Rezultatele căutări pentru: glioblastom

vitamina C intravenos doza mare – O posibilă abordare pentru tratamentul glioblastomului (Revizuire)

Acces deschis

Ascorbat parenteral cu doze mari – O posibilă abordare pentru tratamentul glioblastomului (Revizuire)

Abstract

Pentru glioblastom, tratamentul cu terapie standard de îngrijire care cuprinde rezecție, radiații și temozolomidă are ca rezultat o supraviețuire globală de aproximativ 14-18 luni după diagnosticul inițial. Chiar dacă mai multe abordări terapeutice noi sunt în curs de investigare, este dificil să se realizeze prelungirea vieții și / sau îmbunătățirea calității vieții pacientului. Agresivitatea și progresia glioblastomului sunt inițial orchestrate de complexitatea biologică a fenotipului său genetic și de capacitatea de a răspunde la terapia cancerului prin schimbarea modelelor sale moleculare, dezvoltând astfel rezistență. Studii clinice recente privind ascorbatul farmacologic și-au demonstrat siguranța și eficacitatea potențială la diferite entități de cancer în ceea ce privește calitatea vieții pacientului și prelungirea supraviețuirii. În acest articol de recenzie,sunt sintetizate posibilitățile reale de tratament cu glioblastom, sunt examinate dovezile pentru ascorbat farmacologic în tratamentul cu glioblastom și se pun întrebări pentru a identifica lacunele actuale de cunoștințe cu privire la accesibilitatea ascorbatului la zona tumorii. Experimentele cu linii celulare de glioblastom și xenogrefe tumorale au demonstrat că doza mare de ascorbat induce citotoxicitatea și stresul oxidativ în mare măsură selectiv în celulele maligne comparativ cu celulele normale care sugerează ascorbatul ca potențial agent terapeutic. Investigații suplimentare în cohorte mai mari și studii randomizate controlate cu placebo ar trebui efectuate pentru a confirma aceste constatări, precum și pentru a îmbunătăți strategiile de livrare către creier, prin barierele inerente și, în cele din urmă, către celulele maligne.se examinează dovezile pentru ascorbat farmacologic în tratamentul cu glioblastom și se pun întrebări pentru identificarea lacunelor actuale de cunoștințe cu privire la accesibilitatea ascorbatului la zona tumorii.

1. Introducere

Cancerele sistemului nervos central (SNC) afectează creierul în 95% din cazuri, iar restul de 5% sunt distribuite între meningele și pielea măduvei spinării, nervii cranieni și măduva spinării. Inițial, tumorile SNC au fost clasificate pe baza țesutului și a originii celulare. Gliomii sunt de origine neuroectodermică, derivați din celulele gliale de susținere din SNC ( 1 ). Ele demonstrează o variabilitate considerabilă în ceea ce privește vârsta de debut, gradul de severitate, caracteristicile histologice și capacitatea de a progresa, precum și de a metastaza ( 1 – 5 ).

Conform clasificării tumorilor SNC publicată de Organizația Mondială a Sănătății (OMS) în 2016, glioblastomul aparține grupului de tumori difuze astrocitice și oligodendrogliale cu comportament clinic agresiv corespunzător gradului IV al OMS cuprinzând trei subgrupuri: glioblastom primar, glioblastom secundar cu și fără prezența mutațiilor izocitrat dehidrogenazei (IDH) și a treia conținând tumori de glioblastom nespecificate altfel ( 1 ). Glioblastomul cu tip sălbatic IDH reprezintă 90% din cazuri, ceea ce corespunde cel mai frecvent glioblastomului primar sau de novo definit clinic, care se găsește predominant la pacienții cu vârsta peste 55 de ani ( 6). Glioblastomul secundar cu antecedente de gliom difuz de grad inferior anterior apare în principal la pacienții mai tineri și prezintă aproximativ 10% din cazuri. Cea mai mare incidență cu ~ 65% este raportată la persoanele cu vârsta peste 65 de ani, cu o rată medie anuală ajustată în funcție de vârstă de aproximativ 3 la 100.000 de indivizi pe an ( 7 ). Glioblastoamele sunt de 1,58 ori mai răspândite la bărbați decât la femei. Cu un timp mediu de supraviețuire de 14 luni, diagnosticul este foarte slab pentru pacienții cu tumori de gradul IV OMS și doar 5,6% dintre pacienți supraviețuiesc mai mult de cinci ani după diagnosticul ( 7 – de 10 ).

Consorțiul pentru a informa abordările moleculare și practice ale taxonomiei tumorilor SNC a ajuns la concluzia că glioamele astrocitice difuze de tip sălbatic histologic de gradul II și III IDH conțin un nivel ridicat de amplificare a receptorului factorului de creștere epidermic (EGFR), o combinație de câștig întreg al cromozomului 7 și pierderea întregului cromozom 10 (+ 7 / −10) sau mutațiile promotorului telomerazei revers transcriptazei (TERT), corespund cu gradul IV al OMS și ar trebui denumite gliom astrocitic difuz, tip sălbatic IDH, cu trăsături moleculare ale glioblastomului, clasa IV a OMS ( 11). S-a sugerat, de asemenea, că semnăturile moleculare specifice din subseturile de glioame astrocitare difuze de tip sălbatic IDH sunt asociate cu rezultate clinice mai bune și nu ar trebui să conducă la o desemnare de înaltă calitate, incluzând acei glioame cu alte modificări genetice ca factori individuali ( 11 ).

Pentru a realiza un diagnostic precoce și pentru a dezvolta o terapie anti-cancer personalizată, studiile s-au concentrat pe identificarea markerilor tumorali valizi care sunt ușor accesibile, pot fi pur și simplu analizați și oferă informații exacte cu privire la boală și severitate ( 12 ). Disregularea epigenetică a enzimelor de zece-unsprezece translocații (TET) are ca rezultat modificări epigenetice frecvente în glioblastomul uman, inclusiv hipermetilarea și hipo-hidroximetilarea ADN, precum și pierderea acetilării histonei ( 13 ).

Printre altele, starea de metilare a promotorului genei O 6 -metilguanină-ADN metil-transferază (MGMT) este un astfel de biomarker molecular ( 14 ). Alți parametri genetici, ARN-uri mici necodificatoare, proteine, alte molecule mici, celule tumorale circulante și vezicule extracelulare sunt posibili candidați sub investigație. Acești markeri sunt cuantificabili în țesutul tumoral sau în fluidele corpului, cum ar fi sângele, urina sau lichidul spinal central ( 2 ). Cu toate acestea, un ghid stabilit și general acceptat pentru utilizarea acestora în scopuri de diagnostic nu este disponibil în acest moment.

Una dintre opțiunile actuale de tratament include rezectia chirurgicala cu scopul de a elimina cât mai mult tesut de îmbunătățire a contrastului posibil , fără a da pacientului un nou deficit funcțional ( de 15 – de 17 ). Deoarece majoritatea recidivelor apar în imediata apropiere a tumorii primare sau în patul tumoral, ar trebui efectuată și radioterapie fracționată percutanată ( 18 ). În prezent, medicamentul chimioterapeutic standard pentru glioblastom este temozolomida ( 19 – 22 ).

În ciuda eforturilor terapeutice și de cercetare agresive, prognosticul pentru supraviețuire rămâne extrem de slab și nu s-a îmbunătățit mult în ultimele decenii. Opțiunile chimioterapeutice sunt limitate și restricționate de o distribuție slabă în SNC datorită naturii infiltrative, a angiogenezei proeminente și a vascularizației glioblastomului, precum și a efectelor toxice sistemice acute și a toxicității pe termen lung în SNC și măduva osoasă. Cercetarea actuală este dominată de teste cu inhibitori ai punctelor de control, studii cu vaccinuri și terapii genetice ( 23 ). De remarcat, câmpurile de tratare a tumorii sunt câmpuri electrice care reprezintă o opțiune de tratament neinvaziv al cancerului care se aplică local, afișând rezultate bune în plus față de terapia standard de îngrijire pentru a îmbunătăți supraviețuirea pacienților nou diagnosticați ( 24 ).

De asemenea, a existat un anumit succes prin aplicarea virușilor oncolitici în tratamentul glioblastomului, cum ar fi parvovirusul H1 ( 25 ). Efectele au fost cauzate parțial de oncoliza directă, dar și de inducerea răspunsului imun antitumoral ( 25 ). Imunoterapia cu celule dendritice sau peptidice și terapia cu celule T pentru receptorul antigenului himeric (CAR) sunt, de asemenea, luate în considerare ( 26 ). Chiar dacă există unele abordări noi promițătoare, rămâne nevoia de a îmbunătăți opțiunile de tratament cu glioblastom.

Interesant, s-a demonstrat că concentrațiile ridicate de vitamina C sau ascorbat afectează celulele canceroase prin manifestarea efectelor pro-oxidative. Pe de altă parte, ascorbatul cu doze mari pare să fie bine tolerat de celulele non-maligne ( 26 – 29 ). Scopul acestei revizuiri a fost de a examina constatările actuale în ceea ce privește potențialul terapeutic al dozelor farmacologice de vitamina C în tratamentul glioblastomului.

Pentru această revizuire, cercetarea literaturii a fost realizată folosind cuvinte cheie, inclusiv „glioblastom”, „gliom”, „glioblastom multiform”, „vitamina C”, „ascorbat”, „acid ascorbic” și „farmacologic” „intravenos”, „IV” „și„ doză mare ”„ barieră hematoencefalică ”,„ creier ”,„ cancer ”,„ transportor de vitamina C sau ascorbat ”,„ studii clinice ”,„ tratament ”,„ uman ”, precum și„ derivați de ascorbat ”. Termenii au fost introduși exclusiv sau în combinație pentru a găsi articole și recenzii originale pe pagina principală a Bibliotecii Naționale de Medicină ( PubMed.gov). Căutarea nu a fost limitată la data publicării sau la alte specificații, chiar dacă rezultatele studiilor recent publicate au fost preferate față de cele mai vechi. Cu toate acestea, în caz de diferențe, ambele au fost citate în general. Dacă rezultatele studiilor clinice au fost publicate ca cercetări originale, detaliile din studiile la om au fost verificate folosind următoarele surse de date https://clinicaltrials.gov , https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search și https: //www.who.int/clinical-trials-registry-platform .

2. Vitamina C

Vitamina C, cunoscută și sub numele de acid L-ascorbic (AA) sau ascorbat, este un micronutrienți esențiali, iar deficiența sa este asociată cu mai multe simptome grave și, în cele din urmă, cu moartea ( 30 ). La om și la majoritatea primatelor, vitamina C trebuie alimentată de dietă din cauza lipsei enzimei funcționale L-gulono-γ-lacton oxidază (GULO), care catalizează ultima etapă a biosintezei AA ( 31 ). În lichide, vitamina C apare în două forme majore ca ascorbat (90%) sau în forma sa oxidată, dehidroascorbat (DHA). În condiții fiziologice, cantitatea de DHA în plasmă este estimată ca <1-2% față de nivelurile de ascorbat plasmatic ( 32 ). Doza zilnică recomandată de vitamina C variază între 75 și 100 mg, rezultând niveluri plasmatice fiziologice de 50-100 µmol / l ( 33 , 34 ). Cu toate acestea, există discrepanțe majore în ceea ce privește recomandările pentru aportul alimentar de vitamina C în funcție de condițiile fiziologice și fiziopatologice individuale ( 35 ).

Cu cantitățile ingerate găsite în alimente, concentrațiile plasmatice de vitamina C nu depășesc de obicei 100 µ mol / l ( 32 ). Chiar și după suplimentarea orală, concentrațiile plasmatice de ascorbat rămân sub 250 µ mol / l și adesea mai mici de 150 µ mol / l ( 32 , 36 ). Prin contrast, după injecția intravenoasă cu ascorbat (iv), se obțin concentrații farmacologice de ascorbat plasmatic de 26,2 +/− 4,9 mmol / l ( 37 ). Efectele secundare grave au fost raportate numai la pacienții cu insuficiență renală preexistentă sau cu deficit de glucoză 6-fosfat dehidrogenază, ambele cunoscute ca fiind predispuse la toxicitatea vitaminei C ( 38).). Pe lângă acumularea de țesuturi și reabsorbția renală, determinantul major al concentrației plasmatice a vitaminei C ingerate oral este capacitatea saturabilă a intestinului. Ascorbatul parenteral ocolește mecanismele de absorbție intestinală care sunt responsabile de această limitare și, prin urmare, permite utilizarea ascorbatului ca agent farmacologic. Pentru vitamina C, o relație liniară între doză și C max pot fi observate până la 70 g / m 2 la om [aproximativ 112 g la femele (suprafața corporală: 1,60 m 2 ) și 133 g la masculi (suprafața corporală: 1,90 m 2 )] conform studiilor farmacocinetice, în timp ce dozele mai mari nu se traduc în niveluri C max plasmatice mai ridicate ( 39 , 40 ).

Există dovezi din ce în ce mai mari că pacienții cu cancer au niveluri plasmatice mai scăzute de vitamina C decât martorii sănătoși ( 41 – 46 ) și o mare parte dintre aceștia prezintă hipovitaminoză pentru vitamina C sau deficiență manifestă ( 47 – 53 ). Severitatea bolii pare, de asemenea, să se coreleze cu starea vitaminei C și stadiile superioare ale cancerului par a fi asociate cu niveluri mai scăzute de vitamina C ( 52 , 54 , 55 ). Mayland și colab. Au arătat că pacienții cu niveluri plasmatice scăzute de vitamina C au un prognostic semnificativ mai rău decât pacienții cu niveluri plasmatice suficiente ( 48). Deși se suspectează că nivelul sanguin al vitaminei C este scăzut la pacienții cu glioblastom, nu există în prezent date despre deficitul de vitamina C, simptomele și progresul bolii pentru această entitate tumorală.

3. Metabolismul vitaminei C în țesutul normal al SNC

Ascorbatul este necesar pentru homeostazie și buna funcționare a sistemului nervos central. Creierul consumă o mare parte din glucoză (~ 25%) și oxigen (~ 20%), ceea ce implică un metabolism rapid cu o producție crescută de radicali liberi. Fiind un organ care metabolizează oxigenul cu mecanisme antioxidante de protecție relativ slabe, creierul este deosebit de susceptibil la stresul oxidativ ( 56 ). Prin urmare, depinde de niveluri ridicate de antioxidanți pentru a menține echilibrul redox. În consecință, ascorbatul este cel mai abundent antioxidant fiziologic prezent în țesutul cerebral.

Ca agent solubil în apă, vitamina C este absorbită din intestinul subțire și apoi distribuită din sânge în spațiul extracelular ( 32 ). Vitamina C se acumulează în țesuturi împotriva unui gradient de concentrație. Concentrațiile de vitamina C în țesuturi sunt frecvent mai mari (până la 4.000 µ mol / l) decât în ​​lichide (până la 300 µ mol / l) și pot servi pur și simplu ca rezervor sau pot avea alte funcții necunoscute ( 32 , 36 , 57). Trebuie remarcat faptul că pentru multe țesuturi umane concentrațiile exacte de vitamina C nu sunt cunoscute pentru condiții fiziologice și fiziopatologice. Concentrația medie totală de vitamina C în creier este mai mică în comparație cu glanda suprarenală, cristalinul sau ficatul. În creier, cea mai mare concentrație a fost observată în glanda pituitară și acumularea în neuroni cu 10 mmol / l a fost semnificativ mai mare decât în ​​lichidul spinal cerebral sau celulele gliale cu doar 1 mmol / l, sugerând un rol important în menținerea integrității neuronale. ( 32 , 58 – 61 ).

4. Intrarea și distribuția vitaminei C în creier

Ca moleculă hidrofilă, vitamina C pătrunde în SNC din bariera hematoencefalică (BBB) ​​sau din bariera sânge-fluid spinală (CSF) formată din celulele epiteliale ale plexului coroidian (CP) ( Fig. 1 ) ( 62 , 63 ). Vitamina C se acumulează inițial în celulele CP și apoi trece prin LCR în creier ( 63 ). Această observație confirmă datele din analiza șoarecilor knockout și modelele de celule ( 64 – 68 ).figura 1Reprezentarea schematică a absorbției și compartimentării vitaminei C în creier cu glioblastom rezident. Vitamina C (Ascorbat = Asc) pătrunde în sistemul nervos central (SNC) pe două căi, prin bariera hematoencefalică (BBB, stratul inferior al celulelor) și bariera sângelui central-spinal-centrală (bara orizontală albastră în partea de sus, deasupra imaginilor celulare), BBB și plexul coroid (CP) reprezintă o barieră bine reglată pentru intrarea precisă a substanței în creier. Vitamina C se translocează din sânge prin BBB în forma sa oxidată sub formă de dehidroascorbat (DHA) folosind transportorul de glucoză 1 (GLUT1). CP este format din celule epiteliale, celule coroide și celule ependimale sau tanitite așa cum se menționează în bara albastră. Intrarea vitaminei C în forma redusă este mediată de transportorul de vitamina C dependent de sodiu 2 (SVCT2) exprimat în celulele coroide.În condiții fiziopatologice, cum ar fi glioblastomul, bariera pare a fi perturbată. Astfel, expresia transportatorilor de vitamina C și funcționalitatea lor pot fi modificate pe măsură ce se schimbă cantitatea totală de vitamina C care intră în sistemul nervos. Liniile punctate cu săgeți reprezintă procese care sunt încă necunoscute sau ierarhia a trei membri nu este în cele din urmă înțeleasă. Liniile continue cu săgeți reprezintă rute cunoscute în funcție de starea actuală a cunoașterii. (A) Substratul principal pentru astrocite este DHA, care intră în celulă prin GLUT1. După regenerare, vitamina C părăsește astrocitele și este utilizabilă fie extracelular, fie pentru neuroni. (B) Odată ajuns în SNC, vitamina C este consumată de neuroni și utilizată la DHA. DHA este apoi eliberat de neuroni prin GLUT3 în spațiul extracelular.(C) Modelele de expresie și funcționalitatea transportorilor de vitamina C (SVTC2 și GLUT1), precum și rolul lor în absorbția celulară a vitaminei C nu sunt încă pe deplin clarificate. În plus, vitamina C este capabilă să producă peroxid de hidrogen (H2O2) în spațiul extracelular. Se speculează că peroxiporinele, ca subtip de acvaporine, sunt posibilele canale pentru intrarea H2O2 în celula canceroasă. Adaptat de la (28,63,73,77,176,179,180,189).

Incorporarea ascorbatului în celule este mediată prin intermediul unor transportori specifici denumiți transportor de vitamina C dependent de sodiu (SVCT) 1 și 2 ( 69 – 72 ). SVCT2 este transportorul absorbant de vitamina C din creier ( 69 ). DHA este translocat prin familia purtătorului de solut 2, transportor de glucoză facilitat, membrul 1 [SLC2A1 sau transportor de glucoză 1 (GLUT1)] ( 73 ). Datorită lipsei SVCT2 în celulele endoteliale cerebrovasculare, transportul prin BBB are loc ca DHA prin GLUT1 ( 74 ). Deoarece concentrația de DHA este scăzută în sânge, rolul și influența acestei căi de transport în spațiul extracelular în ceea ce privește menținerea concentrației de ascorbat în creier pare a fi nesemnificativă în condiții fiziologice.

Ascorbatul intră în SNC prin SVCT2 prezent în celulele plexului coroidian din partea bazală ( 75 , 76 ) a CP și, de asemenea, probabil prin GLUT1 ( 69 , 77 ) și este apoi distribuit în spațiul ventricular din care pătrunde în ependim și pia mater profund în creierul ( 78 ). Concentrația de ascorbat este apoi echilibrată între lichidul cefalorahidian și fluidul extracelular (ECF) prin difuzie prin celule ependimale.

SVCT2 nu este exprimat în astrocite în condiții fiziologice, dar aceste celule ale creierului joacă un rol important în regenerarea DHA în ascorbat. Se postulează că astrocitele încorporează DHA prin GLUT1 ( 79 , 80 ) și apoi convertesc DHA în ascorbat datorită nivelurilor de glutation intracelular de 4 ori mai mari comparativ cu neuronii ( 81 ). După conversia DHA în ascorbat în astrocite, acesta este eliberat din astrocite și ascorbatul extracelular este capabil să pătrundă din nou în neuroni prin SVCT2 ( 82). Acest circuit descrie efectul spectatorului, inclusiv reciclarea vitaminei C între astrocite și neuroni, în care neuronii sunt „celulele activate” care induc oxidarea ascorbatului la DHA, care ulterior este absorbit de astrocite ca „celule spectatoare” ( 63 , 83 ).

Această reciclare a ascorbatului ca interacțiune între astrocite și neuroni este crucială pentru menținerea nivelurilor normale de ascorbat cerebral necesare pentru diferite funcții din SNC, cum ar fi biosinteza catecolaminei ( 84 ), amidarea peptidelor ( 85 ), formarea mielinei ( 86 ), îmbunătățirea sinapticului activitate ( 87 ), protecție împotriva toxicității glutamatului ( 88 ) și modularea proliferării și diferențierii celulelor precursoare ( 63 , 89 , 90 ). Luată împreună, vitamina C se găsește în concentrații mai mari în LCR și parenchimul creierului (200-400 µ mol / l) decât în ​​plasmă (30-60 µ mol / l) ( 9192 ).

5. Vitamina C în cancer

De când Cameron și Pauling au demonstrat că pacienții cu cancer terminal tratați cu ascorbat au experimentat o creștere de 4,2 ori a timpului mediu de supraviețuire comparativ cu martorii netratați93 ), rolul vitaminei C în tumorigeneză și tratamentul anticancer a devenit obiectul investigațiilor și încă nu clarificat în cele din urmă. Douăzeci de ani mai târziu, farmacocinetica ascorbatului a fost descrisă de Levine și colab. ( 36 ).

Ascorbatul a fost o terapie neconvențională și necostisitoare timpurie pentru tratamentul cancerului, cu un profil de siguranță excelent și o eficacitate clinică surprinzătoare ( 93 ). Cu toate acestea, deoarece două studii clinice cu ascorbat oral nu au reușit să reproducă aceste efecte, ascorbatul nu a mai fost utilizat în terapia oncologică convențională și sa mutat în domeniul medicinei complementare și alternative ( 94 , 95 ). Interesant este faptul că studiile anterioare au condus la reexaminarea tratamentului cu ascorbat și a devenit clar că doar aplicarea parenterală a ascorbatului a dat niveluri plasmatice milimolare cu eficacitate ridicată împotriva progresiei tumorii ( 96 – 99). Deoarece dovezile existente sunt preliminare, există o serie de întrebări fundamentale legate de cele mai bune practici clinice, frecvența terapiei, doza, durata, precum și ghidurile de tratament pentru fiecare entitate tumorală și grad ( 100 – 102 ).

Chimia ascorbatului definește activitatea sa biologică în funcție de funcția sa de anti-oxidant și de pro-oxidant. Inițiază toxicitate selectivă în celulele canceroase ( 26 ), dar nu și în celulele normale și îmbunătățește efectele citotoxice în combinație cu radioterapia și / sau chimioterapia ( 103 ). Efectul promedicament al ascorbatului farmacologic include capacitatea sa de a forma și furniza hidrogen peroxid extracelular (H 2 O 2 ) la nivelul țesutului ( 27 ). H 2 O 2 membrane celulare prin încrucișări peroxiporins ( 104 – 106 ). Toxicitatea selectivă a ascorbatului depinde de o grupare H alterată 2 O 2metabolismul în cancer comparativ cu celulele non-maligne.

Mecanismul de citotoxicitate al vitaminei C farmacologice nu este asociat doar cu niveluri ridicate de H 2 O 2 extracelular ( 26 ), ci implică și bazine de fier labile. Acestea catalizeaza oxidarea ascorbatului pentru a produce H 2 O 2 generând astfel radicalul din H hidroxil 2 O 2 prin reacția Fenton și provocând daune oxidative a lipidelor celulare, proteine și ADN ( Fig. 2 ) ( 28 ). Acest efect este bine descris pentru neuroblastom ( 107 ). Prin urmare, există două mecanisme care contribuie la toxicitatea selectivă a ascorbatului în cazurile de cancer: În primul rând, o capacitate redusă de a elimina H2 O 2 și în al doilea rând, superoxidul, precum și H 2 O 2, induse de perturbarea metabolismului fierului cu niveluri crescute de fier activ redox ( 28 , 103 , 108 – 111 ). Interesant, adăugarea de extracelular catalazei in vitro elimină efectele antitumorale ale ascorbatului doze mari de aproape complet și , prin urmare , formarea de extracelular H 2 O 2 ( 112 , 113) pare a fi un contribuitor major la efectele antitumorale. Formarea speciilor de oxigen reactiv intracelular pare să afecteze și celulele canceroase care conțin cantități mari de fier labil ( 28 ). În plus, nivelurile ridicate de fier identificate în celulele canceroase activează proteinele dependente de fier care promovează adaptarea la hipoxie și stimulează proliferarea celulară ( 114 , 115 ). Întrebarea dacă ascorbatul sau DHA este cea mai eficientă specie de vitamine a fost elucidată în modelele celulare ( 28 , 116 , 117 ) și a arătat că absorbția DHA mediată de GLUT nu joacă un rol major în toxicitatea ascorbatului. Acest lucru este plauzibil din punct de vedere biologic, deoarece DHA nu poate forma H 2 O 2 toxic, extracelular.Figura 2Diferențele dintre celulele cerebrale non-maligne și cele cu glioblastom în metabolismul peroxidului de hidrogen (H2O2) și metabolismul redox-activ al fierului (Fe) induse de ascorbat farmacologic (AscH−). Toxicitatea selectivă a ascorbatului farmacologic pentru celulele canceroase este în principal un mecanism mediat de H2O2. Oxidarea extracelulară a ascorbatului produce H2O2, care se canalizează în celulă. În celulele non-maligne, vitamina C este netoxică datorită capacității mari de a metaboliza H2O2 în raport cu metabolismul fierului bine reglat. Aceste proprietăți limitează nivelurile de fier labil redox-activ și producția asociată de radicali liberi oxidanți. Absența suferinței oxidative mediate de ascorbat permite reducerea capacităților de ascorbat ca antioxidant. În contrast,capacitatea scăzută a celulelor canceroase de a elimina H2O2, precum și perturbările specifice ale celulelor canceroase în metabolismul fierului duc la niveluri crescute de fier labil și conduc la stres oxidativ semnificativ, precum și la cantități reduse de echivalenți reducători. Atât modificările celulare determinate de tumori, cât și producția de radicali liberi indusă de chemio-radiații determină o susceptibilitate crescută a celulelor glioblastomului la ascorbat farmacologic comparativ cu celulele non-maligne. Aceste modificări includ vitamina C, metaboliții săi și capacitățile de transport H2O2 prin membrana celulară și mitocondrială, prin transportorul de vitamina C dependent de sodiu 2 (SVCT2) și peroxiporine, precum și metabolismul modificat al acestora. Liniile punctate reprezintă mecanisme, al căror rol în acțiunile generale de vitamina C nu este clarificat în cele din urmă.Liniile continue cu săgeți reprezintă rute cunoscute în funcție de starea actuală a cunoașterii. Adaptat de la (27,28,103,180).

Concentrația de H 2 O 2 pare a determina expresia și activitatea enzimelor antioxidante care elimina H 2 O 2 , inclusiv catalaza, glutation peroxidazei și peroxiredoxins, în timp ce nivelurile catalaza au dovedit a fi mai mici în celulele maligne transformate in comparatie cu netransformat unele ( 111 , 118 , 119 ).

Metabolismul celulelor tumorale diferă de celulele normale cu o trecere de la căile producătoare de energie la cele care generează macromolecule necesare proliferării și creșterii tumorii, cunoscute sub numele de efect Warburg. Acest lucru este evident împreună cu hipoxia, un semn caracteristic al tumorilor solide ( 120 , 121 ). În dezvoltarea hipoxiei sunt implicate mai multe mecanisme care determină o eterogenitate semnificativă a nivelului de oxigen tisular în tumori ( 122 ). Adaptându-se la un micro-mediu sărăcit în oxigen, tumorile reglează factorii inductibili ai hipoxiei (HIF) și trec la o producție de energie anaerobă ( 123). Studiile anterioare la pacienții cu cancer cerebral au descris deja o creștere a expresiei HIF-1 și GLUT-1 corelată cu gradul malign (de la gradele II la IV) ( 124 – 126 ). Descoperirile anterioare privind celulele glioblastomului au arătat un nou mecanism epigenetic care stă la baza modulației activității transcripționale HIF-1 care permite celulelor canceroase să răspundă rapid la stresul hipoxic ( 127 ). A fost sugerat un mecanism de feedback negativ indus de hipoxie care menține activitatea ridicată a HIF-1 și a mobilității celulare în celulele glioblastomului uman ( 112 , 127)). Descoperirile anterioare privind țesutul cancerului de sân au arătat că concentrații mai mari de vitamina C în țesutul tumoral se corelează cu o activitate mai scăzută a HIF-1 și o creștere a supraviețuirii fără boală și bolii specifice ( 128 ).

Important, restaurarea dependentă de ascorbat pare să joace un rol în epigenetica cancerului. Având în vedere faptul că supraexprimarea ectopică a TET2 reglează diferențierea neuronală în liniile celulare de glioblastom și afectează creșterea tumorii ( 13 ), ar fi semnificativ să se evalueze efectele vitaminei C în acest proces ( 129 ). Rezultatele unui studiu clinic randomizat recent, axat pe vitamina C intravenoasă, adjuvant la decitabină, au arătat activarea TET2 în celulele leucemice și o îmbunătățire semnificativă a supraviețuirii globale la pacienții vârstnici cu leucemie mieloidă acută ( 12 ).

Modificarea potențialului de diferențiere a celulelor stem canceroase și blocarea metastazelor este de asemenea importantă ( 130 ). Experimentele cu diferite celule de glioblastom au arătat că modificările metabolismului oxidativ mitocondrial și al fierului intracelular în combinație cu tratamentul farmacologic cu ascorbat induc toxicitate selectivă a celulelor canceroase ( 28 ). Mai mult, tratamentul farmacologic zilnic cu ascorbat a scăzut semnificativ ratele de creștere a cancerelor gastrice, ovariene și pancreatice, precum și a glioblastomului stabilit la șoareci ( 99 , 131 – 134 ). Există numeroase studii care demonstrează utilizarea ascorbatului farmacologic ca adjuvant pentru a spori răspunsurile la radiații sau chimioterapie ( 113 ,131 , 135 – 138 ). Concentrațiile milimolare de ascorbat au fost capabile să inducă efecte pro-oxidative în lichidul interstițial al celulelor tumorale cauzate în principal de formarea extracelulară de H 2 O 2 care are ca rezultat deteriorarea ADN-ului în celulele tumorale și epuizarea celulelor adenozin trifosfat (ATP). Mai mult, s-a descris că calea proteinei kinazei activate cu adenozină monofosfat (ATP) mutată cu telaxiectazie (AMPK) a fost activată și ținta mamiferelor de rapamicină (mTOR) a fost inhibată în celulele cancerului ovarian ( 99)). Combinația de ascorbat parenteral cu chimioterapice convenționale carboplatină și paclitaxel a inhibat sinergic creșterea cancerului ovarian la modelele de șoareci și a redus toxicitatea asociată chimioterapiei la pacienții cu cancer ovarian prin tratament cu ascorbat ( 99 ).

În conformitate cu datele din modelele in vitro și rozătoare, în care concentrațiile farmacologice de ascorbat acționează ca un pro-oxidant local asupra celulelor canceroase și ca un antioxidant care previne țesutul normal de chimioterapie sau leziuni prin radiații, ascorbatul a fost aplicat intravenos la oameni în studiile clinice. . În general, este dificil să transferăm rezultatele in vitro la in vivosituație, în special în ceea ce privește tratamentul cu glioblastom, deoarece doza mare de ascorbat trebuie să treacă de BBB și alte afecțiuni legate de tumoră. Interacțiunea neuronilor și astrocitelor este, de asemenea, crucială, de exemplu, regenerarea ascorbatului din DHA. În plus, un număr considerabil de studii clinice au arătat că pacienții cu cancer tratați cu ascorbat intravenos în plus față de chimioterapie sau radiații au demonstrat o performanță semnificativ ameliorată, în timp ce efectele secundare induse de terapie au fost limitate, rezultând o calitate a vieții îmbunătățită ( 37 , 99 , 139 , 140 ).

Nauman și colab. Au efectuat o analiză sistematică a ascorbatului intravenos în studiile clinice de cancer. Au fost examinate un total de 23 de studii clinice (toate fazele I / II), din care 11 studii au fost în desfășurare și 11 studii au avut ca scop evaluarea dozei mici de ascorbat intravenos cu oxid de arsenic ( 141 ). Studiile clinice incluse de la diferite entități de cancer au avut ca scop evaluarea efectelor ascorbatului intravenos.

În general, a fost evident că ascorbatul a fost sigur în aproape toate populațiile de pacienți și a prezentat potențialul de a reduce toxicitățile altor regimuri de tratament pentru cancer. Potențialul chimioterapeutic al vitaminei C necesită concentrații mari, care pot fi atinse numai intravenos. Cu toate acestea, IC 50 valori de vitamina C impotriva celulelor tumorale determinate in vitro , variază foarte mult în funcție de linia de celule tumorale folosită. Nu sunt disponibile încă date clinice concludente cu privire la cantitatea intravenoasă necesară. Majoritatea studiilor utilizează o frecvență de cel puțin două ori pe săptămână și doze de aproximativ 1 g per kg de greutate corporală (greutate corporală) cu rezultate promițătoare în tumorile solide ( 96 , 97 , 141). Un studiu clinic controlat randomizat a observat beneficii cu cantități mai mici de 60-80 mg / kg corp la pacienții cu leucemie mieloidă acută ( 12 ). Cu toate acestea, un studiu mic cu doze mai mici de 1 g / kg părea a fi ineficient terapeutic ( 142 ). Având în vedere diferite entități de cancer, agenți chimioterapeutici aplicați și regimuri de radiații, obiectivul majorității investigațiilor a fost de a atinge o concentrație plasmatică de aproximativ 22 mmol / l așa cum este descris de Riordan și colab. ( 49 ). Concentrația terapeutică și frecvența în studiile cu doze mari de ascorbat au diferit de la 50 la 100 g și mai mari pe zi ca perfuzie, de două până la trei ori pe săptămână, iar durata tratamentului a depins de proiectarea studiului141 – 145).

6. Încercări de evaluare a ascorbatului farmacologic în glioblastom

În plus față de o privire de ansamblu asupra utilizării clinice a vitaminei C și a farmacocineticii acesteia, cu accent pe biodisponibilitatea în SNC, această revizuire s-a concentrat și asupra situației studiului privind doza mare de ascorbat intravenos în oncologie cu o relevanță deosebită pentru glioblastom. Folosind termenii „glioblastom”, „gliom” și „glioblastom multiform”, precum și „vitamina C”, „ascorbat”, „acid ascorbic” și „farmacologic” „intravenos”, „IV” și „doză mare” „în următoarele surse de date https://clinicaltrials.gov , https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search , https://www.who.int/clinical-trials-registry-platform și https : //www.ncbi pentru studii clinice,au fost identificate un total de 11 studii ( Tabelul I). Din aceasta, s-a constatat că ascorbatul intravenos a fost aplicat în patru studii de fază I și II.Tabelul IPrezentare generală a studiilor in vivo cu pacienți cu gliom uman și neuroblastom care implică aplicarea de ascorbat.

În studiul de fază I NCT01752491 (activ, fără recrutare), siguranța ascorbatului în doze mari a fost testată în combinație cu chimioterapie și temozolomidă în conformitate cu Stupp et al ( 8 ) la un total de 13 subiecți din studiu. Doar pacienții cu vârsta peste 18 ani au fost incluși în studiul respectiv. Astfel, a fost efectuată o creștere a dozei (15-125 g) pentru radiații și pentru perioadele adjuvante pentru fiecare subiect de studiu ulterior. Scalarea dozelor săptămânale de ascorbat (până la 125 g) pentru a viza un nivel seric de 350 mg / dl (20 mM) a arătat că aplicarea a 87,5 g a dus în mod constant la concentrații plasmatice de ascorbat ≥20 mM28 , 146). Absența evenimentelor adverse grave mediate de ascorbat, nici în faza de radiații, nici în cea adjuvantă, nu au permis tuturor subiecților să își mențină starea de performanță pe tot parcursul tratamentului. În general, ascorbatul farmacologic a fost bine tolerat, iar evenimentele adverse s-au limitat la uscarea gurii, oboseala, greață, vărsături, infecție, leucopenie și neutropenie (în total, de la gradul 1-3). Valoarea mediană a supraviețuirii generale a fost de 18,3 luni ( 146 , 147 ) , comparativ cu mediana istoric de 14 luni , conform Stupp et al ( 8). Prin urmare, s-a constatat că subiecții cu promotor MGMT nemetilat, precum și cu tipul sălbatic IDH au avut o supraviețuire globală mai lungă și fără progresie, comparativ cu alți participanți la studiu. Acest protocol de tratament pentru ascorbat farmacologic a fost aplicat pentru o femeie cu glioblastom în Noua Zeelandă ( 147 ). A trăit peste patru ani de la diagnosticul de glioblastom, experimentând în mare măsură o bună calitate a vieții.

În cadrul studiului de fază II, deschis, marcat deschis, unic, NCT02344355 (activ, fără recrutare), perfuziile intra-venoase de 87,5 g de ascorbat sunt administrate de trei ori pe săptămână în timpul și după radiații. În plus, ascorbatul a fost planificat să fie administrat de două ori pe săptămână până la sfârșitul ciclului șase de temozolomidă. Tratamentele cu radiații și temozolomide se bazează pe studiul de fază I efectuat anterior NCT01752491 ( 8 , 28 , 146 ). Conform acestui protocol, supraviețuirea globală și fără progresie, frecvența evenimentelor adverse, precum și calitatea vieții trebuiau evaluate într-o cohortă de 90 de pacienți cu glioblastom. În extensia datelor de la Schoenfeld et al ( 28 ) și Allenși colab. ( 146 ), Cushing și colab. ( 148 ) au stabilit o aplicație utilizând imagistica prin rezonanță magnetică la om pentru a vizualiza și măsura modificările din zonele de fier redox-active din cauza ascorbatului farmacologic. Într-un studiu de mici dimensiuni, 15 subiecți de la NCT02344355 au fost supuși procedurilor de imagistică optică în timpul aplicării dozei mari de ascorbat în plus față de tratamentul standard de îngrijire. Cinci pacienți cu glioblastom fără tratament cu ascorbat au fost invitați să participe ca grup de comparație activ în studiu. Deși fără semnificație statistică, datorită numărului mic de subiecți incluși în studiu, articolul a descris o metodă care poate fi utilizată pentru a monitoriza in vivomodificări ale metabolismului redox-activ al fierului cauzate de manipularea directă a stării redox endogene a fierului la subiecții cu cancer, ceea ce este în conformitate cu observațiile anterioare ( 28 , 134 , 148 ).

Există încă două studii de creștere a dozei care au investigat tratamentele cu ascorbat intravenos la pacienții cu gliom recidivant de înaltă calitate (NCT02168270, NCT02833701), ambele efectuate la Universitatea din Nebraska. În studiul de fază I, nu. NCT02833701, rolul bevacizumab și al acidului ascorbic a fost examinat la nouă pacienți cu gliom recidivant de înaltă calitate. În studiul de fază I, nu. NCT02168270, temozolomida și acidul ascorbic au fost testate la patru participanți. În ambele studii, pacienții au primit ascorbat intravenos peste 90-120 min de trei ori pe săptămână, în plus față de bevacizumab sau, respectiv, temozolomidă. Tratamentul a fost repetat la fiecare 28 de zile pentru până la 12 cursuri, în absența progresiei bolii sau a toxicității inacceptabile pentru fiecare studiu.Măsurătorile rezultatului primar au vizat determinarea dozei maxime tolerate de ascorbat intravenos administrată de trei ori pe săptămână în asociere cu temozolomidă sau bevacizumab și evaluarea evenimentelor adverse. În al doilea rând, supraviețuirea globală și fără progresie, precum și calitatea vieții au fost evaluate pentru pacienții tratați. Conform surselor de date disponibile, nu există protocoale de creștere a dozei disponibile pentru cele două studii (NCT02168270 și NCT02833701). Studiul de fază I NCT02168270 care investighează procedura de terapie sinergetică cu temozolomidă și ascorbat a fost încheiat în 2018 din cauza lipsei de eficacitate și din cauza nerealizării protocolului de studiu pentru toți cei patru participanți. Evenimente adverse grave au apărut la două persoane; cu toate acestea, nu s-a specificat dacă evenimentele adverse grave au fost induse de ascorbat sau temozolomidă.Pentru studiul de fază I NCT02833701, care a evaluat efectele și cea mai bună doză de ascorbat atunci când a fost administrat împreună cu bevacizumab, nu au fost publicate rezultate. Deși ambele studii clinice sunt deja încheiate, nu există rezultate despre rezultatele studiilor detaliate accesibile publicului (NCT02168270 în 2018 și NCT02833701 în 2019).

În special, în studiul clinic randomizat de fază 2 NCT03503864, a fost evaluată eficacitatea terapeutică și toxicitatea trioxidului de arsen în tratamentul pacienților cu neuroblastom în stadiul 4 recurent sau refractar. Acest studiu este de fapt în curs de recrutare și se desfășoară la Universitatea Sun Yat-Sen din China. Datorită protocolului de studiu, pacienții urmează să primească chimioterapie combinată cu terapia convențională de inducție, în plus pentru injecție intravenoasă, trioxid de arsen și simultan 0,5-1,0 g ascorbat în soluție de glucoză 5%. Tratamentul este programat la fiecare 28 de zile pentru maximum nouă cicluri în absența progresiei bolii sau a toxicității inacceptabile. Prin urmare, accentul a fost pus pe rata de supraviețuire generală pe 3 ani, supraviețuirea fără progresie, precum și incidența evenimentelor adverse.Rezultatele studiului din grupul experimental, tratat cu trioxid de arsenic combinat cu chimioterapie de inducție, ar trebui comparate cu rezultatele grupului de control care a primit doar chimioterapie convențională de inducție fără trioxid de arsen.

În plus, există o serie de studii axate pe ascorbat oral în gliomul recidivant de înaltă calitate, glioblastomul, neuroblastomul cu risc scăzut și ridicat sau tumorile cerebrale (NCT01891747, NCT04488783, NCT01811121 și NCT01502280). Desigur, ingestia de ascorbat administrat oral este strict controlată, iar administrarea intravenoasă permite ocolirea mecanismelor de control și produce niveluri plasmatice de până la 100 de ori mai mari decât cele posibile cu dozare orală maximă. În cazul administrării intravenoase, ascorbat este transformat din vitamina la medicament, care acționează ca un pro-medicament pentru H 2 O 2 în fluidul extracelular, având astfel un potențial în tratamentul cancerului ( 57 , 149). Prin urmare, discuția investigațiilor cu suplimentarea cu ascorbat oral nu este în sfera acestei revizuiri. Același lucru se aplică pentru cele două studii care utilizează ascorbat de palmitil ca excipient pentru rapamicină în tratamentul neuroblastomului cu risc crescut recrudificat sau refractar și al pinoblastomului în terapia cu orientare moleculară multimodală (NCT01467986 și NCT02596828). În ansamblu, studiile clinice care utilizează vitamina C intravenoasă la pacienții cu boală critică ( 150 – 152 ) și la pacienții cu cancer ( 40 , 50 , 96 , 97 , 140 ) au demonstrat o lipsă de toxicitate, siguranță bună și tolerabilitate ( 141 ). În studiul actual, faza I (NCT01752491) ( 146) și un raport de caz ( 147 ), incluzând pacienții cu glioblastom, au fost furnizate dovezi încurajatoare că primirea chimioterapiei și radioterapiei împreună cu doze mari de ascorbat este benefică.

7. Direcțiile viitoare și amplificarea efectelor terapiei

Modularea microgliei

Studiile timpurii asupra glioblastomului s-au concentrat, în general, pe profilele genetice specifice tumorilor și profilele moleculare. Cu toate acestea, celulele tumorale nu sunt izolate și cresc într-un anumit mediu prin comunicarea cu alte tipuri de celule, ceea ce influențează progresia, agresivitatea și supraviețuirea cancerului. Noile investigații indică faptul că celulele gliomului interacționează într-un mod complex cu micromediul lor, promovând proliferarea, invazia și rezistența la tratament ( 153 ).

Celulele care inițiază tumori cerebrale înconjurătoare sunt microglia, care sunt celule imune rezidente specifice creierului SNC și distincte de monocitele circulante periferice, precum și de alte macrofage care s-au infiltrat din circulație ( 154 – 158 ). Se consideră că aceste celule sunt recrutate inițial pentru eliminarea tumorii prin stimularea apoptozei celulelor gliomice ( 159 ) și prin secretarea factorilor inflamatori care previn creșterea gliomului și invazivitatea ( 160 ). Sub influența glioblastomului, microglia și macrofagele sunt imunosupresate și pot contribui la invazia glioblastomului. Martins și colaba sugerat că modularea locală a microgliei în glioblastom poate controla progresia celulelor canceroase prin redarea tumorii-fagocitoză a celulelor microgliene ( 161 ). Mai mult, s-au observat deficite de vitamina C în creier în diferite afecțiuni și tulburări neurologice, inclusiv boala Parkinson și Alzheimer, în care activarea pro-inflamatorie a microgliei influențează debutul și / sau progresia acestora ( 161 ).

Homeostazia radiației și microgliei

Radioterapia este unul dintre cele trei componente standard de îngrijire pentru glioblastom. Radiațiile pot distruge celulele tumorale proliferante și pot avea un impact grav asupra microambientului tumorii prin modificarea mediului extracelular la nivel molecular și structural ( 162 – 164 ). Grupuri independente au documentat migrația și invazia celulelor de gliom uman îmbunătățite ca răspuns la radiații ( 165 – 169 ). Gupta și colab. Au identificat comportamentul tumoral agresiv, activarea microglială și modificările metabolice cu o creștere a purtătorilor de energie (ATP și GTP) în spațiul extracelular, precum și o scădere a ascorbatului la șoareci după radiații ( 170). Astfel, s-a observat că microglia este amoeboidă cu activitate fagocitară mai mare după radiații. În ceea ce privește modificările metabolice și morfologice în microambientul radiat, administrarea de ascorbat a fost sugerată ca o oportunitate de a reduce agresivitatea asociată cu radiația glioblastomului recurent și de a spori siguranța pe termen lung a tratamentului cu radiații cerebrale pentru glioblastom ( 170 ). Șoarecii deficienți în SVCT2 au prezentat niveluri scăzute de ascorbat în creier, cu o creștere marcată a deficitelor cognitive, a acumulării de β amiloid și a stresului oxidativ ( 171 ). Portugalia și colaba arătat că absorbția redusă a vitaminei C prin SVCT2 declanșează activarea rozătoarelor primare și a microgliei umane. Astfel, modularea aportului de SVCT2 sau vitamina C poate fi o strategie atractivă pentru restabilirea homeostaziei microgliei și promovarea viabilității neuronale ( 172 ). Mai mult, SVCT2 mitocondrial a fost descris anterior în celulele U937 ( 173 ) și celulele HEK293 ( 174 ) și a fost observat și în diferite linii celulare derivate de cancer de origine diferită ( 175 ). Această observație a fost, de asemenea, corelată cu patologia cancerului ( 175 ) și absentă în celulele normale, sugerând că vitamina C mitocondrială poate fi relevantă pentru dezvoltarea sau supraviețuirea celulelor canceroase ( 176 ).

Modularea etanșeității BBB

BBB este o barieră nepermeabilă specializată în microvase cerebrale. Joncțiunile strânse între celulele endoteliale din capilarele creierului sunt cea mai proeminentă caracteristică a BBB și sunt responsabile de selectivitatea acestuia ( 177 ). O suplimentare mai mare de vitamina C într-un model de șoarece in vivo a dezvăluit joncțiuni strânse de două ori mai mari decât la animalele suplimentate cu doze mici ( 178 ). În spatele regenerării DHA, derivat din celule neuronale sau eliberat din sânge, astrocitele controlează și etanșeitatea BBB. Când aceste astrocite devin maligne ca celule de astrocitom sau chiar sunt transformate în celule de glioblastom, condițiile din creier devin complexe ( 179 ).

Impactul peroxiporinelor

Aquaporinele (AQP) au fost descrise ca fiind controlori cruciale ai integrității BBB și joacă un rol important în cancer ( 180 ). Dovezile experimentale arată că unele AQP permit, de asemenea, transportul de H 2 O 2 prin membrane biologice. Aceste AQP sunt denumite peroxiporine ( 181 ). Spre deosebire de celulele normale, care sunt relativ neafectate de ascorbat, celulele canceroase prezintă o gamă largă de sensibilitate în funcție de activitatea și plasma catalazei permeabilitatea membranei la H 2 O 2 . Erudaitius și colab. Au demonstrat că expresia peroxiporinei este un factor important pentru susceptibilitatea celulelor canceroase la H 2 O 2 terapeutic (106 ). Acest lucru sugereaza ca sensibilitatea celulei la terapia Ascorbat este strâns legată de permeabilitatea membranei plasmei la H 2 O 2 , în conformitate cu o expresie crescută a peroxiporins. Prin urmare, modularea membranei plasmatice este o opțiune pentru creșterea permeabilității ascorbatului. Se consideră că reglarea ascendentă AQP1 și AQP4 care a fost observată la glioame, glioblastoame și, de asemenea, la celule stem asemănătoare glioblastomului crește spațiul perivascular observat în glioame ( 182 – 184 ). Ca H 2 O 2 este cunoscut a fi format extracellularly ca produs secundar de oxidare ascorbatului și apoi pătrunzând în spațiul intracelular prin peroxiporin canalizarea ( 27 ,103 ), eficacitatea terapiei de ascorbat farmacologic ( 185 ) in glioblastomul poate depinde de prezența H 2 O 2 și pe peroxiporins să treacă prin membrana plasmatică, respectiv.

Modularea expresiei transportorului de ascorbat

Este posibil ca livrarea sau absorbția ascorbatului în celulă să fie, de asemenea, modificată din cauza disfuncției vasculare și a dezorganizării ( 186 ). GLUT1 și într-o măsură mai mică GLUT3 pot fi ținte promițătoare pentru tratamentul cu glioblastom. Efectul Warburg care apare în celulele canceroase se caracterizează printr-o creștere extremă a glicolizei, reducând astfel dependența de fosforilarea oxidativă. Exprimarea GLUT1 și GLUT3 în țesutul glioblastomului este adesea modificată semnificativ ( 184 , 187 , 188 ). Experimentele de co-cultură în prezența ascorbatului au arătat că celulele tumorale din celulele SNC au fost capabile să dobândească vitamina C prin SVCT2; totuși, comparativ cu celulele normale, capacitatea de absorbție a ascorbatului a fost mult mai mică în celulele tumorale ( 189). În acest sens, este important să subliniem că principala formă de vitamină C găsită după co-cultură a fost ascorbatul, ceea ce înseamnă că celulele canceroase sunt capabile să reducă eficient DHA o dată în interiorul celulei ( 175 ). În plus, inhibarea competitivă a transportorilor GLUT în liniile celulare de glioblastom nu a suprimat toxicitatea indusă de ascorbat sugerând că DHA nu este specia toxică selectivă a celulelor canceroase în acest model ( 26 , 28 , 102 , 190 ). Astrocitele reactive generate în urma leziunilor cerebrale, neuroinflamării, accidentului vascular cerebral, îmbătrânirii sau bolilor neurodegenerative au reușit să inducă expresia SVCT2, probabil ca strategie neuroprotectoare pentru apărarea oxidativă ( 191). Pe de altă parte, astrocitele reactive eliberează citokine, chemokine, interleukine, oxid nitric și alte molecule, favorizând astfel neuroinflamarea ( 192 ) și dezvoltarea micromediului tumoral ( 155 , 189 ). Dacă expresia și funcția SVCT2 în astrocitele reactive pot fi considerate o țintă potențială pentru viitoarele tratamente clinice rămâne de investigat în continuare.

Mecanismul prin care SVCT2 este reglat în sus în țesutul cerebral este puțin înțeles. S-a observat că nivelurile de ARNm SVCT2 cresc în neuroni și astrocite în urma deteriorării oxidative datorate ischemiei și reperfuziei ( 193 ). Aceste descoperiri subliniază importanța ascorbatului ca agent neuroprotector și pot avea implicații pentru strategiile terapeutice. Inducerea inflamației SNC a dus la internalizarea și degradarea SVCT2 în microglia urmată de activarea NFκB ( 172 ). În celulele C2C12, s-a determinat că activarea NFκB și AP-1 ar crește expresia SVCT2 în condiții de stres oxidativ generat de H 2 O 2 ( 194). Cu toate acestea, întreaga imagine a interacțiunilor dintre microglie, astrocite din regiuni neafectate de tumori, astrocite activate, celule inițiate de tumori cerebrale, neuroni și celule tumorale necesită o explorare suplimentară la pacienții cu glioblastom și după tratamentul cu doză mare de ascorbat.

8. Concluzie

În ciuda progreselor în tehnicile chirurgicale, radioterapia și chimioterapia, tratamentul eficient al glioblastomului rămâne o provocare nerezolvată ( 8 ) ( Fig. 3 ). În general, pacienții oncologici au scăzut nivelul de vitamina C, care se datorează probabil fluctuației metabolice îmbunătățite ca urmare a aspectelor oxidative și inflamatorii ale procesului bolii ( 195 ). Cu toate acestea, rolul vitaminei C la pacienții cu cancer nu este pe deplin clarificat ( 73 , 196 , 197 ). Stresul oxidativ sporit și biomarkerii proinflamatori pot rezulta, de asemenea, din chimioterapie ( 198 , 199 ) sau radiații ( 170). În prezent, sunt disponibile doar un număr mic de studii care includ pacienți cu glioblastom și testarea ascorbatului ca potențial agent terapeutic. Combinația de ascorbat farmacologic cu radiații și temozolomidă oferă speranță de a îmbunătăți performanța tratamentului pacientului, precum și de a îmbunătăți calitatea vieții acestora 47 , 146 ).Figura 3Prezentare generală a strategiilor terapeutice actuale și a investigațiilor în curs în tratamentul cu glioblastom. Există trei părți majore în tratamentul glioblastomului: I. Standardul de îngrijire (rezecție, radiații și chimioterapie); II. Aplicații terapeutice în cadrul investigațiilor folosind strategii de direcționare (imunoterapie, nanoparticule și alte abordări terapeutice); III. Aplicații terapeutice în curs de investigație utilizând amplificarea standardului de îngrijire [întreruperea barierei hematoencefalice (BBB), câmpurilor TTF și ascorbat].

Deși datele din modelele in vitro și rozătoare demonstrează eficacitatea ascorbatului în glioblastom ( 146 , 147 , 200 ), funcția sa mecanic la subiecții sănătoși și cu glioblastom rămâne de elucidat. Prin urmare, investigațiile viitoare trebuie să clarifice dacă ascorbatul cu doze mari este capabil să treacă prin BBB la pacienții cu cancer, să ajungă la toate celulele tumorale la o concentrație suficientă, să penetreze țesutul hipoxic, neomogen și foarte dezorganizat și să producă și radicali ca H 2 O 2a fi pro-oxidativ. Administrarea de antioxidanți precum vitamina C (sau ascorbatul de palmitoil mai stabil) sau acidul α lipoic prin lipozomi pare a fi o abordare adecvată pentru a depăși limitările, inclusiv a biodisponibilității și a instabilității scăzute și poate duce la acumularea de țesuturi canceroase ( 201).). Aceste abordări pentru creșterea nivelului de medicamente SNC sunt, de asemenea, strategii promițătoare pentru aplicarea de doze mari de ascorbat la pacienții cu gliom. În caz contrar, prelungirea nivelului plasmatic de ascorbat supra-fiziologic peste 2 ore poate acționa mai mult timp sinergic cu medicamentele și poate crește pozitiv eficacitatea rezultatelor terapiei în general. Pe de altă parte, este imperativ să faci viața mai plină de viață pentru pacienți. Prin urmare, reducerea frecvenței de aplicare a perfuziei de ascorbat poate contribui la o calitate a vieții mai satisfăcătoare. Dezvoltarea în continuare a strategiilor bazate pe nanomateriale sau a altor metode poate contribui la îmbunătățirea livrării de ascorbat către tumoare și la acționarea asupra transportorilor vizați pentru inducerea toxicității tumorale și, respectiv, a protecției celulare.Livrarea suficientă de substanță cerebrală / medicament rămâne o provocare majoră pentru o gamă largă de tulburări neurologice și în special pentru glioblastom. Nanomaterialele pot utiliza mecanisme cum ar fi încrucișarea BBB mediată de peptidele cu penetrare celulară (202 ), receptori ( 203 ), peptide de navetă ( 204 ) sau chiar anumite tipuri de celule, inclusiv macrofage, neutrofile și monocite ( 205 ). Combinația regimurilor de terapie prin integrarea efectelor sinergice ar putea depăși limitele unei monoterapii respective și întări imunitatea antitumorală sau scădea creșterea tumorii ( 206 , 207 ).

Există dovezi puternice că efectele tratamentului cu doze mari de ascorbat la gliom nu sunt limitate doar la efectele anti-oxidative generale care protejează celulele non-maligne și non-cerebrale de efectele citotoxice ale chimioterapiei și radiațiilor ( 26 , 28 , 29 , 32 ). Sunt necesare investigații suplimentare pentru a explora dacă terapia adjuvantă cu ascorbat este, de asemenea, benefică sau chiar conflictuală în combinație cu abordări de tratament cu imunoterapie sau viroterapie oncolitică.

Cu toate acestea, tratamentul adjuvant cu doze mari de ascorbat la pacienții cu glioblastom pare a fi o opțiune terapeutică promițătoare care este capabilă să îmbunătățească supraviețuirea și calitatea vieții pacienților cu glioblastom în conformitate cu datele disponibile din studiile in vitro și in vivo . Deoarece aplicarea perfuziei intravenoase este o procedură standard de rutină în tratamentul pacientului internat, administrarea de ascorbat farmacologic nu necesită expertiză suplimentară pentru personal, cu atât mai mult cu cât soluțiile intravenoase sunt în mod stabil stabile la temperatura ambiantă208 ).

Disponibilitatea și datele și materialele

Nu se aplică.

Contribuțiile autorilor

SAU, MB, TS și SV au scris și conceput manuscrisul. SAU și MB au efectuat cercetări de literatură și de studiu și au generat cifrele. HM și CV au revizuit manuscrisul. Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final. SAU și MB confirmă autenticitatea datelor.

Aprobarea etică și consimțământul de participare

Nu se aplică.

Consimțământul pacientului pentru publicare

Nu se aplică.

Interese concurente

SAU, MB, TS și SV declară că nu au interese concurente. CV și HM, în calitate de angajați ai Pascoe Pharmazeutische Praeparate GmbH (Giessen, Germania), au primit manuscrisul gata proiectat / scris pentru revizuirea lor și nu au fost implicați în structurarea legată de conținut. Mai mult, CV și HM nu au avut nicio influență asupra conținutului și interpretării literaturii utilizate.

Mulțumiri

Mulțumim lui Christian Leischner și Andreas Burkard pentru sprijinul tehnic excelent. Recunoaștem în continuare sprijinul acordat de Fondul de publicare Open Access al Universității din Tuebingen.

Abrevieri:

AMPKproteina kinază activată cu adenozină monofosfat
ATPadenozin trifosfat
AQP-uriacvaporine
AAacid ascorbic
ATMataxia telangiectazie mutată
BBBbariera hematoencefalică
LCRlichid spinal sânge-cerebral
bwgreutate corporala
SNCsistem nervos central
MAȘINĂreceptor antigenic himeric
CPplex coroid
DHAdehidroascorbat
EGFRreceptorul factorului de creștere epidermic
ECFlichid extracelular
GLUT1transportor de glucoză 1
2 O 2apă oxigenată
HIF-urifactori inductibili de hipoxie
ivintravenos
IDHizocitrat dehidrogenază, GULO, L-gulono-γ-lactonă-oxidază
mTORțintă mamiferă a rapamicinei
MGMT6 -metilguanină-ADN metil-transferază
SVCTItransportor de vitamina C dependent de sodiu
SLC2A21familia purtătoare de solut 2, transportor de glucoză facilitat, membru 1
TERTtelomerază revers transcriptază
TETzece-unsprezece translocare
CAREOrganizatia Mondiala a Sanatatii

Referințe

Louis DN, Perry A, Reifenberger G, von Deimling A, Figarella-Branger D, Cavenee WK, Ohgaki H, Wiestler OD, Kleihues P și Ellison DW: Clasificarea din 2016 a organizației mondiale de sănătate a tumorilor sistemului nervos central: un rezumat. Acta Neuropathol. 131: 803-820. 2016. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
Silantyev AS, Falzone L, Libra M, Gurina OI, Kardashova KS, Nikolouzakis TK, Nosyrev AE, Sutton CW, Mitsias PD și Tsatsakis A: Tendințe actuale și viitoare privind diagnosticul și prognosticul glioblastomului: De la biologia moleculară la proteomică. Celulele. 8: 8632019. Vizualizați articolul : Google Scholar :
Candido S, Lupo G, Pennisi M, Basile MS, Anfuso CD, Petralia MC, Gattuso G, Vivarelli S, Spandidos DA, Libra M și Falzone L: Analiza seturilor de date de profilare a expresiei miRNA relevă modele de microARN invers în glioblastom și boala Alzheimer. Oncol Rep. 42: 911-922. 2019. PubMed / NCBI
Armento A, Ehlers J, Schötterl S și Naumann U: Mecanisme moleculare ale motilității celulelor gliomice. Glioblastom. De Vleeschouwer S: Codon Publications; Brisbane: 2017, Vezi articolul : Google Scholar
Tabatabai G și Wakimoto H: Glioblastoma: stadiul artei și perspective de viitor. Racii (Basel). 11: 10912019. Vizualizați articolul : Google Scholar
Ohgaki H și Kleihues P: Epidemiologia și etiologia glioamelor. Acta Neuropathol. 109: 93–108. 2005. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
Ostrom QT, Gittleman H, Stetson L, Virk S și Barnholtz-Sloan JS: Epidemiologia glioamelor intracraniene. Prog Neurol Surg. 30: 1–11. 2018. Vezi articolul : Google Scholar
Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, Weller M, Fisher B, Taphoorn MJ, Belanger K, Brandes AA, Marosi C, Bogdahn U și colab.: Radioterapie plus temozolomidă concomitentă și adjuvantă pentru glioblastom. N Engl J Med. 352: 987–996. 2005. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
Weller M, Butowski N, Tran DD, Recht LD, Lim M, Hirte H, Ashby L, Mechtler L, Goldlust SA, Iwamoto F și colab.: Rindopepimut cu temozolomidă pentru pacienții cu glioblastom care exprimă EGFRvIII (ACT IV) : Un studiu randomizat, dublu-orb, de fază 3 internațional. Lancet Oncol. 18: 1373–1385. 2017. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
10 Tian M, Ma W, Chen Y, Yu Y, Zhu D, Shi J și Zhang Y: Impactul genului asupra supraviețuirii pacienților cu glioblastom. Biosci Rep. 7–2018 noiembrie.Epușați înainte de tipărire. Vizualizați articolul : Google Scholar
11 Brat DJ, Aldape K, Colman H, Holland EC, Louis DN, Jenkins RB, Kleinschmidt-DeMasters BK, Perry A, Reifenberger G, Stupp R, și colab. IDH-tip sălbatic, cu caracteristici moleculare ale glioblastomului, clasa IV a OMS. Acta Neuropathol. 136: 805–810. 2018. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
12 Zhao H, Zhu H, Huang J, Zhu Y, Hong M, Zhu H, Zhang J, Li S, Yang L, Lian Y și colab.: Sinergia vitaminei C cu decitabina activează TET2 în celulele leucemice și îmbunătățește semnificativ supraviețuirea generală la pacienții vârstnici cu leucemie mieloidă acută. Leuk Res. 66: 1-7. 2018. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
13 García MG, Carella A, Urdinguio RG, Bayón GF, Lopez V, Tejedor JR, Sierra MI, García-Toraño E, Santamarina P, Perez RF, și colab.: Disregularea epigenetică a TET2 în glioblastomul uman. Oncotarget. 9: 25922–25934. 2018. Vizualizați articolul : Google Scholar :
14 Mansouri A, Hachem LD, Mansouri S, Nassiri F, Laperriere NJ, Xia D, Lindeman NI, Wen PY, Chakravarti A, Mehta MP, și colab. dovezi și provocări actuale. Neuro Oncol. 21: 167–178. 2019. Vizualizați articolul : Google Scholar :
15 Stummer W, Pichlmeier U, Meinel T, Wiestler OD, Zanella F și Reulen HJ; Grupul de studiu ALA-Glioma: Chirurgie fluorescentă cu acid 5-aminolevulinic pentru rezecția gliomului malign: Un studiu randomizat de fază III controlat multicentric. Lancet Oncol. 7: 392-401. 2006. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
16 Pichlmeier U, Bink A și Schackert G: Rezecția și supraviețuirea în glioblastomul multiform: O analiză de partiționare recursivă RTOG a pacienților din studiul ALA. Neuro Oncol. 10: 1025-1034. 2008. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
17 Abd-El-Barr MM și Chiocca EA: Cât este suficient? Întrebarea extinderii rezecției la glioblastomul multiform. World Neurosurg. 82: e109 – e110. 2014. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
18 Ryken TC, Parney I, Buatti J, Kalkanis SN și Olson JJ: Rolul radioterapiei în gestionarea pacienților cu gliom difuz de grad scăzut: o revizuire sistematică și ghid de practică clinică bazat pe dovezi. J Neurooncol. 125: 551-583. 2015. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
19 Niyazi M, Brada M, Chalmers AJ, Combs SE, Erridge SC, Fiorentino A, Grosu AL, Lagerwaard FJ, Minniti G, Mirimanoff RO, și colab. Radiother Oncol. 118: 35–42. 2016. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
20 Wick W, Platten M, Meisner C, Felsberg J, Tabatabai G, Simon M, Nikkhah G, Papsdorf K, Steinbach JP, Sabel M și colab. studiu randomizat, faza 3. Lancet Oncol. 13: 707–715. 2012. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
21 Rusthoven CG, Koshy M și Sher DJ: Radiații plus temozolomidă la pacienții cu glioblastom. N Engl J Med. 376: 2195-2197. 2017. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
22 Perry JR, Laperriere N, O’Callaghan CJ, Brandes AA, Menten J, Phillips C, Fay M, Nishikawa R, Cairncross JG, Roa W, și colab.: Radiații cu curs scurt, plus temozolomidă la pacienții vârstnici cu glioblastom. N Engl J Med. 376: 1027-1037. 2017. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
23 McGranahan T, Therkelsen KE, Ahmad S și Nagpal S: Starea actuală a imunoterapiei pentru tratamentul glioblastomului. Opțiuni Curr Treat Oncol. 20: 242019. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
24 Rominiyi O, Vanderlinden A, Clenton SJ, Bridgewater C, Al-Tamimi Y și Collis SJ: Tratamentul tumorilor de câmp pentru glioblastom: Progrese actuale și direcții viitoare. Br J Rac. 124: 697-709. 2021. Vezi articolul : Google Scholar
25 Geletneky K, Hajda J, Angelova AL, Leuchs B, Capper D, Bartsch AJ, Neumann JO, Schöning T, Hüsing J, Beelte B și colab.: Parvovirusul oncolitic H-1 prezintă siguranță și semne ale activității imunogene într-o primă fază I / IIa glioblastom proces. Mol Ther. 25: 2620–2634. 2017. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
26 Chen Q, Espey MG, Krishna MC, Mitchell JB, Corpe CP, Buettner GR, Shacter E și Levine M. Proc Natl Acad Sci SUA. 102: 13604–13609. 2005. Vezi articolul : Google Scholar
27 Chen Q, Espey MG, Sun AY, Lee JH, Krishna MC, Shacter E, Choyke PL, Pooput C, Kirk KL, Buettner GR și Levine M: Ascorbatul în concentrații farmacologice generează selectiv radical ascorbat și peroxid de hidrogen în fluidul extracelular in vivo. Proc Natl Acad Sci SUA. 104: 8749–8754. 2007. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
28 Schoenfeld JD, Sibenaller ZA, Mapuskar KA, Wagner BA, Cramer-Morales KL, Furqan M, Sandhu S, Carlisle TL, Smith MC, Abu Hejleh T, et al: O  și H 2 O 2 perturbarea metabolismului fe mediată provoacă susceptibilitatea diferențială a celulelor canceroase NSCLC și GBM la ascorbat farmacologic. Celula cancerului. 32: 2682017. Vizualizați articolul : Google Scholar
29 Klingelhoeffer C, Kämmerer U, Koospal M, Mühling B, Schneider M, Kapp M, Kübler A, Germer CT și Otto C. la stresul oxidativ. BMC Complement Altern Med. 12: 612012. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
30 Sauberlich HE: Farmacologia vitaminei C. Annu Rev Nutr. 14: 371–391. 1994. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
31 Nishikimi M și Yagi K: Bază moleculară pentru deficiența la om a gulonolactone oxidazei, o enzimă cheie pentru biosinteza acidului ascorbic. Sunt J Clin Nutr. 54 (Supliment 6): 1203S – 1208S. 1991. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
32 Padayatty SJ și Levine M: Vitamina C: Cunoscutul și necunoscutul și blocurile aurii. Dis. Orale. 22: 463–493. 2016. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
33 Carr A și Frei B: Vitamina C acționează ca un pro-oxidant în condiții fiziologice? FASEB J. 13: 1007-1024. 1999. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
34 Levine M, Wang Y, Katz A, Eck P, Kwon O, Chen S, Lee JH și Padayatty SJ: Aport ideal de vitamina C. Biofactori. 15: 71-74. 2001. Vezi articolul : Google Scholar
35 Carr AC și Lykkesfeldt J: Discrepanțe în recomandările globale de vitamina C: O revizuire a criteriilor ADR și a perspectivelor de sănătate care stau la baza. Crit Rev Food Sci Nutr. 61: 742-755. 2021. Vezi articolul : Google Scholar
36 Levine M, Conry-Cantilena C, Wang Y, Welch RW, Washko PW, Dhariwal KR, Park JB, Lazarev A, Graumlich JF, King J și Cantilena LR: Farmacocinetica vitaminei C la voluntarii sănătoși: dovezi pentru o dietă recomandată. Proc Natl Acad Sci SUA. 93: 3704-3709. 1996. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
37 Hoffer LJ, Levine M, Assouline S, Melnychuk D, Padayatty SJ, Rosadiuk K, Rousseau C, Robitaille L și Miller WH Jr: Studiu clinic de fază I al acidului ascorbic iv în malignitate avansată. Ann Oncol. 19: 1969–1974. 2008. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
38 Padayatty SJ, Sun AY, Chen Q, Espey MG, Drisko J și Levine M: Vitamina C: utilizare intravenoasă de către practicienii de medicină complementară și alternativă și efecte adverse. Plus unu. 5: e114142010. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
39 Nielsen TK, Højgaard M, Andersen JT, Poulsen HE, Lykkesfeldt J și Mikines KJ: Eliminarea acidului ascorbic după perfuzie cu doze mari la pacienții cu cancer de prostată: O evaluare farmacocinetică. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 116: 343-348. 2015. Vezi articolul : Google Scholar
40 Stephenson CM, Levin RD, Spector T și Lis CG: Studiu clinic de fază I pentru a evalua siguranța, tolerabilitatea și farmacocinetica dozelor mari de acid ascorbic intravenos la pacienții cu cancer avansat. Cancer Chemother Pharmacol. 72: 139–146. 2013. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
41 Torun M, Yardim S, Gönenç A, Sargin H, Menevșe A și Símșek B: niveluri serice de beta-caroten, vitamina E, vitamina C și malondialdehidă în mai multe tipuri de cancer. J Clin Pharm Ther. 20: 259–263. 1995. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
42 Mahdavi R, Faramarzi E, Seyedrezazadeh E, Mohammad-Zadeh M și Pourmoghaddam M: Evaluarea stresului oxidativ, a stării antioxidante și a nivelurilor serice de vitamina C la pacienții cu cancer. Biol Trace Elem Res. 130: 1-6. 2009. Vizualizați articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
43 Sharma A, Tripathi M, Satyam A și Kumar L: Studiul nivelurilor de antioxidanți la pacienții cu mielom multiplu. Limfom Leuk. 50: 809–815. 2009. Vizualizați articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
44 Emri S, Kilickap S, Kadilar C, Halil MG, Akay H și Besler T: Nivelurile serice de alfa-tocoferol, vitamina C, beta-caroten și retinol în mezoteliomul pleural malign. Asian Pac J Cancer Prev. 13: 3025–3029. 2012. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
45 Mehdi WA, Zainulabdeen JA și Mehde AA: Investigația stării antioxidante la pacienții cu mielom multiplu: Efectele terapiei. Asian Pac J Cancer Prev. 14: 3663–3667. 2013. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
46 Huijskens MJ, Wodzig WK, Walczak M, Germeraad WT și Bos GM: Nivelurile serice de acid ascorbic sunt reduse la pacienții cu tumori maligne hematologice. Rezultate Immunol. 6: 8-10. 2016. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
47 Fain O, Mathieu E și Thomas M: Scorbut la pacienții cu cancer. BMJ. 316: 1661–1662. 1998. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
48 Mayland CR, Bennett MI și Allan K: deficit de vitamina C la pacienții cu cancer. Palliat Med. 19: 17–20. 2005. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
49 Riordan HD, Riordan NH, Jackson JA, Casciari JJ, Hunninghake R, González MJ, Mora EM, Miranda-Massari JR, Rosario N și Rivera A: vitamina C intravenoasă ca agent de chimioterapie: un raport privind cazurile clinice. PR Health Sci J. 23: 115-118. 2004. PubMed / NCBI
50 Hoffer LJ, Robitaille L, Zakarian R, Melnychuk D, Kavan P, Agulnik J, Cohen V, Small D și Miller WH Jr: Doză mare de vitamina C intravenoasă combinată cu chimioterapie citotoxică la pacienții cu cancer avansat: o fază I-II clinică proces. Plus unu. 10: e01202282015. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
51 Liu M, Ohtani H, Zhou W, Ørskov AD, Charlet J, Zhang YW, Shen H, Baylin SB, Liang G, Grønbæk K și Jones PA: Vitamina C crește mimica virală indusă de 5-aza-2′-deoxicitidină. Proc Natl Acad Sci SUA. 113: 10238–10244. 2016. Vezi articolul : Google Scholar
52 Shenoy N, Bhagat T, Nieves E, Stenson M, Lawson J, Choudhary GS, Habermann T, Nowakowski G, Singh R, Wu X și colab.: Reglarea în sus a activității TET cu acid ascorbic induce modularea epigenetică a celulelor limfomului. Blood Cancer J. 7: e5872017. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
53 Anthony HM și Schorah CJ: Hipovitaminoză severă C la pacienții cu cancer pulmonar: Utilizarea vitaminei C în reparații chirurgicale și rezistența gazdelor legate de limfocite. Br J Rac. 46: 354–367. 1982. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
54 Ramaswamy G și Krishnamoorthy L: niveluri serice de caroten, vitamina A și vitamina C în cancerul de sân și cancerul de col uterin. Cancerul Nutr. 25: 173–177. 1996. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
55 Khanzode SS, Muddeshwar MG, Khanzode SD și Dakhale GN: Enzime antioxidante și peroxidarea lipidelor în diferite stadii ale cancerului de sân. Radical Res. 38: 81–85. 2004. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
56 Popa-Wagner A, Mitran S, Sivanesan S, Chang E și Buga AM: ROS și boli ale creierului: Bine, rele și urâte. Oxid Med Cell Longev. 2013: 9635202013. Vizualizați articolul : Google Scholar
57 Levine M, Padayatty SJ și Espey MG: Vitamina C: o abordare concentrație-funcție dă descoperiri farmacologice și terapeutice. Adv Nutr. 2: 78-88. 2011. Vizualizați articolul : Google Scholar :
58 Du J, Cullen JJ și Buettner GR: Acid ascorbic: chimie, biologie și tratamentul cancerului. Biochim Biophys Acta. 1826: 443-457. 2012. PubMed / NCBI
59 Harrison FE și May JM: Funcția vitaminei C în creier: Rolul vital al transportorului de ascorbat SVCT2. Radic liber Biol Med. 46: 719–730. 2009. Vizualizați articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
60 Kaźmierczak-Barańska J, Boguszewska K, Adamus-Grabicka A și Karwowski BT: Două fețe ale agentului antioxidant și pro-oxidativ al vitaminei C. Nutrienți. 12: 15012020. Vizualizați articolul : Google Scholar
61 Lykkesfeldt J și Tveden-Nyborg P: Farmacocinetica vitaminei C. Nutrienți. 11: 24122019. Vizualizați articolul : Google Scholar :
62 Abbott NJ: Dinamica barierelor SNC: evoluție, diferențiere și modulație. Cell Mol Neurobiol. 25: 5–23. 2005. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
63 Nualart F, Mack L, García A, Cisternas P, Bongarzone ER, Heitzer M, Jara N, Martínez F, Ferrada L, Espinoza F și colab. . J Stem Cell Res Ther. 4: 2092014. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
64 Angelow S, Haselbach M și Galla HJ: Caracterizarea funcțională a transportului activ al acidului ascorbic în lichidul cefalorahidian folosind celule de plex coroidă cultivate primar. Brain Res. 988: 105–113. 2003. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
65 Haselbach M, Wegener J, Decker S, Engelbertz C și Galla HJ: Celule epiteliale ale plexului coroid porcin în cultură: Reglarea proprietăților de barieră și a proceselor de transport. Microsc Res Tech. 52: 137–152. 2001. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
66 Shi LZ, Li GJ, Wang S și Zheng W: Utilizarea celulelor Z310 ca model in vitro de barieră sânge-lichid cefalorahidian: proteine ​​de joncțiune strânse și proprietăți de transport. Toxicol In Vitro. 22: 190-199. 2008. Vizualizați articolul : Google Scholar
67 Strazielle N și Ghersi-Egea JF: Demonstrarea unui proces cuplat de eflux de metabolism la plexul coroid ca mecanism de protecție a creierului față de xenobiotice. J Neurosci. 19: 6275–6289. 1999. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
68 Sotiriou S, Gispert S, Cheng J, Wang Y, Chen A, Hoogstraten-Miller S, Miller GF, Kwon O, Levine M, Guttentag SH și Nussbaum RL: transportorul de acid ascorbic Slc23a1 este esențial pentru transportul vitaminei C în creier și pentru supraviețuirea perinatală. Nat Med. 8: 514–517. 2002. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
69 Tsukaguchi H, Tokui T, Mackenzie B, Berger UV, Chen XZ, Wang Y, Brubaker RF și Hediger MA: O familie de transportori de acid L-ascorbic dependenți de Na + de mamifere. Natură. 399: 70-75. 1999. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
70 Daruwala R, Song J, Koh WS, Rumsey SC și Levine M: Clonarea și caracterizarea funcțională a transportatorilor umani de vitamina C dependenți de sodiu hSVCT1 și hSVCT2. FEBS Lett. 460: 480–484. 1999. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
71 Wang D, Christensen K, Chawla K, Xiao G, Krebsbach PH și Franceschi RT: Izolarea și caracterizarea subclonelor preosteoblaste MC3T3-E1 cu potențial distinct de diferențiere / mineralizare in vitro și in vivo. J Bone Miner Res. 14: 893–903. 1999. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
72 Wang Y, Mackenzie B, Tsukaguchi H, Weremowicz S, Morton CC și Hediger MA: Transportor uman de vitamina C (acid L-ascorbic) SVCT1. Biochem Biophys Res Commun. 267: 488–494. 2000. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
73 Wohlrab C, Phillips E și Dachs GU: Transportatori de vitamina C în cancer: înțelegere actuală și lacune în cunoștințe. Front Oncol. 7: 742017. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
74 Agus DB, Gambhir SS, Pardridge WM, Spielholz C, Baselga J, Vera JC și Golde DW: Vitamina C traversează bariera hematoencefalică în formă oxidată prin intermediul transportatorilor de glucoză. J Clin Invest. 100: 2842–2848. 1997. Vezi articolul : Google Scholar
75 Ho HTB, Dahlin A și Wang J: Profilarea expresiei familiilor de gene purtătoare de solut la bariera sânge-LCR. Farmacol frontal. 3: 1542012. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
76 Bürzle M, Suzuki Y, Ackermann D, Miyazaki H, Maeda N, Clémençon B, Burrier R și Hediger MA: Familia transportoare de acid ascorbic dependent de sodiu SLC23. Mol Aspects Med. 34: 436-454. 2013. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
77 Rice ME: Reglarea ascorbatului și rolul său neuroprotector în creier. Tendințe Neuroști. 23: 209–216. 2000. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
78 Spector R, Keep RF, Robert Snodgrass S, Smith QR și Johanson CE: O vedere echilibrată a structurii și funcției plexului coroidian: se concentrează asupra oamenilor adulți. Exp Neurol. 267: 78-86. 2015. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
79 Mun GH, Kim MJ, Lee JH, Kim HJ, Chung YH, Chung YB, Kang JS, Hwang YI, Oh SH, Kim JG și colab. creier. J Neurosci Res. 83: 919-928. 2006. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
80 Ulloa V, García-Robles M, Martínez F, Salazar K, Reinicke K, Pérez F, Godoy DF, Godoy AS și Nualart F: Celulele papilomului plexului coroid uman transportă eficient glucoza și vitamina C. J Neurochem. 127: 403–414. 2013. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
81 Rice M și Russo-Menna I: Compartimentarea diferențială a ascorbatului cerebral și glutationului între neuroni și glia. Neuroștiințe. 82: 1213–1223. 1998. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
82 Castro M, Caprile T, Astuya A, Millán C, Reinicke K, Vera JC, Vásquez O, Aguayo LG și Nualart F: expresie co-transportoare sodiu-vitamina C (SVCT) cu afinitate ridicată în neuronii de șoarece embrionari. J Neurochem. 78: 815–823. 2001. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
83 Nualart FJ, Rivas CI, Montecinos VP, Godoy AS, Guaiquil VH, Golde DW și Vera JC: Reciclarea vitaminei C printr-un efect de spectator. J Biol Chem. 278: 10128–10133. 2003. Vezi articolul : Google Scholar
84 Kaufman S: Coenzime și hidroxilaze: Ascorbat și dopamină-beta-hidroxilază; tetrahidropteridine și fenil-alanină și tirozină hidroxilaze. Pharmacol Rev. 18: 61-69. 1966. PubMed / NCBI
85 Eipper BA, Milgram SL, Husten EJ, Yun HY și Mains RE: Peptidilglicină mono-oxigenază alfa-amidantă: O proteină multifuncțională cu domenii catalitice, de prelucrare și de rutare. Protein Sci. 2: 489–497. 1993. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
86 Eldridge CF, Bunge MB, Bunge RP și Wood PM: Diferențierea celulelor Schwann legate de axon in vitro. I. Acidul ascorbic reglează asamblarea laminei bazale și formarea mielinei. J Cell Biol. 105: 1023–1034. 1987. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
87 Qiu S, Li L, Weeber EJ și May JM: Ascorbatul transportat de neuronii cultivați primari și rolul său în funcția neuronală și protecția împotriva excitotoxicității. J Neurosci Res. 85: 1046–1056. 2007. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
88 Rebec GV și Pierce RC: O vitamină ca neuromodulator: Eliberarea de ascorbat în lichidul extracelular al creierului reglează transmisia dopaminergică și glutamatergică. Prog Neurobiol. 43: 537–565. 1994. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
89 Pastor P, Cisternas P, Salazar K, Silva-Alvarez C, Oyarce K, Jara N, Espinoza F, Martínez AD și Nualart F: SVCT2 Vitamina C exprimarea transportorului în celulele progenitoare ale nișei neurogene postnatale. Neuroști cu celule frontale. 7: 1192013. Vizualizați articolul : Google Scholar
90 Oyarce K, Bongarzone ER și Nualart F: nișe neurogene neconvenționale și modulare a neurogenezei de către vitamine. J Stem Cell Res Ther. 4: 1842014. PubMed / NCBI
91 Davson H și Oldendorf WH: Simpozion pe transportul membranelor. Transportul în sistemul nervos central. Proc R Soc Med. 60: 326-329. 1967. PubMed / NCBI
92 Reiber H, Ruff M și Uhr M: Concentrația de ascorbat în lichidul cefalorahidian uman (LCR) și ser. Acumularea intratecală și debitul CSF. Clinica Chimica Acta. 217: 163–173. 1993. Vezi articolul : Google Scholar
93 Cameron E și Pauling L: Ascorbat suplimentar în tratamentul de susținere al cancerului: prelungirea timpilor de supraviețuire în cancerul uman terminal. Proc Natl Acad Sci SUA. 73: 3685–3689. 1976. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
94 Creagan ET, Moertel CG, O’Fallon JR, Schutt AJ, O’Connell MJ, Rubin J și Frytak S: Eșecul terapiei cu doze mari de vitamina C (acid ascorbic) în beneficiul pacienților cu cancer avansat. Un proces controlat. N Engl J Med. 301: 687–690. 1979. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
95 Moertel CG, Fleming TR, Creagan ET, Rubin J, O’Connell MJ și Ames MM: doze mari de vitamina C versus placebo în tratamentul pacienților cu cancer avansat care nu au avut anterior chimioterapie. O comparație randomizată dublu-orb. N Engl J Med. 312: 137–141. 1985. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
96 Monti DA, Mitchell E, Bazzan AJ, Littman S, Zabrecky G, Yeo CJ, Pillai MV, Newberg AB, Deshmukh S și Levine M: Evaluarea fazei I a acidului ascorbic intravenos în combinație cu gemcitabină și erlotinib la pacienții cu cancer pancreatic metastatic. Plus unu. 7: e297942012. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
97 Welsh JL, Wagner BA, van’t Erve TJ, Zehr PS, Berg DJ, Halfdanarson TR, Yee NS, Bodeker KL, Du J, Roberts LJ II, și colab.: Ascorbat farmacologic cu gemcitabină pentru controlul metastatic și pozitiv la nod cancer pancreatic (PACMAN): Rezultate dintr-un studiu clinic de fază I. Cancer Chemother Pharmacol. 71: 765–775. 2013. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
98 Herst PM, Broadley KWR, Harper JL și McConnell MJ: Concentrațiile farmacologice de ascorbat radiosensibilizează celulele primare glio-blastom multiforme prin creșterea deteriorării ADN-ului oxidativ și inhibarea opririi G2 / M. Radic liber Biol Med. 52: 1486–1493. 2012. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
99 Ma Y, Chapman J, Levine M, Polireddy K, Drisko J și Chen Q: Ascorbat parenteral cu doze mari a crescut chimiosensibilitatea cancerului ovarian și a redus toxicitatea chimioterapiei. Sci Transl Med. 6: 222ra182014. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
100 Fritz H, Flower G, Weeks L, Cooley K, Callachan M, McGowan J, Skidmore B, Kirchner L și Seely D: Vitamina C și cancerul intravenos: o analiză sistematică. Integr Cancer Ther. 13: 280–300. 2014. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
101 Carr AC și Cook J: vitamina C intravenoasă pentru terapia cancerului – identificarea lacunelor actuale în cunoștințele noastre. Fiziol frontal. 9: 11822018. Vizualizați articolul : Google Scholar
102 Violet PC și Levine M: Ascorbat farmacologic în tratamentul mielomului: Dozele contează. EBioMedicine. 18: 9-10. 2017. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
103 Schoenfeld JD, Alexander MS, Waldron TJ, Sibenaller ZA, Spitz DR, Buettner GR, Allen BG și Cullen JJ: Ascorbat farmacologic ca mijloc de sensibilizare a celulelor canceroase la radio-chimioterapie, protejând în același timp țesutul normal. Semin Radiat Oncol. 29: 25–32. 2019. Vizualizați articolul : Google Scholar
104 Bienert GP, Schjoerring JK și Jahn TP: Transportul pe membrană al peroxidului de hidrogen. Biochim Biophys Acta. 1758: 994–1003. 2006. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
105 Bienert GP, Møller AL, Kristiansen KA, Schulz A, Møller IM, Schjoerring JK și Jahn TP: Acvaporinele specifice facilitează difuzia peroxidului de hidrogen între membrane. J Biol Chem. 282: 1183–1192. 2007. Vizualizați articolul : Google Scholar
106 Erudaitius D, Huang A, Kazmi S, Buettner GR și Rodgers VG: Expresia peroxiporinei este un factor important pentru susceptibilitatea celulelor canceroase la H 2 O 2 terapeutic : Implicații pentru terapia cu ascorbat farmacologic. Plus unu. 12: e01704422017. Vizualizați articolul : Google Scholar
107 Deubzer B, Mayer F, Kuçi Z, Niewisch M, Merkel G, Handgretinger R și Bruchelt G: citotoxicitatea mediată de H (2) O (2) a concentrațiilor farmacologice de ascorbat la celulele neuroblastomului: rolul potențial al lactatului și feritinei. Cell Physiol Biochem. 25: 767–774. 2010. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
108 Olney KE, Du J, van ‘t Erve TJ, Witmer JR, Sibenaller ZA, Wagner BA, Buettner GR și Cullen JJ: Inhibitorii metabolismului hidroperoxidului sporesc citotoxicitatea indusă de ascorbat. Radical Res. 47: 154–163. 2013. Vezi articolul : Google Scholar :
109 Du J, Martin SM, Levine M, Wagner BA, Buettner GR, Wang S, Taghiyev AF, Du C, Knudson CM și Cullen JJ: Mecanisme de citotoxicitate indusă de ascorbat în cancerul pancreatic. Clin Cancer Res. 16: 509–520. 2010. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
110 Ibrahim WH, Habib HM, Kamal H, St Clair DK și Chow CK: Superoxidul mitocondrial mediază nivelul de fier labil: Dovezi de la șoareci transgenici Mn-SOD și șoareci knockout heterozigoți și mitocondriile izolate ale ficatului de șobolan. Radic liber Biol Med. 65: 143–149. 2013. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
111 DOSKEY CM, Buranasudja V, Wagner BA, Wilkes JG, Du J, Cullen JJ și Buettner GR: Celulele tumorale au capacitatea de a metaboliza scăzut H 2 O 2 : Implicații pentru ascorbat farmacologic in terapia cancerului. Redox Biol. 10: 274–284. 2016. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
112 Sinnberg T, Noor S, Venturelli S, Berger A, Schuler P, Garbe C și Busch C: Citotoxicitatea ascorbatului indusă de ROS este atenuată de hipoxie și HIF-1alpha în liniile celulare canceroase NCI60. J Cell Mol Med. 18: 530-541. 2014. Vezi articolul : Google Scholar :
113 Du J, Cieslak JA III, Welsh JL, Sibenaller ZA, Allen BG, Wagner BA, Kalen AL, Doskey CM, Strother RK, Button AM și colab: Ascorbatul farmacologic radiosensibilizează cancerul pancreatic. Cancer Res. 75: 3314–3326. 2015. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
114 Torti SV și Torti FM: Fier și cancer: Mai mult minereu de extras. Nat Rev Cancer. 13: 342–355. 2013. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
115 Uetaki M, Tabata S, Nakasuka F, Soga T și Tomita M: Modificări metabolomice în celulele canceroase umane prin stresul oxidativ indus de vitamina C. Sci Rep. 5: 138962015. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
116 El Banna N, Hatem E, Heneman-Masurel A, Léger T, Baïlle D, Vernis L, Garcia C, Martineau S, Dupuy C, Vagner S și colab: Modificări redox ale proteinelor care conțin cisteină, stoparea ciclului celular și inhibarea traducerii : Implicarea în moartea celulelor cancerului de sân indusă de vitamina C. Redox Biol. 26: 1012902019. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
117 Frömberg A, Gutsch D, Schulze D, Vollbracht C, Weiss G, Czubayko F și Aigner A: Ascorbatul exercită efecte anti-proliferative prin inhibarea ciclului celular și sensibilizează celulele tumorale la medicamentele citostatice. Cancer Chemother Pharmacol. 67: 1157–1166. 2011. Vizualizați articolul : Google Scholar :
118 Marklund SL, Westman NG, Lundgren E și Roos G: superoxid dismutază care conține cupru și zinc, superoxid dismutază, catalază și glutation peroxidază care conțin mangan în linii celulare umane normale și neoplazice și țesuturi umane normale. Cancer Res. 42: 1955–1961. 1982. PubMed / NCBI
119 Johnson RM, Ho YS, Yu DY, Kuypers FA, Ravindranath Y și Goyette GW: Efectele perturbării genelor pentru peroxir-doxin-2, glutation peroxidază-1 și catalază asupra metabolismului oxidativ al eritrocitelor. Radic liber Biol Med. 48: 519-525. 2010. Vizualizați articolul : Google Scholar
120 Vaupel P, Höckel M și Mayer A: Detectarea și caracterizarea hipoxiei tumorale utilizând histografia pO2. Semnal redox antioxidant. 9: 1221–1235. 2007. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
121 Moulder JE și Rockwell S: Fracțiuni hipoxice ale tumorilor solide: tehnici experimentale, metode de analiză și o anchetă a datelor existente. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 10: 695–712. 1984. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
122 Vaupel P, Mayer A și Höckel M: Hipoxie tumorală și progresie malignă. Metode Enzymol. 381: 335–354. 2004. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
123 Zeng W, Liu P, Pan W, Singh SR și Wei Y: Hipoxia și factorii inductibili ai hipoxiei în metabolismul tumorii. Cancer Lett. 356: 263–267. 2015. Vezi articolul : Google Scholar
124 Korkolopoulou P, Patsouris E, Konstantinidou AE, Pavlopoulos PM, Kavantzas N, Boviatsis E, Thymara I, Perdiki M, Thomas-Tsagli E, Angelidakis D, și colab. Asocieri cu morfometrie, proliferare și prognostic al microvasei. Neuropathol Appl Neurobiol. 30: 267–278. 2004. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
125 Mashiko R, Takano S, Ishikawa E, Yamamoto T, Nakai K și Matsumura A: Expresia factorului 1α inductibilă prin hipoxie este un biomarker prognostic la pacienții cu tumori astrocitice asociate cu necroză pe imaginea MR. J Neurooncol. 102: 43-50. 2011. Vizualizați articolul : Google Scholar
126 Søndergaard KL, Hilton DA, Penney M, Ollerenshaw M și Demaine AG: Expresia factorului 1alfa inductibil de hipoxie în tumorile pacienților cu glioblastom. Neuropathol Appl Neurobiol. 28: 210–217. 2002. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
127 Bao L, Chen Y, Lai HT, Wu SY, Wang JE, Hatanpaa KJ, Raisanen JM, Fontenot M, Lega B, Chiang CM și colab. -1 activitate transcripțională și migrarea celulelor. Acizi nucleici Res. 46: 6576–6591. 2018. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
128 Campbell EJ, Dachs GU, Morrin HR, Davey VC, Robinson BA și Vissers MCM: Activarea căii de hipoxie în țesutul cancerului mamar și supraviețuirea pacientului sunt asociate invers cu nivelurile de ascorbat tumoral. Cancer BMC. 19: 3072019. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
129 Camarena V și Wang G: Rolul epigenetic al vitaminei C în sănătate și boală. Cell Mol Life Sci. 73: 1645–1658. 2016. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
130 Satheesh NJ, Samuel SM și Büsselberg D: Terapia combinată cu vitamina C ar putea eradica celulele stem canceroase. Biomolecule. 10: 792020. Vizualizați articolul : Google Scholar :
131 O’Leary BR, Houwen FK, Johnson CL, Allen BG, Mezhir JJ, Berg DJ, Cullen JJ și Spitz DR: Ascorbat farmacologic ca adjuvant pentru îmbunătățirea răspunsurilor la radioterapie și chimioterapie în adenocarcinomul gastric. Radiat Res. 189: 456–465. 2018. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
132 Espey MG, Chen P, Chalmers B, Drisko J, Sun AY, Levine M și Chen Q: Ascorbatul farmacologic se sinergizează cu gemcitabina în modelele preclinice de cancer pancreatic. Radic liber Biol Med. 50: 1610–1619. 2011. Vizualizați articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
133 Moser JC, Rawal M, Wagner BA, Du J, Cullen JJ și Buettner GR: Ascorbatul farmacologic și radiațiile ionizante (IR) cresc fierul labil în cancerul pancreatic. Redox Biol. 2: 22-27. 2013. Vezi articolul : Google Scholar
134 Chen Q, Espey MG, Sun AY, Pooput C, Kirk KL, Krishna MC, Khosh DB, Drisko J și Levine M: Dozele farmacologice de ascorbat acționează ca un prooxidant și scad creșterea xenogrefelor tumorale agresive la șoareci. Proc Natl Acad Sci SUA. 105: 11105–11109. 2008. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
135 Lu YX, Wu QN, Chen DL, Chen LZ, Wang ZX, Ren C, Mo HY, Chen Y, Sheng H, Wang YN și colab. prin modulație redox. Theranostics. 8: 1312–1326. 2018. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
136 Oka N, Komuro A, Amano H, Dash S, Honda M, Ota K, Nishimura S, Ueda T, Akagi M și Okada H: Ascorbatul sensibilizează celulele osteosarcomului uman la efectele citostatice ale cisplatinei. Pharmacol Res Perspect. 8: e006322020. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
137 Kanter M și Akpolat M: Vitamina C protejează împotriva deteriorării radiațiilor ionizante a celulelor calice ale ileonului la șobolani. Acta Histochem. 110: 481–490. 2008. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
138 Ito Y, Kinoshita M, Yamamoto T, Sato T, Obara T, Saitoh D, Seki S și Takahashi Y: O combinație de acid ascorbic pre și post-expunere salvează șoarecii de leziuni gastro-intestinale letale induse de radiații. Int J Mol Sci. 14: 19618–19635. 2013. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
139 Vollbracht C, Schneider B, Leendert V, Weiss G, Auerbach L și Beuth J: Administrarea intravenoasă de vitamina C îmbunătățește calitatea vieții la pacienții cu cancer mamar în timpul chimioterapiei / radioterapiei și îngrijirii ulterioare: rezultatele unui studiu de cohortă retrospectiv, multicentric, epidemiologic în Germania . În Vivo. 25: 983–990. 2011. PubMed / NCBI
140 Polireddy K, Dong R, Reed G, Yu J, Chen P, Williamson S, Violet PC, Pessetto Z, Godwin AK, Fan F și colab. Studiul IIa. Sci Rep. 7: 171882017. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
141 Nauman G, Gray JC, Parkinson R, Levine M și Paller CJ: Revizuirea sistematică a ascorbatului intravenos în studiile clinice privind cancerul. Antioxidanți (Basel). 7: 892018. Vizualizați articolul : Google Scholar
142 Nielsen TK, Højgaard M, Andersen JT, Jørgensen NR, Zerahn B, Kristensen B, Henriksen T, Lykkesfeldt J, Mikines KJ și Poulsen HE: Infuzie săptămânală de acid ascorbic la pacienții cu cancer de prostată rezistent la castrare: un studiu de fază II cu un singur braț. Traducere Androl Urol. 6: 517–528. 2017. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
143 Wang F, He MM, Wang ZX, Li S, Jin Y, Ren C, Shi SM, Bi BT, Chen SZ, Lv ZD și colab. cancer colorectal sau cancer gastric. Cancer BMC. 19: 4602019. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
144 Alexander MS, Wilkes JG, Schroeder SR, Buettner GR, Wagner BA, Du J, Gibson-Corley K, O’Leary BR, Spitz DR, Buatti JM, și colab. în cancerul pancreatic. Cancer Res. 78: 6838-6851. 2018. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
145 Ou J, Zhu X, Chen P, Du Y, Lu Y, Peng X, Bao S, Wang J, Zhang X, Zhang T și Pang CLK: Un studiu randomizat de fază II a celor mai bune îngrijiri de susținere cu sau fără hipertermie și vitamina C pentru cancer pulmonar puternic pretratat, avansat, refractar, cu celule mici. J Adv Res. 24: 175–182. 2020. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
146 Allen BG, Bodeker KL, Smith MC, Monga V, Sandhu S, Hohl R, Carlisle T, Brown H, Hollenbeck N, Vollstedt S și colab. pentru glioblastom nou diagnosticat. Clin Cancer Res. 25: 6590–6597. 2019. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
147 Baillie N, Carr AC și Peng S: Utilizarea vitaminei C intravenoase ca terapie de susținere pentru un pacient cu glioblastom multiform. Antioxidanți (Basel). 7: 1152018. Vizualizați articolul : Google Scholar
148 Cushing CM, Petronek MS, Bodeker KL, Vollstedt S, Brown HA, Opat E, Hollenbeck NJ, Shanks T, Berg DJ, Smith BJ, și colab. la subiecții supuși radio-chimioterapiei. Redox Biol. 38: 1018042021. Vizualizați articolul : Google Scholar
149 Padayatty SJ, Sun H, Wang Y, Riordan HD, Hewitt SM, Katz A, Wesley RA și Levine M: Farmacocinetica vitaminei C: Implicații pentru utilizare orală și intravenoasă. Ann Intern Med. 140: 533-537. 2004. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
150 Fowler AA III, Syed AA, Knowlson S, Sculthorpe R, Farthing D, DeWilde C, Farthing CA, Larus TL, Martin E, Brophy DF și colab.: Faza I de siguranță a acidului ascorbic intravenos la pacienții cu sepsis sever. J Transl Med. 12: 322014. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
151 Zabet MH, Mohammadi M, Ramezani M și Khalili H: Efectul dozei mari de acid ascorbic asupra necesității vasopresorului în șocul septic. J Res Pharm Pract. 5: 94–100. 2016. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
152 Tanaka H, ​​Matsuda T, Miyagantani Y, Yukioka T, Matsuda H și Shimazaki S. Arch Surg. 135: 326–331. 2000. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
153 Li G, Qin Z, Chen Z, Xie L, Wang R și Zhao H: Micromediul tumorii în tratamentul gliomului. Open Med (Wars). 12: 247–251. 2017. Vezi articolul : Google Scholar
154 Ginhoux F, Greter M, Leboeuf M, Nandi S, See P, Gokhan S, Mehler MF, Conway SJ, Ng LG, Stanley ER, și colab. Ştiinţă. 330: 841–845. 2010. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
155 Charles NA, Holland EC, Gilbertson R, Glass R și Kettenmann H: Micromediul tumorii cerebrale. Glia. 60: 502–514. 2012. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
156 Poon CC, Sarkar S, Yong VW și Kelly JJP: microglia și macrofage asociate cu glioblastomul: ținte pentru terapii pentru îmbunătățirea prognosticului. Creier. 140: 1548–1560. 2017. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
157 Poon CC, Gordon PMK, Liu K, Yang R, Sarkar S, Mirzaei R, Ahmad ST, Hughes ML, Yong VW și Kelly JJP: Profiluri diferențiale de microglie și macrofage în glioblastom de tip IDH uman-mutant și de tip sălbatic. Oncotarget. 10: 3129–3143. 2019. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
158 Tomaszewski W, Sanchez-Perez L, Gajewski TF și Sampson JH: Micromediul tumorii cerebrale și starea gazdă: Implicații pentru imunoterapie. Clin Cancer Res. 25: 4202–4210. 2019. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
159 Hwang SY, Yoo BC, Jung J, Oh ES, Hwang JS, Shin JA, Kim SY, Cha SH și Han IO: Inducerea apoptozei gliomului de către moleculele secretate de microglia: Rolul oxidului nitric și al catepsinei B. Biochim Biophys Acta. 1793: 1656–1668. 2009. Vizualizați articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
160 Chicoine MR, Zahner M, Won EK, Kalra RR, Kitamura T, Perry A și Higashikubo R: Efectele antitumorale in vivo ale lipopolizaharidei împotriva glioblastomului multiform sunt mediate parțial de receptorul Toll-like 4. Neurochirurgie. 60: 372–381. 2007. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
161 Martins TA, Schmassmann P, Shekarian T, Boulay JL, Ritz MF, Zanganeh S, vom Berg J și Hutter G: strategii combinatorii centrate pe microglia împotriva glioblastomului. Front Immunol. 11: 5719512020. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
162 Gupta K și Burns TC: Modificări induse de radiații în micromediul recidivant de glioblastom: implicații terapeutice. Front Oncol. 8: 5032018. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
163 Yoshimura M, Itasaka S, Harada H și Hiraoka M: Micro-mediu și radioterapie. Biomed Res Int. 2013: 6853082013. Vizualizați articolul : Google Scholar
164 Bellail AC, Hunter SB, Brat DJ, Tan C și van Meir EG: heterogenitatea microregională a matricei extracelulare în creier modulează invazia celulelor gliomice. Int J Biochem Cell Biol. 36: 1046–1069. 2004. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
165 Wild-Bode C, Weller M, Rimner A, Dichgans J și Wick W: Iradierea subletală promovează migrația și invazivitatea celulelor gliomice: implicații pentru radioterapia glioblastomului uman. Cancer Res. 61: 2744-2750. 2001. PubMed / NCBI
166 Shankar A, Kumar S, Iskander AS, Varma NR, Janic B, deCarvalho A, Mikkelsen T, Frank JA, Ali MM, Knight RA și colab. . Cancerul Chin J. 33: 148–158. 2014. Vezi articolul : Google Scholar :
167 Wank M, Schilling D, Reindl J, Meyer B, Gempt J, Motov S, Alexander F, Wilkens JJ, Schlegel J, Schmid TE și Combs SE: Evaluarea invaziei legate de radiații în celulele de gliom primare derivate de pacient și validarea cu stabilite linii celulare: Impactul diferitelor calități de radiație cu LET diferite. J Neurooncol. 139: 583–590. 2018. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
168 Wank M, Schilling D, Schmid TE, Meyer B, Gempt J, Barz M, Schlegel J, Liesche F, Kessel KA, Wiestler B, și colab. Racii (Basel). 10: 4562018. Vizualizați articolul : Google Scholar
169 Zhang X, Wang X, Xu R, Ji J, Xu Y, Han M, Wei Y, Huang B, Chen A, Zhang Q și colab: YM155 scade invazia indusă de radiații și inversează tranziția epitelial-mezenchimală prin țintirea STAT3 în glioblastom . J Transl Med. 16: 792018. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
170 Gupta K, Vuckovic I, Zhang S, Xiong Y, Carlson BL, Jacobs J, Olson I, Petterson XM, Macura SI, Sarkaria J și Burns TC: Modificările metabolice induse de radiații se asociază cu agresivitatea tumorii și rezultatul slab în glioblastom. Front Oncol. 10: 5352020. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
171 Dixit S, Bernardo A, Walker JM, Kennard JA, Kim GY, Kessler ES și Harrison FE: Deficitul de vitamina C din creier afectează cunoașterea, crește acumularea și depunerea amiloidului și stresul oxidativ la APP / PSEN1 și la șoarecii în vârstă normală. ACS Chem Neurosci. 6: 570-581. 2015. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
172 Portugalia CC, Socodato R și Relvas JB: Transportorul de ascorbat SVCT2 pentru a viza inflamația dependentă de microglie. Oncotarget. 8: 99217–99218. 2017. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
173 Azzolini C, Fiorani M, Cerioni L, Guidarelli A și Cantoni O: Transportul acidului ascorbic dependent de sodiu în mitocondriile celulei U937. IUBMB Life. 65: 149–153. 2013. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
174 Muñoz-Montesino C, Roa FJ, Peña E, González M, Sotomayor K, Inostroza E, Muñoz CA, González I, Maldonado M, Soliz C și colab. -transportor acid ascorbic cuplat-2. Radic liber Biol Med. 70: 241–254. 2014. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
175 Peña E, Roa FJ, Inostroza E, Sotomayor K, González M, Gutierrez-Castro FA, Maurin M, Sweet K, Labrousse C, Gatica M, și colab. ca o caracteristică centrală în cancerul de sân. Radic liber Biol Med. 135: 283–292. 2019. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
176 Roa FJ, Peña E, Gatica M, Escobar-Acuña K, Saavedra P, Maldonado M, Cuevas ME, Moraga-Cid G, Rivas CI și Muñoz-Montesino C: Utilizarea terapeutică a vitaminei C în cancer: Considerații fiziologice. Farmacol frontal. 11: 2112020. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
177 McCaffrey G, Staatz WD, Quigley CA, Nametz N, Seelbach MJ, Campos CR, Brooks TA, Egleton RD și Davis TP. J Neurochem. 103: 2540–2555. 2007. PubMed / NCBI
178 Kook SY, Lee KM, Kim Y, Cha MY, Kang S, Baik SH, Lee H, Park R și Mook-Jung I: O doză mare de supliment de vitamina C reduce sarcina plăcii amiloide și ameliorează modificările patologice din creierul șoarecilor 5XFAD . Moartea celulelor Dis. 5: e10832014. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
179 Dubois LG, Campanati L, Righy C, D’Andrea-Meira I, Spohr TC, Porto-Carreiro I, Pereira CM, Balça-Silva J, Kahn SA, DosSantos MF și colab.: Gliomii și fragilitatea vasculară a creierului sanguin barieră. Neuroști cu celule frontale. 8: 4182014. Vizualizați articolul : Google Scholar
180 Prata C, Hrelia S și Fiorentini D: Peroxiporine în cancer. Int J Mol Sci. 20: 13712019. Vizualizați articolul : Google Scholar :
181 Henzler T și Steudle E: Transportul și degradarea metabolică a peroxidului de hidrogen în Chara corallina: modelele de calcule și măsurători cu sonda de presiune sugerează transportul H (2) O (2) peste canalele de apă. J Exp Bot. 51: 2053–2066. 2000. Vezi articolul : Google Scholar
182 Noell S, Ritz R, Wolburg-Buchholz K, Wolburg H și Fallier-Becker P: Un model de gliom alogrefat dezvăluie dependența expresiei acvaporinei-4 pe microambientul creierului. Plus unu. 7: e365552012. Vizualizați articolul : Google Scholar
183 Warth A, Kröger S și Wolburg H: Redistribuirea aqua-porinei-4 în glioblastomul uman se corelează cu pierderea imunoreactivității agrinului din lamina bazală capilară a creierului. Acta Neuropathol. 107: 311-318. 2004. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
184 Markert JM, Fuller CM, Gillespie GY, Bubien JK, McLean LA, Hong RL, Lee K, Gullans SR, Mapstone TB și Benos DJ: Profilarea diferențială a expresiei genelor în tumorile cerebrale umane. Fiziol Genomică. 5: 21–33. 2001. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
185 Papadopoulos MC și Saadoun S: Roluri cheie ale acvaporinelor în biologia tumorii. Biochim Biophys Acta. 1848: 2576–2583. 2015. Vezi articolul : Google Scholar
186 Labak CM, Wang PY, Arora R, Guda MR, Asuthkar S, Tsung AJ și Velpula KK: Transportul glucozei: satisfacerea cerințelor metabolice ale cancerului și aplicații în tratamentul cu glioblastom. Am J Cancer Res. 6: 1599–1608. 2016. PubMed / NCBI
187 Castro MA, Pozo M, Cortés C, García Mde L, Concha II și Nualart F: acidul ascorbic intracelular inhibă transportul glucozei de către neuroni, dar nu de către astrocite. J Neurochem. 102: 773–782. 2007. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
188 Azzalin A, Nato G, Parmigiani E, Garello F, Buffo A și Magrassi L: Inhibitorii GLUT / SLC2A sporesc acțiunea BCNU și a temozolomidei împotriva glioamelor de grad înalt. Neoplazie. 19: 364–373. 2017. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
189 Astuya A, Caprile T, Castro M, Salazar K, García Mde L, Reinicke K, Rodríguez F, Vera JC, Millán C, Ulloa V și colab. J Neurosci Res. 79: 146–156. 2005. Vezi articolul : Google Scholar
190 Chen S, Roffey DM, Dion CA, Arab A și Wai EK: Efectul suplimentării perioperatorii de vitamina C asupra durerii postoperatorii și a incidenței sindromului durerii cronice regionale: o revizuire sistematică și meta-analiză. Clin J Pain. 32: 179–185. 2016. Vezi articolul : Google Scholar
191 Salazar K, Martínez F, Pérez-Martín M, Cifuentes M, Trigueros L, Ferrada L, Espinoza F, Saldivia N, Bertinat R, Forman K, și colab. . Mol Neurobiol. 55: 5439–5452. 2018. Vezi articolul : Google Scholar
192 Heneka MT, Carson MJ, El Khoury J, Landreth GE, Brosseron F, Feinstein DL, Jacobs AH, Wyss-Coray T, Vitorica J, Ransohoff RM, și colab.: Neuroinflamarea în boala Alzheimer. Lancet Neurol. 14: 388-405. 2015. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
193 Berger UV, Lu XC, Liu W, Tang Z, Slusher BS și Hediger MA: Efectul ocluziei arterei cerebrale medii asupra expresiei ARNm pentru transportorul de vitamina C cuplat cu sodiu SVCT2 în creierul șobolanilor. J Neurochem. 86: 896–906. 2003. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
194 Savini I, Rossi A, Catani MV, Ceci R și Avigliano L: Reglarea redox a transportorului de vitamina C SVCT2 în miotuburile C2C12. Biochem Biophys Res Commun. 361: 385-390. 2007. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
195 Reuter S, Gupta SC, Chaturvedi MM și Aggarwal BB: Stresul oxidativ, inflamația și cancerul: Cum sunt ele legate? Radic liber Biol Med. 49: 1603–1616. 2010. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
196 Harris HR, Orsini N și Wolk A: Vitamina C și supraviețuirea în rândul femeilor cu cancer de sân: O meta-analiză. Eur J Rac. 50: 1223–1231. 2014. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
197 Wilson MK, Baguley BC, Wall C, Jameson MB și Findlay MP: Revizuirea dozei mari de vitamina C intravenoasă ca agent anticancer. Asia Pac J Clin Oncol. 10: 22–37. 2014. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
198 Hunnisett A, Davies S, McLaren-Howard J, Gravett P, Finn M și Gueret-Wardle D: Lipoperoxizi ca indice al activității radicalilor liberi la pacienții cu transplant de măduvă osoasă. Observații preliminare. Biol Trace Elem Res. 47: 125–132. 1995. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
199 Nan-Ya K, Kajihara M, Kojima N și Degawa M: Utilitatea moleculei de leziuni renale urinare-1 (Kim-1) ca biomarker pentru leziunile renale subcronice induse de cisplatină. J Appl Toxicol. 35: 124–132. 2015. Vezi articolul : Google Scholar
200 Schoenfeld JD, Sibenaller ZA, Mapuskar KA, Wagner BA, Cramer-Morales KL, Furqan M, Sandhu S, Carlisle TL, Smith MC, Abu Hejleh T, et al: O  și H 2 O 2 perturbarea metabolismului fe mediată provoacă susceptibilitatea diferențială a celulelor canceroase NSCLC și GBM la ascorbat farmacologic. Celula cancerului. 31: 487–500.e8. 2017. Vezi articolul : Google Scholar
201 Attia M, Essa EA, Zaki RM și Elkordy AA: o prezentare generală a efectelor antioxidante ale acidului ascorbic și ale acidului alfa lipoic (în formele lipozomale) ca adjuvant în tratamentul cancerului. Antioxidanți (Basel). 9: 3592020. Vizualizați articolul : Google Scholar
202 Milletti F: Peptide cu penetrare celulară: clase, origine și peisaj actual. Drug Discov Today. 17: 850–860. 2012. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
203 Hultqvist G, Syvänen S, Fang XT, Lannfelt L și Sehlin D: Naveta bivalentă a creierului crește absorbția anticorpilor prin legarea monovalentă la receptorul transferinei. Theranostics. 7: 308-318. 2017. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
204 Staquicini FI, Ozawa MG, Moya CA, Driessen WH, Barbu EM, Nishimori H, Soghomonyan S, Flores LG, Liang X II, Paolillo V și colab. într-un model de șoarece de glioblastom uman. J Clin Invest. 121: 161–173. 2011. Vizualizați articolul : Google Scholar :
205 Tong HI, Kang W, Davy PM, Shi Y, Sun S, Allsopp RC și Lu Y: trafic de monocite, gravare și livrare de nanoparticule și o genă exogenă în evaluările țesutului cerebral inflamat acut pe sistemul de livrare bazat pe monocite pentru sistem nervos central. Plus unu. 11: e01540222016. Vizualizați articolul : Google Scholar
206 Di Tacchio M, Macas J, Weissenberger J, Sommer K, Bähr O, Steinbach JP, Senft C, Seifert V, Glas M, Herrlinger U, și colab. PD-1, angiopoietin-2 și VEGF. Cancer Immunol Res. 7: 1910–1927. 2019. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
207 Przystal JM, Waramit S, Pranjol MZI, Yan W, Chu G, Chongchai A, Samarth G, Olaciregui NG, Tabatabai G, Carcaboso AM și colab. EMBO Mol Med. 11: e84922019. Vezi articolul : Google Scholar : PubMed / NCBI
208 Carr A, Wohlrab C, Young P și Bellomo R: Stabilitatea soluțiilor de vitamina C intravenoase: un raport tehnic. Crit Care Resusc. 20: 180–181. 2018. PubMed / NCBI

https://www.spandidos-publications.com/10.3892/ijo.2021.5215?text=fulltext

Terapie metabolică ketogenică, fără chimio sau radiații, pentru gestionarea pe termen lung a glioblastomului mutant IDH1 : un raport de caz de urmărire de 80 de luni

Thomas N. Seyfried * , Aditya G. Shivane 2 , Miriam Kalamian 3 , Joseph C. Maroon 4 , Purna Mukherjee 1 și Giulio Zuccoli *

  • 1 Departamentul de biologie, Boston College, Chestnut Hill, MA, Statele Unite
  • 2 Departamentul de patologie celulară și anatomică, Spitalul Universitar Plymouth National Health Service (NHS) Trust, Plymouth, Regatul Unit
  • 3 Dietary Therapies LLC, Hamilton, MT, Statele Unite
  • 4 Departamentul de Neurochirurgie, Centrul Medical, Universitatea din Pittsburgh, Pittsburgh, PA, Statele Unite
  • 5 Departamentul de Radiologie, Spitalul pentru Copii St. Christopher, Școala de Medicină a Universității Drexel, Philadelphia, PA, Statele Unite

Context: Tratamentul cu succes al glioblastomului (GBM) rămâne inutil, în ciuda deceniilor de cercetări intense. GBM este similar cu majoritatea celorlalte tipuri de cancer maligne, care necesită glucoză și glutamină pentru creștere, indiferent de eterogenitatea histologică sau genetică. Terapia metabolică ketogenică (KMT) este o intervenție nutrițională netoxică pentru gestionarea cancerului. Raportăm cazul unui bărbat în vârstă de 32 de ani care a prezentat în 2014 crize convulsive și o tumoră de lob frontal drept la RMN. Celulele tumorale au fost imunoreactive cu anticorpi împotriva mutației IDH1 (R132H), P53 (neuniform), indicele MIB-1 (4-6%) și expresia proteinei ATRX absentă. Analiza ADN nu a arătat nicio dovadă a metilării promotorului genei MGMT. Prezența proliferării microvasculare proeminente și a zonelor de necroză au fost în concordanță cu un IDH-glioblastom mutant (clasa 4 a OMS).

Metode: Pacientul a refuzat standardele de îngrijire (SOC) și medicamentele cu steroizi după diagnosticul inițial, dar a fost suficient de informat și suficient de auto-motivat pentru a consuma o dietă ketogenică cu conținut scăzut de carbohidrați constând în principal din grăsimi saturate, legume minime și o varietate de carne. Pacientul a folosit calculatorul indicelui de gluconă cetonă pentru a-și menține indicele de gluconă cetonă (GKI) aproape de 2,0 fără pierderea în greutate corporală.

Rezultate: Tumora a continuat să crească lent, fără edem vasogenic așteptat, până în 2017, când pacientul a optat pentru debulking chirurgical. Zona de amplificare, centrată în girusul frontal inferior, a fost excizată chirurgical. Specimenul de patologie a confirmat IDH1- mutant GBM. În urma intervenției chirurgicale, pacientul a continuat cu o dietă ketogenică autoadministrată pentru a menține valori scăzute ale GKI, indicative ale cetozei terapeutice. La momentul prezentării acestui raport (mai 2021), pacientul rămâne în viață cu o bună calitate a vieții, cu excepția convulsiilor ocazionale. RMN continuă să arate progresia lentă a intervalului tumorii.

Concluzie: Acesta este primul raport despre IDH1 confirmat -mutant GBM tratat cu KMT și debulking chirurgical fără chimioterapie sau radioterapie. Supraviețuirea pe termen lung a acestui pacient, acum la 80 de luni, s-ar putea datora parțial unei sinergii metabolice terapeutice între KMT și mutația IDH1 care vizează simultan căile de glicoliză și glutaminoliză care sunt esențiale pentru creșterea GBM. Sunt necesare studii suplimentare pentru a determina dacă această strategie terapeutică non-toxică ar putea fi eficientă în furnizarea unui management pe termen lung pentru alți pacienți cu GBM cu sau fără mutații IDH .

Introducere

Glioblastomul (GBM) are printre cele mai ridicate rate de mortalitate pentru tumorile cerebrale primare și rămâne slab gestionabil. În ciuda hype-ului din jurul terapiilor recente ( 1 – 5 ), speranța de viață mediană după diagnostic rămâne slabă pentru majoritatea pacienților cu GBM ( 6 – 9 ). Supraviețuirea este puțin mai bună, cu toate acestea, pentru pacientii GBM mai tineri , comparativ cu pacientii GBM mai in varsta si pentru pacientii cu tumori GBM care exprimă IDH1 mutații ( 10 – 14 ). Majoritatea pacienților cu GBM beneficiază de standardul actual de îngrijire (SOC) care implică dezvelirea chirurgicală, radioterapie și chimioterapie cu temozolomidă (TMZ) ( 15 , 16). Mulți pacienți cu GBM pot primi, de asemenea, medicamente cu corticosteroizi (dexametazonă) și bevacizumab pentru gestionarea edemului și, respectiv, a angiogenezei. Utilizarea steroizilor este acum în curs de reevaluare serioasă, deoarece steroizii pot crește glicemia, care este asociată cu o creștere tumorală mai rapidă și supraviețuirea generală scurtată ( 17 , 18 ). Actualul SOC pentru GBM a îmbunătățit doar marginal supraviețuirea generală în comparație cu „cea mai bună îngrijire de susținere”, care este ambiguă în cel mai bun caz ( 19 , 20 ). La fel de dureros și de eșecul managementului este dovada că incidența GBM este în creștere în Regatul Unit ( 21 ).

Recent am revizuit studii care descriu efectele adverse care pot fi asociate cu SOC-ul actual pentru managementul GBM ( 17 ). GBM, la fel ca majoritatea cancerelor maligne, este determinat de fermentația glucozei și glutaminei prin căile glicolizei și respectiv glutaminolizei ( 22 – 27 ). Dependența de fermentarea glucozei și glutaminei provine din fosforilarea oxidativă ineficientă (OxPhos) care este legată de anomalii ale numărului, structurii și funcției mitocondriilor din țesutul GBM ( 17 , 26 – 33 ). Dezvăluirea chirurgicală urmată de radioterapie crește în mod accidental disponibilitatea glucozei și glutaminei în microambientul tumorii ( 17 ,34 , 35 ). Chimioterapia TMZ poate deteriora și mai mult mitocondriile, în același timp, crescând inflamația sistemică și mutațiile factorilor tumorali ( 36 , 37 ). Bevacizumab este chiar mai probabil ca TMZ să provoace disfuncții mitocondriale în tumorile cerebrale umane și este remarcabil prin capacitatea sa de a facilita invazia celulelor tumorale distale prin parenchimul neural și rețeaua perivasculară ( 38 – 40 ). Utilizarea dexametazonei poate accelera și mai mult creșterea GBM prin creșterea nivelului de glucoză din sânge și a metabolismului glutaminei ( 25 , 41 – 44). În lumina acestor informații, supraviețuirea slabă progresivă și generală slabă experimentată de majoritatea pacienților cu GBM care primesc SOC nu ar trebui să fie surprinzătoare.

Winter și colegii săi au inventat termenul „Terapie metabolică ketogenică (KMT)” pentru a descrie o strategie nutrițională anti-neoplazică, utilizând diete ketogenice sau glicemice scăzute, pentru gestionarea glioamelor maligne ( 45 ). KMT câștigă recunoaștere ca strategie terapeutică complementară pentru gestionarea unei game largi de cancere, pe lângă glioamele maligne ( 17 , 19 , 45 – 60 ). Dietele ketogenice cu conținut scăzut de carbohidrați, cu conținut ridicat de grăsimi (KD) reduc glucoza necesară pentru a conduce fermentația aerobă (efect Warburg), ridicând în același timp corpurile cetonice, care nu pot fi metabolizate eficient pentru energie în celulele tumorale din cauza defectelor în OxPhos mitocondrial ( 17 , 26 , 4556 , 61 – 67 ). Mai mult, metabolismul cetonic al organismului îmbunătățește hidroliza ΔG’ATP în celulele normale de la -56kJ / mol la -59kJ / mol, oferind astfel celulelor normale un avantaj energetic față de celulele tumorale ( 27 , 68 , 69 ). Restricția calorică și KD restricționată sunt, de asemenea, anti-angiogenice, antiinflamatorii, antiinvazive și pot ucide celulele tumorale direct prin mecanisme pro-apoptotice ( 17 , 62 , 70 – 73 ). Dovezile arată, de asemenea, că cetoza terapeutică poate acționa sinergic cu mai multe medicamente și proceduri pentru a îmbunătăți gestionarea cancerului, îmbunătățind astfel atât progresia liberă, cât și supraviețuirea generală (26 , 74 – 76 ). Prin urmare, KMT vizează factorii multipli ai creșterii rapide a GBM, îmbunătățind în același timp eficiența metabolică a celulelor normale ale creierului ( 56 ).

Raport de caz

Un bărbat în vârstă de 26 de ani din South Devon a prezentat pe 16 august 2014 la University Hospitals Plymouth NHS Trust, PL6 8DH, Marea Britanie, cu două episoade de amorțeală facială pe partea stângă și convulsii bilaterale tonico-clonice provenite din lobul temporal drept. Nu au existat antecedente de malignitate sau tulburări cronice. Tensiunea arterială a pacientului se încadra în limite normale (110/70). Investigațiile de laborator au evidențiat o chimie sanguină extrem de remarcabilă, cu funcții hepatice și renale în limite normale. Glucoza din sânge și proteina C-reactivă au fost în limite normale. Înainte de intervenția terapeutică, greutatea, înălțimea și indicele de masă corporală (IMC) ale pacientului erau de 63 kg, 180 centimetri și 19,4 kg / m 2, respectiv. RMN cerebral îmbunătățit prin contrast (22 august 2014) a arătat o leziune intraaxială, centrată în lobul frontal inferior drept. Leziunea, care a fost în principal non-intensificatoare și solidă, a dezvăluit prezența unui nodul excentric care îmbunătățește contrastul ( Figura 1 , Panoul 1 , D).FIGURA 1

Figura 1 . Imagini RMN ale tumorii cerebrale a pacientului. Panoul 1 . Imaginile FLAIR (Fluid Attenuated Inversion Recovery) arată IDH1-MBG mutant la diagnostic în august 2014 (A-D) și ~ 8 luni mai târziu, la ultima examinare RMN de urmărire (decembrie 2016) înainte de excizia chirurgicală a nodulului de intensificare (E-H). Leziunea descoperită în august 2018 este centrată în lobul frontal inferior drept (A, B, vârfuri de săgeți) și se lipeste de cortexul premotor (C, vârf de săgeată). Există un nodul îmbunătățitor în leziune, așa cum se vede în imaginea mărită post-contrast (D) (săgeată). Această leziune amplificatoare a măsurat 1,25 ml, care este calculată utilizând formula V = ABC / 2. Urmărirea RMN (E-H) demonstrează progresia la intervale a tumorii neamplificatoare (vârfuri de săgeți). S-a observat, de asemenea, creșterea intervalului de dimensiune a leziunii care mărește, măsurând 5,97 ml (H, săgeată). Panoul 2arată evoluția leziunii între excizia chirurgicală mai 2017 (A-C) și în cea mai recentă evaluare RMN, din martie 2020 (D-F). Imaginile ponderate T2 indică GBM rezidual (vârfuri de săgeată). (B) arată T2-hiperintens GBM care umple cavitatea chirurgicală. Leziunea din cortexul premotor este văzută clar în (C). Vă rugăm să rețineți că dezvăluirea chirurgicală a implicat doar tumora care îmbunătățește, în timp ce cea mai mare parte care nu îmbunătățește GBM nu a fost excizată de neurochirurg. Cel mai recent RMN cerebral (D-F) arată creșterea intervalului în dimensiunea GBM (vârfuri de săgeți), care rămâne circumscrisă regiunii frontale drepte fără a se infiltra în tracturile de substanță albă.

RMN îmbunătățit al creierului (22 august 2014) a arătat o anomalie a semnalului lobar T2 fără difuzie restricționată și cu îmbunătățirea inelului central centrat pe porțiunea de opercula a girusului frontal inferior. Schimbarea semnalului s-a extins și în circumvoluția precentrală ( Figura 1 , Panoul 1 , C). Impresia preliminară a fost un gliom de grad scăzut în transformare. Analiza histopatologică (16 septembrie 2014) a șapte miezuri crem și albe ale țesutului biopsiei cerebrale a relevat o infiltrație corticală difuză de o neoplasmă glială paucicelulară compusă din astrocite gemistocitare predominant fibrilare și ocazionale. Celulele tumorale au fost moderat pleomorfe, cu mitoză rară / rară. A existat micro-calcificare focală și proliferare microvasculară focală ( Figura 2A), dar nu a existat nicio necroză. Indicele de proliferare MIB-1 (Ki67) a fost de 4-6% ( Figura 2B ). Celulele tumorale au fost imune-reactive cu anticorpi împotriva mutantului IDH1 ( R132H ) și la expresia neuniformă a P53. Analiza ADN nu a arătat nicio dovadă a metilării promotorului genei MGMT. Prezența mitozelor rare, a proliferării microvasculare focale și a indicelui de proliferare MIB-1 a fost compatibilă cu un glioblastom mutant IDH (clasa 4 a OMS).FIGURA 2

Figura 2 . Analiza histopatologică a țesutului tumorii cerebrale excizate. (A) Tumoare astrocitică difuză (stea) cu proliferare microvasculară focală (săgeți) . Țesut preluat din biopsia din 2014, pata H&E 200x. (B) Imunohistochimie utilizând anticorp MIB-1 care prezintă un indice de proliferare de ~ 4-6%. Țesut preluat din biopsia din 2014, Immunostain 200x. (C) Secțiunea care prezintă necroza și palisarea celulelor tumorale astrocitice în jurul zonei necrotice (săgeți) . Țesut preluat din biopsia din 2017, pata H&E 200x. (D) Secțiunea care prezintă proliferarea vasculară glomeruloidă (săgeți) . Țesut prelevat din biopsia din 2017, colorare H&E 400x.

Datorită convingerilor culturale ale pacientului cu privire la terapiile toxice, el a refuzat SOC recomandat. În schimb, el a optat pentru terapia metabolică ketogenică (KMT) auto-administrată, care a fost inițiată la 2 săptămâni după diagnosticul histopatologic al GBM. Pacientul a fost motivat să se educe cu privire la implementarea corectă a dietei, înlocuind SOC recomandat cu KMT, în ciuda presiunii din partea furnizorilor săi de asistență medicală de a utiliza SOC. Compoziția energetică a dietei sale zilnice a constat în grăsimi (1.696 kcal), proteine ​​(264 kcal) și carbohidrați (48 kcal), cu adaos de ulei MCT (trigliceride cu lanț mediu). I s-a prescris levetiracetam (750 mg, 2x / zi) pentru tratamentul convulsiilor și ulei MCT (3 lingurițe zilnic cu alimente). El a respectat cu strictețe ghidurile de dietă ketogenică găsite pe site-ul Patricia Daly (https://patriciadaly.com/the-ketogenic-diet-for-cancer ) și a folosit contorul de precizie Xtra glucoză / cetonă (Abbott Labs) și calculatorul indicelui de glucoză / cetonă pentru a-i monitoriza glicemia (mmol) și β din sânge -valori de hidroxibutirat (β-OHB) (mmol) ( 77 ). Pacientului i-au trebuit 2 săptămâni pentru a intra în zona prevăzută de cetoză terapeutică, adică valori ale indicelui glucozei / cetonei (GKI) apropiate de 2,0 sau mai mici, după cum s-a descris anterior ( 77 ). Un al doilea RMN al tumorii sale efectuat pe 24 ianuarie 2015 nu a evidențiat o progresie vizibilă.

RMN-uri seriale preformate la 14 aprilie 2015; 17 iulie 2015; 16 noiembrie 2015; 20 februarie 2016; 9 iulie 2016; și 29 octombrie 2016 au dezvăluit dovezi ale progresiei tumorale a intervalului lent cu creștere a contrastului față de cea observată în RMN original din 2014. Dovezile RM ale progresiei bolii care îmbunătățesc contrastul au fost mai îngrijorătoare cu privire la urmărirea RMN din 15 decembrie 2016 ( Figura 1 , panoul 1 , H). Ca răspuns la aceste modificări observate, pacientul a optat pentru o craniotomie treaz în aprilie 2017. Excizia a fost lipsită de evenimente, rezultând o îndepărtare completă completă a componentei mixte de îmbunătățire a contrastului solid-necrotic al GBM. Cu toate acestea, cea mai mare parte hiperintensă T2 a GBM a rămas neatinsă ( Figura 1 , Panoul 2, A – C). Analiza histologică a țesutului tumoral a arătat o tumoare astrocitică invazivă difuză cu mitoză rară / rară, proliferare microvasculară proeminentă ( Figura 2C ) și zone de necroză ( Figura 2D ). Celulele tumorale au exprimat IDH1 mutant (R132H), P53 (neuniform) și au prezentat pierderea expresiei nucleare ATRX. Caracteristicile histologice generale au fost în concordanță cu diagnosticul de glioblastom mutant IDH1 (clasa 4 a OMS).

Pacientul a continuat cu o schemă strictă de dietă ketogenică după dezvelirea tumorii și și-a menținut valorile GKI la sau aproape de 2,0 și mai mici. Următoarele medicamente au fost luate timp de 1 săptămână numai după craniotomie și au inclus Epilim (200 mg), dexametazonă (2 mg), omeprazol (20 mg) și paracetamol (1 g) pentru tratamentul durerii post-chirurgicale. Activitatea convulsivă tonico-clonică, care a crescut după craniotomie, a scăzut treptat în timp. Diverse suplimente au fost adăugate în dietă, care includea vitamine, minerale, curcuma, resveratrol, omega-3 și boswellia serrata. Nu s-a mai văzut nicio creștere a tumorii pe RMN preformată la 17 august 2017. Deoarece pacientul credea că GBM-ul său era sub control, el și-a relaxat aderența la alimentele cu conținut scăzut de carbohidrați.Acest lucru a dus la o creștere modestă a greutății corporale (89 kg) și a ridicat valorile sale GKI la intervalul 5-10 indicativ pentru creșterea glicemiei și a nivelurilor reduse de cetonă.

Un RMN preformat pe 9 octombrie 2018 a arătat progresia intervalului leziunii. Pacientul și-a dat seama repede că regenerarea tumorii sale ar fi putut fi legată parțial de relaxarea rigorii sale alimentare. Împreună cu optimizarea și intensificarea regimului alimentar, pacientul a adoptat intervenții asupra stilului de viață, inclusiv antrenament fizic moderat, exerciții de respirație și gestionarea stresului fiziologic. Începând cu noiembrie 2018, pacientul a aderat la un program de două mese / zi, cu un regim alimentar riguros cu timp limitat (20 de ore pe zi de post). Dieta consta din ouă, slănină prăjită în ghee / unt (11:00 h) și friptură, cotlet de miel, pateuri de vită și ficat, toate prăjite în ghee / unt / untură (16:00 h). Pacientul nu a continuat cu ulei de MCT după ce a început dieta carnivore. Pacientul nu a ținut un jurnal alimentar specific.Când urma o dietă ketogenică cu calorii restrânse, începea prin a-și cântări mâncarea și a păstra sub 2.000 de calorii pe zi, dar a ajuns să învețe să judece consumul de alimente după cât de foame i-a mâncat până a fost săturat. Glucidele au fost strict eliminate din dieta pacientului. Pacientul a recunoscut că o dietă paleo-carnivoră bine formulată pe bază de animale ar oferi majoritatea micronutrienților biodisponibili (78 ). Acest program nutritiv de post carnivor a redat valorile GKI ale pacientului la 2,0 sau mai puțin. IMC-ul pacientului s-a normalizat la 22,2 (72 kg) în momentul prezentării acestui raport. În plus, pacientul a participat la un program de respirație care implică reținerea respirației, care a crescut media săptămânală de la 15 la 60 de secunde. și a scăzut ritmul cardiac mediu de odihnă dimineața de la 80 la 60 bpm. Pacientul a fost înțărcat de pe toate medicamentele, cu excepția Zebanex (acetat de eslicarbazepină, 1.200 mg) necesar pentru controlul convulsiilor, care se administrează o dată la 16:00. în fiecare zi. Valorile glicemiei și β-OHB ale pacientului sunt prezentate în Figura 3A pe o perioadă de aproape 5 ani, iar valorile sale GKI calculate în această perioadă sunt prezentate în Figura 3B . Numerele brute pentru aceste valori sunt prezentate înTabelele suplimentare .FIGURA 3

Figura 3 . Valorile glicemiei, cetonelor și GKI ale pacientului din 2014 până în 2019. (A) Valorile glicemiei și cetonei (β-OHB) au fost determinate folosind glucometrul Precision Xtra și cetona, așa cum este descris în text. (B) Valorile GKI au fost determinate din valorile individuale de glucoză și cetonă din A folosind calculatorul indicelui de gluconă cetonă, așa cum s-a descris anterior ( 77 ). Valorile individuale au fost combinate pe intervale de timp de 3 luni și sunt exprimate ca medii ± 95% intervale de încredere (IC). Numărul de citiri pentru fiecare punct de date din A și B a variat de la un maxim de n = 151 (iulie-septembrie, 2017), la un minim de n = 7 (aprilie-iunie 2018), și sunt date în tabelele suplimentare 1A –F aranjate pe an din 2014 până în 2019.

Alte șapte evaluări RMN, care se întind de la 28 decembrie 2017 până la 10 martie 2020, au arătat progresia lentă continuă a bolii, fără formarea de edem vasogenic vizibil. În momentul prezentării acestui raport (aprilie 2021), pacientul era activ cu o bună calitate a vieții, cu excepția crizelor tonico-clonice ocazionale și a niciunui semn de creștere a presiunii intracraniene. Pacientul a fost vorbitor la Conferința privind cancerul din copilărie și TYA din septembrie 2018 ( http://www.childhoodcancer2018.org.uk/programme.asp ; Copii cu cancer; Londra, Marea Britanie). El menține o pagină de Facebook care oferă actualizări privind starea sa de sănătate ( http://www.childhoodcancer2018.org.uk/speakers/pablo-kelly.asp ). Figura 4 prezintă o diagramă schematică care prezintă cursul clinic de timp al analizei RMN și al tratamentului dietetic.FIGURA 4

Figura 4 . Cronologia cursului clinic cu datele tratamentelor dietetice și RMN.

Discuţie

Deși supraviețuirea pe termen lung este rară la pacienții cu GBM, aproximativ 5-13% dintre pacienții cu GBM pot supraviețui> 5 ani cu SOC din motive care nu sunt clare ( 79 ). Acest studiu de caz descrie supraviețuirea pe termen lung și managementul terapeutic cu KMT la un bărbat de 32 de ani diagnosticat cu un IDH1 histopatologic și verificat radiografic-mutant GBM. Mai mulți factori ar putea contribui la supraviețuirea pe termen lung și continuă a acestui pacient (acum la 80 de luni). În primul rând, pacientul a refuzat SOC și medicamentele cu steroizi. Datorită preferinței sale pentru terapiile non-toxice și a potențialului recunoscut al KMT pentru gestionarea GBM, pacientul a optat pentru o boală auto-administrată auto cu diferite suplimente. Această strategie, în asociere cu dezvăluirea chirurgicală, ar fi putut contribui în parte la creșterea lentă și rezecția mai eficientă a GBM-ului său. Este bine documentat faptul că supraviețuirea este mai mare la pacientii GBM mai tineri (<50 ani) decât la pacienții cu GBM mai mari (> 50 ani), și că pacienții care au primit o rezecție mai completă a tumorii , în general , supraviețuiesc mai mult decât pacienții care au primit o rezecție subtotală ( 10 , 80 – 82). Rezecția neurochirurgicală totală sau subtotală, totuși, este obținută în general devreme după diagnostic pentru a obține o supraviețuire mai lungă. În schimb, acest pacient a optat pentru o strategie de ceas și așteptare din cauza refuzului său de SOC. În consecință, dezvelirea tumorii a fost efectuată la aproape 3 ani de la diagnostic. Se știe, de asemenea, că supraviețuirea mediană este mai lungă la pacienții cu GBM care exprimă mutația IDH1 ( R132H ) (31 de luni) decât la pacienții care exprimă alela de tip sălbatic (15 luni) ( 13 , 83). În timp ce recunoaștem că răspunsul terapeutic observat la acest pacient ar putea să nu fie văzut la alți pacienți cu GBM tratați în mod similar, există decenii de știință convingătoare care susțin mecanismele prin care această terapie metabolică ar putea reduce progresia GBM ( 17 ).

Creșterea remarcabil de lentă a tumorii pacientului este în contrast cu studiile anterioare privind dinamica de creștere RMN a glioblastoamelor netratate ( 82 ). Analiza a 106 GBM netratate a arătat un volum mediu de 17,7 ml la scanarea RMN de diagnostic și 27,5 ml la scanarea preoperatorie cu un timp estimat de dublare a volumului de 49,6 zile. Mai mult, timpul de dublare a volumului a fost semnificativ mai rapid pentru tumorile mai mici la diagnostic (<3,88 ml) decât pentru tumorile mai mari (> 39,88 ml). Studiile anterioare au arătat, de asemenea, că rezecția chirurgicală nu a crescut în mod semnificativ supraviețuirea la pacienții cu tumori mici, indiferent de ce procent din tumoră ar putea fi dezamăgit ( 84). Timpul de supraviețuire a GBM a fost estimat la 292 de zile după rezecția chirurgicală imediată și la 492 de zile dacă prima rezecție chirurgicală a degradat 80% din tumoră ( 84 ). Am folosit formula ABC / 2 pentru a măsura modificarea volumului tumorii pacientului în timp ( 85 ). Tumora pacientului a măsurat 1,25 ml la diagnostic (august 2014) și a crescut la 5,97 ml la momentul scanării preoperatorii (aprilie 2017), un interval de timp de 32 de luni ( Figura 5 ). Timpul estimat de dublare a volumului pentru tumoarea pacientului a fost de 432 de zile, iar timpul de supraviețuire, după rezecție, este acum de peste 1.400 de zile. În mod clar, creșterea ratei de creștere a tumorii și supraviețuirea generală a acestui pacient este semnificativ mai bună decât cele din majoritatea cazurilor raportate anterior. Tumora pacientului este în concordanță cu IDH1GBM mutant cu o morfologie asemănătoare masei> 33% din tumora care nu mărește contrastul (nCET), așa cum s-a descris anterior ( 86 ). Nu este probabil ca pierderea proteinei ATRX sau metilarea MGMT absentă să fi contribuit la supraviețuirea pacientului în lumina informațiilor anterioare care leagă acești markeri de supraviețuirea slabă ( 87 ). Ar putea KMT-ul ales al pacientului și achiziția întâmplătoare a mutației IDH1 să fi contribuit la supraviețuirea sa pe termen lung cu GBM?FIGURA 5

Figura 5 . Volumul tumorilor prezis și observat pentru GBM mutant IDH1 netratat . Creșterea măsurată a tumorii pacientului în comparație cu creșterea estimată a acesteia, pe baza modelului stochastic al glioblastoamelor umane netratate ( 84 ). Mărimea tumorii, măsurată la diagnostic în august 2014, se calculează numai prin măsurarea imaginilor post-contrast, deoarece literatura actuală nu oferă modele de creștere bazate pe volumul total al tumorii reprezentat de tumora care mărește și care nu mărește. Pe baza acestui model stochastic, rata de creștere prezisă (linie întreruptă albastră), arată că tumoarea amplificatoare ar fi atins un volum incompatibil cu viața în jurul lunii aprilie 2015. În contrast izbitor cu ceea ce era de așteptat, IDH1 al pacientuluiGBM mutant, tratat numai cu KMT, a demonstrat o rată de creștere mult mai mică (linie întreruptă verde). Trebuie remarcat faptul că peste 70% din GBM al pacientului nu s-a îmbunătățit așa cum s-ar fi așteptat pentru mutația IDH. Măsurările volumului tumorii ale pacientului au fost determinate din RMN, așa cum este descris în text.

Este bine cunoscut faptul că supraviețuirea GBM și creșterea tumorii sunt legate direct de nivelurile de glucoză din sânge, adică, glicemia crescută este asociată cu o progresie mai rapidă a bolii și cu timpi de supraviețuire mai scurți ( 18 , 41 , 88 – 97 ). Glucoza este combustibilul pentru fermentația aerobă (efect Warburg), care este factorul majorității cancerelor maligne, inclusiv GBM ( 26 , 98 ). Deși pacientul nu a ținut un jurnal alimentar, el a reușit să mențină valori scăzute ale GKI cu postul intermitent și alegerile sale alimentare cu conținut scăzut de carbohidrați. Capacitatea pacientului de a-și menține valorile GKI în mod constant aproape de 2,0 și mai jos ar viza efectul Warburg, inhibând astfel creșterea tumorii și îmbunătățind supraviețuirea sa generală (99 ). Nivelurile reduse de glucoză din sânge nu numai că vor înfometa tumora metaboliților de creștere prin glicoliză și metabolismul cu un singur carbon, dar vor regla și cascadele de semnalizare PI3K / Akt / Hif1-1α / mTOR care ar inhiba în continuare creșterea celulelor tumorale neregulate ( 17 , 58 , 100 – 103 ). Valorile scăzute ale GKI au fost, de asemenea, în direcția succesului terapeutic prevăzut pentru reducerea producției de acid lactic ( 17 , 56 , 58 , 77 ). Reducerea acidului lactic condus de glucoză ar reduce inflamația și edemul indus de NF-kappa-β în micromediul tumorii, reducând astfel angiogeneza și invazia celulelor tumorale ( 17 ,58 , 70 – 72 , 77 , 102 , 104 ). Reducerea inflamației în micromediul tumorii ar putea explica parțial absența edemului vasogenic robust și creșterea mai lentă a GBM observată la pacientul nostru, așa cum am observat anterior în GBM preclinice neradiate tratate cu KMT ( 75 ). De asemenea, este important să menționăm că supraviețuirea pacientului nostru a fost mult mai lungă decât cea a majorității celorlalți pacienți GBM care au primit KMT după SOC ( 45 , 54 , 59 , 105 – 108). Cu toate acestea, puțini dintre pacienții adulți tratați cu KMT în aceste studii au reușit să atingă sau să mențină valorile GKI prezise pentru a avea cel mai mare beneficiu terapeutic pentru gestionarea GBM ( 77 ). Evitarea radioterapiei ar preveni, de asemenea, necroza lichefactivă, hialinizarea vasculară și progresia rapidă a tumorii, așa cum sa întâmplat la pacientul anterior GBM tratat cu KMT, care avea o vârstă similară la diagnostic ( 17 , 56 ). Decizia pacientului de a utiliza KMT ca alternativă la SOC și capacitatea sa de a menține valori scăzute ale GKI ar fi putut contribui în parte la supraviețuirea sa pe termen lung și la însoțirea unei bune calități a vieții.

Mecanismul potențial prin care mutația IDH1 ar putea reduce creșterea GBM și crește supraviețuirea este discutat mai jos și în Figura 6 . Recent am descris cum energia chimică de la sine este problema centrală pentru viabilitatea celulelor neoplazice. Tumorile nu pot crește fără ATP, indiferent de eterogenitatea lor celulară sau genetică ( 26 ). În plus față de glucoză, glutamina este celălalt combustibil major fermentabil care poate conduce la sinteza ATP în majoritatea cancerelor, inclusiv GBM ( 24 , 26 , 114 ). Glutamina este singurul aminoacid care poate genera sinteza ATP prin mSLP pe calea glutaminolizei ( 25). În timp ce KMT ar putea să nu fie la fel de eficient în țintirea glutaminolizei ca și în glicoliză, creșterea corpului cetonelor din sânge ale pacientului (β-hidroxibutirat și acetoacetat), evidentă din valorile sale scăzute ale GKI, ar putea viza indirect calea glutaminolizei condusă de glutamină; cunoscut și sub numele de efectul Q ( 25 , 26 ). Sinteza ATP prin fosforilarea la nivel de substrat mitocondrial (mSLP) la reacția succinat CoA ligază (SUCL) în calea glutaminolizei poate compensa sinteza ATP diminuată atât prin glicoliză, cât și prin OxPhos ( Figura 6 ). Sinteza acetoacetil-CoA din acetoacetat și β-hidroxibutirat ar sifona unele dintre CoA necesare pentru sinteza succinil-CoA reducând astfel substratul pentru sinteza ATP prin mSLP (26 ). În plus, o reducere a nivelurilor de α-cetoglutarat prin acțiunea creșterii induse de IDH1 în 2-hidroxiglutarat ar putea reduce și mai mult substratul pentru sinteza ATP prin mSLP ( 25 , 26 , 112 , 115 ). Studii recente arată, de asemenea, că 2-hidroxiglutaratul derivat din IDH1 poate facilita degradarea Hif1-α și, astfel, reduce efectul Warburg prin reglarea descendentă a mai multor gene din calea glicolitică ( 113 ). Mai multe dovezi ale unui efect inhibitor al mutației IDH1 asupra consumului de glucoză și glicoliză au fost obținute recent din analiza PET ( 116)). Supraviețuirea pe termen lung a pacientului ar putea rezulta, în parte, dintr-o interacțiune sinergică între KMT autodirecționat și efectele anticanceroase ale mutației IDH1-R132H .FIGURA 6

Figura 6 . Interacțiunea sinergică KMT / IDH1 pentru direcționarea metabolismului energetic GBM. KMT poate reduce disponibilitatea glucozei pentru glicoliză, interferând în același timp cu calea glutaminolizei. Fosforilarea la nivel de substrat mitocondrial condusă de glutamină (mSLP), în calea glutaminolizei, este o sursă majoră de sinteză ATP pentru celulele GBM ( 25 , 26 ). Calea glutaminolizei (roșie) devine dominantă în celulele tumorale cu OxPhos ineficient și care exprimă izoforma dimerică PKM2. PKM2 este exprimat în GBM și produce mai puțin ATP prin glicoliză decât izoforma PKM1 ( 109 – 111). Creșterea corpurilor cetonice (β-hidroxibutirat și acetoacetat) prin KMT ar putea reduce indirect sinteza ATP prin reacția succinat CoA ligază (SUCL) prin devierea CoA de la succinat la acetoacetat. IDH1 mutatie ar putea reduce și mai mult sinteza ATP prin mSLP prin creșterea sintezei de 2-hydroxyglutarate din α-cetoglutarat și reducând astfel substratul CoA succinil pentru reacția SUCL ( 26 , 112 ). Pe lângă efectul său potențial în reducerea glutaminolizei, 2-hidroxiglutaratul poate viza, de asemenea, mai multe gene și enzime care răspund la HIF1α în calea glicolizei, limitând astfel sinteza metaboliților și metabolismul cu un singur carbon necesar pentru creșterea rapidă a tumorii ( 25 , 26 , 103113 ). Reglarea descendentă a lactatului dehidrogenazei A (LDHA) reglementată de Hif1-α, prin acțiunea atât a KMT, cât și a mutației IDH1 , ar reduce nivelurile de lactat extracelular, reducând astfel inflamația micromediului și invazia celulelor tumorale. Prin urmare, inhibarea simultană a glicolizei și glutaminolizei prin efectele sinergice ale KMT și IDH1mutația va accentua majoritatea căilor de semnalizare necesare pentru creșterea rapidă a GBM. BDH, β-hidroxibutirat dehidrogenază; FAD, flavină adenină dinucleotidă; GLSc, glutaminază, citosolică; GLSm, glutaminază; mitocondrial; GLUD, glutamat dehidrogenază; GOT2, aspartat aminotransferază; KGDHC, complex α-cetoglutarat dehidrogenază; LDHA, lactat dehidrogenaza A; NME, nucleozid difosfat kinază; OXCT1, succinil-CoA: 3-cetoacid coenzima A transferaza 1; PC, piruvat carboxilază; PDH, piruvat dehidrogenază; PEP, fosfoenolpiruvat; PKM2, piruvat kinaza M2; SDH, succinat dehidrogenază; SUCL, succinat-CoA ligază. Retipărit cu modificări din Seyfried și colab. ( 26 ).

Dacă o capacitate este cu adevărat importantă pentru biologia tumorilor, atunci inhibarea acesteia ar trebui considerată o strategie terapeutică pentru un management eficient ( 99 , 117 ). În acest caz, capacitatea este metabolizarea fermentației necesară pentru sinteza metaboliților de creștere și a ATP prin căile glicolitice și glutaminoliză ( 26 ). Deoarece „celulele stem” GBM sunt mai dependente de glucoză decât de glutamină pentru creștere, în timp ce „celulele mezenchimale” GBM sunt mai dependente de glutamină decât de glucoză, devine esențial să se inhibe simultan atât căile glicolizei, cât și glutaminoliza, pentru a se obține un management maxim al GBM. ( 24 , 75). Celulele mezenchimale GBM dependente de glutamină apar din microglia / macrofage neoplazice ( 118 , 119 ). Un studiu recent a arătat că expresia markerului macrofag / microglial, CD163, a fost mai mică într-un GBM-mutant IDH1 decât în GBM de tip sălbatic IDH1 ( 120 ). CD163 este un biomarker pentru macrofagele neoplazice dependente de glutamină din țesutul tumoral ( 119 , 121 ). Prin urmare, o interacțiune sinergică între efectele mutației IDH1 și KMT ar putea regla simultan efectul Warburg și efectul Q în populațiile de celule neoplazice GBM, oferind astfel un mecanism nou care să contribuie la supraviețuirea pe termen lung a pacientului nostru .

Deși studiile cu un singur subiect N-of-one au fost considerate strategia finală pentru individualizarea medicinei ( 122 ), nu putem prezice dacă răspunsul terapeutic la KMT observat la pacientul nostru cu GBM va fi văzut și la alți pacienți cu GBM tratați în mod similar, în special la cei cu tumori care sunt de tip sălbatic la locusul IDH1 . Pentru acei pacienți GBM care nu au avut norocul să fi dobândit IDH1 spontanmutația tumorii lor, glutamina care vizează medicamentele utilizate cu KMT va fi necesară pentru a reduce creșterea tumorii. Studiile noastre tradiționale recente de la bancă la pat arată că direcționarea simultană a disponibilității glucozei și a glutaminei, utilizând KMT și inhibitorul pan-glutaminazei, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina (DON), poate prelungi semnificativ supraviețuirea în singeza preclinică glioblastoamele ( 75 ). De asemenea, este important să rețineți că dietele ketogenice pot facilita administrarea de medicamente terapeutice cu molecule mici prin bariera hematoencefalică fără toxicitate ( 75 , 123 , 124). Deoarece GBM, la fel ca majoritatea cancerelor maligne, depinde de fermentație pentru sinteza și supraviețuirea ATP, restricția simultană a combustibililor fermentabili, adică glucoza și glutamina, în timp ce ridică corpurile cetonice nefermentabile, oferă o strategie terapeutică non-toxică pentru gestionarea GBM. Vor fi necesare studii suplimentare pentru a testa această ipoteză la alți pacienți diagnosticați cu GBM.

Declarație privind disponibilitatea datelor

Datele brute care susțin concluziile acestui articol vor fi puse la dispoziție de către autori, fără rezerve nejustificate.

Declarație de etică

Consimțământul informat scris a fost obținut de la persoana (persoanele) pentru publicarea oricăror imagini sau date potențial identificabile incluse în acest articol.

Contribuțiile autorului

TS: a scris manuscrisul și a asistat la prezentarea și analiza datelor. AS: a realizat raportul histologic. MK: a furnizat informații despre starea nutrițională și a ajutat la redactarea lucrării. JM: reevaluați datele pacientului și editați lucrarea. PM: date evaluate și asistate în pregătirea manuscriselor. GZ: analiza imaginilor RMN și a ajutat la scrierea lucrării. Toți autorii au contribuit la articol și au aprobat versiunea trimisă.

Conflict de interese

MK a fost angajat de Dietary Therapies LLC.

Autorii declară că acest studiu a primit finanțare de la Fundația pentru Terapii împotriva Cancerului Metabolic, CrossFit Inc., Fundația Familia Nelson și Claudia Peltz, Lewis Topper, Fundația John și Kathy Garcia, Edward Miller, pacientul însuși, Fundația George Yu Fundația Kenneth Rainin, Copiii cu cancer din Marea Britanie și Fondul de cheltuieli de cercetare din Boston College. Finanțatorii nu au fost implicați în proiectarea studiului, colectarea, analiza, interpretarea datelor și în redactarea acestui articol sau în decizia de a le trimite spre publicare.

Mulțumiri

Mulțumim Fundației pentru terapii împotriva cancerului metabolic, CrossFit Inc., Fundația Familiei Nelson și Claudia Peltz, Lewis Topper, Fundația John și Kathy Garcia, Edward Miller, pacientul însuși, Fundația George Yu, Fundația Kenneth Rainin, Copiii cu cancer Marea Britanie și Fondul de cheltuieli de cercetare din Boston College pentru sprijinul lor. Mulțumim, de asemenea, Misha Sakharoff pentru asistarea pacientului cu recomandări dietetice, exerciții de respirație și tehnici de atenție pentru a reduce stresul. De asemenea, mulțumim lui Kevin Cardenas pentru asistență tehnică. În cele din urmă, mulțumim celor doi recenzori pentru recomandările valoroase pentru îmbunătățirea manuscrisului.

Material suplimentar

Materialul suplimentar pentru acest articol poate fi găsit online la: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnut.2021.682243/full#supplementary-material

Referințe

1. Polivka J, Polivka J, Holubec L, Kubikova T, Priban V, Hes O, și colab. Progrese în terapia experimentală vizată și imunoterapie pentru pacienții cu glioblastom multiform. Anticancer Res. (2017) 37: 21–33. doi: 10.21873 / anticanres.11285

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

2. Fabbro-Peray P, Zouaoui S, Darlix A, Fabbro M, Pallud J, Rigau V și colab. Asocierea tiparelor de îngrijire, a factorilor de prognostic și a utilizării terapiei cu radioterapie-temozolomidă cu supraviețuire la pacienții cu glioblastom nou diagnosticat: un studiu național francez bazat pe populație. J Neurooncol . (2018) 142: 91–101. doi: 10.1007 / s11060-018-03065-z

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

3. Geraldo LHM, Garcia C, da Fonseca ACC, Dubois LGF, de Sampaio ESTCL, Spohr TCL, și colab. Terapia cu glioblastom în epoca medicinei moleculare. Tendințe de cancer. (2019) 5: 46–65. doi: 10.1016 / j.trecan.2018.11.002

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

4. Wegman-Ostrosky T, Reynoso-Noveron N, Mejia-Perez SI, Sanchez-Correa TE, Alvarez-Gomez RM, Vidal-Millan S, și colab. Factori de prognostic clinic la adulții cu astrocitom: cohorta istorică. Clin Neurol Neurosurg. (2016) 146: 116-22. doi: 10.1016 / j.clineuro.2016.05.002

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

5. Stupp R, Taillibert S, Kanner A, Read W, Steinberg D, Lhermitte B și colab. Efectul câmpurilor de tratare a tumorii plus temozolomidă de întreținere versus temozolomidă de întreținere singură asupra supraviețuirii la pacienții cu glioblastom: un studiu clinic randomizat. JAMA. (2017) 318: 2306-16. doi: 10.1001 / jama.2017.18718

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

6. Gutiontov SI. Mediana nu este mesajul: revizuit. J Clin Oncol. (2020) 38: 1112–4. doi: 10.1200 / JCO.19.03078

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

7. Fatehi M, Hunt C, Ma R, Toyota BD. Diferențe persistente în supraviețuire la pacienții cu glioblastom. World Neurosurg. (2018) 120: e511-6. doi: 10.1016 / j.wneu.2018.08.114

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

8. Johnson DR, Ma DJ, Buckner JC, Hammack JE. Probabilitatea condiționată de supraviețuire pe termen lung în glioblastom: o analiză bazată pe populație. Cancer. (2012) 118: 5608-13. doi: 10.1002 / cncr.27590

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

9. Alvarez-Torres MDM, Fuster-Garcia E, Reynes G, Juan-Albarracin J, Chelebian E, Oleaga L, și colab. Efect diferențial al vascularizației între supraviețuitorii pe termen lung și scurt cu glioblastom de tip sălbatic IDH1 / 2. RMN Biomed. (2021) 34: e4462. doi: 10.1002 / nbm.4462

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

10. Krex D, Klink B, Hartmann C, von Deimling A, Pietsch T, Simon M și colab. Supraviețuirea pe termen lung cu glioblastom multiform. Creier. (2007) 130: 2596–606. doi: 10.1093 / brain / awm204

Text integral CrossRef | Google Scholar

11. Shinojima N, Kochi M, Hamada JI, Hideo N, Yano S, Makino K, și colab. Influența sexului și prezența celulelor gigantice asupra supraviețuirii postoperatorii pe termen lung la pacienții adulți cu glioblastom multiform supratentorial. J Neurochirurgie. (2004) 95: 249-57. doi: 10.3171 / jns.2004.101.2.0219

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

12. Perry JR, Laperriere N, O’Callaghan CJ, Brandes AA, Menten J, Phillips C, și colab. Radiații de scurtă durată plus temozolomidă la pacienții vârstnici cu glioblastom. N Engl J Med. (2017) 376: 1027–37. doi: 10.1056 / NEJMoa1611977

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

13. Yan H, Parsons DW, Jin G, McLendon R, Rasheed BA, Yuan W și colab. IDH1 DD. și mutații IDH2 în glioame. N Engl J Med. (2009) 360: 765-73. doi: 10.1056 / NEJMoa0808710

Text integral CrossRef | Google Scholar

14. Salford LG, Brun A, Nirfalk S. Supraviețuire de zece ani în rândul pacienților cu astrocitoame supratentoriale de gradul III și IV. J Neurosurg. (1988) 69: 506-9. doi: 10.3171 / jns.1988.69.4.0506

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

15. Stupp R, Hegi ME, Mason WP, van den Bent MJ, Taphoorn MJ, Janzer RC și colab. Efectele radioterapiei cu temozolomidă concomitentă și adjuvantă versus radioterapia singură asupra supraviețuirii în glioblastom într-un studiu randomizat de fază III: analiza pe 5 ani a studiului EORTC-NCIC. Lancet Oncol. (2009) 10: 459-66. doi: 10.1016 / S1470-2045 (09) 70025-7

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

16. Brandes AA, Franceschi E, Ermani M, Tosoni A, Albani F, Depenni R, și colab. Modelul de îngrijire și eficacitatea tratamentului pentru pacienții cu glioblastom în lumea reală: rezultate dintr-un registru potențial bazat pe populație. Ar putea diferi supraviețuirea într-un centru cu volum mare? Neurooncol Pract. (2014) 1: 166–71. doi: 10.1093 / nop / npu021

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

17. Seyfried TN, Shelton L, Arismendi-Morillo G, Kalamian M, Elsakka A, Maroon J, și colab. Întrebare provocatoare: terapia metabolică ketogenică ar trebui să devină standardul de îngrijire pentru glioblastom? Neurochem Res . (2019) 44: 2392–404. doi: 10.1007 / s11064-019-02795-4

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

18. Pitter KL, Tamagno I, Alikhanyan K, Hosni-Ahmed A, Pattwell SS, Donnola S și colab. Corticosteroizii compromit supraviețuirea în glioblastom. Creier. (2016) 139: 1458–71. doi: 10.1093 / brain / aww046

Text integral CrossRef | Google Scholar

19. Seyfried TN, Flores R, Poff AM, D’Agostino DP, Mukherjee P. Terapia metabolică: o nouă paradigmă pentru gestionarea cancerului malign al creierului. Cancer Lett. (2015) 356: 289-300. doi: 10.1016 / j.canlet.2014.07.015

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

20. Zafar SY, Currow D, Abernethy AP. Definirea celor mai bune îngrijiri de susținere. J Clin Oncol. (2008) 26: 5139–40. doi: 10.1200 / JCO.2008.19.7491

Text integral CrossRef | Google Scholar

21. Philips A, Henshaw DL, Lamburn G, O’Carroll MJ. Tumori cerebrale: creșterea incidenței glioblastomului multiform în Anglia 1995-2015 sugerează un factor advers de mediu sau stil de viață. J Environ Health Public. (2018) 2018: 7910754. doi: 10.1155 / 2018/2170208

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

22. Altman BJ, Stine ZE, Dang CV. De la Krebs la clinică: metabolismul glutaminei la terapia cancerului. Nat Rev Cancer. (2016) 16: 749. doi: 10.1038 / nrc.2016.114

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

23. Wise DR, DeBerardinis RJ, Mancuso A, Sayed N, Zhang XY, Pfeiffer HK și colab. Myc reglează un program transcripțional care stimulează glutaminoliza mitocondrială și duce la dependența de glutamină. Proc Natl Acad Sci SUA. (2008) 105: 18782–7. doi: 10.1073 / pnas.0810199105

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

24. Oizel K, Chauvin C, Oliver L, Gratas C, Geraldo F, Jarry U și colab. Direcționarea eficientă a glutaminei mitocondriale prevalează asupra plasticității metabolice a glioblastomului. Clin Cancer Res. (2017) 23: 6292-304. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-16-3102

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

25. Chinopoulos C, Seyfried TN. Fosforilarea la nivel de substrat mitocondrial ca sursă de energie pentru glioblastom: revizuire și ipoteză. ASN Neuro. (2018) 10: 1759091418818261. doi: 10.1177 / 1759091418818261

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

26. Seyfried TN, Arismendi-Morillo G, Mukherjee P, Chinopoulos C. Despre originea sintezei ATP în cancer. iScience. (2020) 23: 101761. doi: 10.1016 / j.isci.2020.101761

Text integral CrossRef | Google Scholar

27. Seyfried TN, Mukherjee P. Direcționarea metabolismului energetic în cancerul cerebral: revizuire și ipoteză. Nutr Metab. (2005) 2:30. doi: 10.1186 / 1743-7075-2-30

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

28. Deighton RF, Le Bihan T, Martin SF, Barrios-Llerena ME, Gerth AM, Kerr LE și colab. Răspunsul proteomic în glioblastom la pacienții tineri. J Neuro-Oncol . (2014) 119: 79–89. doi: 10.1007 / s11060-014-1474-6

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

29. Deighton RF, Le Bihan T, Martin SF, Gerth AM, McCulloch M, Edgar JM și colab. Interacțiunile dintre proteinele mitocondriale modificate în glioblastom. J Neuro-Oncol. (2014) 118: 247-56. doi: 10.1007 / s11060-014-1430-5

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

30. Oudard S, Boitier E, Miccoli L, Rousset S, Dutrillaux B, Poupon MF. Gliomii sunt conduși de glicoliză: roluri putative ale hexokinazei, fosforilarea oxidativă și ultrastructura mitocondrială. Anticancer Res. (1997) 17: 1903-11.

PubMed Abstract | Google Scholar

31. Feichtinger RG, Weis S, Mayr JA, Zimmermann F, Geilberger R, Sperl W, și colab. Alterări ale complexelor de fosforilare oxidativă în astrocitoame. Glia. (2014) 62: 514-25. doi: 10.1002 / glia.22621

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

32. Ordys BB, Launay S, Deighton RF, McCulloch J, Whittle IR. Rolul mitocondriilor în fiziopatologia gliomului. Mol Neurobiol. (2010) 42: 64-75. doi: 10.1007 / s12035-010-8133-5

Text integral CrossRef | Google Scholar

33. Arismendi-Morillo GJ, Castellano-Ramirez AV. Patologia mitocondrială ultrastructurală în tumorile astrocitice umane: implicații potențiale strategii terapeutice. J Electron Microsc. (2008) 57: 33-9. doi: 10.1093 / jmicro / dfm038

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

34. Bergsneider M, Hovda DA, Shalmon E, Kelly DF, Vespa PM, Martin NA și colab. Hiperglicoliza cerebrală după leziuni cerebrale traumatice severe la om: un studiu de tomografie cu emisie de pozitroni. J Neurosurg. (1997) 86: 241-51. doi: 10.3171 / jns.1997.86.2.0241

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

35. Rohlenova K, Veys K, Miranda-Santos I, De Bock K, Carmeliet P. Metabolismul celulelor endoteliale în sănătate și boală. Trends Cell Biol. (2018) 28: 224–36. doi: 10.1016 / j.tcb.2017.10.010

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

36. Oliva CR, Nozell SE, Diers A, McClugage SG 3rd, Sarkaria JN, Markert JM, și colab. Achiziționarea chimiorezistenței temozolomidei în glioame duce la remodelarea lanțului de transport al electronilor mitocondriale. J Biol Chem. (2010) 285: 39759-67. doi: 10.1074 / jbc.M110.147504

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

37. Johnson BE, Mazor T, Hong C, Barnes M, Aihara K, McLean CY și colab. Analiza mutațională relevă originea și evoluția terapiei determinate de gliomul recurent. Ştiinţă. (2014) 343: 189–93. doi: 10.1126 / science.1239947

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

38. Paez-Ribes M, Allen E, Hudock J, Takeda T, Okuyama H, Vinals F și colab. Terapia antiangiogenă provoacă progresia malignă a tumorilor către creșterea invaziei locale și metastazarea la distanță. Celula cancerului. (2009) 15: 220-31. doi: 10.1016 / j.ccr.2009.01.027

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

39. Nanegrungsunk D, Apaijai N, Yarana C, Sripetchwandee J, Limpastan K, Watcharasaksilp W, și colab. Bevacizumab este superior Temozolomidei, cauzând disfuncții mitocondriale în tumorile cerebrale umane. Neurol Res. (2016) 38: 285-93. doi: 10.1080 / 01616412.2015.1114233

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

40. de Groot JF, Fuller G, Kumar AJ, Piao Y, Eterovic K, Ji Y și colab. Invazia tumorală după tratamentul glioblastomului cu bevacizumab: corelație radiografică și patologică la om și șoareci. Neuro Oncol. (2010) 12: 233–42. doi: 10.1093 / neuonc / nop027

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

41. Klement RJ, Champ CE. Corticosteroizii compromit supraviețuirea în glioblastom parțial prin creșterea nivelului de glucoză din sânge. Creier. (2017) 140: e16. doi: 10.1093 / brain / aww324

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

42. Arcuri C, Tardy M, Rolland B, Armellini R, Menghini AR, Bocchini V. Expresia genei glutaminei sintetaza într-o linie celulară de glioblastom de origine clonală: reglare prin AMP ciclic de dixametazona și dibutiril. Neurochem Res. (1995) 20: 1133-9. doi: 10.1007 / BF00995375

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

43. Wong ET, Lok E, Gautam S, Swanson KD. Dexametazona exercită o interferență imunologică profundă asupra eficacității tratamentului pentru glioblastom recurent. Br J Rac. (2015) 113: 232–41. doi: 10.1038 / bjc.2015.238

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

44. Seyfried TN, Shelton LM, Mukherjee P. Crește standardul de îngrijire existent crește metabolismul energetic al glioblastomului? Lancet Oncol. (2010) 11: 811–3. doi: 10.1016 / S1470-2045 (10) 70166-2

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

45. Winter SF, Loebel F, Dietrich J. Rolul terapiei metabolice ketogenice în gliomul malign: o revizuire sistematică. Crit Rev Oncol Hematol. (2017) 112: 41–58. doi: 10.1016 / j.critrevonc.2017.02.016

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

46. ​​Iyikesici MS. Studiu de fezabilitate a chimioterapiei susținute metabolic cu carboplatină / paclitaxel săptămânal combinată cu dietă ketogenică, hipertermie și oxigenoterapie hiperbară în cancerul pulmonar metastatic cu celule mici. Int J hipertermie. (2019) 36: 446–55. doi: 10.1080 / 02656736.2019.1589584

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

47. Iyikesici MS, Slocum AK, Slocum A, Berkarda FB, Kalamian M, Seyfried TN. Eficacitatea chimioterapiei susținute metabolic, combinată cu dieta ketogenică, hipertermia și oxigenoterapia hiperbară pentru cancerul de sân triplu negativ în stadiul IV. Cureus. (2017) 9: e1445. doi: 10.7759 / cureus.1445

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

48. Seyfried TN, Mukherjee P, Iyikesici MS, Slocum A, Kalamian M, Spinosa JP, și colab. Considerarea terapiei metabolice ketogenice ca o abordare complementară sau alternativă pentru gestionarea cancerului de sân. Front Nutr. (2020) 7:21. doi: 10.3389 / fnut.2020.00021

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

49. Khodabakhshi A, Akbari ME, Mirzaei HR, Seyfried TN, Kalamian M, Davoodi SH. Efectele terapiei metabolice ketogene asupra pacienților cu cancer de sân: un studiu clinic controlat randomizat. Clin Nutr . (2020) 40: 751-8. doi: 10.1016 / j.clnu.2020.06.028

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

50. Kalamian M. KETO pentru CANCER: Terapia metabolică ketogenică ca strategie nutrițională țintită . White River Junction, VT: Chelsea Green (2017).

Google Scholar

51. Weber DD, Aminzadeh-Gohari S, Tulipan J, Catalano L, Feichtinger RG, Kofler B. Dieta ketogenică în tratamentul cancerului – Unde ne aflăm? Mol Metab . (2019) 33: 102–21. doi: 10.1016 / j.molmet.2019.06.026

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

52. Klein P, Tyrlikova I, Zuccoli G, Tyrlik A, Maroon JC. Tratamentul glioblastomului multiform cu înlocuirea totală a mesei cu dieta ketogenică „clasică” 4: 1. Cancer Metab . (2020) 8:24. doi: 10.1186 / s40170-020-00230-9

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

53. Maroon J, Bost J, Amos A, Zuccoli G. Dieta ketogenică cu calorii restricționate pentru tratamentul glioblastomului multiform. J Copil Neurol. (2013) 28: 1002-8. doi: 10.1177 / 0883073813488670

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

54. Zuccoli G, Marcello N, Pisanello A, Servadei F, Vaccaro S, Mukherjee P, și colab. Gestionarea metabolică a glioblastomului multiform utilizând terapia standard împreună cu o dietă ketogenică restricționată: raport de caz. Nutr Metab. (2010) 7:33. doi: 10.1186 / 1743-7075-7-33

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

55. Panhans CM, Gresham G, Amaral JL, Hu J. Explorând fezabilitatea și efectele unei diete ketogenice la pacienții cu afecțiuni maligne ale SNC: o serie de cazuri retrospective. Neuroști din față. (2020) 14: 390. doi: 10.3389 / fnins.2020.00661

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

56. Elsakka AMA, Bary MA, Abdelzaher E, Elnaggar M, Kalamian M, Mukherjee P, și colab. Managementul glioblastomului multiform la un pacient tratat cu terapie metabolică ketogenică și standard de îngrijire modificat: o urmărire de 24 de luni. Front Nutr. (2018) 5:20. doi: 10.3389 / fnut.2018.00020

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

57. Schwartz KA, Noel M, Nikolai M, Chang HT. Investigarea dietei ketogene ca tratament pentru cancerul cerebral agresiv primar: provocări și lecții învățate. Front Nutr. (2018) 5:11. doi: 10.3389 / fnut.2018.00011

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

58. Martuscello RT, Vedam-Mai V, McCarthy DJ, Schmoll ME, Jundi MA, Louviere CD și colab. O dietă suplimentată cu conținut ridicat de grăsimi cu conținut scăzut de carbohidrați pentru tratamentul glioblastomului. Clin Cancer Res. (2016) 22: 2482-95. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-15-0916

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

59. Rieger J, Bahr O, Maurer GD, Hattingen E, Franz K, Brucker D și colab. ERGO: un studiu pilot al dietei ketogenice în glioblastom recurent. Int J Oncol. (2014) 44: 1843–52. doi: 10.3892 / ijo.2014.2382

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

60. Rieger J, Steinbach JP. Sa tineti dieta sau sa nu tineti dieta – aceasta este inca problema. Neuro Oncol. (2016) 18: 1035–6. doi: 10.1093 / neuonc / now131

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

61. Maroon JC, Seyfried TN, Donohue JP, Bost J. Rolul terapiei metabolice în tratarea glioblastomului multiform. Surg Neurol Int. (2015) 6:61. doi: 10.4103 / 2152-7806.155259

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

62. Zhou W, Mukherjee P, Kiebish MA, Markis WT, Mantis JG, Seyfried TN. Dieta ketogenică restricționată caloric, o terapie alternativă eficientă pentru cancerul malign al creierului. Nutr Metab. (2007) 4: 5. doi: 10.1186 / 1743-7075-4-5

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

63. Kiebish MA, Han X, Cheng H, Chuang JH, Seyfried TN. Anomaliile lanțului de transport al cardiolipinei și electronilor în mitocondriile tumorilor cerebrale ale șoarecilor: dovezi lipidomice care susțin teoria cancerului Warburg. J Lipid Res. (2008) 49: 2545-56. doi: 10.1194 / jlr.M800319-JLR200

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

64. Chang HT, Olson LK, Schwartz KA. Profiluri de exprimare enzimatică ketolitică și glicolitică în gliomii maligne: implicație pentru terapia dietetică ketogenică. Nutr Metab. (2013) 10:47. doi: 10.1186 / 1743-7075-10-47

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

65. Fredericks M, Ramsey RB. 3-Oxo acid coenzima O activitate transferază în creier și tumori ale sistemului nervos. J Neurochem. (1978) 31: 1529–31. doi: 10.1111 / j.1471-4159.1978.tb06581.x

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

66. Maurer GD, Brucker DP, Baehr O, Harter PN, Hattingen E, Walenta S și colab. Utilizarea diferențiată a corpurilor cetonice de către neuroni și liniile celulare ale gliomului: o rațiune pentru dieta ketogenică ca terapie cu gliom experimental. Cancer BMC. (2011) 11: 315. doi: 10.1186 / 1471-2407-11-315

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

67. Gabriel AM, Alan CR, Thomas NS. Caracterizarea ultrastructurală a anomaliilor membranelor asociate mitocondriilor în astrocitoamele umane: implicații funcționale și terapeutice. Ultrastruct Pathol . (2017) 41: 234-44. doi: 10.1080 / 01913123.2017.1300618

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

68. Veech RL. Implicațiile terapeutice ale corpurilor cetonice: efectele corpurilor cetonice în condiții patologice: cetoză, dietă ketogenică, stări redox, rezistență la insulină, metabolism mitocondrial. Prostaglandine Leukot Essent Fatty Acids. (2004) 70: 309-19. doi: 10.1016 / j.plefa.2003.09.007

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

69. Veech RL, Todd King M, Pawlosky R, Kashiwaya Y, Bradshaw PC, Curtis W. „Marea” coenzimă nucleotidică de control. IUBMB Life . (2019) 71: 565-79. doi: 10.1002 / iub.1997

Text integral CrossRef | Google Scholar

70. Mukherjee P, El-Abbadi MM, Kasperzyk JL, Ranes MK, Seyfried TN. Restricția dietetică reduce angiogeneza și creșterea într-un model de tumori cerebrale ortotopice de șoarece. Br J Rac. (2002) 86: 1615–21. doi: 10.1038 / sj.bjc.6600298

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

71. Mukherjee P, Mulrooney TJ, Marsh J, Blair D, Chiles TC, Seyfried TN. Efectele diferențiale ale stresului energetic asupra fosforilării și apoptozei AMPK în tumorile cerebrale experimentale și în creierul normal. Cancerul Mol. (2008) 7:37. doi: 10.1186 / 1476-4598-7-37

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

72. Mulrooney TJ, Marsh J, Urits I, Seyfried TN, Mukherjee P. Influența restricției calorice asupra expresiei constitutive a NF-kappaB într-un astrocitom experimental de șoarece. Plus unu. (2011) 6: e18085. doi: 10.1371 / journal.pone.0018085

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

73. Shelton LM, Huysentruyt LC, Mukherjee P, Seyfried TN. Restricția caloriilor ca terapie anti-invazivă pentru cancerul malign al creierului la șoarece VM. ASN Neuro. (2010) 2: e00038. doi: 10.1042 / AN20100002

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

74. Poff AM, Ari C, Seyfried TN, D’Agostino DP. Dieta ketogenică și oxigenoterapia hiperbară prelungesc supraviețuirea la șoarecii cu cancer metastatic sistemic. Plus unu. (2013) 8: e65522. doi: 10.1371 / journal.pone.0065522

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

75. Mukherjee P, Augur ZM, Li M, Hill C, Greenwood B, Domin MA și colab. Beneficiul terapeutic al combinării dietei ketogenice cu restricție calorică și al glutaminei în glioblastom experimental în stadiu târziu. Comun Biol. (2019) 2: 200. doi: 10.1038 / s42003-019-0455-x

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

76. Klement RJ. Efectele benefice ale dietelor ketogenice pentru pacienții cu cancer: o revizuire realistă, cu accent pe dovezi și confirmare. Med Oncol. (2017) 34: 132. doi: 10.1007 / s12032-017-0991-5

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

77. Meidenbauer JJ, Mukherjee P, Seyfried TN. Calculatorul indicelui de gluconă cetonă: un instrument simplu pentru a monitoriza eficacitatea terapeutică pentru gestionarea metabolică a cancerului cerebral. Nutr Metab. (2015) 12:12. doi: 10.1186 / s12986-015-0009-2

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

78. Toth C, Clemens Z. Progresia oprită a cancerului de palat moale la un pacient tratat doar cu dieta ketogenică paleolitică: o urmărire de 20 de luni. Am J Med Case Rep. (2016) 4: 288-92. doi: 10.12691 / ajmcr-4-8-8

Text integral CrossRef | Google Scholar

79. Park CK, Bae JM, Park SH. Supraviețuitorii pe termen lung ai glioblastomului sunt un grup unic de pacienți lipsiți de trăsături caracteristice universale. Neurooncol Adv. (2020) 2: vdz056. doi: 10.1093 / noajnl / vdz056

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

80. Ahmadloo N, Kani AA, Mohammadianpanah M, Nasrolahi H, Omidvari S, Mosalaei A și colab. Rezultatul tratamentului și factorii prognostici ai glioblastomului multiform la adulți. J Egipt Natl Canc Inst. (2013) 25: 21-30. doi: 10.1016 / j.jnci.2012.11.001

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

81. Barakat MK, Belal AM, Fadel SH, Gamal H. Rezultatul glioamelor de grad înalt în țara cu resurse limitate (10 ani de experiență în Centrul de Oncologie al Universității Alexandria 2003-2012). J Tumori cerebrale Neurooncol . (2016) 1: 1-9. doi: 10.4172 / 2475-3203.1000111

Text integral CrossRef | Google Scholar

82. Stensjoen AL, Solheim O, Kvistad KA, Haberg AK, Salvesen O, Berntsen EM. Dinamica creșterii glioblastoamelor netratate in vivo . Neuro Oncol . (2015) 17: 1402-11. doi: 10.1093 / neuonc / nov029

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

83. Lv S, Teugels E, Sadones J, Quartier E, Huylebrouck M, S DUF și colab. Corelația dintre starea mutației genei IDH1 și supraviețuirea pacienților tratați pentru gliom recurent. Anticancer Res. (2011) 31: 4457–63.

PubMed Abstract | Google Scholar

84. Ma Z, Niu B, Phan TA, Stensjoen AL, Ene C, Woodiwiss T și colab. Modelul de creștere stocastică a glioblastoamelor umane netratate prezice timpul de supraviețuire pentru pacienți. Sci Rep. (2020) 10: 6642. doi: 10.1038 / s41598-020-63394-w

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

85. Sreenivasan SA, Madhugiri VS, Sasidharan GM, Kumar RV. Măsurarea volumelor de gliom: o comparație a formulelor bazate pe măsurare liniară cu tehnica de segmentare manuală a imaginii. J Cancer Res Ther. (2016) 12: 161-8. doi: 10.4103 / 0973-1482.153999

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

86. Lasocki A, Gaillard F, Tacey M, Drummond K, Stuckey S. Modelele morfologice ale tumorii care nu îmbunătățesc contrastul în glioblastom se corelează cu starea mutației IDH1 și supraviețuirea pacientului. J Clin Neurosci. (2018) 47: 168–73. doi: 10.1016 / j.jocn.2017.09.007

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

87. Rahman M, Kresak J, Yang C, Huang J, Hiser W, Kubilis P, și colab. Analiza markerilor imunobiologici în glioblastomul primar și recurent. J Neurooncol . (2018) 137: 249-57. doi: 10.1007 / s11060-017-2732-1

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

88. Champ CE, Klement RJ. Comentariu la „Impactul pronostic advers puternic al episoadelor hiperglicemice în timpul chimioterapiei adjuvante a glioblastomului multiform”. Strahlenther Onkol . (2015) 191: 281-2. doi: 10.1007 / s00066-014-0788-9

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

89. Decker M, Sacks P, Abbatematteo J, De Leo E, Brennan M, Rahman M. Efectele hiperglicemiei asupra rezultatelor la pacienții cu gliom chirurgical de înaltă calitate. Clin Neurol Neurosurg. (2019) 179: 9-13. doi: 10.1016 / j.clineuro.2019.02.011

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

90. Strowd RE, Cervenka MC, Henry BJ, Kossoff EH, Hartman AL, Blakeley JO. Modulație glicemică în neuro-oncologie: experiență și direcții viitoare folosind o dietă Atkins modificată pentru tumorile cerebrale de înaltă calitate. Neurooncol Pract. (2015) 2: 127-36. doi: 10.1093 / nop / npv010

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

91. Link TW, Woodworth GF, Chaichana KL, Grossman SA, Mayer RS, Brem H, și colab. Hiperglicemia este asociată independent cu pierderea funcției postoperatorii la pacienții cu glioblastom primar elocvent. J Clin Neurosci. (2012) 19: 996–1000. doi: 10.1016 / j.jocn.2011.09.031

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

92. McGirt MJ, Chaichana KL, Gathinji M, Attenello F, Than K, Ruiz AJ, și colab. Hiperglicemia persistentă ambulatorie este asociată independent cu scăderea supraviețuirii după rezecția primară a astrocitoamelor maligne ale creierului. Neurochirurgie. (2008) 63: 286-91. doi: 10.1227 / 01.NEU.0000315282.61035.48

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

93. Seyfried TN, Sanderson TM, El-Abbadi MM, McGowan R, Mukherjee P. Rolul corpurilor de glucoză și cetonă în controlul metabolic al cancerului cerebral experimental. Br J Rac. (2003) 89: 1375-82. doi: 10.1038 / sj.bjc.6601269

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

94. Derr RL, Ye X, Islas MU, Desideri S, Saudek CD, Grossman SA. Asocierea dintre hiperglicemie și supraviețuire la pacienții cu glioblastom nou diagnosticat. J Clin Oncol. (2009) 27: 1082–6. doi: 10.1200 / JCO.2008.19.1098

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

95. Mayer A, Vaupel P, Struss HG, Giese A, Stockinger M, Schmidberger H. Impact puternic pronostic advers al episoadelor hiperglicemice în timpul chimioradioterapiei adjuvante a glioblastomului multiform. Strahlenther Onkol. (2014) 190: 933-8. doi: 10.1007 / s00066-014-0696-z

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

96. Tieu MT, Lovblom LE, McNamara MG, Mason W, Laperriere N, Millar BA, și colab. Impactul glicemiei asupra supraviețuirii pacienților cu glioblastom tratați cu radiații și temozolomidă. J Neurooncol. (2015) 124: 119–26. doi: 10.1007 / s11060-015-1815-0

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

97. Zhao S, Cai J, Li J, Bao G, Li D, Li Y și colab. Profilarea bioinformatică identifică o semnătură de risc legată de glucoză pentru malignitatea gliomului și supraviețuirea pacienților. Mol Neurobiol . (2016) 54: 8203-10. doi: 10.1007 / s12035-016-0314-4

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

98. Yu M, Chen S, Hong W, Gu Y, Huang B, Lin Y și colab. Rolul prognostic al glicolizei pentru rezultatul cancerului: dovezi din 86 de studii. J Cancer Res Clin Oncol. (2019) 145: 967–99. doi: 10.1007 / s00432-019-02847-w

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

99. Seyfried TN, Yu G, Maroon JC, D’Agostino DP. Press-pulse: o strategie terapeutică nouă pentru gestionarea metabolică a cancerului. Nutr Metab. (2017) 14:19. doi: 10.1186 / s12986-017-0178-2

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

100. Li X, Wu C, Chen N, Gu H, Yen A, Cao L și colab. Calea de semnalizare PI3K / Akt / mTOR și terapia țintită pentru glioblastom. Oncotarget. (2016) 7: 33440-50. doi: 10.18632 / oncotarget.7961

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

101. Israelsen WJ, Dayton TL, Davidson SM, Fiske BP, Hosios AM, Bellinger G și colab. Ștergerea specifică izoformei MG PKM2 relevă o cerință diferențială pentru piruvat kinaza în celulele tumorale. Celulă. (2013) 155: 397-409. doi: 10.1016 / j.cell.2013.09.025

Text integral CrossRef | Google Scholar

102. Marsh J, Mukherjee P, Seyfried TN. Efectele proapoptotice dependente de Akt ale restricției dietetice asupra gestionării în stadiu târziu a unui omolog fosfatază și tensină / complex de scleroză tuberoasă astrocitom de șoarece cu 2 deficiențe. Clin Cancer Res. (2008) 14: 7751-62. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-08-0213

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

103. Zhang K, Xu P, Sowers JL, Machuca DF, Mirfattah B, Herring J și colab. Analiza proteomică a celulelor glioblastom hipoxice relevă adaptarea metabolică secvențială a căilor metabolice cu un singur carbon. Mol Cell Proteomics. (2017) 16: 1906–21. doi: 10.1074 / mcp.RA117.000154

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

104. Jiang YS, Wang FR. Restricția calorică reduce edemul și prelungește supraviețuirea la un model de gliom de șoarece. J Neuro-Oncol. (2013) 114: 25-32. doi: 10.1007 / s11060-013-1154-y

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

105. Woolf EC, Syed N, Scheck AC. Metabolismul tumorii, dieta ketogenică și beta-hidroxibutiratul: abordări noi ale terapiei adjuvante a tumorilor cerebrale. Front Mol Neurosci. (2016) 9: 122. doi: 10.3389 / fnmol.2016.00122

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

106. Artzi M, Liberman G, Vaisman N, Bokstein F, Vitinshtein F, Aizenstein O și colab. D. Modificări ale metabolismului cerebral în timpul dietei ketogene la pacienții cu tumori cerebrale primare: studiu 1H-MRS. J Neurooncol. (2017) 132: 267-75. doi: 10.1007 / s11060-016-2364-x

Text integral CrossRef | Google Scholar

107. Champ CE, Palmer JD, Volek JS, Werner-Wasik M, Andrews DW, Evans JJ și colab. Direcționarea metabolismului cu o dietă ketogenică în timpul tratamentului glioblastomului multiform. J Neuro-Oncol. (2014) 117: 125-31. doi: 10.1007 / s11060-014-1362-0

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

108. Schwartz K, Chang HT, Nikolai M, Pernicone J, Rhee S, Olson K, și colab. Tratamentul pacienților cu gliom cu diete ketogenice: raportul a două cazuri tratate cu un protocol de dietă ketogenică cu restricție energetică aprobată de IRB și revizuirea literaturii. Cancer Metab. (2015) 3: 3. doi: 10.1186 / s40170-015-0129-1

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

109. David CJ, Chen M, Assanah M, Canoll P, Manley JL. Proteinele HnRNP controlate de c-Myc dereglează piruvat kinaza mplicarea ARNm în cancer. Natură. (2010) 463: 364-8. doi: 10.1038 / nature08697

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

110. Mukherjee J, Phillips JJ, Zheng S, Wiencke J, Ronen SM, Pieper RO. Expresia piruvat kinazei M2, dar nu activitatea piruvat kinazei, este reglată în mod specific, în grade, în gliomul uman. Plus unu. (2013) 8: e57610. doi: 10.1371 / journal.pone.0057610

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

111. Jiang Y, Li X, Yang W, Hawke DH, Zheng Y, Xia Y și colab. PKM2 reglează segregarea cromozomială și progresia mitozei celulelor tumorale. Mol Cell. (2014) 53: 75-87. doi: 10.1016 / j.molcel.2013.11.001

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

112. Xu W, Yang H, Liu Y, Yang Y, Wang P, Kim SH și colab. 2-hidroxiglutaratul de oncometabolit este un inhibitor competitiv al dioxigenazelor dependente de alfa-cetoglutarat. Celula cancerului. (2011) 19: 17-30. doi: 10.1016 / j.ccr.2010.12.014

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

113. Chesnelong C, Chaumeil MM, Blough MD, Al-Najjar M, Stechishin OD, Chan JA și colab. Lactatul dehidrogenază A care se reduce la glioamele mutante IDH. Neuro Oncol. (2014) 16: 686-95. doi: 10.1093 / neuonc / not243

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

114. Venneti S, Dunphy MP, Zhang H, Pitter KL, Zanzonico P, Campos C, și colab. Imagistica PET bazată pe glutamină facilitează evaluarea metabolică îmbunătățită a gliomilor in vivo . Sci Transl Med . (2015) 7: 274ra217. doi: 10.1126 / scitranslmed.aaa1009

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

115. Dang L, White DW, Gross S, Bennett BD, Bittinger MA, Driggers EM și colab. Mutațiile IDH1 asociate cancerului produc 2-hidroxiglutarat. Natura . (2009) 462: 739-44. doi: 10.1038 / nature08617

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

116. Liu FM, Gao YF, Kong Y, Guan Y, Zhang J, Li SH și colab. Valoarea diagnosticului consumului mai scăzut de glucoză pentru glioamele mutate IDH1 pe FDG-PET. Cancer BMC. (2021) 21:83. doi: 10.1186 / s12885-021-07797-6

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

117. Hanahan D, Weinberg RA. Semne distinctive ale cancerului: generația următoare. Celulă. (2011) 144: 646-74. doi: 10.1016 / j.cell.2011.02.013

Text integral CrossRef | Google Scholar

118. Seyfried TN, Huysentruyt LC. Despre originea metastazelor cancerului. Rev. Oncogeneza critică. (2013) 18: 43–73. doi: 10.1615 / CritRevOncog.v18.i1-2.40

Text integral CrossRef | Google Scholar

119. Huysentruyt LC, Akgoc Z, Seyfried TN. Ipoteză: macrofagele / microglia neoplazice sunt prezente în glioblastomul multiform? ASN Neuro. (2011) 3: e00064. doi: 10.1042 / AN20110011

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

120. Rahimi Koshkaki H, Minasi S, Ugolini A, Trevisi G, Napoletano C, Zizzari IG, și colab. Caracterizarea imunohistochimică a infiltratului imunitar în microambientul tumoral al glioblastomului. J Pers Med. (2020) 10: 112. doi: 10.3390 / jpm10030112

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

121. Garvin S, Oda H, Arnesson LG, Lindstrom A, Shabo I. Expresia celulară tumorală a CD163 este asociată cu radioterapia postoperatorie și prognosticul slab la pacienții cu cancer de sân tratați cu o intervenție chirurgicală conservatoare de sân. J Cancer Res Clin Oncol. (2018) 144: 1253–63. doi: 10.1007 / s00432-018-2646-0

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

122. Lillie EO, Patay B, Diamant J, Issell B, Topol EJ, Schork NJ. Studiul clinic n-of-1: strategia finală pentru individualizarea medicinei? Per Med. (2011) 8: 161–73. doi: 10.2217 / pme.11.7

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

123. Denny CA, Heinecke KA, Kim YP, Baek RC, Loh KS, Butters TD și colab. Dieta ketogenică restricționată îmbunătățește acțiunea terapeutică a N-butildeoxinojirimicinei către acumularea creierului GM2 la șoarecii adulți cu boala Sandhoff. J Neurochem. (2010) 113: 1525–35. doi: 10.1111 / j.1471-4159.2010.06733.x

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

124. Altinoz MA, Ozpinar A, Seyfried TN. Acidul caprilic (octanoic) ca potențial chimioterapeutic al acidului gras pentru glioblastom. Acizi grași esențiali Prostagl Leukot . (2020) 159: 102142. doi: 10.1016 / j.plefa.2020.102142

PubMed Abstract | Text integral CrossRef | Google Scholar

Cuvinte cheie: standard de îngrijire, glicoliză, glutaminoliză, post, fosforilare la nivel de substrat mitocondrial (mSLP), 2-hidroxiglutarat, dietă carnivoră

Citare: Seyfried TN, Shivane AG, Kalamian M, Maroon JC, Mukherjee P și Zuccoli G (2021) Terapie metabolică ketogenică, fără chimio sau radiații, pentru gestionarea pe termen lung a IDH1- Glioblastomul mutant: o urmărire de 80 de luni Raport de caz. Față. Nutr. 8: 682243. doi: 10.3389 / fnut.2021.682243

Primit: 18 martie 2021; Acceptat: 07 mai 2021;
Publicat: 31 mai 2021.

Editat de:Kathryn Knecht , Universitatea Loma Linda, Statele Unite

Revizuite de:Rainer Johannes Klement , Spitalul Leopoldina, Germania
Arkadiusz Damian Liśkiewicz , Universitatea de Medicină din Silezia, Polonia

Drepturi de autor © 2021 Seyfried, Shivane, Kalamian, Maroon, Mukherjee și Zuccoli. Acesta este un articol cu ​​acces liber distribuit în conformitate cu condițiile Creative Commons Attribution License (CC BY) . Utilizarea, distribuirea sau reproducerea în alte forumuri este permisă, cu condiția ca autorul (autorii) original (i) și deținătorul (autorii) drepturilor de autor să fie creditați și dacă publicația originală din această revistă este citată, în conformitate cu practica academică acceptată. Nu este permisă nicio utilizare, distribuție sau reproducere care nu respectă acești termeni.

* Corespondență: Thomas N. Seyfried, Thomas.seyfried@bc.edu ; Giulio Zuccoli, giulio.zuccoli@gmail.com

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnut.2021.682243/full

Timp de supraviețuire crescut în glioblastom cerebral printr-o strategie radioneuroendocrină cu radioterapie plus melatonină comparativ cu radioterapia monoterapie

Abstract

Prognosticul glioblastomului cerebral este încă foarte slab și timpul mediu de supraviețuire este în general mai mic de 6 luni. În prezent, nici o chimioterapia nu pare să-i influențeze prognosticul. Pe de altă parte, progresele recente în biologia tumorilor cerebrale au sugerat că creșterea tumorilor cerebrale este cel puțin parțial sub control neuroendocrin, realizată în principal de peptide opioide și substanțe pineale. Pe această bază, am evaluat influența unei administrări concomitente a hormonului pineal melatonină (MLT) la pacienții cu glioblastom tratați cu radioterapie radicală sau adjuvantă (RT). Studiul a inclus 30 de pacienți cu glioblastom, care au fost randomizați pentru a primi RT singură (60 Gy) sau RT plus MLT (20 mg / zi pe cale orală) până la progresia bolii.

Atât curba de supraviețuire, cât și procentul de supraviețuire la 1 an au fost semnificativ mai mari la pacienții tratați cu RT plus MLT decât la cei care au primit RT monoterapie (6/14 vs. 1/16). Mai mult, toxicitatea RT sau terapia cu steroizi a fost mai mică la pacienții tratați concomitent cu melatonina MLT. Acest studiu preliminar sugerează că o abordare radioneuroendocrină cu RT plus hormonul pineal MLT poate prelungi timpul de supraviețuire și îmbunătăți calitatea vieții pacienților afectați de glioblastom.

© 1996 S. Karger AG, Basel

Lissoni P. · Meregalli S. · Nosetto L. · Barni S. · Tancini G. · Fossati V. · Maestroni G. d
Afilierile AutoruluiCuvinte cheie: Tumori cerebraleGlioblastomMelatoninaRadioterapie

Oncologie 1996; 53: 43-46https://doi.org/10.1159/000227533


Detalii articol / publicație

Previzualizare în prima pagină

Publicat online: 30 iunie 2009
Data lansării ediției: 1996

Număr de pagini tipărite: 4
Număr de figuri: 0
Număr de tabele: 0

ISSN: 0030-2414 (tipărit)
eISSN: 1423-0232 (online)

Pentru informații suplimentare: https://www.karger.com/OCL


Drepturi de autor / Dozare / renunțare la medicamente

Drepturi de autor: Toate drepturile rezervate. Nicio parte a acestei publicații nu poate fi tradusă în alte limbi, reprodusă sau utilizată în orice formă sau prin orice mijloace, electronice sau mecanice, inclusiv fotocopiere, înregistrare, microcopiere sau prin orice sistem de stocare și recuperare a informațiilor, fără permisiunea în scris a editorului .
Dozarea medicamentelor: Autorii și editorul au depus toate eforturile pentru a se asigura că selecția și dozarea medicamentelor prevăzute în acest text sunt în concordanță cu recomandările și practicile actuale la momentul publicării. Cu toate acestea, având în vedere cercetările în curs, modificările reglementărilor guvernamentale și fluxul constant de informații referitoare la terapia medicamentoasă și reacțiile la medicamente, cititorul este îndemnat să verifice prospectul fiecărui medicament pentru orice modificare a indicațiilor și dozajului și pentru avertismente adăugate. și precauții. Acest lucru este deosebit de important atunci când agentul recomandat este un medicament nou și / sau utilizat rar.
Declinare de responsabilitate: Declarațiile, opiniile și datele conținute în această publicație sunt numai cele ale autorilor și colaboratorilor individuali și nu ale editorilor și ale editorilor. Apariția reclamelor sau / și a referințelor produselor în publicație nu reprezintă o garanție, aprobare sau aprobare a produselor sau serviciilor publicitate sau a eficacității, calității sau siguranței acestora. Editorul și editorul (editorii) își declină responsabilitatea pentru orice prejudiciu adus persoanelor sau bunurilor rezultat din ideile, metodele, instrucțiunile sau produsele menționate în conținut sau în reclame.

https://www.karger.com/Article/Abstract/227533

management metabolic glioblastom multiform Dr. Thomas Seyfried

https://www.facebook.com/metabolichealthsummit/videos/223862208947827/

Glioblastomul (GBM) este printre cele mai agresive tumori cerebrale primare. Este un tip de cancer extrem de invaziv, care crește și se răspândește rapid în tot creierul.La #MHS2020, Dr. Thomas Seyfried a ținut o prelegere despre managementul metabolic al glioblastomului. Dr. Dr. Seyfried este un pionier în înțelegerea metabolismului energetic al cancerului cerebral și modul în care terapiile metabolice pot fi utilizate pentru a exploata caracteristicile care diferențiază aceste celule canceroase de celulele sănătoase.El discută în detaliu despre cum metabolismul acestor celule canceroase este modificat pentru a duce la o dependență sporită de combustibilul fermentabil glucoză și glutamină pentru a genera energie de care au nevoie pentru a crește și răspândi. Pe baza cercetării animalelor, terapiile bazate pe metabolice care restricționează simultan glucoza și glutamina, cum ar fi dietele ketogenice și antagoniștii glutaminei, au potențialul de a exploata metabolismul cancerului. În cetoza nutrițională, energia se obține în primul rând din combustibilii nefermentabili – acizi grași și cetone care necesită mitocondrii pentru a genera energie, căi care sunt suprimate în multe tumori.El abordează, de asemenea, modul în care în modelele de animale, dietele ketogenice restricționate caloric au vizat principalele semne ale cancerului și introduce conceptul terapiei Press-Puls ca o strategie non-toxică și eficientă din punct de vedere al costurilor pentru gestionarea posibilă a GBM. Aceste terapii sunt investigate în prezent în studiile clinice și sperăm să le înțelegem utilitatea potențială la om în curând!Pentru a accesa Dr. Prezentarea completă a lui Seyfried, împreună cu accesul la toate prelegerile #MHS2020, care includ alte 24 conferințe de conferință, 5 discuții aprofundate despre panel și 6 prezentări ale forumului de interes special accesați acest link: https://metabolichealthsummit.com/collections/frontpage/products/mhs-2020-video-presentations-panels-special-interest-forums-package

OPTUNE dispozitiv medical GLIOBLASTOM – o supravietuire imbunatatita adusa tratamentului chimioterapeutic TMZ

cei cu glioblastom pot regasi rezultatele studiului Clinic cu dispozitivul OPTUNE https://www.optune.com/clinical-study-results (nu pot repriduce din motive de drepturi de autor)

O nouă metodă pentru generarea de dovezi etice și eficiente pentru utilizarea medicamentelor fără etichetă în oncologie (Un studiu de caz în Glioblastom)

Abstract

În oncologie, datele preclinice și clinice precoce susțin din ce în ce mai mult utilizarea unui număr de medicamente candidate „non-cancer” într-un set off-label împotriva mai multor tipuri de tumori. În special, medicamentele ce vizeaza metabolismul arată o promisiune ca chimio-adjuvantă și radiosensibilizanta îmbunătățind sau restabilind sensibilitatea la terapiile standard. A sosit momentul pentru studii clinice la scară largă a medicamentelor care nu sunt etichetate în acest context. Cu toate acestea, este bine recunoscut faptul că studiile controlate randomizate cu costuri ridicate pot să nu fie o opțiune viabilă din punct de vedere economic pentru studierea medicamentelor off-label expirate de brevet. În unele cazuri, studiile randomizate pot fi, de asemenea, considerate controversate din punct de vedere etic. Acest articol de perspectivă prezintă o abordare nouă pentru generarea de date clinice suplimentare de o calitate suficientă pentru a susține modificările practicii clinice și relelerea acestor medicamente pentru a fi utilizate în oncologie. Aici, sugerăm că o bază de dovezi pluralistă și o triangulare a dovezilor pot susține datele studiilor clinice pentru consumul de medicamente off-label în oncologie. Un exemplu de protocol de medicament off-label adus în clinică pentru pacienții cu glioblastom este prezentat, împreună cu datele retrospective preliminare din studiul METRICS ( NCT02201381 ). METRICS este un nou studiu din lumea reală cu un singur braț finanțat de participanți, ne-randomizat, proiectat pentru a strânge dovezi de înaltă calitate privind siguranța, tolerabilitatea și eficacitatea a patru medicamente off-label orientate metabolic ca si cancer adjuvante tratamente pentru pacienții cu glioblastom.

Problema

Sarcina economică și de sănătate a cancerului este în creștere, datorită în parte incidenței în creștere a multor tipuri de cancer, îmbunătățirea și diagnosticării anterioare, a unei populații în creștere și in îmbătrânire și a costurilor uriașe ale noilor tratamente pentru cancer ( Sullivan et al., 2011 ; Savage și Mahmoud, 2015 ; Fitzmaurice et al., 2018 ). Sistemul actual de cercetare și dezvoltare a drogurilor este considerat din ce în ce mai nesustenabil din punct de vedere economic ( Jackson și Sood, 2011 ), cu o întârziere medie de la identificarea inițială a unui agent nou până la aprobarea regulamentară de peste 10 aniPaul et al., 2010 ) și costuri de la aproximativ 684 milioane USD la 2,7 miliarde dolari per medicamentDiMasi și colab., 2016 ; Prasad și Mailankody, 2017 ). Mai mult, cercetările recente au descoperit că un număr semnificativ de noi medicamente contra cancerului intră pe piață fără dovezi definitive de beneficii pentru supraviețuirea globală sau calitatea viețiiDavis și colab., 2017 ). Din ce în ce mai mult, sistemele de asistență medicală trebuie să furnizeze mai mult cu mai puțin, iar exploatarea farmacopeei medicamentelor existente pentru potențialele indicații ar putea oferi o cale eficientă din punct de vedere economic către noile tratamente pentru cancer ( Stoller și colab., 2017 ; Prager și colab., 2018 ).

Consumul de droguri /medicamente off label / fara prescriptie medicala în oncologie

Utilizarea off label și reaplicarea medicamentelor autorizate existente pentru tratamentul cancerului, pot fi mai rapide și mai eficiente din punct de vedere al costurilor, comparativ cu medicamentele care nu au fost testate, deoarece aceste medicamente autorizate au deja profiluri de siguranță bine stabilite, sunt adesea bine tolerate și, de regulă, au dovezi clinice și preclinice care susțin utilizarea lor în condiții de siguranță la om ( Bertolini și colab., 2015 ; Pantziarka și colab., 2017 ; Sleire și colab., 2017 ).

Proprietățile anticancerigene ale unei varietăți de medicamente, autorizate pentru afecțiuni non-canceroase, sunt recunoscute pe scară largă și există o serie de inițiative care vizează generarea de dovezi care să permită prescrierea medicamentelor off-label în cancer ( Pantziarka et al., 2014a ; Hernandez et al., 2017 ). Dovezi promițătoare obținute din studii mecanice, preclinice și epidemiologice au dus la studiul extensiv al mai multor medicamente off-label pentru utilizare în cancer. De exemplu, metformina antihiperglicemică și atorvastatina (o statină lipofilă) sunt două medicamente veterane autorizate, cu mari baze de dovezi epidemiologice construite de zeci de ani, care susțin utilizarea lor în cancerSahra et al., 2010 ; Altwairgi, 2015 ). Deși unele studii clinice randomizate prospective sunt acum în curs de investigare a utilizării lor în cancer, progresele în atingerea acestui punct au fost lente. Studiile prospective sunt, în general, mici, concentrându-se pe mecanismul de acțiune sau markerii surogat ai eficacității ( Chae și colab., 2015 ; Chae și colab., 2016 ). Barierele semnificative împiedică eforturile de a furniza dovezi de calitate suficiente în utilizarea off-label a acestor medicamente în cancer, pentru obținerea unei licențe de comercializare pentru o nouă indicație ( Hernandez et al., 2017 ; Verbaanderd și colab., 2017 ).

În ciuda existenței unor dovezi promițătoare pentru statine și metformină în cancer, există încă o slabă a datelor clinice prospective de bună calitate. Un motiv principal pentru acest lucru este lipsa stimulentului financiar pentru a efectua studii mari randomizate controlate (ECR) ( Breckenridge și Jacob, 2018 ). Deoarece aceste medicamente sunt în afara brevetului, în prezent nu există un stimulent financiar pentru companii să își asume cercetarea și dezvoltarea, precum și cheltuielile cu studiile clinice ( Breckenridge și Jacob, 2018 ). Astfel, efectuarea unor studii mari în medicamente off-label pentru indicații alternative, în special cele care sunt disponibile în mod generic, rămân neviabile din punct de vedere comercial și împiedică dezvoltarea clinică a unor tratamente anticancer promitatoare.

De-a lungul întinderii farmacopeei, o condiție prealabilă pentru extinderea utilizării lor off-label și relelerea ulterioară este constituirea unei baze de dovezi de înaltă calitate pentru noua utilizare. O preocupare majoră din partea cumpărătorilor și furnizorilor de tratamente este lipsa unei baze de dovezi de bună calitate care să sprijine utilizarea off-label ( Dresser and Frader, 2009 ; Pfister, 2012 ). În Marea Britanie, clinicienilor li se poate prescrie medicamente autorizate în afara etichetei, dacă sunt convinși că nu există nicio altă alternativă autorizată care să răspundă nevoilor pacientului și pot fi siguri că există o bază suficientă de dovezi și / sau experiență în utilizarea medicamentului. să-și arate siguranța și eficacitatea. Cu toate acestea, Consiliul Medical General al Regatului Unit precizează, de asemenea, că atunci când se utilizează medicamente off label  o responsabilitate mai mare (și o răspundere potențială) revine clinicianului de prescripție decât atunci când aceste medicamente sunt utilizate în termenii licenței lor. Prin urmare, este de înțeles că în prezent clinicienii pot fi reticenți în acest sens. În ceea ce privește cancerul, motivația din spatele proiectului de lege în materie de inovație medicală a Lordului Saatchi a fost să sprijine o astfel de practică, înlăturând frica percepută de medici în asumarea unei posibile acțiuni de neglijență în dreptul comun, urmărind noi utilizări off-label ( Dyer, 2015 ). Deși prescrierea off-label este deja obișnuită în condiții non-canceroase, acesta nu este cazul pentru utilizarea medicamentelor non-chimioterapice în oncologie. Poate că o etică  de utilizare off-label pentru aceste tratamente sigure și bine tolerate ar putea fi utilizarea lor ca terapie adițională în vârful standardului actual de îngrijire (SoC)? Aceasta s-ar asigura că pacientul primește tratamente off-label numai pe lângă terapiile etichetate în prezent pentru cancer.

Crearea unei baze de dovezi – dovezi pluraliste și triunghi

Autoritățile de reglementare, cumpărătorii de asistență medicală și clinicienii necesită dovezi fiabile de înaltă calitate, care pot susține consumul de droguri în afara etichetei și încrederea pentru noi indicații. Dar cum poate fi generată această dovadă, într-o situație în care finanțarea studiilor din faza a III-a nu este viabilă din punct de vedere comercial, iar etica proceselor controlate cu placebo este din ce în ce mai atentă, cu relevanța lor reală sub semnul întrebării ( Daugherty et al., 2008 ; Hamilton și Peppercorn, 2011 ; Corrigan-Curay și colab., 2018 )?

Dovada pluralistă ca metodă de cercetare metodologică poate fi folosită pentru programele de dezvoltare clinică unde este imposibil, nepractic sau lipsit de etică să urmeze o abordare mai tradițională bazată pe RCT ( Tucker și Reed, 2008 ; Fives și colab., 2017 ). În conformitate cu aceasta, o abordare pluralistă ar putea fi, prin urmare, aplicată atunci când nu există o justificare comercială pentru efectuarea unui studiu clinic randomizat controlat mare care să ajute la stabilirea cauzalității pentru eficacitatea unui tratament off-label la cancer.

Dovezile pluraliste în sprijinul unui produs nou sau al unui nou scop sunt acum acceptate în unele cazuri de autoritățile de reglementare în locul unui CT. De exemplu, în timpul unor epidemii grave de urgență, Organizația Mondială a Sănătății acceptă acum metoda numită utilizarea de urgență monitorizată a intervențiilor neînregistrate, așa cum se vede în utilizarea vaccinului virusului stomatitei veziculare recombinante Merck în recentul focar Ebola în Republica Democrată Congo ( Adebamowo et al., 2014 ; Calain, 2018 ). Abordarea Agenției Europene a Medicamentului în ceea ce privește căile adaptabile la medicamente pentru pacienți acceptă, de asemenea, utilizarea datelor observaționale pentru a confirma lucrările din faza timpurie la produsele noi ( Gannedahl și colab., 2018 ). Cu toate acestea, rămâne întrebarea modalității de îmbunătățire a calității bazei de dovezi, astfel încât știința poate produce o imagine cauzală mai completă, reducând în același timp prejudecățile însoțitoare, astfel încât practicienii să învețe ce funcționează cu adevărat și pentru cine.

Pentru a dezvolta o bază de dovezi pluraliste, toate sursele disponibile și tipurile de date ar trebui luate în considerare, inclusiv în bioinformatică silico , studii de laborator asupra mecanismelor de acțiune, experimente in vitro pe biopsii umane, modele animale in vivo , date privind calitatea vieții, studii clinice ale consum de droguri off-label etc. ( Liu și colab., 2013 ; Fives și colab., 2017 ). Așa cum este ilustrat în studiul de caz al glioblastomului multiforme (GBM), abordarea pluralistă presupune proiectarea studiilor și generarea de date noi dintr-o serie de surse care să sprijine cauzalitatea. În acest context, triangularea are un rol important în utilizarea informațiilor din surse disparate pentru a confirma rezultatele oricărei strategii sau set de date unice ( Munafò și Smith, 2018 ). Spre deosebire de abordările tradiționale ale studiilor clinice, precum RCT-urile, triangularea nu urmărește să răspundă unei ipoteze predefinite sau să stabilească direct cauzalitatea. Mai degrabă, triangulația poate evalua validitatea externă și poate consolida interpretarea diferitelor seturi de date ( Denzin, 1973 ; Rutherford și colab., 2010 ).

În 2017, Uniunea Europeană a publicat o lucrare cu privire la utilizarea medicamentelor off-label în toată Europa, în toate indicațiile, inclusiv oncologia și a stabilit obiectivele politicii de repunere a medicamentelor vechi în noi indicații ( Weda și colab., 2017 ). Acest document a subliniat importanța studiilor bazate pe indicații și combinații de medicamente și a subliniat că colectarea de dovezi din lumea reală este necesară pentru a da încredere în eficacitatea tratamentelor off-label. În lumina acestui lucru, propunem ca o abordare pluralistă, reală, cu o valabilitate externă ridicată și studii auxiliare pentru îmbunătățirea validității interne, să ofere o alternativă viabilă la studiile randomizate controlate atunci când acestea nu sunt fezabile. Această abordare poate furniza date de calitate suficientă pentru „a umple golul dovezilor” pentru eficacitatea și siguranța medicamentelor off-label în tratamentul cancerului ( Roche și colab., 2014 ).

Consumul de medicamente fara prescriptie pentru Glioblastom – Studiul METRICS

fundal

Descriem aici experiența noastră de a dezvolta un studiu pentru un protocol de medicament off-label pentru pacienții cu cancer, ca terapie adjuvantă pentru SoC. Studiul METRICS ( NCT02201381 ) este o nouă etichetă deschisă care nu este randomizată, unică -bratul lume reala studiu conceput pentru a aduna dovezi de înaltă calitate privind siguranța, tolerabilitatea și eficacitatea a patru medicamente off-label-uri ce țintesc metabolismul (metformin, atorvastatin, mebendazol și doxiciclină) ca tratament adjuvant pentru cancer.

METRICS există două părți: 1) o analiză retrospectivă a probei de concept privind rezultatele pacienților cu GBM care au primit deja protocolul off-label și 2) o analiză prospectivă pentru pacienții nou-înscriși cu orice tip de cancer, inclusiv GBM. Sunt prezentate rezultate preliminare din analiza retrospectivă la pacienții cu GBM. Aceste rezultate furnizează primul dintre mai multe seturi de date planificate din diferite surse (denumite în mod colectiv METRICS plus), care credem că în combinație va oferi dovezi robuste de bună calitate, care să ajute la determinarea cauzalității protocolului cancerului adjuvant.

Împreună cu studiul METRICS, METRICS plus va cuprinde următorii piloni suplimentari de dovezi necesare pentru îmbunătățirea valorii științifice: 1) compararea obiectivelor clinice cu cele ale pacienților de control potriviți (furnizate de Public Health England) care primesc doar SoC; 2) două studii privind mecanismele de acțiune referitoare la noul tratament; 3) date despre animale care evaluează protocolul într-un cadru extrem de translabil (și anume, o clinică veterinară care tratează cancerul canin), folosind un design controlat aleatoriu. Aceste studii pot fi analizate în totalitatea lor pentru a determina probabilitatea probabilă a noului tratament asupra rezultatelor observate. Analiza seturilor de date rezumate va fi evaluată cu metodologii bayesiene care pot încorpora cu ușurință dovezi din diferite surse.

Împreună, studiile METRICS plus cuprind pilonii centrali ai ceea ce numim pluralism metodologic. Sugerăm că o astfel de abordare poate ajuta la rezolvarea unora dintre dificultățile cu ECR în aceste circumstanțe provocatoare și va contribui, de asemenea, la o imagine mai completă a cauzalității decât ar permite un simplu ECR. În plus, permite o mai mare posibilitate de triangulare, care devine o noțiune din ce în ce mai importantă, deoarece datele de încercare, în multe cazuri, par dificil de reprodus în contextul real ( Munafò și Smith, 2018 ).

Motivul pentru combinarea medicamentelor adjuvante

Combinația dintre medicamentele metabolice off-label utilizate în METRICS (metformină, atorvastatină, mebendazol și doxiciclină) a fost aleasă în urma unei analize a datelor mecanice și clinice existente. Aceste medicamente modulează căile intracelulare interconectate implicate în creșterea celulelor canceroase, proliferare, apoptoză și angiogeneză, concentrându-se pe căi metaboliceSahra et al., 2010 ; Gazzerro și colab., 2012 ; Pantziarka et al., 2014b ; Ampuero și Romero-Gomez , 2015 ; Barbie și Kennedy, 2015 ). În plus, metformina, doxiciclina și atorvastatina perturbă membrana celulelor canceroase și proteine ​​și sisteme de semnalizare, inclusiv metaloproteinazele matriceale ( Tang și colab., 2013 ; Matusewicz și colab., 2015 ; Peiris-Pagès și colab., 2015 ; Babcook et al., 2016 ; Lei și colab., 2017 ). Metformin afectează, de asemenea, reglarea epigenetică a factorilor apoptotici și reglarea în jos a factorilor de transcripție oncogenă, cum ar fi STAT3 (suprapunerea cu doxiciclina pentru ultimul mecanism) ( Deng și colab., 2012 ; Yu și colab., 2017 ).

Important, studiile preclinice arată că aplicarea adjuvantă a statinelor, metforminei sau mebendazolului poate potențial activitatea citotoxică a tratamentelor anticancer standard și poate reduce rezistența ( Cemeus și colab., 2008 ; Jiang et al., 2014 ; Markowitz et al., 2017 ; Kipper et al., 2018 ). În cancerul pulmonar agresiv cu celule mici, metformina s-a dovedit a fi radio și chimio-sensibilizantă atât în ​​preclinice, cât și în studiile clinice timpurii ( Troncone et al., 2017 ). În mod crucial, atât metformina cât și doxiciclina perturbă, de asemenea, căile metabolice ale celulelor stem canceroase, care sunt suspectate a fi inițiatorii rezistenței și recurenței tumorilor ( Mohammed și colab., 2013 ; Lamb și colab., 2015 ; De Francesco și colab., 2015 ; 2017 ). Mebendazolul, metformina și statinele modulează, de asemenea, indirect sistemul imunitar și, în plus, ultimele două determină reducerea disponibilității glucozei și lipoproteinelor cu densitate mică pentru celulele canceroase ( Rosilio și colab., 2014 ; Babcook et al., 2016 ; Blom et al., 2017 ). Sprijinindu-și utilizarea în cancerele cerebrale, metformin, atorvastatin, doxiciclina și mebendazol s-au dovedit că se distribuie prin bariera creierului sângelui în SNC ( Nau și colab., 2010 ; Wood și colab., 2010 ; Bai și colab., 2015 ; Koenig et al., 2017 ).

Numeroase studii epidemiologice și prospective mici au ajuns la concluzia că sunt necesare investigații suplimentare pentru utilizarea metforminei și statinelor în cancerChae și colab., 2015 ; Chae și colab., 2016 ), în timp ce studii mecanice și rapoarte de caz au pledat pentru utilizarea doxiciclinei și mebendazol Pantziarka și colab., 2014b ; Barbie și Kennedy, 2015 ). Combinația dintre aceste patru medicamente sigure și bine tolerate a fost selectată pentru a acoperi un număr divers de căi metabolice, maximizând eficacitatea potențială între tipurile de tumori. În GBM, nevoia de noi tratamente este acută. Tratamentul GBM este limitat la o intervenție chirurgicală, radioterapie și temozolomidă orală, ceea ce duce la o supraviețuire mediană generală (OS) de doar 14,6 luni pentru pacienții cu GBMBrodbelt și colab., 2015 ).

Rezumatul metodologiei de studiu și analiza retrospectivă a pacienților cu GBM

Pacienți și metode

Pacienții au fost recrutați la o clinică privată și au dat consimțământ scris și informat în conformitate cu Declarația de la Helsinki. Pe lângă faptul că au fost informați despre baza de dovezi pentru consumul de medicamente off-label, limitările acesteia și profilul efectelor secundare, pacienții au fost informați că, prin participarea la clinică și pentru plata tratamentului, finanțau direct cercetarea în care aceștia participau. Inițiativele de cercetare finanțate de participanți sunt un fenomen relativ nou, dar utilizarea acestora este în creștere ( Vayena și colab., 2016 ). METRICS a fost aprobat de East Midlands — South Leicester Research Committee Ethics Committee din Marea Britanie. În timpul procesului de reglementare, Agenția de Reglementare a Medicamentelor și Produselor de Sănătate din Marea Britanie și comitetul național de etică au definit o nouă clasificare a studiului „Evaluare serviciilor intervenționale” pentru a descrie colectarea de observație, farmacodinamică de la pacienți.

Analiza retrospectivă a constat în 95 de pacienți cu stadiul IV GBM avansat (GBM), care au participat la clinică între 2013 și 2016. Pacienții ar putea fi înscriși în orice moment de la prezentarea GBM-ului lor înainte, adică nou diagnosticați sau la reapariție / progresie. Toți pacienții au continuat să primească tratamente împotriva cancerului SoC în afara clinicii, în mare parte în cadrul Serviciului Național de Sănătate. Fiecare vizită la clinică a generat corespondență cu medicul de îngrijire primară a pacientului și cu echipa de oncologie a Serviciului Național de Sănătate (unde s-a obținut consimțământul în acest sens de la pacient), de la care au fost obținute date relevante ale pacientului.

Obiectivul principal a fost OS (definit ca timp de la diagnosticul cancerului până la moartea din orice cauză). Pacienții care încă erau în viață la momentul analizei (întreruperea clinică) și pacienții pierduți în urma monitorizării au fost cenzurați la ultima dată de evaluare clinică. Toate datele despre pacienți au fost analizate pe bază de intenție de tratare și au fost supuse unei analize din timp la eveniment, efectuate de o terță parte independentă (Cytel Inc, Franța). Criterii complete de includere și excludere și detalii metodologice suplimentare pot fi găsite la https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT02201381 .

Date preliminare

Caracteristicile demografice și de referință au fost similare în această cohortă retrospectivă la alte cohorte GBM publicate ( Stupp și colab., 2005 ; Brodbelt și colab., 2015 ). Vârsta medie (SD) a fost de 53,7 (13,52) ani, iar majoritatea pacienților au fost de sex masculin [65 de pacienți (68,4%)]. Perioada mediană de la diagnostic până la începerea protocolului adjuvant a fost de 6,64 luni. Deși studiul este în desfășurare, iar aceasta nu este o analiză intermediară planificată, grupul în ansamblu (n = 95) a avut o supraviețuire mediană de 26,3 luni și o supraviețuire de doi ani de 55,8%, cu cenzurarea pacienților prezentată în Parcela Kaplan-MeierFigura 1A ). Tratamentele SoC primite alături de medicamentele off-label au fost: chirurgie, chimioterapie și radioterapie (72,2%), biopsie, chimioterapie și radioterapie (15,6%), radioterapie singură (4,4%) și altele (7,8%) ( figura 1A ). Media OS pentru această cohortă neselectată de pacienți cu GBM care au primit medicamente off-label, alături de SoC optim (adică chirurgie, chimioterapie și radioterapie) a fost de 27,1 luni (95% CI 24,0; 37,6) de la diagnostic, cu o supraviețuire de 2 ani de 64,0 %. Aceste analize se compară favorabil cu alte cohorte GBM care au primit SoC optim, cu un sistem de operare median de 14,8 luni (CI 14.2; 15.4) în setul de date Public Health England ( Brodbelt și colab., 2015 ) și 15,8 luni (CI 13.2; 16.8) în un studiu realizat de Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului ( Stupp și colab., 2005 ), cu o supraviețuire de 2 ani de 28,7%, respectiv 26,5% ( Figura 1B ).

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este fphar-10-00681-g001.jpg

Supraviețuirea generală a pacienților cu glioblastom multiforme (GBM) care primesc protocolul METRICS, pe lângă standardul optim de îngrijire (SoC). (A) Planul de supraviețuire Kaplan – Meier la pacienții cu GBM care primesc protocolul METRICS în plus față de SoC, cu numere de pacienți necenzurate în timp și procentele de pacienți care primesc SoCs. Graficul plăcut arată distribuția tratamentelor SoC. (B) Supraviețuirea mediană și supraviețuirea de 2 ani a pacienților care primesc SoC optim, alături de medicamentele off-label din cohorta de studiu METRICS, comparativ cu alte cohorte de pacienți GBM care primesc SoC optim. EORTC, Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului ( Stupp și colab., 2005 ), Public Health England ( Brodbelt și colab., 2015 ).

Această populație de pacienți este predispusă la simptome legate atât de boala lor, cât și de tratamentul SoC primit. Pacienții au fost monitorizați îndeaproape în ceea ce privește simptomatologia, parametrii serologici și biochimici și starea performanței lor. Combinația adjuvantă de medicamente off-label a fost, în general, bine tolerată, cu 85,3% (81/95) din această cohortă GBM luând simultan toate cele patru medicamente.

Profilul evenimentului advers a fost așa cum era de așteptat pentru aceste medicamente autorizate. Cele mai frecvent raportate afecțiuni au fost de natură gastrointestinală (de exemplu, diaree, balonare, greață), asociate cel mai frecvent cu metformină; și dureri musculare și articulare, legate de utilizarea statinei. Majoritatea covârșitoare a evenimentelor adverse raportate au fost ușor de gestionat și nu au necesitat întreruperea sau încetarea protocolului. Nu au fost raportate efecte adverse severe  SAE legate de droguri.

Din 14,7% (14/95) dintre pacienții care nu au fost capabili să ia toate cele patru medicamente protocolare, 3,2% (3/95) au cuprins pacienți care au fost împiedicați să înceapă unul sau mai multe dintre medicamente din cauza contraindicațiilor clinice sau a interacțiunilor medicamentoase. cu medicamente existente pe care le luau. Celălalt 11,5% (11/95) a fost format din pacienți care au raportat efecte secundare semnificative atribuibile unuia sau mai multor medicamente sau pacienților cu descoperiri potențial relevante din punct de vedere clinic în una sau mai multe analize de sânge (adică, număr complet de sânge, funcție renală sau hepatică teste), care pot fi sau nu pot fi atribuite medicamentelor de protocol, dar cu toate acestea au necesitat încetarea unuia sau mai multor medicamente din motive de siguranță.

concluzii

Utilizarea culegerii de dovezi pluraliste într-un cadru clinic din lumea reală oferă un model alternativ posibil de colectare a datelor pentru a rupe blocajul financiar care împiedică studiul medicamentelor off-label în oncologie. Noul studiu din lumea reală a medicamentelor off-label prezentate aici oferă o dovadă a conceptului pentru generarea de date clinice atunci când ECR tradiționale nu sunt o opțiune. Rezultatele inițiale cu un protocol antimetabolic adjuvant în stabilirea tratamentului SoC cu GBM sunt încurajatoare, cu o supravietuire generala OS medie în analiza retrospectivă de 27,1 luni. O comparație directă cu controalele potrivite va fi efectuată în viitor pentru a stabili dacă acest efect aparent asupra supraviețuirii generale este diferit de standardul de îngrijire. O bază de dovezi pluraliste implică analizarea surselor diferite pentru generarea de date. În exemplul nostru, o etapă prospectivă a studiului METRICS va constitui o parte suplimentară a bazei de dovezi pluraliste, împreună cu studii mecanice de imagistică clinică în cazul GBM și un RCT al protocolului adjuvant pentru cancerul canin. Validitatea externă a acestor studii diferite poate fi evaluată prin triangulare, care întărește, de asemenea, interpretarea descoperirilor lor.

Declarație de etică

East Midlands — Leicester South Research Ethic Committee (Regatul Unit). Pacienții sunt rugați să dea consimțământ informat înainte de înscriere pentru a lua protocolul de tratament. Pacienților li se permite să se retragă în perioada cuprinsă între consultarea inițială și perioada în care primesc tratamentul prin livrare înregistrată, 2 până la 3 zile mai târziu. Unii dintre pacienții cu glioblastom sunt fragili, deci nu pot participa la întâlniri față în față. În acest caz, consultările sunt oferite prin Skype (TeleHealth).

Contribuții ale autorilor

SE și SA au conceput perspectiva împreună. SA a efectuat căutările în baza de date și a identificat articolele relevante din jurul utilizării clinice off-label a medicamentelor non-cancer la cancer. SE a identificat articolele relevante din jurul pluralismului demersurilor metodologice. SE și SA au scris primul proiect și au participat pe deplin la redactarea și asigurarea corectitudinii sale științifice. Ambii autori au redactat raportul prin mai multe iterații și au aprobat versiunea finală depusă. PV și NM au contribuit ambele la analiza datelor. RS și SW au lucrat ambele în cadrul clinicii care gestionează serviciul clinic și permit colectarea datelor. RB a fost inventatorul original al protocolului METRICS.

Logo-ul frontpharmacol

Link to Publisher's site
Farmacol frontal . 2019; 10: 681.
Publicat online 2019 iunie 27. doi: 10.3389 / fphar.2019.00681
PMCID: PMC6610246
PMID: 31316378

Finanțarea

SE a fost finanțat de NIHR UCL / UCLH Biomedical Research Center și de EDCTP PANDORA-NET.

Declarație de conflict de interese

SA, PV și NM lucrează în clinica care desfășoară studiul METRICS ca consultanți privați plătiți direct prin contribuțiile pacienților.

Niciunul dintre ei nu are participații la Clinica de Oncologie Care.

Autorii rămași declară că cercetarea a fost realizată în absența unor relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

Recunoasteri

Dr. Alexandra Dedman a oferit asistență medicală scrisă profesională.

Referințe

  • Adebamowo C., Bah-Sow O., Binka F., Bruzzone R., Caplan A., Delfraissy J.-F., și colab. (2014). Studii controlate aleatoriu pentru Ebola: probleme practice și etice . Lancet 384 ( 9952 ), 1423-1424. 10.1016 / S0140-6736 (14) 61734-7 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Altwairgi AK (2015). Statinele sunt potențiali agenți anticancerosi (Revizuire) . Oncol. Republica 33 ( 3 ), 1019-1039. 10.3892 / sau.2015.3741 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Ampuero J., Romero-Gomez M. (2015). Prevenirea carcinomului hepatocelular prin corecția anomaliilor metabolice: rolul statinelor și metforminei . Lumea J. Hepatol. 7 , 1105–1111. 10.4254 / wjh.v7.i8.1105 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Babcook MA, Joshi A., Montellano JA, Shankar E., Gupta S. (2016). Utilizarea statinei în cancerul de prostată: o actualizare . Nutr. Metab. Perspective 9 , 43–50. 10.4137 / NMI.S38362 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Bai RY, Staedtke V., Wanjiku T., Rudek MA, Joshi A., Gallia GL, și colab. (2015). Penetrarea creierului și eficacitatea diferitelor polimorfe de mebendazol la un model de tumoră la creierul de șoarece . Clin. Cancer Res. 21 ( 15 ), 3462–3470. 10.1158 / 1078-0432.CCR-14-2681 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Barbie DA, Kennedy BK (2015). Doxiciclina: trucuri noi pentru un medicament vechi . Oncotarget 6 , 19336-19337. 10.18632 / oncotarget.5111 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Bertolini F., Sukhatme VP, Bouche G. (2015). Refacerea medicamentelor în oncologie – oportunități pentru pacienți și sisteme de sănătate . Nat. Rev. Clin. Oncol. 12 , 732–742. 10.1038 / nrclinonc.2015.169 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Blom K., Senkowski W., Jarvius M., Berglund M., Rubin J., Lenhammar L., și colab. (2017). Efectul anticancer al mebendazolului se poate datora activării monocitului / macrofagului M1 prin activarea inflammasomului dependent de ERK1 / 2 și TLR8 . Immunopharmacol. Immunotoxicol. 39 , 199–210. 10.1080 / 08923973.2017.1320671 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Breckenridge A., Jacob R. (2018). Depășirea barierelor legale și de reglementare pentru reapariția drogurilor . Nat. Rev. Drug Discov. 18 ( 1 ), 1–2. 10.1038 / n.2018.92 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Brodbelt A., Greenberg D., Winters T., Williams M., Vernon S., Collins VP (2015). Glioblastom în Anglia: 2007–2011 . Euro. J. Cancer 51 , 533–542. 10.1016 / j.ejca.2014.12.014 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Calain P. (2018). Studiile clinice Ebola: un precedent al eticii de cercetare în dezastre . J. Med. Etica 44 , 3–8. 10.1136 / medethics-2016-103474 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Cemeus C., Zhao TT, Barrett GM, Lorimer IA, Dimitroulakos J. (2008). Lovastatina îmbunătățește activitatea gefitinib în celulele glioblastomului indiferent de starea EGFRvIII și PTEN . J. Neurooncol. 90 , 9–17. 10.1007 / s11060-008-9627-0 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Chae YK, Yousaf M., Malecek M.-K., Carneiro B., Chandra S., Kaplan J., și colab. (2015). Statine ca terapie anti-cancer; Putem traduce datele preclinice și epidemiologice în beneficii clinice ? DISCOV. Med. 20 , 413–427. PubMed ] Google Scholar ]
  • Chae YK, Arya A., Malecek M.-K., Shin DS, Carneiro B., Chandra S., și colab. (2016). Repetarea metforminei pentru tratamentul cancerului: studii clinice curente . Oncotarget 7 , 40767–40780. 10.18632 / oncotarget.8194 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Corrigan-Curay J., Sacks L., Woodcock J. (2018). Dovezi din lumea reală și date din lumea reală pentru evaluarea siguranței și eficacității medicamentelor . JAMA 320 , 867–868. 10.1001 / jama.2018.10136 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Daugherty CK, Ratain MJ, Emanuel EJ, Farrell AT, Schilsky RL (2008). Perspective etice, științifice și de reglementare privind utilizarea placebos în studiile clinice ale cancerului . JCO 26 , 1371–1378. 10.1200 / JCO.2007.13.5335 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Davis C., Naci H., Gurpinar E., Poplavska E., Pinto A., Aggarwal A. (2017). Disponibilitatea dovezilor privind beneficiile privind supraviețuirea generală și calitatea vieții medicamentelor pentru cancer aprobate de Agenția Europeană a Medicamentelor: studiul retrospectiv al cohortei privind aprobările medicamentelor 2009-2013 BMJ 359 , j4530. 10.1136 / bmj.j4530 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • De Francesco EM, Bonuccelli G., Maggiolini M., Sotgia F., Lisanti MP (2017). Vitamina C și doxiciclina: o terapie letală de combinație sintetică care vizează flexibilitatea metabolică în celulele stem cancerului (CSC) . Oncotarget 8 , 67269–67286. 10.18632 / oncotarget.18428 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Deng X.-S., Wang S., Deng A., Liu B., Edgerton SM, Lind SE și colab. (2012). Metforminul țintește Stat3 pentru a inhiba creșterea celulară și a induce apoptoza în cancerele de sân triplu-negative . Ciclul celular 11 , 367–376. 10.4161 / cc.11.2.18813 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Denzin NK (1973). Actul de cercetare: o introducere teoretică a metodelor sociologice . New Brunswick, Londra: Ediții de tranzacții, 368. Google Scholar ]
  • DiMasi JA, Grabowski HG, Hansen RW (2016). Inovarea în industria farmaceutică: noi estimări ale costurilor de cercetare și dezvoltare . J. Sănătate. Econ. 47 , 20–33. 10.1016 / j.jhealeco.2016.01.012 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Dresser R., Frader J. (2009). Prescripție off-label: un apel pentru o supraveghere profesională și profesională sporită . J. Drept Med. Etica 37 , 476–486. 10.1111 / j.1748-720X.2009.00408.x Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Dyer C. (2015). Proiectul de lege Saatchi trece în Lords, dar se confruntă cu opoziția și presiunea în timp în Commons . BMJ 350 , h495. 10.1136 / bmj.h495 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Fitzmaurice C., Akinyemiju TF, Lami FHA, Alam T., Alizadeh-Navaei R., Allen C., și colab. (2018). Incidența cancerului global, regional și național, mortalitatea, anii de viață pierduți, anii trăiți cu handicap și anii de viață ajustați pentru dizabilități pentru 29 de grupuri de cancer, din 1990 până în 2016: o analiză sistematică a sarcinii globale a studiului bolii . JAMA Oncol. 4 ( 11 ), 1553–1568. 10.1001 / jamaoncol.2018.2706 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Fives A., Canavan J., Dolan P. (2017). Proiectarea studiului de evaluare – o abordare pluralistă a dovezilor . Euro. Educația timpurie a copilului Res. J. 25 , 153-170. 10.1080 / 1350293X.2016.1266227 [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Gannedahl M., Udechuku A., Bending MW (2018). Inițiative care vizează accesul accelerat la medicamente în Europa: revizuirea conceptelor și evoluțiilor recente . Med. Îngrijirea punctelor de acces 2 , 1–7. 10.1177 / 2399202618761854 [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Gazzerro P., Proto MC, Gangemi G., Malfitano AM, Ciaglia E., Pisanti S., și colab. (2012). Acțiuni farmacologice ale statinelor: o apreciere critică în tratamentul cancerului . Pharmacol. Apocalipsa 64 , 102–146. 10.1124 / pr.111.004994 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Hamilton EP, Peppercorn JM (2011). Probleme etice în studiile clinice randomizate ale oncologiei pentru adulți . Clin. Investig. 1 , 629–636. 10.4155 / cli.11.43 [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Hernandez JJ, Pryszlak M., Smith L., Yanchus C., Kurji N., Shahani VM și colab. (2017). Oferirea medicamentelor o a doua șansă: depășirea obstacolelor de reglementare și financiare în reaprovizionarea medicamentelor aprobate ca terapeutice pentru cancer . Față. Oncol. 7 , 273. 10.3389 / fonc.2017.00273 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Jackson DB, Sood AK (2011). Medicamentul cancerului personalizat – avansuri și provocări socio-economice . Nat. Rev. Clin. Oncol. 8 , 735–741. 10.1038 / nrclinonc.2011.151 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Jiang P., Mukthavaram R., Mukthavavam R., Chao Y., Bharati IS, Fogal V., și colab. (2014). Noți agenți anti-glioblastom și combinații terapeutice identificate dintr-o colecție de medicamente aprobate de FDA . J. Transl. Med. 12 , 13. 10.1186 / 1479-5876-12-13 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Kipper FC, Silva AO, Marc AL, Confortin G., Junqueira AV, Neto EP și colab. (2018). Vinblastina și mebendazolul antihelmintic potențează temozolomida în gliomele rezistente . Investi. Droguri noi 36 , 323–331. 10.1007 / s10637-017-0503-7 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Koenig AM, Mechanic-Hamilton D., Xie SX, Combs MF, Cappola AR, Xie L., și colab. (2017). Efectele metforminei sensibilizatoare la insulină în boala Alzheimer: date pilot dintr-un studiu randomizat controlat prin crossover . Alzheimer Dis. Conf. Dizord. 31 ( 2 ), 107–113. 10.1097 / WAD.0000000000000202 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Lamb R., Ozsvari B., Lisanti CL, Tanowitz HB, Howell A., Martinez-Outschoorn UE și colab. (2015). Antibioticele care vizează mitocondriile elimină eficient celulele stem ale cancerului, pe mai multe tipuri de tumori: tratarea cancerului ca o boală infecțioasă . Oncotarget 6 , 4569–4584. 10.18632 / oncotarget.3174 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Lei Y., Yi Y., Liu Y., Liu X., Keller ET, Qian C.-N., și colab. (2017). Metformin vizează mai multe căi de semnalizare în cancer . Chin J. Cancer 36 ( 1 ), 17. 10.1186 / s40880-017-0184-9 Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Liu Z., Fang H., Reagan K., Xu X., Mendrick DL, Slikker W., și colab. (2013). În repoziționarea medicamentelor silico: ce trebuie să știm . Drug Discov. Astăzi 18 , 110–115. 10.1016 / j.drudis.2012.08.005 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Markowitz D., Ha G., Ruggieri R., Symons M. (2017). Agenții care vizează microtubulii pot sensibiliza celulele canceroase la radiațiile ionizante printr-un mecanism bazat pe interfază . Onco. Tinte Ther. 10 , 5633–5642. 10.2147 / OTT.S143096 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Matusewicz L., Meissner J., Toporkiewicz M., Sikorski AF (2015). Efectul statinelor asupra celulelor canceroase – revizuire . Tumorii. Biol. 36 , 4889–4904. 10.1007 / s13277-015-3551-7 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Mohammed A., Janakiram NB, Brewer M., Ritchie RL, Marya A., Lightfoot S., și colab. (2013). Medicamentul antidiabetic metformin previne evoluția cancerului pancreatic prin țintirea în parte a celulelor stem cancerului și semnalizarea mTOR . Transl. Oncol. 6 , 649–659. 10.1593 / tlo.13556 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Munafò MR, Smith GD (2018). Cercetarea robustă are nevoie de multe linii de dovezi . Natura 553 , 399–401. 10.1038 / d41586-018-01023-3 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Nau R., Sorgel F., Eiffert H. (2010). Penetrarea medicamentelor prin lichidul cerebro-spinal / bariera creierului sângelui pentru tratamentul infecțiilor sistemului nervos central . Clin. Microbiol. Apocalipsa 23 ( 4 ), 858–883. 10.1128 / CMR.00007-10 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Palumbo A., Facon T., Sonneveld P., Blade J., Offidani M., Gay F., et al. (2008). Talidomida pentru tratamentul mielomului multiplu: 10 ani mai târziu . Sânge 111 , 3968–3977. 10.1182 / blood-2007-10-117457 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Pantziarka P., Bouche G., Meheus L., Sukhatme V., Sukhatme VP, Vikas P. (2014. a). Proiectul reapunerii medicamentelor în oncologie (ReDO) . Ecancermedicalscience 8 , 442. 10.3332 / ecancer.2014.442 Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Pantziarka P., Bouche G., Meheus L., Sukhatme V., Sukhatme VP (2014. b). Reproducerea medicamentelor în oncologie (ReDO) – mebendazol ca agent anti-cancer . Ecancermedicalscience 8 , 443. 10.3332 / ecancer.2014.443 Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Pantziarka P., Sukhatme V., Meheus L., Sukhatme VP, Bouche G. (2017). Repetarea medicamentelor non-canceroase în oncologie – Câte medicamente există ? bioRxiv 43 ( 11 ), 1985–1988. 10.1101 / 197434 [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Paul SM, Mytelka DS, Dunwiddie CT, CC Persinger, Munos BH, Lindborg SR și colab. (2010). Cum să îmbunătățim productivitatea cercetării și dezvoltării: marea provocare a industriei farmaceutice . Nat. Rev. Drug Discov. 9 , 203–214. 10.1038 / nrd3078 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Peiris-Pagès M., Sotgia F., Lisanti MP (2015). Doxiciclina și direcționarea terapeutică a răspunsului la deteriorarea ADN-ului în celulele canceroase: medicament vechi, scop nou . Oncoscience 2 , 696–699. 10.18632 / oncoscience.215 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Pfister DG (2012). Utilizarea off-label a medicamentelor oncologice: nevoia de mai multe date și apoi de unele . J. Clin. Oncol. 30 , 584–586. 10.1200 / JCO.2011.38.5567 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Prager GW, Braga S., Bystricky B., Qvortrup C., Criscitiello C., Esin E. și colab. (2018). Controlul global al cancerului: răspunde sarcinii în creștere, creșterii costurilor și inegalităților în acces . ESMO Open 3 , e000285. 10.1136 / esmoopen-2017-000285 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Prasad V., Mailankody S. (2017). Cheltuielile de cercetare și dezvoltare pentru a aduce un singur medicament pentru cancer pe piață și veniturile după aprobare . JAMA Intern. Med. 177 , 1569–1575. 10.1001 / jamainternmed.2017.3601 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Roche N., Reddel H., Martin R., Brusselle G., Papi A., Thomas M., și colab. (2014). Standarde de calitate pentru cercetarea din lumea reală . Ann. A.m. Thorac. Soc. 11 Supliment 2 , S99-104. 10.1513 / AnnalsATS.201309-300RM [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Rosilio C., Ben-Sahra I., Bost F., Peyron J.-F. (2014). Metformin: un perturbator metabolic și medicament anti-diabetic care vizează leucemia umană . Cancer Lett. 346 , 188–196. 10.1016 / j.canlet.2014.01.006 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Rutherford GW, McFarland W., Spindler H., White K., Patel SV, Aberle-Grasse J., și colab. (2010). Triangularea sănătății publice: abordare și aplicare la sintetizarea datelor pentru a înțelege epidemiile HIV și naționale locale . BMC Public Health 10 , 447. 10.1186 / 1471-2458-10-447 Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Sahra IB, Marchand-Brustel YL, Tanti J.-F., Bost F. (2010). Metformin în terapia cancerului: o nouă perspectivă pentru un medicament antidiabetic vechi ? Mol. Cancer Ther. 9 , 1092–1099. 10.1158 / 1535-7163.MCT-09-1186 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Savage P., Mahmoud S. (2015). Dezvoltare și tendințe economice în medicamentele terapeutice împotriva cancerului: o actualizare de 5 ani 2010-2014 . Br. J. Cancer 112 , 1037-1041. 10.1038 / bjc.2015.56 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Sleire L., Førde HE, Netland IA, Leiss L., Skeie BS, Enger P. Ø. (2017). Medicamente care se reapar în cancer . Pharmacol. Res. 124 , 74–91. 10.1016 / j.phrs.2017.07.013 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Stoller C., Krähenbühl S., Voiculescu EM (2017). Medicamente cu valoare adăugată: modul în care medicamentele repurpose aduc valoare pacienților și farmaciștilor . Jurnalul GaBI 6 ( 3 ), 141–6. 10.5639 / gabij.2017.0603.027 [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Stupp R., Mason WP, van den Bent MJ, Weller M., Fisher B., Taphoorn MJB, și colab. (2005). Radioterapie plus temozolomidă concomitentă și adjuvantă pentru glioblastom . Noua Engleză. J. Med. 352 , 987–996. 10.1056 / NEJMoa043330 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Sullivan R., Peppercorn J., Sikora K., Zalcberg J., Meropol NJ, Amir E., și colab. (2011). Furnizarea de îngrijiri accesibile pentru cancer în țările cu venituri mari . Lancet Oncol. 12 , 933–980. 10.1016 / S1470-2045 (11) 70141-3 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Tang H., Sampath P., Yan X., Thorne SH (2013). Potențial pentru o activitate terapeutică sporită a terapiilor de cancer biologic cu combinație de doxiciclină . Terapia genică 20 , 770–778. 10.1038 / gt.2012.96 Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Troncone M., Cargnelli SM, Villani LA, Isfahanian N., Broadfield LA, Zychla L., și colab. (2017). Direcționarea metabolismului și a kinazei AMP activate cu metformină pentru sensibilizarea cancerului pulmonar cu celule mici (NSCLC) la terapia citotoxică: biologie translațională și raționament pentru studiile clinice curente . Oncotarget 8 , 57733–57754. 10.18632 / oncotarget.17496 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Tucker JA, Reed GM (2008). Pluralismul doveditor ca strategie de cercetare și practică bazată pe dovezi în psihologia reabilitării . Rehabil Psychol. 53 ( 3 ), 279–293. 10.1037 / a0012963 Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Vayena E., Brownsword R., Edwards SJ, Greshake B., Kahn JP, Ladher N., și colab. (2016). Cercetare condusă de participanți: un nou contract social pentru un nou tip de cercetare . J. Med. Etică 42 ( 4 ), 216–219. 10.1136 / medethics-2015-102663 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Verbaanderd C., Meheus L., Huys I., Pantziarka P. (2017). Repetarea medicamentelor în oncologie: următorii pași . Tendințe Cancer 3 ( 8 ), 543–546. 10.1016 / j.trecan.2017.06.007 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Weda M., Hoebert J., Vervloet M., Puigmarti C., Damen N., Marchange S., și colab. , (2017). Studiu privind utilizarea fără medicamente a medicamentelor în Uniunea Europeană. Raportul de studiu al Uniunii Europene privind utilizarea fără etichetă , 1–193.
  • Wood WG, Eckert GP, Igbavboa U., Muller WE (2010). Statine și neuroprotecție: o rețetă pentru a muta câmpul înainte . Ann. NY Acad. Sci. 1199 , 69–76. 10.1111 / j.1749-6632.2009.05359.x Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Yu X., Mao W., Zhai Y., Tong C., Liu M., Ma L., și colab. (2017). Activitatea anti-tumorală a metforminei: din perspective metabolice și epigenetice . Oncotarget 8 ( 3 ), 5619–5628. 10.18632 / oncotarget.13639 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]

Articole de la Frontiers in Pharmacology sunt furnizate aici, prin intermediul Frontiers Media SA

Supraviețuirea lungă de 38 de luni fără progresie și fără simptome la un pacient cu glioblastom multiform recurent: Un raport de caz al Dietei Ketogenice Paleolitice (PKD) utilizat ca tratament de sine stătător după ce oncoterapia standard alopata a eșuat

Abstract
Studiile efectuate pe modele animale au sugerat că dieta ketogenă poate fi eficientă în tratamentul cancerului. Cu toate acestea, studiile de cohortă umană asupra dietei ketogene nu au reușit până acum să prezinte beneficii în supraviețuirea cancerului sau în orice alte obiective clinice dure ale bolii. Acest referat prezinta un raport de caz al unui pacient cu glioblastom multiform. Pacientul a fost inițial tratat cu oncoterapie standard, inclusiv chirurgie, radioterapie și chimioterapie. În ciuda tratamentului standard, pacientul a prezentat reapariția glioblastomului șapte luni mai târziu. Ulterior, pacientul a refuzat radioterapia și chimioterapia și a optat pentru utilizarea dietei paleolitice ketogene (PKD) ca terapie de sine stătătoare. După adoptarea PKD, evoluția bolii a fost stopată complet. În momentul scrierii, pacientul a rămas în remisie timp de 38 de luni, este fără efecte secundare și experimentează o calitate excelentă a vieții fără utilizarea de medicamente.
Conținutul poate fi supus drepturilor de autor.

 
1
Supraviețuirea lungă de 38 de luni fără progresie și fără simptome a unui pacient cu recurent glioblastom multiform: Un raport de caz al Dietei Ketogenice Paleolitice (PKD) utilizat ca un tratament de sine stătător după oncoterapia standard eșuată
Csaba Tót h 1 , Andrea Dabóczi 1 , Madhvi Chanrai 2 , Mária Schimmer 1 , Zsófia Clemens 1 *
1 Centrul Internațional de Intervenție Nutritională Medicală – Paleomedicina Hungary Ltd., Budapesta, Ungaria
2 Cercetător independent
* Autor corespondent: Zsófia Clemens, doctorat
INTRODUCERE
În ultimii ani a existat o creștere a interesului pentru utilizarea dietelor ketogene ca potențial tratament pentru cancer (Klement, 2017). Ideea că dietele ketogene pot avea antitumorale efecte au fost inițial prezentate în urma rezultatelor pozitive care au apărut la studii pe animale (Zhou și colab., 2007). Studiile clinice cu dieta ketogenă , totuși, în mod repetat nu a reușit să arate beneficii în nici un punct final clinic greu, cum ar fi supraviețuirea fără progresie.
Autorii acestei lucrări au adoptat o abordare evolutivă a sănătății și al tratamentului bolii. Prin urmare, am dezvoltat și am folosit dieta paleolitic ketogenica
 (PKD) în tratamentul mai multor boli cronice la mai mult de 5000 de pacienți pentru ultimii noua ani. PKD este o dietă care se bazează pe grăsime și carne animală și este similară cu dieta ce a fost inițial propusa de Voegtlin (1975).
În dieta clasică ketogenă, sursa alimentelor nu este prevăzută; în timp ce în PKD,
sursa de grăsimi și proteine ​​este de cea mai mare importanță. În termeni practice, aceasta înseamnă că PKD exclude toate produsele lactate, cereale, uleiuri vegetale, solanaceele, leguminoase și suplimente de dieta; adică toate alimentele care nu erau de rutină disponibile înainte de apariția agriculturii acum 10.000 de ani.
Dieta ketogenă clasică (și variantele sale), conține de obicei cantități nelimitate de lactate
produse, nuci și uleiuri vegetale, care sunt în mod normal excluse în PKD. În opinia noastră, aceasta diferență conteaza pentru beneficiile suplimentare conferite de PKD în comparație cu dieta ketogenă clasică. Considerăm că excluderea componentelor alimentare care nu sunt PKD are ca rezultat normalizarea permeabilității intestinale, care este un factor critic în mecanismul de acțiune a PKD în cancer (Tóth și colab., 2017).
Până în prezent, am publicat mai multe rapoarte de caz ale pacienților cu succes
tratat cu PKD. Acestea includ: diabetul de tip 2 (Tóth și Clemens, 2015a) și diabetul de tip 1(Tóth și Clemens, 2014; 2015b); Boala Crohn (Tóth și colab., 2016); Sindromul Gilbert
(Tóth și Clemens, 2015c) ; epilepsie (Clemens și colab., 2013, 2015); inversarea completă a
neoplazie intraepitelială cervicală (Tóth et al., 2018) ; stoparea progresiei cancerului de cerul gurii (Tóth și Clemens, 2016) și regresia cancerului rectal ((Tóth și Clemens, 201 7)
Aici prezentăm un raport de caz al unui pacient cu glioblastom multiform. Inițial, pacientul a fost tratat cu oncoterapie standard, inclusiv chirurgie, radioterapie și
chimioterapie. În ciuda tratamentului standard, pacientul a prezentat reapariția
glioblastomului sapte luni mai tarziu. Ulterior, pacientul a refuzat oncoterapia standard și a ales să utilizeze PKD ca terapie de sine stătătoare. De la inițierea PKD, progresia
bolii a fost complet oprită. În momentul scrierii, pacientul a rămas în remisiune pentru mai mult de 3 ani și, de asemenea, fără utilizarea de droguri / medicamente. În plus,
în afară de a fi fără progresie, pacientul a fost, de asemenea, lipsit de simptome.
RAPORT DE CAZ
Istoricul medical al pacientului a inclus cancer de vezică urinară operat în 2012. De asemenea, el a avut hipertensiune arterială tratată cu antihipertensivi. Pacientul a prezentat dureri de cap severe în sfârșitul lunii ianuarie 2016. Un RMN ulterior la 28 ianuarie 2016 a prezentat o leziune chistică a 44 x 60 x 55 mm în regiunea parieto-temporo-occipitală dreaptă. Chirurgia subtotală a fost efectuata a doua zi. Histopatologia a indicat glioblastomul multiform. Un CT de urmărire din 02 martie 2016 a arătat o masă chistică de 49 x 29,9 mm. Între martie și mai 2016 pacientul a fost supus radiochemoterapiei împreună cu tratamentul cu temozolomidă. Un RMN în
În august 2016, a apărut recurență tumorală, după care pacientul a decis să se oprească standard de tratament alopat și ne-a contactat pentru asistență medicală.
Dieta ketogenă paleolitică
În acord cu pacientul, am început PKD în septembrie 2016. PKD este o dieta  animala pe bază de grăsimi, cu un raport de grăsime: proteine ​​de aproximativ 2: 1 (în grame). Dieta exclude cereale, produse lactate, legume solanacee, leguminoase, uleiuri vegetale (inclusiv ulei de nucă de cocos și măsline ulei), nuci, zaharuri rafinate, îndulcitori artificiali, aditivi alimentari și toate tipurile de suplimente dietetice
. Carnea roșie și grasă au fost alimentele predominante în dieta pacientului
consum regulat de carne de organ de la bovine și carne de porc. Deși PKD poate
includ unele alimente vegetale în anumite cazuri, în acest pacient toate alimentele vegetale au fost excluse pentru a maximiza eficacitatea PKD.
Urmărirea
Pacientul a fost sub controlul nostru cu mai multe vizite personale frecvente, precum și prin e-mail și comunicare telefonică.
Lucrări de laborator și cetone urinare
Pacientul a fost urmărit cu monitorizarea la domiciliu a cetonelor urinare, în laborator regulate teste efectuate și RMN cerebral.
octombrie
2016
februarie
2017
august
2017
februarie
2018
august
2018
Jan
2019
Referinţă
Glucoză
6.6
4.6
5.4
4.1
5
4.9
3.4-6.1
Colesterol
4.6
7.6
7
6.9
6.5
5.9
3.5-6.5
Trygliceride
0,76
1,51
0,94
0,78
0.7
0,8
0.55-1.85
HDL chol.
1,63
1,79
2,08
0.9-1.7
LDL col.
2,82
5,51
4,73
<3.35
Acid uric
254
430
393
180-440
TSH
3,97
3,64
0.4-4.5
Tabelul 1.
teste de laborator: parametri metabolici. Valoarea care poate fi considerată pozitivă mai devreme este indicata cu roșu.
t1t2t3
octombrie
2016
februarie
2017
august
2017
februarie
2018
august
2018
Jan
2019
Referinţă
Unitate
Sodiu
139
140
139
144
139
140
133-145
mmol / l
Potasiu
3.8
4.9
5.7
3.6
4.3
4,1
3,5-5,5
mmol / l
Clorură
101
98
98
100
99
102
97-110
mmol / l
Calciu
2.33
2.3
2.36
2.47
2,39
2-2.6
mmol / l
Fier
12.8
14.8
13.2
16.9
14-30
pmol / l
Magneziu
0.9
0,99
1.02
0,84
0.78-1.03
mmol / l
Acid folic
36,8
20.7
14.2
37.4
2.4-45.4
nmol / l
Vit. B12
403
> 738
505
349
142-725
pmol / l
Vit. D
84.2
50.4
62.7
54,5
> 75
nmol / l
tabel 2
teste de laborator: minerale, ioni și vitamine. Valori care pot fi considerate negative
valorile exterioare sunt indicate în albastru.
octombrie
2016
februarie
2017
august
2017
Jan
2018
februarie
2018
Iunie
2018
august
2018
Jan
2019
Referinţă
Unitate
ESR
13
13
13
13
20
18
44
12
<15
mm / h
CRP
0.4
5.2
0.1
0-5
mg / l
fibrinogenul
4.25
1,76
3,41
2.05
2-4
g / l
TNF-alfa
5.9
1.6
6,09
6,85
1-12,4
pg / ml
IL -6
3
<2
4.8
0-3,4
pg / ml
Tabelul 3.
TESTE de laborator: markeri inflamatori. Valori care pot fi privite ca valori pozitive
sunt indicate cu roșu.
Nivelurile de glucoză au fost scăzute, cu excepția primei măsurători, la scurt timp după începerea dietei.
Colesterolul, HDL și LDL tind să fie ușor ridicate. Trigliceridă și uric-acidul se afla în intervalul normal. Nivelurile de minerale, ioni și vitamine au fost, de asemenea, în intervalul normal cu excepția faptului că fierul este puțin scăzut la două măsurători, iar vitamina D este scăzută la ultima măsurare (tabelul 2.). Markerii inflamatori au fost, în general, mici, cu excepția ESR fiind ridicat pe trei măsurători (tabelul 3.). testele de sânge au fost folosite pentru a da feedback pacientul cu privire la modul de a ajusta dieta.
Nivelul de aderență
Pacientul a prezentat un nivel de aderare general ridicat pe toată durata monitorizării. Acest a fost constatat prin sânge și feedback de la pacient. Deși pacientul nu a făcut-o
să se abată de la regulile majore ale PKD pe care a avut tendința de a le supraîncărca periodic. Acest lucru poate explica TSH fiind mai aproape de limita superioară a intervalului normal, ceea ce în experiența noastră indică supraalimentare relativă (tabelul 1.). De asemenea, pacientul a raportat că a consumat cafea din când în când
timp în ciuda recomandărilor împotriva consumului de cafea. Acest lucru s-a reflectat ușor in scăderea nivelului de fier; consumul de cafea are un efect cunoscut de scădere a fierului (Morck și colab., 1983).
Scanări RMN
Pe parcursul urmăririi a 38 de luni, au fost efectuate șapte scanări RMN consecutive 3-6 luni . Fiecare dintre ele a prezentat dimensiuni stabile ale tumorii și chistului asociat (figura 1.).