reluarea procesului de imunosupresie, confirmat de analizele efectuate la 7.02.2011 în România: γ scade la 9,7 mg/dL (11-21), iar limfocitele la 13,4% (20-40). Excluderea din nou a
Metilprednisolonului, confirmă reluarea cursului înspre restabilirea imunității: γ = 11,8 mg/dL; Lym: 18%.
Proteine
Serice %
Valori
Normale %
Rezultat %
ALB
59-70,6
65,3
α1
2,1-4,4
4
α 2
5,2-9,7
8,6
β
7,3-12,2
10,3
γ
11,2-19,9
11,8

A/G

1,88
-stabilitatea lipidemiei în valori normale;
-stabilitatea glicemiei: de această dată, pacientului i se recomandă să facă și hemoglobina glicozilată, a cărei valoare, ca și cea a glicemiei, în ciuda celor 225 de grame de miere consumate zilnic, are o valoare normală: HbA1c = 5,2% (< 6,1);
-valorile hemoleucogramei sunt în limite normale, cu excepția limfocitelor, dar care se apropie de normalizare, odată cu revenirea γ în valori normale (chiar dacă se află lângă limita minimă a acestora).
-Iunie 2011, raportul de evaluare – Germania, consemnează:
-„Aktuell: stabiler Befund bei bekanntem Tumorrezidiv”;
-RMN-ul indică o stare„ relativ asemănătoare” examinării din februarie 2011;
-pacientul este orientat, alert și fără nici un deficit senzomotoriu;
-n-a făcut nici o criză de epilepsie, deși nu ia nici un tratament anticonvulsivant1;
-neașteptatele progrese ale pacientului se datorează dietei2 urmate în România;
-se discută cu pacientul și cu tatăl său necesitatea reintroducerii Carbamazepinei;
-se discută oportunitatea unei noi intervenții chirurgicale, dar nu este acceptată de pacient și de tatăl său);
-evaluare: „Karnofsky – Index 70%”;
-revine la cinică, pentru o nouă reevaluare, după 3 luni.
Faptul că „recidiva tumorală este stabilă” și „relativ asemănătoare” cu cea din februarie 2011, notate în raportul de evaluare pe baza examenului RMN, are o semnificație de o importanță excepțională: mitoza proliferativă fusese blocată prin apiterapie. Edemul nici nu mai este amintit. Examenul clinic, cu descrierea din raportul din iunie 2011, cu estimarea „Karnofsky – Index 70%”, indică faptul că nivelul de compresie al tumorii asupra creierului devenise atât de limitat, încât nimic din starea și comportmentul pacientului nu indica vreo afectare compresivă sau infiltrativă. Numai retracția multiplelor infiltrații tumorale, cu evoluție înspre încapsularea tumorii, poate explica readucerea în discuție a unei noi intervenții chirurgicale.
Bărbatul care a mers la reevaluarea din iunie 2011 la clinica din Germania, nu mai era deloc pacientul suferind și „rupt” de orice realitate care a venit la clinica noastră pentru apiterapie în octombrie 2010. De la 126 de kg, masa sa corporală scăzuse la 75 de kg. Mergea, se mișca și comenta orice subiect era pus în discuție. Râdea atunci când se spuneau glume. Le spunea chiar și el. Îi era dor de țară, de rude și de prieteni. Avea planuri de viitor și discuta despre revenirea sa pe puntea unei nave.
După reevaluare pacientul a revenit în România, dar numai pentru o lună. Nici argumentele noastre, nici insistențele familiei nu i-au putut tempera nerăbdarea de a se întoarce acasă. Se simțea plin de viață. Era nerăbdător să revină la tot ce însemna viața lui, în mediul care-i era familiar. În iulie 2011 a plecat, luând cu el apiterapicele necesare pentru două luni, cu promisiunea că va reveni după examinarea care va urma la clinică în luna septembrie. N-a mai revenit.
Stabilitatea efectelor citostatice ale apiterapiei: iulie 2011-aprilie 2012

Revenit acasă în Germania, în iulie 2011, s-a întâmplat ceea ce era de așteptat. Pacientul neglijează ritmicitatea tratamentului apiterapic, pe care îl urmează, cu multe sincope și numai la insistențele familiei. Face ieșiri cu prietenii, în timpul cărora bea bere și mănâncă mai ales cârnați. A reluat și fumatul. Uneori, așa cum ne-a comunicat mama lui, se întorcea acasă înspre dimineață.

1.„Ihm gehe es insgesamt gut. Epileptische Anfälle seien nicht aufgetreten. Eine antiepileptische Therapie nehme er nicht mehr eine.”

  1. „Durch eine Ernährungsumstellung habe sich nach Angaben des Vaters der Zustand des Patienten deutlich gebessert.” Atitudinea clinicianului din Germania, față de efectele superioare obținute prin apiterapie, nu este cu nimic diferită de cea a medicilor din alte țări. Protocoalele noastre terapeutice – alcătuite în funcție de evoluția clinică și paraclinică a pacientului îi erau înfățișate de fiecare dată când pacientul mergea la clinică pentru reevaluare. Evident, dieta are un loc important în economia tratamentului. Succesele obținute – cu creșterea de la KPS 40 la KPS 70 -, nu pot fi explicate numai prin dietă. Lipsa totală de interes față de agenții terapeutici conținuți în apiterapice, care s-au dovedit cert superiori Temodalului, radioterapiei și numeroaselor medicamente adjuvante, nu este deloc în avantajul pacienților. Oricum ar fi, în toată literatura medicală, oricare ar fi fost terapia aplicată, nu am întâlnit raportarea nici unui caz clinic de glioblastom recidivant care să fi involuat de la KPS – 40 la KPS -70.
    De revenirea în România, unde posibilitățile sale de „evadare” dintr-un regim ordonat de viață erau limitate, nici nu voia să audă. Starea generală de bine pe care o are, nu-l îngrijorează într-atât încât să urmeze corect apiterapia și să adopte un regim de viață care să prevină o nouă recidivă tumorală.
    Din păcate, după plecarea din România, n-am mai primit nici un raport de evaluare de la clinica din Germania, Oricum, de la jumătatea lunii august 2011, pacientul nu mai urmează apiterapia.
    -Septembrie 2011:
    -buletinul de examinare RMN – Germania, consemnează:
    -stabilitatea tumorii comparativ cu examinarea RMN din iunie 2011;
    -buletin de analize medicale – Germania: valorile biologice determinate – nu le mai
    reproducem – sunt stabile, asemănătoare cu cele din buletinul de analize efectuat tot
    în Germania în mai 2011, dar cu două evoluții care atrag atenția:
    -limfocitele cresc, ajungând pentru prima dată în limite normale: 25% (20-40);
    -glicemia, în absența glucidelor apicole, scade: 71 mg/dL1 (60-100);
    -raportul de evaluare –Germania: nu l-am primit, deci nu cunoaștem evaluarea KPS.
    Prin urmare, în septembrie 2011 tumora nu își reluase progresia, deci mitoza era încă interzisă prin efectul complex – citostatic, antiangiogenic, imunomodulator – al apiterapicelor.
    Apoi am mai primit un buletin de analize de laborator din februarie 2012: marea majoritate a valorilor rămân stabile, fapt care demonstrează prelungirea efectelor apiterapiei și după întreruperea acesteia.
    -Februarie 2012, Germania – buletin de analize:
    EPS – Valorile aparțin laboratorului
    PT = 6,57 g/dL (6,5-8); ALB = 4,44 g/d/L (3,80-5,90)
    WBC = 7000 (4000-10.000); Ne = 69% (40-70); Lym= 20% (20-40)
    RBC: 5,2 (4,40-5,90); HGB: 16,7 g/dL (13,3-17,7); HCT: 49,9% (40-52)
    PLT = 166 (150-400); FBG = 442 mg/dL (200-400)
    Ca2+ = 4,55 mval/L (4,20-5,20); Glic: 77 mg/dl (60-110)
    Na = 144 mmol/L (135-148)
    COL = 163 mg/dL (<200); TRG: 122 mg/dl (<170)
    Cod: R20/112-B6, Baza de date a Apitherapy Medical Center
    Comparativ cu buletinul de analize din februarie 2011, valorile determinate, deși majoritar stabile, indică tendința reinstalării imunosupresiei: globulina γ scade sub limita minimă a v.n.: 10,7 mg/dL (11,2-19,9); limfocitele scad la limita minimă a v.n.:20% (20-40). Simultan însă – fapt care poate fi îngrijorător -, ALB și Ca își reiau creșterea.

Am discutat cu pacientul și cu familia – telefonic – riscurile noii „alunecări” înspre imunosupresie, a cărei reinstalare putea conduce la reluarea mitozei și, deci, a progresiei tumorale.

1.Reamintim faptul că după o lună de apiterapie, glicemia pacientului era de 128 mg/dL ( nu cunoaștem valoarea sa înainte de începerea apiterapiei). După încă 50 de zile de apiterapie glicemia scade și se menține la valori între 80 și 85 mg/dL până în septembrie 2011, cu toate că pacientul primea zilnic circa 225 g de miere. Normalizarea metabolismului glucidic prin apiterapie – sub acțiunea factorilor insulin-like conținuți în apiterapice -, este în afara oricărei îndoieli. Acest fapt este demonstrat și de scăderea glicemiei la 71 mg/dL, după încetarea administrării apiterapicelor: metabolismul glucidelor continuă să rămână normal, glicemia rămânând dependentă numai de aportul alimentar în carbohidrați. Această scădere, raportată la importanța glucozei pentru buna funcționare a creierului, conduce la o scădere a potențialului său de a face față bolii. Prin experiența noastră clinică, știm că hrănirea și energizarea normală a creierului corespunde unei glicemii aflate în preajma valorii de 80 mg/dL.
2.Privind valorile procentuale ale ALB în cadrul EPS, prin experiență clinică, noi am ajuns la concluzia că această valoroasă proteină nu ar trebui să fie nici sub 60%, dar nici să depășească 66% (cu excepția unor abateri minime și în condițiile în care fiecare din globulinele α1, α2, β și γ au valori normale). Și în România, ca și în Germania ori în alte țări, EPS nu prea este folosită nici în diagnosticare, nici în monitorizarea eficienței terapiilor, oricare ar fi acestea. De asemenea, limitele de referință ale valorilor normale sunt foarte diferite de la un laborator la altul. Oricum, revenind la EPS de față, ar fi greu spre imposibil ca un clinician să raporteze cazul vreunui subiect sănătos care are o ALB de peste 70% din totalul PS. Nu este mai puțin adevărat și faptul că nu se acordă, în diagnosticare, vreun rol hiperalbuminemiei. În realitate, hiperalbuminemia procentuală (determinată prin EPS), este inplicată în multe boli, dintre care unele sunt invalidante (boala oaselor de sticlă, ihtioza etc.), dar poate fi și un marker al evoluției înspre cancerele intracraniene.
Proteine
Serice %
Valori
Normale %
Rezultat %
ALB
59-70,62
67,6
α1
2,1-4,4
3,8
α 2
5,2-9,7
8,3
β
7,3-12,2
9,6
γ
11,2-19,9
10,7

A/G

2,02
Starea generală de bine a pacientului nu-l determină să reia nici apiterapia și dieta protectoare, nici să discute cu clinicianul posibilitatea unei noi intervenții chirurgicale. Șanse mai bune pentru o astfel de intervenție, ca cele oferite de absența mitozei proliferative, nu pot exista în cazurile de GBM. Iar apiterapia, caz unic în istoria intervențiilor chirurgicale, oferă această posibilitate în cazul pacientului pus acum în discuție.
Nu mai avem alte informații privind evoluția clinică și paraclinică a pacientului, cu excepția unui buletin de examinare RMN din aprilie 2012.
-Aprilie 2012, buletin de examinare RMN – Germania, consemnează:

  • tumora redevine progresivă (comparativ cu examinarea anterioară);
  • comparativ cu examinarea din iunie 2011, reapare edemul;
  • apar mai multe necroze marginale tumorii;
  • ușoară creștere a compresiei asupra ventriculilor.
    Ulterior acestei examinări RMN, nu am mai primit nici un document medical, nici din partea cabinetului de radiologie, nici din partea clinicii – ne referim la rapoartele de evaluare -, nici vreun buletin de analize de laborator. În absența documentelor medicale, întrerupem la acest nivel expunerea noastră. Informațiile ulterioare se reduc la comunicările telefonice cu familia. În mai 2012, se reia protocolul terapeutic standard. După câteva luni, în septembrie 2012, starea clinică a pacientului revine la cea din octombrie 2010, atunci când a venit în România pentru a urma apiterapia. Curând după aceea, glioblastomul a biruit definitiv.
    Discuții
    Evoluția pacientului în timpul terapiei standard (ianuarie 2006 – septembrie 2010), poate fi urmărită numai prin prisma rapoartelor de evaluare din Germania, care ne-au parvenit cu destulă dificultate.
    La vârsta de 34 de ani și jumătate pacientul – iarna anului 2005 – începe să aibă dureri frontale, a căror intensitate și frecvență sunt în creștere. Nu știm care era atunci stadiul gliomului (benign sau la debutul cancerizării). După un an, La 35 de ani și jumătate – în ianuarie 2006 – a fost operat pentru tumora primară, care a fost direct diagnosticată ca fiind GBM gradul 4. Apoi pacientul urmează terapia standard – cu Temodal, radioterapie și medicație adjuvantă. În mai 2009, după trei ani și trei luni de la prima intervenție chirurgicală, examenul RMN constată apariția recidivei tumorale, pentru care a fost operat în iunie 2009. În iulie 2010 starea sa este estimată ca fiind cea corespunzătoare KPS – 100. Curând însă, o a doua recidivă, mai agresiv invazivă decât prima, înrăutățește sever starea pacientului: în septembrie 2009 este evaluat la KPS – 50, iar familiei – pacientul devenise absent cognitiv – i se comunică faptul că nu mai există nici o posibilitate terapeutică antineoplazică eficientă la acel nivel de evoluție a GBM.
    Prin urmare, de la începutul terapiei standard și până la constatarea imposibilității de a mai putea trata pacientul, au trecut patru ani și opt luni (ianuarie 2006- septembrie 2010). Acest timp de supraviețuire, îndelungat comparativ cu majoritatea cazurilor de GBM, se datorează, credem, profesionalismului medicilor și tinereții pacientului. Orice terapie însă, are limitele sale, iar cea standardizată în GBM are oferta știută: prelungirea vieții pacientului.
    Evoluția pacientului în timpul apiterapiei (octombrie 2010 – iulie 2011), ca și prelungirea efectelor acestei terapii și după încetarea sa (august 2011 – aprilie 2012), reprezintă ceea ce am putea numi noutatea față de toate celelalte cazuri de GBM: încetarea mitozei și intrarea în remisie.
    „Întâlnirea” cu apiterapia a oferit pacientului șansa unei evoluții neobișnuite, alta decât cea obișnuită în cazul unor astfel de tumori. Adus de familie în România, acesta urmează un protocol antitumoral apiterapeutic din 2 octombrie 2010 până în iulie 2011, continuat apoi în Germania, chiar dacă nu riguros, până în august 2011. A totalizat un timp de 10 luni de apiterapie, dacă scădem pe cel necesar deplasărilor la clinica din Germania, unde a fost chemat pentru reevaluare. Întreruperile terapiei determinate de călătoriile în Germania, însoțite de oboseala inerentă, nu puteau favoriza remisia tumorii. În schimb, avem avantajul de a beneficia, în aprecierea efectelor apiterapiei, de documente medicale a căror probitate este dincolo de orice îndoială: buletine de analize de laborator, buletine ale examinărolor RMN și rapoarte de evaluare emise de instituțiile
    medicale din Germania (care s-au ocupat de pacient încă din 2006). Toate acestea se află în baza de date a Apitherapy Medical Center, clasificate cu codul deja amintit1.
    În octombrie 2010, când pacientul începe apiterapia, l-am evaluat la KPS-40: prezenta incontinență, deficit senzomotoriu invalidant, absență cognitivă, cefalee severă și crize epileptice; avea o greutate de 126 de kg la o înălțime de 1,68 m; urma un tratament anticonvulsivant, anticoagulant, antiinflamator și imunosupresor, iar terapia antitumorală nemaifiind aplicabilă, era
    redusă la antiangiogenicului Avastin (ale cărui efecte adverse sunt mai bine stabilite decât cele pe care ar trebui să le aibă ca antioangiogenic).
    În absența oricăror date paraclinice, a trebuit să ne conducem, în stabilirea protocolului apiterapeutic, după asemănările cu alte cazuri de pacienți cu GBM, care au apelat la apiterapie atunci când nu li s-a mai oferit nici o altă șansă.
    Terapia standard își concentrase eforturile asupra unei singure ținte: tumora. Prin efectele sale însă, amplificase dezechilibrele metabolice deja existente, contribuind și la debutul altora. Aceste dezechilibre, la rîndul lor, defavorizează acțiunea antitumorală a agenților terapeutici standardizați, ale căror efecte agresive sunt și așa severe.
    În situația dată, era perfect aplicabil străvechiul principiu al medicinei dacilor: nu poți vindeca partea fără a vindeca întregul, după cum nu poți vindeca trupul fără a vindeca sufletul2. După metoda noastră, acțiunea antineoplazică a agenților conținuți în apiterapicele de concepție și producție proprie, trebuie sprijinită prin restabilirea sistemică a funcțiilor fiziologice ale întregului organism. Complexitatea substanțelor conținute în apiterapice, unică față de orice altă metodă și mijloc terapeutic, prin sinergia de prezență și de acțiune, oferă nu numai un inestimabil potențial antitumoral, ci și posibilitatea restabilirii funcțiilor metabolice care, normalizate, sprijină ele însele acțiunea antitumorală.
    Reamintim faptul că noi abordăm GBM ca fiind o disproteinemie imunosupresivă atipică: se caracterizează prin creșterea ALB și Ca2+ în condițiile unei mitoze agresive, însoțită de regulă de imunosupresie: limfopenie B și T, scăderea drastică a celulelor NK, hipoglobulinemie γ și hipoimunoglobulinemie, mai ales la nivelul IgG.
    Pentru a putea urmări mai ușor evoluția paraclinică a pacientului în timpul apiterapiei, ca și stabilitatea rezultatelor după încetarea acesteia, am alcătuit un „Tabel sintetizator al evoluției paraclinice, imagistice și clinice în timpul apiterapiei: octombrie 2010 – aprilie 2012”.
    Paraclinic, cazul poate fi urmărit numai în perioada noiembrie 2010 (primul buletin de analize efectuate în România) – februarie 2012 (ultimul buletin de analize primit din Germania).
    După o lună de apiterapie (octombrie 2010), în care starea sa clinică s-a îmbunătățit vizibil,
    la 2 noiembrie 2010 pacientul face primele analize la un laborator din România. Prin urmare, valorile biologice determinate acum, nu reprezintă exact pe cele cu care pacientul a fost adus din Germania. În curs de reechilibrare, pacientul prezintă încă: dislipidemie (COL – 230 mg/dL; LDL -138 mg/dL); HDL – 42 mg/dL), hiperglicemie (128 mg/dL), disfuncții hepatice (GGT- 72 U/L), neutrofilie (78,2%), limfopenie (14,1%), imunosupresie (γ – 13,6%; IgG – 910 mg/dL), ca și pozitivarea markerilor tumorali NSE (25 ng/mL) și CEA (7,72 mg/dL).
    Eficiența apiterapiei, prin prisma analizelor de laborator este incontestabilă: primul buletin de analize efectuat în Germania evidențiază normalizarea valorilor biologice; acestea rămân stabile, în valori normale, inclusiv în februarie 2012 – de când datează ultimul buletin de analize din Germania (vezi Tabelul sintetizator).

Normalizarea glicemiei pacientului, surprinzătoare1 în condițiile apiterapiei, a fost verificată în Germania: buletinele de analize din ianuarie și mai 2011, determină și hemoglobina glicozilată:

1.Cod: R20/112-B6.

  1. Despre „vindecarea sufletului” pacientului, în starea sa de absență cognitivă, nici nu putea fi vorba. Într-o primă etapă, era necesară „cucerirea” încrederii familiei în potențialul antitumoral al apiterapiei. Cum au și mărturisit, apelul lor la apiterapie a fost făcut la sugestia unei doamne din Germania, cadru universitar, al cărui lupus eritematos sistemic fusese remis prin apiterapie. Încrederea cu care au apelat la metoda noastră, cum au și spus mai târziu, se limita la împăcarea conștiinței părintești că au făcut tot ceea ce le-a stat în putință pentru salvarea fiului. Pentru a avea cu adevărat încredere, în absența firească a cunoștințelor medicale, era nevoie să observe schimbări benefice în starea cognitivă și comportamentală a acestuia.
    valorile acesteia au fost normale de fiecare dată (5,2%, v.n. fiind < 6,1%). Markerii tumorali, pozitivați în noiembrie 2010, sunt determinați ca fiind negativați în februarie 2011.
    Privind evoluția paraclinică a pacientului, considerăm necesar să aruncăm o privire mai atentă asupra evoluțiilor valorilor neutrofilelor, limfocitelor, globulinei γ și imunoglobulinei IgG.
    Pentru aceasta însă, trebuie să avem în vedere faptul că imunosupresia este o caracteristică a GBM,
    stare care favorizează inflamația și deprimă rezistența imună a organismului nu numai față de agresiunea tumorală, ci și față de efectele adverse ale terapiei antineoplazice standardizate. Terapia antiinflamatoare cu Metilprednisolon, este simultan și o terapie imunosupresoare, aplicată într-o afecțiune care, oricum, este însoțită de imunosupresie. Nu este în intenția noastră să facem o discuție pe tema efectului antiinflamator și imunomodulator al apiterapicelor versus Metilprednisolon, dar nici nu putem ocoli o discuție comparativă a efectelor acestora.
    Prin efectele sale antiinflamatorii și imunosupresoare, Metilprednisolonul stimulează acțiunea neutrofilelor PMN la locul inflamației, dar nu le poate controla și limita agresivitatea, după cum nu are nici potențialul de a înlătura efectele stresului oxidativ. Mai mult, prin acțiunea sa imunosupresoare, favorizează de fapt inflamația: creșterea neutrofilelor PMN atunci când se administrează Metilprednisolon, este însoțită de scăderea limfocitelor B (afectând imunitatea mediată umoral), a limfocitelor T (afectând imunitatea mediată celular), a celulelor NK, precum și de scăderea capacității sintezei anticorpilor (scade nivelul globulinei γ), scăzînd mai ales nivelul celei mai valoroase imunoglobuline – IgG (pentru evoluția acestora, vezi Tabelul sintetizator). Prin urmare Metilprednisolonul, administrat în acest caz, în timp ce scade și mai mult imunitatea și așa compromisă, accentuează și inflamația ( fapt confirmat de creșterea neutrofilelor peste limita maximă a v.n., simultan accentuării imunodeprimării – evidentă prin scăderea nivelurilor limfocitelor, globulinei γ și IgG).
    Prin efectele lor antiinflamatorii și imunomodulatoare, apiterapicele s-au dovedit net superioare Metilprednisolonului. Demonstrabil prin analizele de laborator din România și din Germania, de câte ori am interzis administrarea Metilprednisolonului, neutrofilele s-au normalizat, limfocitele au crescut treptat, iar globulina γ și IgG au „intrat” în valori normale.
    În absența buletinelor de analize efectuate în Germania, nu știm ce valori au avut analizele puse în discuție înainte de începerea apiterapiei, dar buletinele de analize ulterioare sunt ilustrative pentru evoluția acestora:
    -octombrie 2010, pacientul urmează apiterapia: în această lună am exclus de la început Avastinul, Carbamazepina după două săptămâni, iar doza de Metilprednisolon am redus-o cu câte ¼ săptămânal (ultima pătrime administrată: 1 noiembrie 2010);
    -2 noiembrie 2010, exact după o lună de apiterapie, în primul buletin de analize efectuat în cursul apiterapiei, neutrofilele au încă valori crescute (78,2%, v.n. fiind 50-71), dar presupunem – prin studierea evoluției lor ulterioare – că înainte de începerea apiterapiei valoarea lor trebuie să fi fost mult mai mare; limfocitele, a căror normalizare apare abia în ultimul buletin de analize din Germania (februarie 2012), cresc la 14,1% (25-45); valoarea globulinei γ crește la 13,6% (12-20), iar IgG crește la 910 mg/dL (700-1600);
    -ianuarie 2011 (în lunile decembrie 2020 și ianuarie 2011 pacientul nu a mai luat Metilprednisolon), iar buletinul de analize (Germania) evidențiază normalizarea neutrofilelor -68% (40-70), iar limfocitele cresc la 18% (20-40); laboratorul din Germania nu a efectuat EPS și nici

imunoglobulinele (deci nu știm care ar fi fost valorile γ și IgG); Timp de trei săptămâni – ianuarie –februarie 2011, la cererea clinicii din Germania – notată și în raportul de evaluare, pacientul a

1.Surpriza normalizării glicemiei pacientului, în condițiile în care acesta primește zilnic 225 de grame de miere, aparține clinicianului din Germania. Pentru noi acest lucru este obișnuit, chiar și în condițiile în care pacientul este insulinodependent. Normalizarea funcțională a receptorilor celulari pentru insulină și pentru glucoză, prezența factorilor insulin-like în apiterapice, ca și sinergia restabilirii lipidemiei fiziologice, ne oferă prilejul să reamintim străvechiul principiu al medicilor daci: numai vindecând întregul, poți vindeca partea. În strategia noastră terapeutică, cu alte mijloace și într-o altă logică decât cea curent standardizată, normalizarea glicemiei și lipidemiei se încadrează în efortul antineoplazic al factorilor antitumorali conținuți în apiterapice. Clinicienii știu: structura grăsoasă a creierului este un ce obișnuit în GBM. Mobilizarea grăsimilor și reducerea lor treptată la nivelul creierului, sprijină acțiunea antitumorală. Normalizarea metabolismului glucidic – sinergic normalizării metabolismului lipidic – permit creierului accesul la o cantitate normală de glucoză, atât de necesară funcțiilor sale energetic-funcționale.
reînceput să ia Carbamazepină1 și Metilprednisolon. Știind care ar putea fi efectele, am recomandat imediat efectuarea unui set de analize de laborator.
În numai trei săptămâni de reluare a administrării, Metilprednisolonul a determinat – vezi analizele din februarie 2012 – creșterea neutrofilelor peste limita superioară a valorilor normale – 75,9 (42-75) -, simultan scăderii limfocitelor – 13,4%2 (20-55) -, scăderea globulinei γ – 9,7% (11-21) și a IgG – 705 (700 -1600). Am oprit din nou administrarea Carbamazepinei și pe cea a Metilprednisolonului, iar analizele din mai 2011, efectuate în Germania, au confirmat corectitudinea acestei măsuri: neutrofilele scad la valori normale – 68% (40-70) -, limfocitele cresc la 18% (20-40) -, globulina γ crește la 11,8% (11,2-19,9); deși acum se efectuează prima EPS în Germania – în replică la cele din buletinele de analize primite din România, imunoglobulinele nu au fost determinate
Așa cum am mai spus, nu intenționăm deloc să facem o teorie apiterapice versus Metilprednisolon. Dar: buletinele de analize, ca și evoluția favorabilă a stării clinice a pacientului atunci când am exclus Metilprednisolonului, pun un semn de întrebare privind eficiența administrării acestuia în GBM: de fapt a stimulat inflamația și, mai mult, a scăzut potențialul antitumoral al limfocitelor2 și nu numai, fapt pentru care i s-ar putea reproșa și o acțiune de favorizare a progresiei tumorii.

Pe de altă parte, apiterapicele și-au demonstrat cert potențialul antiinflamator, imunomodulator și antitumoral. Nu este deloc încă o erezie – ca aceea a normalizării metabolismului glucidelor cu apiterapice – față de religia scolastică a terapiilor standard cu farmacochimice. Spre deosebire de corticoterapicele de sinteză farmacochimică, apiterapicele conțin sinergic nu numai substanțe glucocoticoide antiinflamatoare, ci și alți antiinflamatori cum este peptida MCDP3 (Mast Cell Degranulating Peptide), dar și substanțe care controlează și limitează acțiunea neutrofilelor PMN4 la locul inflamației (toți antioxidanții cunoscuți în științele medicale – mai ales neprețuitele superoxid dismutaze (SOD) și catalază5). Acestea însă, acționează

1.Inutil, pentru că din octombrie 2010, când a început apiterapia, pacientul nu a mai făcut nici o criză de epilepsie. Administrată fără să fie necesar, însăși Carbamazepina poate determina crize convulsive. Apoi: lista efectelor sale adverse nu este tocmai scurtă; nici cea a interacțiunilor cu alte medicamente.

  1. Dacă Metilprednisolonul poate avea efecte în autoimunitate (hipergamaglobulinemie – cu pozitivarea autoanticorpilor), efectele sale în bolile însoțite de imunosupresie (hipogamaglobulinemie – cu deficit în anticorpi) par a fi mai puțin cunoscute. Efectele acestui corticosteroid asupra deprimării imunității, nu par a-l recomanda pentru administrarea în GBM, care este o afecțiune caracterizată prin imunodepresie. Administrând-ul, limfocitele scad la 13,4%, reducând sever nivelurile imunității mediate umoral și celular. Se pare că acest corticosteroid afectează grav funcțiile sistemului imun înnăscut, scăzând drastic numărul celulele Natural Killer (NK). Acestea, ca limfocite citotoxice, acționează înaintea limfocitelor B și T împotriva celulelor tumorale, fără a fi nevoie de activarea complexului major de histocompatibilitate (MHC). Cercetări recente au demonstrat potențialul limfocitelor NK de a dezvolta memoria imunologică. Cu ajutorul unor substanțe (perforinele), celulele NK atacă și elimină celulele tumorale prin formarea de pori în membrana lor, iar prin intervențial altor substanțe (granzimele), degradează ADN-ul lor nuclear determinând apoptoza (moartea celulară programată). În imunitatea normală, limfocitele NK reprezintă 15% din totalul limfocitelor. Determinate prin analizele de laborator din februarie 2011, limfopenia severă cauzată de Metilprednisolon este evidentă, acestea scăzînd totalul limfocitelor la 13,4%, din care limfocitele NK reprezintă numai 1,4% (în imunitatea normală, limfocitele NK activate reprezintă circa 17% din totalul limfocitelor; numeric, sunt abia 2/μ/L, în condițiile în care valoarea normală este de circa 40/μL).
  2. Această substanță are acțiuni antiinflamatorii de 100 de ori mai puternice decât orice corticosteroid de sinteză.
  3. PMN au un înalt potențial oxidativ. După distrugerea antigenului, în eventuala absență a antioxidanților care le pot limita sau opri acțiunile, PMN continuă să elibereze radicali liberi de oxigen (RLO) și enzime proteolitice care pot agrava injuriile la locul acțiunii. Prin acțiunea antiinflamatorie proprie, glucocorticoizii din apiterapice limitează numărul și accesul PMN la locul inflamației. Antioxidanții din apiterapice, îndeosebi superoxid dismutaza (SOD) și catalaza, neutralizează RLO la locul inflamației, interzicând continuarea agresiunii PMN. Prin acțiunea de restabilire a imunității fiziologice, apiterapicele activează nu numai limfocitele B, T și NK, ci și anticorpii imunității fiziologice (globulina γ începe să crească). De asemenea, la nivelul microgliilor, stimulează producția și acțiunile antitumorale ale factorului de necroză tumorală (tumor necrozis factor – TNF-α), simultan însă, controlând-ui și acțiunile proinflamatorii. Oricum, apiterapicele conțin toate substanțele necesare construcției, funcțiilor și protecției celulare, ca și pe cele ale glicocalixului sau mediului extracelular (MEC).
  4. SOD și catalaza au o acțiune sinergic-complementară. Apiterapicele oferă toți aminoacizii și toate mineralele – Cu, Zn, Mn – necesare biosintezei lor prin funcțiile proprii metabolismului uman. Dar, fapt de o mare importanță, apiterapicele oferă biomolecule de SOD și catalază identice celor de sinteză metabolică organică.
    Tabelul sintetizator al evoluției paraclinice, imagistice și clinice: octombrie 2010 – aprilie 2012
    Analiza
    România
    Noiembrie 2010
    (după 30 zile)
    Germania
    Ianuarie2011
    (după 80 zile)
    România
    Februarie2011
    (după 96 zile)
    Germania
    Mai 2011
    (după 186 zile)
    Germania
    Februarie 2012
    (după 466 zile)
    APITERAPIE
    2.10.2010-august 2011
    WBC mii/μL
    6,1
    (4-10)
    6,3
    (4-10)
    9,32
    (4-10)
    7
    (4-10)
    7,3
    (4-10)
    Evoluția KPS
    Septembrie 2010-iunie 2011
    RBC
    mil/μL
    4,75
    (3,8-5,1)
    5,1
    (4,4-5,9)
    5,13
    (4,3-5,7)
    5,2
    (4,4-5,9)
    5,3
    (4,4-5,9)
    Septembrie 2010
    KPS-50%
    HGB
    g/dL
    14,9
    (12,1-17,2)
    16,8
    (13,3-17,7)
    16,7
    (13,2-17,3)
    17,5
    (13,3-17,7)
    16,6
    (13,3-16,7)
    Octombrie 2011
    KPS-40%
    HCT
    %
    44,4
    (31,6-52)
    49,3
    (40-52)
    49,5
    (39-49)
    50,2
    (40-52)
    51
    (40-52)
    Ianuarie 2011
    KPS – 60%
    PLT
    mii/μL
    189
    (150-450)
    209
    (150-400)
    155
    (150-450)
    202
    (150-400)
    185
    (150-400)
    Februarie 2011
    KPS-70%
    LYM
    %
    14,1
    (25-45)
    18
    (20-40)
    13,4
    (20-55)
    18
    (20-40)
    20
    (20-40)
    Iunie 2011
    KPS-70%
    NE
    %
    78,2
    (50-71)
    68
    (40-70)
    75,9
    (42-75)
    68
    (40-70)
    65
    (40-70)
    Evoluția tumorii
    Octombie 2010-aprilie 2012
    LT

mg/dL


622

(400-700)


Octombrie 2010
extensie maximă
COL
mg/dL
230
(140-220)
173
(< 200) 180 (< 200) 180 (< 200) 169 (< 200) Decembrie 2011 în remisie HDL mg/dL 42 (>60)
51
(> 40)
46,8
(>60)
54

(> 40)

Ianuarie 2011
în remisie
LDL
mg/dL
138
(<100)
101
(< 160)
108
(< 100)
109
(< 160)
108
(< 160)
Ferbruarie 2011
remisie maximă
VLDL

mg/dL


25

(< 30)


02.2011-04.2012
tumoră stabilă
TRG

mg/dL


127
(< 150)
105
(< 170)
84
(< 170)
Aprilie 2012
tumora redevine invazivă
GLIC
mg/dL
128
(60-99)
80
(60-110)
82
(60-99)
85
(60-110)
77
(60-110)
Evoluția
masei corporale
HBA1c

%

5,2

(< 6,1)

5,2

(< 6,1)

Octombrie 2010
126 kg
GGT
U/L
72
(15-50)
25
(< 66)
33
(< 60)
42
(< 66)
26
Decembrie 2010
110 kg
PT
g/dL
7,1

(6-8)

6,54
(6,6-8,7)
6,96
(6,50-8)
6,57
(6,50-8)
Ianuarie 2011
107 kg
ALB

g/dL

4,54
(3,80-5,90)
4,44
(3,80-5,90)
Februarie 2011
101 kg
ALB
%
62,7

(55-65)

65,3
(52-68)
65,3
(59-70,6)
67,6
(59-70,6)
Iunie 2011
75 kg
α1%
2,5

(2-4)

2,8
(2-5)
4
(2,1-4,4)
3,8
(2,1-4,4)
Septembrie 2011
81 kg
α2 %
8,6

(7-11)

10,1
(6,6-13,5)
8,6
(5,2-9,7)
8,3
(5,2-9,7)
Februarie 2012
97 kg
β%
12,6

(8-14)

11,9
(8,5-14,5)
10,3
(7,3-12,2)
9,6
(7,3-12,2)
Aprilie 2012
102 kg
γ%
13,6

(12-20)

9,7
(11-21)
11,8
(11,2-19,9)
10,7
(11,2-19,9)
Evoluție
markeri tumorali
A/G

1,6(1,2-1,8)

1,9

1,88

NSE
IgG
mg/dL
910

(700-1600)

705

(700-1600)


Noiembrie 2010
25 ng/mL
CaT
mg/dL
9,1

(9-11)

9,2

(8,6-10,2)


Februarie 2011
3,57 ng/mL
Ca2+
mg/dL
4,14

(4,1-5,5)

4,04
(3,82-4,82)
4,87
(4,20-5,20)
4,55
(4,20-5,20)
CEA
NSE
ng/mL
25 ng/mL

(< 16,3)

9,9

(< 17)


Noiembrie 2010
7,72 ng/mL
CEA
ng/mL
7,72 ng/mL

(< 4,3)

3,57

(< 4,3)


Februarie 2011
3,57 ng/mL
sinergic cu substanțe care au certe acțiuni antitumorale – cum este acidul 10-hidroxi-2- decenoic -, cu activatori ai factorului de necroză tumorală TNF-α etc. etc.
Imagistic și clinic1, începând cu octombrie 2010, putem deosebi trei etape în evoluția pacientului.
1) Remisia tumorii în timpul apiterapiei (octombrie 2010-august 2011):
a) perioada octombrie 2010-februarie 2011, timp în care: scorul KPS crește de la 40 la 70; greutatea corporală scade de la 126 kg la 101 kg; mitoza proliferativă este interzisă (RMN-ul din decembrie 2010) și GBM intră în remisie (de la extensia tumorală maximă în octombrie 2010, la remisia maximă în februarie 2011); pacientul nu mai face crize epileptice, nu mai prezintă incontinență, începe să recupereze cognitiv și senzomotoriu (din octombrie 2010 – în prima lună de apiterapie); în februarie 2011, imagistic, tumora ajunsă la maxima remisie, nu mai prezintă zona de necroză centrală.
b) perioada februarie 2011- august 2011, timp în care: masa corporală scade la 75 de kg;
pacientul este complet recuperat cognitiv și senzomotoriu2, scorul KPS fiind constant 703; tumora evoluează înspre separarea de țesuturile adiacente și încapsulare: numai astfel, după ce din septembrie 2010 clinica din Germania afirmă constant în rapoartele de evaluare că „nu vedem” nici o posibilitate terapeutică antineoplazică eficientă, în iunie 2011 discută cu pacientul și familia posibilitatea unei noi intervenții chirurgicale.
2)Stabilitatea remisiei tumorale după încetarea apiterapiei (august 2011- aprilie 2012): pacientul n-a mai revenit în România și a întrerupt apiterapia în august 2011. N-am mai primit nici un raport de evaluare al clinicii din Germania. Stabilitatea efectelor apiterapiei în aceasă perioadă sunt demonstrate numai de buletinele de examinare RMN pe care le-am primit. Constant, acestea consemnează, până în aprilie 2012, stabilitatea glioblastomului la nivelul de remisie atins în iunie 2011.
3) Debutul celei de-a treia recidive tumorale: RMN-ul din aprilie 2012 consemnează reluarea invazivității tumorale, apariția unor mici zone de necroză marginale tumorii și reapariția edemului. Un alt RMN din septembrie 2012 descrie starea evoluției tumorii, care este foarte asemănătoare cu cea din septembrie 2010, când nivelul invazivității tumorale a făcut imposibilă orice terapie standard antineoplazică eficientă, iar evoluția clinică a fost estimată la KPS 50.
În absența oricăror documente medicale după septembrie 2012, întrerupem la acest nivel discuțiile privind evoluția subiectului. Foarte curând după septembrie 2012, deznodământul a fost exit.
Concluzii
Terapia standard a GBM – intervenție chirurgicală, chimioterapie, radioterapie și medicație adjuvantă – este relativ aceeași oriunde în lume. Diferențe pot să apară numai în legătură cu măiestria profesională a chirurgului, chimioterapicul întrebuințat și eficiența medicației adjuvante.
Intervenția chirurgicală pentru eradicarea tumorii primare are o eficiență limitată, fapt datorat lipsei de diferențiere a acesteia față de țesuturile înconjurătoare. Ca regulă, confirmată și în cazul prezentat aici, chimioterapia, radioterapia și medicația adjuvantă nu pot preveni recidiva tumorală.

În cazul de față, prima recidivă se produce la trei ani și trei luni distanță față de operarea tumorii primare. Intervenția chirurgicală pentru eradicarea primei recidive, este întotdeauna mai

  1. Vom urmări evoluția celei de-a doua recidive tumorale, ca și pe cea a stării clinice a pacientului, numai pe baza buletinelor RMN și a rapoartelor de evaluare din Germania (pentru asocierea acestora cu analizele de laborator, vezi Tabelul sintetizator).
    2.Stări confirmate și reconfirmate de rapoartele de evaluare ale clinicii din Germania. Cu toate acestea, fiecare raport de evaluare, în absența oricăror altor observații clinice, notează că pacientul prezintă sindrom frontal. În realitate, încă din februarie 2011 sindromul frontal devenise și moderat, dar și rar manifestat. Începând cu mai 2011, sindromul frontal nu s-a mai manifestat. Va reapărea însă în martie 2012, cu o lună înainte ca examenul RMN să constate reluarea mitozei și progresiei tumorii (a treia și ultima recidivă).
  2. Acesta este scorul KPS înscris constant în rapoartele de evaluare din Germania. Noi credem că evoluția benefică a pacientului este – sau cel puțin se apropie – de KPS 80.
    puțin eficientă decât cea pentru tumora primară.
    Adoua recidivă tumorală, obișnuit, apare într-un timp mai scurt decât prima recidivă, iar intervenția chirurgicală pentru operarea acesteia este mai puțin frecventă. În acest caz, a doua recidivă a GBM apare la un an și două luni după intervenția chirurgicală pentru prima recidivă. O lună mai târziu, clinica constată absența oricărei posibilități de tratare eficientă a celei de-a doua recidive tumorale: toate mijloacele de intervenție standardizată fuseseră epuizate. Acestea nu-și demonstraseră eficiența, iar starea clinică a pacientului, datorată și agresivității mijloacelor terapeutice, nu mai permitea continuarea întrebuințării lor.
    Oricum, terapia standard în glioblastomul multiform, de la chiar diagnosticarea acestuia, este una pe care am putea-o numi o strategie de amânare a capitulării. Profesioniștii cei mai reputați, nu pot suplini limitele mijloacelor terapeutice pe care le au la îndemână. Teoria medicală actuală privind GBM, ca și mijloacele terapeutice – citostatice, radioterapie, adjuvante – par a fi devenit o religie cu canoane riguros știute și aplicate, în așteptarea unui mesianic antidot anticancer. Ar fi greu însă, chiar și pentru „știutori”, să identifice vreo religie care n-a avut parte de propriile erezii.
    Aplicarea apiterapiei în GBM, cu excluderea oricărei medicații clasice, folosindu-ne numai de agenții terapeutici conținuți în apiterapicele de concepție și producție proprie, conducându-ne după o teorie proprie privind acest tip de tumori, este erezia în acest caz! Noi, ereticii, acum și astfel, nu cerem nimănui să creadă fără să cerceteze. Nici nu vrem să realizăm ceea ce s-ar putea numi religie vs erezie: medicație standard vs apiterapice. Dimpotrivă, noi nădăjduim ca „un sinod” al învățaților – cercetători, farmacologi, clinicieni -, să caute în apiterapie acei agenți terapeutici care au făcut posibil ca un pacient cu GBM, al cărui scor KPS scăzuse la 40, și pentru care religia oficială n-a mai găsit nici o cale de mântuire, să fie readus la viață și să-l ridice clinic, pentru o lungă perioadă de timp, la scorul KPS 70.
    Această evoluție a pacientului nostru este o premieră medicală, care a fost obținută după o teorie și o metodă aplicate în premieră, dar și cu mijloace terapeutice întrebuințate tot în premieră. La nivel teoretic, am privit GBM ca fiind o afecțiune caracterizată prin imunosupresie, succesoare a unei disproteinemii autoimune. Nu am făcut din glioblasomul proliferativ ținta unică a apiterapiei. Dimpotrivă, am procedat la reabilitarea imunității fiziologice, făcând din reechilibrarea întregului metabolism un aliat al agenților antitumorali apiterapeutici.
    Remisia tumorii în perioada octombrie 2010- februarie 2011, stabilitatea remisiei obținute nu numai până la întreruperea apiterapiei (iulie 2011), ci și după întreruperea acesteia, până în aprilie 2012, vin să demonstreze nu numai potențialul antitumoral al apiterapicelor, ci și stabilitatea în timp a efectelor lor.
    Interzicerea mitozei pentru o lungă perioadă de timp, remisia tumorii, interzicerea neovascularizării, obținerea maximei separări față de țesuturile adiacente, ca și reabilitarea clinică a pacientului de la KPS 40 la KPS 70, sunt realități incontestabile ale ereziei apiterapeutice, consemnate în rapoartele de evaluare din Germania.
    Putem să presupunem, dar nu știm cum ar fi evoluat glioblastomul dacă pacientul ar fi continuat apiterapia. Nu știm nici dacă debutul recidivei – ultima, din aprilie 2012 -, ar fi putut să fie și numai amânată, dacă ar fi urmat în continuare un regim de viață ordonat și dieta recomandată de noi, chiar și în absența apiterapiei. Posibil, atunci când examenul RMN ar fi putut indica completa „desprindere” a tumorii de țesuturile înconjurătoare, o nouă intervenție chirurgicală ar fi avut cele mai bune șanse de reușită.
    Profilaxia gliomului în stadiul benign
    Orice glioblastom traversează o fază de acumulare – gliofibromatoza, timp în care se formează gliomul. Ca mod de formare, gliomul benign nu poate fi foarte deferit de cel al acumulărilor de fibroproteine în alte locuri decât intracranian (spre exemplu, fibromul uterin ori fibroadenoamele mamare).
    Considerăm factori favorizanți ai formării gliomului benign:
  • moștenirea congenitală a disproteinemiei materne autoimune (în cazul prezentat mai sus, mama pacientului a fost operată pentru fibrom uterin); de regulă, copiii născuți de mame care fac diverse forme de acumulări de fibroproteine, moștenesc statusul proteic al mamei: ALB scade înspre- sau
    chiar și sub limita minimă a v.n., în timp ce EPS demonstrează acumularea de globuline fibroproteine;
  • moștenirea congenitală a hipocalcemiei ionice materne, sau dobândirea acesteia;
  • alimentația hiperproteică (cu alimente care conțin în exces aminoacizi precursori ai globulinelor fibroproteine și deficitară în aminoacizi precursori ai albuminei);
  • alimentația hiperlipidică1; dislipidemia – de aport sau și metabolică -, conducând la o structură grăsoasă a creierului (prezentă de regulă în GBM);
  • orice alți factori care conduc la:
  • proliferarea globulinelor fibrozante, cu deteriorarea raportului A/G în favoarea acestora,
    cu o creștere a globulinei γ înspre- sau și peste limita maximă a v.n.);
  • ionizarea unei cantități tot mai reduse a calciului, oricare ar fi nivelul CaT (de regulă se
    află în zona limitei minime a v.n., dar poate avea și valori mai crescute).
    Profilaxia cea mai eficientă a apariției GBM constă în:
  • menținerea echilibrului PT, echilibru indicat mai ales de echilibrul proteinelor serice (PS),
    monitorizat prin electroforeza proteinelor serice (EPS), astfel încât raportul A/G să nu scadă sub
    1,5 (cu condiția ca fiecare globulină – α1 ,α2 ,β și γ – să aibă valori normale); procentual, cu cât
    ALB scade mai mult sub 60% din totalul PS, cu atât crește riscul acumulărilor de fibroproteine;
  • reechilibrarea PT, prin reechilibrările indicate de EPS a PS, dacă astfel de dezechilibre s-au produs, dar înainte ca debutul proliferării gliofibrilelor să se fi produs.
    Profilaxia cancerizării gliomului, ar putea fi posibilă:
  • dacă debutul gliozării benigne s-a produs, dar cancerizarea nu a debutat, restabilirea echilibrului PT prin reechilibrarea PS, va conduce la oprirea creșterii gliomului: reducerea excesului globulinelor fibroproteine la limita minimă a v.n. a acestora, nu mai face posibilă acumularea acestora în gliomul format, oprindu-i creșterea;
  • ar putea exista și posibilitatea resorbției treptate a gliomului2, caz în care proteinele din structura sa sunt reintroduse în fluxul normal metabolic al globulinelor fibroproteine, dacă se poate crea un deficit circulatoriu al acestora;
  • restabilirea glicemiei fiziologice;
  • restabilirea simultană a lipidemiei fiziologice și chiar a unei hipolipidemii sanguine de mai lungă durată: o astfel de stare va conduce la mobilizarea grăsimilor din creier, transportul lor sanguin și consumarea lor pentru producerea de energie (fapt posibil prin limitarea severă a lipidelor alimentare sau, după caz, restabilirea metabolismului lipidelor în cazurile de dislipidemie metabolică);
  • restabilirea metabolismului fiziologic al calciului;
  • interzicerea angiogenezei locale; dacă neovascularizarea a debutat, resorbția vaselor neoformate
    prin apiterapia antiangiogencă (a cărei eficiență am demonstrat-o), sau și printr-o altă medicație
    antiangiogenică care ar putea fi eficientă;
    -intervenția chirurgicală pentru îndepărtarea gliomului benign, în condițiile normalizării proteinemiei, dar numai atunci când gliomul devine stabil dimensional, nu prezintă vascularizație și este bine separat de țesuturile adiacenteîn acest stadiu, actul chirurgical este – poate fi – lipsit de orice risc, inclusiv de cel al reluării acumulării localizate a gliofibrilelor.

Dacă, între analizele de laborator de rutină – făcute periodic -, s-ar afla PT, EPS, CaT și Ca2+, scăderea valorilor albuminei și creșterea globulinelor, ca și evoluția înspre hipocalcemia ionică, ar putea atrage atenția asupra riscurilor unor fibrozări. Dacă dislipidemia este cronicizată,

1.Hiperlipidemia însoțită de dislipidemie „însoțește”constant atât formarea glioamelor benigne, cât și cancerizarea
acestora. Nu în toate cazurile pacienții cu glioblastom sunt obezi – în unele cazuri, este prezentă dislipidemia metabolică, dar efectele sunt aceleași.
2.Nu putem raporta nici un astfel de caz de oprire a creșterii gliomului benign, nici de resorbție. În schimb, putem raporta astfel de cazuri de oprire a creșterii și chiar de resorbție a fibroamelor uterine, a fibroadenoamelor mamare, a fibrozei hepatice, a fibrozei interstițiale pulmonare etc. Una din cauze este aceea că, în stadiul lor benign, glioamele sunt rar diagnosticate. Dacă sunt totuși decelate imagistic, medicina clasică, afirmativ, nu are nici un protocol terapeutic în această situație: recomandarea se reduce la monitorizarea lor imagistică (CT sau RMN). La clinica noastră, deci la apiterapie, apelează de regulă pacienți pentru care terapia standard nu mai poate face nimic. Noi credem că restabilirea proteinemiei fiziologice, dacă nu va face mai mult, cel puțin va interzice creșterea acumulării lor în gliom.
ca și hipocalcemia ionică, se poate suspiciona probabilitatea evoluției înspre apariția unui gliom benign. Dacă, ecografic, fibrozarea nu afectează un alt organ, atunci un examen RMN (preferabil CT-ului), chiar și în absența unei simptomatologii sugestive, ar putea observa apariția unui gliom. Acum ar fi momentul celei mai benefice intervenții profilactice pentru profilaxia cancerizării sale și transformării în GBM. Intervenția chirurgicală pentru extirparea sa este necesară, dar nu trebuie nicidecum să fie primul act medical: înlăturarea chirurgicală a efectului (gliomul), nu va restabili, în limite fiziologice, nici metabolismul proteic, nici metabolismul lipidic, nici cel glicemic și, evident, nici cel al calciului. Mai întâi este necesară o perioadă de circa două-trei luni, în timpul căreia:

  • se restabilește echilibrul PT prin reechilibrarea PS, astfel încât nivelul procentual al ALB să ajungă la minim 60% din totalul PS, cu un raport A/G de minim 1,50 și numai în condițiile în care fiecare dintre globulinele alfa, beta și gama au valori aflate în preajma mediei dintre limitele minime și maxime ale v.n.;
  • se restabilește, în limite fiziologice, metabolismul la nivel sistemic (proteic, lipidic, glucidic, mineral, enzimatic etc.).
    Aceste reechilibrări conduc la reducerea proteinelor globuline fibrozante circulante sanguin, la un nivel la care nu mai este necesară îndepărtatrea lor din circuit și depunerea în gliom. În aceste condiții are loc o încapsulare a tumorii benigne, care se delimitează clar de țesuturile adiacente.
    Pot fi și alte abordări terapeutice pentru obținerea acestor rezultate, dar noi, prin rezultatele obținute în reechilibrarea metabolismului fiziologic, considerăm apiterapia ca fiind cel mai eficient mijloc de intervenție. Încapsularea tumorii benigne oferă timpul optim pentru extirparea gliomului, condiție în care sunt două mari avantaje: se evită lezarea țesuturilor adiacente, iar gliomul, ale cărui căi de „aprovizionare” cu celule gliale au fost întrerupte, poate fi extirpat în întregime, fără riscul recidivei ulterioare.
    Apiterapia poate eficientiza chirurgia în glioblastomul multiform
    Avem motive întemeiate să afirmăm: apiterapia ar trebui să preceadă intervenția chirurgicală și în cazurile în care gliomul a cancerizat, devenind glioblastom invaziv. Unul dintre argumente este cazul pe care l-am prezentat acum. Apiterapia a interzis mitoza și a condus la remisia tumorală, atunci când terapia standardizată și-a declarat ineficiența. Această evoluție, reținem, a avut loc după ce s-a produs a doua recidivă tumorală, a cărei progresie invazivă și invalidantă n-a mai putut fi controlată.
    Dacă apiterapia s-ar fi aplicat înainte de intervenția chirurgicală pentru tumora primară, ar fi existat posibilitatea ca, prin efectele sale demonstrate – antiangiogenice, antimitotice, antiimunosupresoare (imunomodulatoare) -, să conducă la diferențierea tumorii față de țesuturile adiacente.
    Faptul că apiterapia a interzis mitoza și a indus remisia tumorii după a doua recidivă, atunci când starea paraclinică și clinică a fost apreciată ca fiind lipsită de orice șansă, noi credem că apiterapia aplicată înainte de prima intervenție chirurgicală, ar fi putut avea rezultate cel puțin la fel de eficiente. Prima intervenție chirurgicală pentru un glioblastom a cărui mitoză a încetat și care este bine delimitat, ar putea fi o șansă unică: și pentru chirurg, și pentru pacient.
    Mai aducem un argument: cazul evoluției unei paciente – 66 de ani, 1,60 m, 45 kg – operată pentru tumora primară – GBM – la 31.08.2013. A urmat același parcurs al terapiei standard ca și pacientul al cărui caz l-am prezentat mai sus: Temodal, radioterapie (60 Gy), medicație adjuvantă.
    Paraclinic, starea de imunosupresie, hiperglicemie, dislipidemie (metabolică, în acest caz) etc. este identică cu cea în cazul prezentat. Una dintre diferențe este vârsta, iar cealaltă ar fi disproteinemia cronicizată, cu scăderea ALB și creșterea anormală a globulinelor fibroproteine: cu 25 de ani mai înainte traversase o histerectomie totală pentru fibrom uterin. Prin urmare, tendința de a face o hiperglobulinemie fibrozantă era cronică, iar reechilibrarea PT pe baza informațiilor pe care le-ar fi dat EPS, a fost neglijată.
    La 19.11.2013, cu prilejul reevaluării, examenul CT cerebral – nativ și cu substanță de
    contrast – observă apariția recidivei GBM. Prin urmare, în acest caz, recidiva tumorală apare la mai puțin de două luni și jumătate de la operarea tumorii primare.
    La 10.12.2013, pacienta începe tratamentul apiterapeutic. Starea sa clinică este asemănătoare cu cea a pacientului din Germania, cu diferența că prezintă și o hemipareză, iar mersul este posibil numai cu susținere. În acest caz corticosteroidul Metilprednisolon a fost reprezentat de Dexametazonă. Încă din prima lună de apiterapie, starea clinică a pacientei s-a îmbunătățit în mod evident.
    La reevaluarea din februarie 2014, după două luni de apiterapie, CT-ul identifică o formațiune frontală chistică, de 5/5 cm, „ce poate fi asimilată cu o recidivă tumorală, înconjurată de edem peritumoral” cu evoluție favorabilă și „cu ameliorare neurologică semnificativă”. Este evident, recidiva GBM nu se mai află în progresie.
    La reevaluarea din 12.09.2014, la nouă luni după începerea apiterapiei, examenul CT „evidențiază o zonă de priză de contrast frontală, parasagitală stânga, sugestivă pentru o mică recidivă tumorală. Nu există efect de masă sau deplasare de linie mediană. Sub tratament conservator…evoluție favorabilă cu ameliorare neurologică semnificativă. Nu are indicație neurochirurgicală în momentul actual.”
    Dacă medicul de la clinica din Germania a fost informat cu privire la apiterapia urmată în România, ca și cu privire la excluderea medicamentelor recomandate, pacienta din România n-a avut curajul să spună medicului că nu mai urmează terapia standard (cu Temodal și medicație adjuvantă), iar evoluția favorabilă se darorează numai apiterapicelor. De aceea medicul crede că evoluția bună are loc „sub tratament conservator”, așa cum notează în buletinele de reevaluare.
    Prin urmare, dacă prima recidivă tumorală a apărut la nici două luni de la operarea tumorii primare, cu o agravare clară a stării clinice, interzicerea mitozei și remisia recidivei este mai mult decât evidentă după nouă luni de apiterapie1.

Aceste evoluții – și în primul caz, dar și în acest caz sumar prezentat – credem că ar fi avut o altă evoluție dacă apiterapia ar fi precedat prima intervenție chirurgicală. Poate că vreo clinică din Germania sau din altă țară, va fi interesată de apiterapia care să preceadă terapia standardizată în glioblastomul multiform, cel puțin la nivelul cercetării clinice. În România: o astfel de erezie este excomunicată categoric !

1.Documentele cazului sunt clasificate sub indicativul Cod: R30/104 – B 29, Baza de date a Apitherapy Medical Center

Glioblastomul multiform – terapie standard și apiterapie
Cazul 19 – bărbat, 40 ani/ 1,68 m/ 126 kg
Abstract
Prezentăm cazul clinic al unui pacient tânăr, care a fost diagnosticat cu glioblastom multiform (GBM) la vârsta de 35 de ani și jumătate. Operat pentru tumora primară, apoi reoperat pentru recidivă, chimio- și radiotratat în cadrul secțiilor de neurochirurgie a două clinici universitare din Germania, a apelat, pentru apiterapia celei de-a doua recidive, la Apitherapy Medical Center din România.
Apelul la apiterapie s-a făcut atunci când Scorul de Performanță Karnofsky (KPS) a scăzut considerabil, în timp scurt, după operarea primei recidive, de la KPS 100, la KPS 50, ca urmare a unei noi recidive mult mai agresive. În acest stadiu s-a comunicat familiei faptul că, față de nivelul progresiei tumorale, clinicile nu mai au nici o opțiune terapeutică antineoplazică eficientă.
Familia a adus pacientul în România, unde a urmat apiterapia. După două luni și jumătate de apiterapie, pacientul a trebuit să revină lunar în Germania: era o problemă legată de funcționarea asigurării medicale, dar și o manifestare a curiozității față de eficiența altei metode, a altor agenți terapeutici, ca și a surprinderii față de evoluția pacientului, căruia nu i se mai acordase nici o șansă. Externat la nivelul KPS 50, la evaluarea făcută după trei luni și jumătate de apiterapie, starea clinică a pacientului este apreciată ca fiind corespunzătoare KPS 60, iar la evaluarea făcută după încă o lună, aceasta corespunde KPS 70.
Constant, în timpul apiterapiei, fiecare examen RMN efectuat în Germania – de fiecare dată nativ și cu substanță de contrast -, evidențiază stoparea certă a invazivității tumorale caracteristică agresivității mitotice a GBM. Simultan, de la absență cognitivă și suferință, pacientul devine normal orientat cognitiv și fără nici un deficit senzomotoriu. Atribuim aceste efecte puțin știutului potențial citostatic al apiterapicelor, care au interzis mitoza, tumora intrând în remisie. Sinergic, apiterapicele au interzis procesul de neoangiogeneză și, mai mult, au interzis funcționalitatea microvaselor sanguine de neoformare existente anterior.
Noi avem convingerea că dacă GBM ar fi abordat ca o succesiune de disproteinemii, în cadrul cărora disproteinemia autoimună precede disproteinemia imunosupresoare, profilaxia GBM ar putea fi posibilă în etapa sa autoimună. În cazul tumorilor primare intracraniene, credem că administrarea apiterapicelor, datorită potențialului lor antiangiogenic și citostatic, ar trebui să preceadă prima intervenție chirurgicală.
Evoluția tânărului pacient vine să demonstreze un lucru pe care cercetarea medicală fundamentală, ca și cercetarea clinică, nu ar trebui să-l ignore: ne referim la puțin cunoscutul, dar uriașul potențial imunomodulator și antitumoral al apiterapiei științifice. Ar fi în interesul suveran al pacienților1.
Câteva generalități privind glioblastomul multiform

Glioblastoamele sunt un tip de tumori cerebrale, fiind cele mai frecvente cancere intracraniene2: reprezintă circa15% din totalul acestora și peste 50% din tumorile gliale . Circa 60% dintre glioame au un înalt grad de malignitate, devenind glioblasoame (GBM). De regulă, prognosticul lor evolutiv este rapid și mai mult decât rezervat.

  1. Studiul de față se întemeiază pe documentele medicale emise de clinicile și laboratoarele din Germania, ca și de laboratoarele de analize medicale din România. Le punem oricând, cu plăcere, la îndemâna oricărui cercetător sau medic specialist ne-ar vizita. Le-am folosit cu acordul familiei și cu protecția identității subiectului. Documentele se află în baza noastră de date, la indicativul: „Cod – R20/112 – B6, Baza de date a Apitherapy Medical Center”.
  2. Cea mai simplă clasificare a tumorilor intracraniene – și care corespunde practicii noastre de a le aborda ca fiind disproteinemii -, este făcută după tipul de celulă din care s-au format: tumori gliale (din gliocite – celule gliale), meningeale (din celulele meningelui), neuronale (cu punct de pornire în celulele nervoase), schwanoame (din celulele tecilor nervoase).
    GBM poate să apară la orice vârstă – spre exemplu la 35 de ani, ca în cazul pus în discuție acum -, dar este mai frecvent după 55 de ani, cu un vârf de incidență între 65 și 74 de ani1. Are cauze puțin cunoscute, unele fiind considerate – dar insuficient argumentat -, a fi genetice2 (cele mai puține – circa 5%3). Atunci când se discută cauzele GBM, obișnuit se vorbește, de fapt, de factorii de risc: expunerea la radiațiile ionizante, la radiațiile emise de telefoanele mobile, la câmpurile electromagnetice (liniile de înaltă tensiune), la unii îndulcitori (aspartamul), la pesticide, la cauciucul sintetic, la formaldehide etc. Alți factori de risc sunt asociați cu bolile autoimune, cu astmul, cu neurofibromatoza, cu sindromul Li Fraumeni (ereditar, cu transmitere autozomal dominantă) etc.
    Dintre numeroasele – uneori contradictorii – clasificări ale glioblastaomelor, cea mai folosită este cea a WHO, după care, din cele 4 grade stabilite (Kernohan):
    -cele de gradul 1: sunt benigne; neuroinvestigate, nu prezintă efect de masă;
    -cele de gradul 2: sunt mai puțin agresive, apar mai ales la tineri și au un nivel de malignitate mai
    redus, cu o rată a supraviețuirii de până la 8 ani; neuroinvestigate, prezintă efect de masă, dar fără priză de contrast;
    -cele de gradul 3: cu atipii nucleare și mitoze atipice sunt mai agresive și cu un prognostic mai
    rezervat; neuroinvestigate, prezintă priză de contrast.
    -cele de gradul 4 apar mai ales la vârstnici, au un înalt grad de invazivitate, prezintă pleomorfism
    nuclear, activitate mitotică crescută, arii de necroză și hiperplazie endotelială; în ciuda
    tratamentelor complexe, supraviețuirea este semnificativ redusă.
    Diagnosticarea glioblastoamelor se bazează pe imagistică: scanarea CT (tomografia computerizată), sau/și scanarea RMN (rezonanță magnetică nucleară). Scanarea RMN, nativ sau și cu contrast, oferă mai multe detalii decât cele obținute prin CT. De regulă, apelul la imagistica diagnostică se face atunci când medicul o recomandă pacientului, pe baza unei simptomatologii sugestive: cefalee, vărsături, inapetență, stări de slăbiciune, oboseală cronicizată, tulburări vizuale, edem papilar, pareze ale nervilor cranieni, alterări cognitive și de comportament, deficite senzomotorii, epilepsie etc. Unele tumori intracraniene pot fi descoperite și întâmplător, cu prilejul investigațiilor pentru alte afecțiuni suspicionate. RMN-ul orientează și chirurgul, ajutând-ul să evite lezarea – în timpul intervenției chirurgicale -, a unor zone importante pentru memorie, vorbire, mișcare etc.

Imagistic, GBM de gradul 4 – care este și cel al subiectului nostru -, apar ca mase tumorale cu forme neregulate, slab delimitate, hipodense, cu zone de necroză tumorală și înconjurate de o zonă periferică cu celularitate crescută, infiltrat cu vase de sânge de neoformare. Peritumoral apare edemul, care poate fi mai mult sau mai puțin important. Acest tip de tumoră are un grad mare de invazivitate, putând afecta inițial un singur lob frontal, apoi ambii lobi (gliom „în fluture”), lobii parietali, trunchiul cerebral, putând disemina talamic, în lichidul cefalorahidian (LCR) și, foarte rar, sistemic.

  1. Faptul că glioblastoamele debutează mai ales după vârsta de 55 de ani, ar putea corespunde teoriei noastre privind debutul cancerelor intracraniene, privite ca fiind o succesiune de disproteinemii, cu trecere de la autoimunitate la imunosupresie. În faza precursoare, care este autoimună, au loc acumulări locale – și localizabile – de origine spongioblastică, cu formarea de glioame benigne. Dacă cineva ar compara, prin intermediul PT și EPS, evoluția proteinemiei în etapa benignă – cea de gliom -, ar putea observa valori comparabile cu cele – spre exemplu – din timpul în care se formează fibroamele uterine (hipoalbuminemie și hiperglobulinemie – cu creșterea mai pronunțată a imunoglobulinei γ -, însoțite de hipocalcemie ionică). Vom reține faptul că în perioada fibrozărilor benigne, hipoalbuminemia este însoțită de hipocalcemie ionică. Dacă glioamele apar și la pacienți mai tineri și chiar la copii, acest fapt se datorează unei proteinemii și calcemii comune bolilor autoimune fibrozante. Am mai vorbit despre autoimunitatea congenitală, cu predispoziție congenitală sau dobândită, care la copii, tineri și adulți este patologică. Autoimunitatea vârstnicilor însă, este o stare fiziologică (normală). Acest lucru nu înseamnă că autoimunitatea „de vârstă” nu are efecte patogene, ci numai faptul că este normală vârstei, inevitabilă și progresivă în măsura în care potențialul ficatului de a sintetiza albumina se reduce odată cu înaintarea în vârstă, crescând sinteza proteinelor globuline fibrozante.
  2. Sunt incriminate mai ales mutațiile la nivelul genei supresoare tumorale p53 – pierderea expresiei acestei gene conduce la multiplicarea celulară necontrolată. Astfel de mutații apar și în alte tipuri de cancere. Sunt puse în discuție și alte mutații ale altor gene.
  3. Relativ același este și procentul aproximat pentru cancerele mamare cu determinare genetică: 3-5%.
    Terapia standard a glioblastoamelor implică:
    -intervenția chirurgicală pentru rezecția și îndepăratrea cât mai completă a tumorii, întotdeauna
    urmată de examenul microscopic pentru diagnosticul de precizie; citoreducția chirurgicală completă este practic imposibilă, datorită slabei delimitări a tumorii față de țesutul cerebral înconjurător;
    -chimioterapia citostatică;
    -radioterapia: se folosește și în cazul tumorilor inoperabile, dar și după intervenția chirurgicală,
    asociată chimioterapiei;
    -terapia medicamentoasă adjuvantă, asociată chimioterapiei și radioterapiei: poate avea indicație
    simptomatică ori pentru restabilirea unor dezechilibre: anticonvulsivantă, anticoagulantă,
    antiedematoasă, antiangiogenică, antiemetică etc.
    Evoluția pacienților după chimioterapie și radioterapie, este obișnuit estimată în conformitate cu Scorul de Performanță Karnofsky (KPS). Nu vom prezenta întreaga „scară” KPS care, pornind de la 100 (stare bună a pacientului operat și chimiotratat, fără simptome și semne de boală), ajunge până la 0 (exit). Ne vom limita – precizăm -, la reproducerea caracteristicilor acelor niveluri ale scorului Karnofsky care îl privesc numai pe subiectul pus aici în discuție. Acestea sunt preluate – exact așa cum sunt înscrise -, din buletinele medicale de evaluare ale celor două clinici universitare din Germania, cu respectarea inclusiv a ordinii cronologice. Excepție face evaluarea din octombrie 2010 – atunci când familia aduce pacientul la Apitherapy Medical Center, fiind singura care ne aparține.
    Evoluția Scorului de Performanță Karnofsky în timpul terapiei standard:
    -Scor Karnofsky – 100%: pacient normal, cu simptomatilogie absentă, fără dovezi ale bolii (în iulie
    2010, după a doua intervenție chirurgicală pentru prima recidivă);
    -Scor Karnofsky – 50%: pacientul necesită asistență considerabilă și îngrijiri medicale frecvente (în
    septembrie 2010, când se apreciază că nici o terapie antineoplazică nu mai
    poate fi eficientă);
    -Scor Karnofsky –40%: pacientul prezintă dizabilitate; necesită îngrijire și asistență de specialitate
    (în octombrie 2010, când apelează la apiterapie1).
    Evoluția Scorului de Performanță Karnofsky în timpul apiterapiei:
    -Scor Karnovsky – 60%: pacientul are nevoie ocazională de ajutor, dar se poate îngriji de
    majoritatea nevoilor personale (în ianuarie 2011, după trei luni și
    jumătate de apiterapie)
    -Scor Karnofsky – 70%: pacientul se poate îngriji singur, dar nu poate desfășura o activitate
    normală sau să îndeplinească o muncă activă (în februarie 2011, după
    patru luni și jumătate de apiterapie); acest nivel se menține până în aprilie
    2012, când buletinul de examinare RMN, efectuat tot în Germania,
    consemnează faptul că glioblastomul și-a reluat progresia.
    Anticipăm cu prezentarea comparativă a evoluției clinice a pacientului, folosind ca unic indicator evoluția KPS, cu intenția mărturisită de a crește interesul față de evoluțiile:
    -în timpul terapiei standard – după a doua intervenție chirurgicală, KPS scade în două luni și jumătate (iulie-septembrie 2010), de la 100% la 50%;
    -în timpul apiterapiei – KPS crește în trei luni și jumătate (octombrie 2010-ianuarie 2011) de la 40% la 60%; în luna următoare – februarie 2011 – KPS crește la 70% și rămâne la acest nivel timp de un an și două luni (februarie 2011- aprilie 2012).

Considerăm această evoluție favorabilă, din perioada octombrie 2010 – aprilie 2012, obținută în exclusivitate prin apiterapie, ca fiind un caz unic de remisie tumorală de la KPS 40% la KPS 70%, iar o stabilitate așa de îndelungată la același nivel – KPS 70% -, este cu totul neobișnuită. Acest succes se datorează nu numai eficienței antitumorale incomparabile a apiterapicelor, ci și metodei abordării glioblastomului ca fiind o disproteinemie.

1.Este singura evaluare KPS care ne aparține: corespunde stării clinice din momentul apelului la apiterapie.
Glioblastomul abordat ca disproteinemie
Noi abordăm cancerele intracraniene ca fiind rezultanta a două tipuri de disproteinemii succesive – autoimună și imunosupresoare:
-disproteinemia autoimună precursoare, caracterizată prin: hipoalbuminemie, hiperglobulinemie (cu creșterea mai ales a globulinei γ peste limita superioară a v.n.), asociate hipocalcemiei ionice și, în multe cazuri, hiperlipidemiei; în această etapă se formează glioamele benigne;
-disproteinemia marcată de imunosupresie, caracterizată prin: hiperalbuminemie procentuală, hipoglobulinemie – mai ales la nivelul γ -, în asociere, în toate cazurile, cu creșterea Ca2+ și, constant, cu hiperlipidemia și hiperglicemia; în această etapă are loc cancerizarea: gliomul devine glioblastom.
Orice cauze sau factori favorizanți ar putea avea apariția glioblastomului, traversarea etapei autoimune – cu proliferare spongioblastică -, este o condiție sine qua non, oricare ar fi cauzele disproteinemiei autoimune:
-moștenirea congenitală a disproteinemiei materne1, transmisă materno-fetal – marcată de hipoalbuminemie și hiperglobulinemie, însoțite de hipocalcemie ionică;
-dobândirea unui status proteic caracteristic bolilor autoimune – hipoalbuminemie și hiperglobulinemie, asociate hipocalcemiei ionice:
-printr-o alimentație prea bogată în proteine2, cu alimente care conțin în exces aminoacizi
precursori ai proteinelor globuline și prea săracă în aminoacizi precursori ai albuminei;
-printr-o alimentație prea bogată în lipide2: prin efectele asupra hepatocitelor conduce la
diminuarea procentuală a albuminei;
-consumul exagerat de alcool – poate conduce la hipoalbuminemie;
-traversarea unor infecții cu efecte inflamatorii – bacteriene, virale etc. -, care stimulează
creșterea globulinei γ, cu evoluție înspre autoimunitate;
-ca efect iatrogen al unor medicații etc.
Cancerele intracraniene sunt boli datorate disproteinemiei cronicizate, asociată și cu evoluția corespunzătoare a funcțiilor sistemului imun. Proliferarea fibroproteinelor și dezorganizarea țesuturilor în condiții de autoimunitate, sunt comune și altor boli autoimune cu efecte fibrozante, ca și altor tipuri de cancere precedate de procese fibrozante.
Gliofibromul autoimun benign format inițial, ulterior malignizează devenind glioblastom. Cancerizarea este însoțită de trecerea de la starea de autoimunitate la cea de imunosupresie – globulina γ scade înspre- și mai ales sub limita minimă a v.n., fapt care conduce la creșterea procentuală a albuminei (ALB), fapt evidențiat prin electroforeza proteinelor serice (EPS). Simptomatologia gliofibroamelor benigne – dacă există -, se reduce la cea determinată de eventuala presiunea exercitată – în proximitatea zonei de formare -, asupra creierului. Treptat, odată cu cancerizarea, într-un timp relativ scurt, apar simptome al căror număr și intensitate sunt în creștere. Instalarea acestor simptome este, de regulă, semnalul debutului investigațiilor în scop diagnostic.

Între debutul cancerizării gliomului și debutul invazivității pentru a deveni glioblastom multiform, există un anumit spațiu de timp. Durata probabilă a acestui timp , datorită mitozei

1.Disproteinemia maternă marcată de hipoalbuminemie însoțită de hipocalcemie, poate determina autoimunitatea congenitală a nou-născutului. Fătul se dezvoltă cu substanțele din sângele mamei. Mai mult, atunci când organogeneza ajunge într-o anumită etapă, fătul însuși participă la producerea proteinelor. Organismul său însă, nu poate întrebuința, pentru funcțiile sale proteinogene, alte proteine în afara celor aflate în sîngele placentar, iar acest sânge este matern. Astfel, status-ul proteic al mamei – disproteinemia cu hipoalbuminemie -, este preluat de făt asociat și cu hipocalcemia. Acestea explică faptul că unii copii, din primele luni de viață sau din primii ani, fac boli autoimune – astm, uveită fibrinoplastică, artrită juvenilă etc. -, care în literatura medicală clinică sunt de regulă considerate a avea cauze idiopatice. Nimic mai inexact. Dacă multe dintre afecțiunile nou-născuților ar fi privite ca disproteinemii transmise materno-fetal, nu am mai avea o listă așa de lungă de boli ale căror cauze sunt considerate necunoscute (idiopatice, criptogene). Dacă s-ar face analizele PT, EPS, CaT și Ca2+ atât mamei, cât și copilului, s-ar putea observa disproteinemia autoimună și hipocalcemia ionică comune ambilor.
2.Bolile autoimune, ca și cancerele intracraniene, sunt mai frecvente în țările bogate, cu exces alimentar – proteic, lipidic și glucidic -, în timp ce în țările sărace predomină bolile datorate infecțiilor și subnutriției. Presupunem că această constatare – care nu ne aparține – confirmă, fie și indirect, teoria noastră privind succesiunea autoimunitate – cancer intracranian.
rapide proprie glioblastomului, este cu mult mai scurtă decât etapa acumulării autoimune pentru formarea gliofibromului.
Față de aceste trei etape – formarea gliomului, cancerizarea sa și debutul invazivității – ar putea fi puse în discuție cel puțin două întrebări:

  • în care dintre primele două etape se produce vascularizarea1 gliofibromului ?
  • dacă profilaxia este posibilă, în care dintre primele două etape ar putea fi benefică ?
    Literatura medicală afirmă explicit: nu există o terapie profilactică a GBM. În majoritatea cazurilor, acestea sunt diagnosticate abia atunci când sunt maligne. Întrebarea însă, rămîne: ar putea fi inițiată o terapie profilactică a glioblastaomelor ? Noi credem că da, dar numai atunci când proteinele totale (PT), proteinele serice (PS) – prin EPS, calciul total (CaT) și calciul ionic (Ca2+) vor deveni analize de laborator de rutină, iar lipidemia și glicemia vor fi supravegheate regulat (hiperlipidemia și hiperglicemia se asociază constant acestor tumori).
    În cazul suspicionării unor procese fibrozante – sugerate de hipoalbuminemie, hiperglobulinemie și hipocalcemie ionică -, chiar și în absența unei simptomatologii sugestive, examenul RMN ar putea descoperi un gliom benign (cu dimensiuni reduse, localizat, fără neovascularizație, fără debutul invazivității, fără edem). În acest stadiu, reechilibrarea PT prin reechilibrarea PS – indicată de EPS -, ca și prin restabilirea în limite fiziologice a Ca2+, a lipidemiei și glicemiei, pot interzice continuarea procesului autoimun de creștere a gliomului, pot interzice – sau opri, dacă este în curs -, procesul de neoangiogeneză2, pot interzice apariția edemului. În aceste condiții gliomul s-ar putea resorbi, ar putea rămâne benign sau ar putea fi eradicat complet chirurgical. Oricum ar fi, șansa reală a profilaxiei tumorilor intracraniene rămâne menținerea proteinemiei, calcemiei, lipidemiei și glicemiei în limite fiziologice. Sau, după caz, restabilirea în timp optim a dezechilibrelor lor.
    Prin urmare, paraclinic, rezumând evoluția proteinemiei:
    -bolile autoimune prezintă: -hipoalbuminemie;
    -hiperglobulinemie (mai ales globulina γ și IgG cresc);
    -hipocalcemie ionică (oricare ar fi nivelul CaT);
    -cancerele intracraniene prezintă: -creșterea procentuală a ALB înspre limita superioară a v.n.;
    -globulina γ și IgG au valori la – și mai ales sub v.n.;
    -Ca2+ are întotdeauna valori normale, oricare ar fi nivelul CaT;
    -în alte cancere observăm: -hipoalbuminemie;
    -hiperglobulinemie (mai ales la nivelul γ);

-Ca2+ în valori normale.

1.Neovascularizarea în glioblastoame – care facilitează hrănirea tumorii și invazivitatea – are anumite particularități. Nu le vom pune aici în discuție. Se apreciază, în literatura medicală, că neovasularizarea debutează atunci când echilibrul dintre factorii angiogenici și cei antiangiogenici s-ar deteriora în favoarea primilor dintre aceștia. Nu se acordă vreun rol nivelului albuminei în controlul formării neovaselor sanguine. Între albumină și globuline există un permanent proces de intercondiționare, de interreglare în cadrul PT. Hemangioamele hepatice, spre exemplu, se formează în condiții de hipoalbuminemie. Vascularizarea fibroadenoamelor mamare are loc în condiții de scădere continuă a albuminei, dar numai după cancerizarea acestora. În fibroamele uterine, neovascularizarea precede debutul formării fibromului, dar acestea cancerizează numi în cazuri foarte rare. Ar fi de știut când este inițiată neovascularizarea glioamelor: înainte de formarea acestora, ca în fibromul uterin, ori după cancerizarea gliomului deja format, ca în cazul fibroadenoamelor mamare care cancerizează. Faptul că unele glioame înglobează în ele vreun vas de sânge preexistent, care de mai înainte „tranzitează” zona de „conglomerare” glială, nu poate fi confundat cu neovascularizarea gliomului.
2.Nivelul scăzut al albuminei favorizează neovascularizarea. Numărul medicamentelor antiangiogenice este în continuă creștere, dar cazurile clinice raportate privind efectele lor nu prea sunt încurajatoare. Nu este aici locul listării nici pentru factorii angiogenici, nici pentru cei antiangiogenici, nici pentru medicamentele cu dorite efecte antiangiogenice. În experiența noastră, restabilind echilibrul A/G –cu condiția ca fiecare globulină să aibă valori normale -, am obținut resorbția neovaselor sanguine care înfiltrau fibroadenoamele mamare cancerizate, astfel încât acestea au putut fi îndepărtate chirurgical fără riscul metastazării. Imagistica acumulată în baza noastră de date demonstrează potențialul antiangiogenic al apiterapicelor și în fibroamele uterine. Apiterapeutic, prin reechilibrarea PT – în funcție de valorile EPS, se poate obține mai mult decât se obține prin embolizarea clasică. Resorbind complet neovasele sau diminuând funcționalitatea lumenului lor, fibroamele fie s-au resorbit, fie s-au oprit din creștere. (Cod: R5/64-B2; R5/66-B7; R9/89-B13; R9/162-B16- Baza de date a Apitherapy Medical Center). Interzicerea progresiei GBM în cazul de față, pentru o lungă perioadă de timp –octombrie 2010-aprilie 2012 -, noi o atribuim și potențialului antiangiogenic al apiterapicelor.
Terapia standard a glioblastomului (Germania: ianuarie 2006 – septembrie 2010)
Până la data apelului la apiterapie – cu implicarea a două clinici universitare și a unui cabinet medical specializat în radiologie și medicină nucleară din Germania -, pacientul traversase două intervenții chirurgicale. Prima intervenție s-a făcut pentru glioblastom, iar a doua pentru recidiva acestuia, de fiecare dată urmând protocolul terapeutic standard în astfel de tumori intracraniene: chimioterapia și radioterapia, cărora li se asociază adjuvant antibiotice, anticonvulsivante, anticoagulante, antiemetice și antiinflamatorii steroidiene (care au și rol imunosupresor). De excepție este faptul că între prima intervenție chirurgicală – pentru rezecarea tumorii primare – și cea de a doua, pentru recidivă -, s-au scurs trei ani și jumătate. Aceast spațiu de timp – care este relativ îndelungat în astfel de situații -, se datorează profesionalismului medicilor și vârstei pacientului. Oricum ar fi însă, înainte ca pacientul să apeleze la apiterapie, s-a ajuns la absența oricărei opțiuni terapeutice antineoplazice eficiente, fapt comunicat familiei.
Pentru a facilita urmărirea evoluției bolii pacientului, întrebuințând documentele medicale provenite din Germania, vom recurge la cronologie:
-din iarna anului 2005 – la vârsta de 34 de ani și jumătate – apar dureri frontale a căror intensitate și frecvență crește treptat;
-ianuarie 2006 – la vârsta de 35 de ani și jumătate, a fost operat pentru glioblastom frontal stânga care, histopatologic, este diagnosticat ca fiind glioblastom multiform, gradul IV OMS:
-urmează chimioterapia citostatică cu Temodal – 12 cicluri;
-februarie-aprilie 2006 face radioterapie (însumând 61,2 Gy);
-mai 2009 – la trei ani și trei luni după prima intervenție chirurgicală, examenul RMN diagnostichează atât recidiva tumorii, cât și invazia tumorală în lobul frontal drept;
-iunie 2009 – are loc a doua intervenție chirurgicală: se face rezecția recidivei tumorale;
-face chimioterapie citostatică intensivă cu Temodal;
-face radioterapie (însumând încă 50 Gy);
-iulie 2010, revenind la clinică pentru reevaluare:
-pacientul afirmă o bună tolerare a chimioterapiei, deși în ultimul timp apar stări tot mai
frecvente de oboseală și apatie;
-se constată că este cooperant, orientat și fără deficit senzomotoriu;
-recomandări: -continuarea chimioterapiei cu pauze de câte o săptămână;
-administrarea AIS în funcție de efectele citostaticului asupra sângelui;
-revenirea la control peste 4 săptămâni;
-starea clinică a pacientului corespunde scorului „Karnofsky 100%”;
-septembrie 2010 – o nouă reevaluare la clinică, constată:
-progresia apreciabilă a tumorii;
-deteriorarea gravă a stării clinice;
-starea clinică a pacentului corespunde acum scorului „ Karnofski 50%”;
-absența oricărei opțiuni terapeutice1- este discutată cu familia;
-pacientul este trimis la o altă clinică universitară de neurochirurgie pentru încă o reevaluare;
-septembrie 2010 – cealaltă clinică universitară, după examinare, comunică familiei:
-tumora și-a reluat creșterea bifrontală, invadând acum și sistemul ventricular;
-o altă rezecție a tumorii a devenit inutilă (față de extinderea acesteia);
-nu mai poate fi continuată nici chimioterapia (deja a fost făcută intensiv);
-nu mai poate face nici radioterapie (a cumulat deja peste 110 Gy)
-starea clinică s-a deteriorat la un astfel de nivel, încât nu mai este eficientă nici o terapie
antineoplazică2 – fapt notificat familiei;
-nu se mai stabilește nici un termen pentru prezentarea la clinică (fapt semnificativ pentru
prognosticul evoluției pacientului);
-familia va apela la clinică oricând, atunci când starea pacientului va necesita supraveghere

medicală permanentă;

1.„In Zusammenschau aller Befunde sehen wir keine Therapieoption mehr.”

  1. „…von der Durchführung weiterer antineoplastischer Therapien abgeraten hätten.”
    -ambulatoriu, se recomandă familiei să administreze pacientului Avastin1 (acesta nu l-a tolerat, iar starea sa clinică continuă să se deterioreze).
    Suntem în ultima decadă a lunii septembrie 2010, când familia, ca ultimă șansă, se hotărăște să apeleze la apiterapie. În acest scop pacientul este adus în România, unde se stabilește împreună cu mama sa, care l-a îngrijit.
    Apiterapia glioblastomului (România: octombrie 2010 – iulie 2011)
    Atunci când a apelat la apiterapie, la 2 octombrie 2010, pacientul avea aproape 40 de ani. Era obez – la o înălțime de 1,68 m avea 126 de kg. Prezenta incontinență –purta pempers. Avea un vocabular redus la foarte puține cuvinte – cele mai utilizate și nu prea inteligibil pronunțate fiind nu, da, dă-mi, vreau, nu vreau. Nu mai știa să scrie și să citească. Nu mai știa că a fost căsătorit, nici că avea un băiețel. Recunoștea și comunica doar cu părinții, cei care îl îngrijeau. Nu răspundea la nici o întrebare, nu prezenta nici un interes pentru nici o persoană cu care venea în contact. Îl interesa numai televizorul, dar numai pentru emisiunile cu desene animate. Mergea cu dificultate, oriîncotro era îndrumat, exact asemeni unei jucării mecanice, în afara oricărei intenții proprii, conștientizate, de a ajunge undeva într-un anume scop. Stând pe scaun în cabinet, din când în când capul îi cădea înspre umărul stâng și adormea „instant”, dar numai pentru unu-două minute. La un moment dat s-a așezat pe podea, a scos o mașinuță din buzunar și a început să o plimbe înainte și înapoi. Oricum, nu știa nici cine este, nici în ce stare este, nici unde și nici în ce scop se află.
    Acesta era nivelul cognitiv și senzomotoriu al celui pentru care, în speranța părinților, apiterapia era ultima șansă. Ultimul KPS estimat în Germania, în prima decadă a lunii septembrie 2010, era de 50%. După estimarea noastră, deteriorarea stării clinice a pacientului – dizabilitate, necesitatea îngrijirii și asistenței de specialitate – nu putea fi evaluată la mai mult de KPS – 40%.
    Pentru discutarea evoluției pacientului în timpul apiterapiei, ne vom folosi, ca și pentru cea din timpul terapiei standard, mai ales de rapoartele de evaluare lunară emise de clinica universitară din Germania: pacientul a trebuit să se întoarcă în fiecare lună la clinică, începând cu decembrie 2010. De fiecare dată, evaluarea este însoțită de un dublu examen RMN: nativ și cu substanță de contrast. Pentru urmărirea evoluției pacientului în timpul apiterapiei, ne vom folosi tot de cronologie:
    -2 octombrie 2010 – familia aduce pacientul, în starea descrisă mai sus, la clinica noastră:
    -singurul document medical pe care a putut să-l prezinte, a fost ultimul raport de evaluare
    din ultima decadă a lunii septembrie 2010;
    -față de insistențele părinților privind urgența, în absența datelor paraclinice2, dar
    bazându-ne pe experiența clinică anterioară, am alcătuit un protocol apiterapeutic, și am
    recomandat un regim alimentar –inițial pentru numai 30 de zile; obezitatea pacientului -126
    de kg la o înălțime de 1,68 m – a impus reducerea drastică a lipidelor alimentare; regimul
    hidric l-am aproximat la minim 2,5 litri/zi (din care ceaiurile reprezintă 1,5 litri/zi);
    -am recomandat întreruperea administrării Avastinului, reducerea cu ¼ săptămânal a
    Metilprednisolonului, iar Carbamazepină am redus-o la jumătate pentru primele 10 zile,
    apoi am întrerupt complet și administrarea acesteia (mama pacientului a afirmat absența
    oricăror crize covulsive).

Nu este aici locul unei descrieri exhaustive nici a metodei noastre de abordare terapeutică a

  1. Avastinul este un concentrat pentru o soluție perfuzabilă, care ar trebui să blocheze continuarea neoangiogenezei, oprind