Naltrexona (ReVia®) este un antagonist opiaceu pur oral cu acțiune prelungită, care este aprobat pentru tratamentul dependenței de alcool sub formă de comprimat de 50 mg pe zi. Mecanismul de acțiune este blocarea completă a opiaceelor, care înlătură senzația de plăcere derivată din consumul de alcool (creat de endorfine). Doza mică de naltrexonă („LDN”) în intervalul de 3-4,5 mg pe zi s-a dovedit a avea efectul opus – blocarea scurtă a receptorilor de opiacee, cu o reglare în creștere a producției endogene de opiacee. Prin munca lui Bihari și Zagon, s-a determinat că nivelul opiaceului endogen metionin-encefalina este crescut de LDN. Met-encefalina este implicată în reglarea proliferării celulare și poate inhiba creșterea celulelor canceroase în mai multe linii celulare. Nivelurile crescute de met-enkepahlin create de LDN au astfel potențialul de a inhiba creșterea cancerului la oameni. Studiile de faza II pe om de met-encefalina, rapoartele de caz publicate de Berkson și Rubin și experiența clinică a lui Bihari au confirmat rolul potențial al LDN în tratarea cancerelor pancreatice și a altor tipuri de cancer. Cu toate acestea, studiile pe scară largă lipsesc și este puțin probabil să fie finanțate, având în vedere statutul actual de non-proprietar al naltrexonei. Este prezentat un raport de caz al tratamentului cu succes al carcinomului adenoid chistic ca dovadă suplimentară a potențialului LDN ca terapie unică netoxică pentru cancer.
•Vitamina D3 și rezistența și deficiența ulterioară joacă un rol important în patogeneza psoriazisului.
•O doză zilnică mare de vitamina D3 este o opțiune terapeutică sigură în gestionarea psoriazisului.
•Terapia cu vitamina D3 oferă remiterea completă a psoriazisului fără evenimente adverse.
•Rezultatele acestei serii de cazuri justifică studii clinice robuste.
Abstract
Dovezile sugerează că rezistența la vitamina D3 cu polimorfismele genice legate de metabolismul acesteia are un rol potențial în pato-prognosticul psoriazisului. Raportăm 6 cazuri de psoriazis tratate cu vitamina D3 orală zilnică (25 hidroxi colecalciferol) în doze variind de la 30.000 UI la 60.000 UI pe o perioadă de 2 până la 6 luni și apoi urmate de o doză zilnică de întreținere mai mică .. Doza de vitamina D3 a fost ajustată în funcție de scăderea nivelului de hormon paratiroidian, deoarece nivelurile de calciu ionizat au fost, de asemenea, monitorizate periodic pentru a preveni hipercalcemia. Controlul complet al psoriazisului a fost observat într-un interval de 2-6 luni, care a fost măsurat prin indicele de severitate și zonă a psoriazisului (PASI) și o scală analogă vizuală a simptomelor. Observațiile noastre sugerează că vitamina D3, administrată zilnic sub supraveghere orală, mai mare decât de obicei, poate fi administrată în siguranță ca modalitate terapeutică eficientă pentru tratarea psoriazisului.
Înțelegerea recentă a psoriazisului de la o simplă boală de piele la o boală sistemică a deschis calea către explorarea rolului noilor terapii țintite pentru psoriazis [1] . Sondajele pe populație raportează despre insuficiența terapiilor actuale, deteriorări severe ale calității vieții și stigmatism crescut despre psoriazis în societate ca o povară substanțială în managementul psoriazisului [2] . Povara globală a psoriazisului este de până la 11,4% și variază de la țară la țară [3] . S-a descoperit că nivelurile circulante ale D3 au o relație inversă cu progresia tulburărilor autoimune [4]. Rapoartele au sugerat un rol potențial al deficienței de vitamina D în patofiziologia psoriazisului. Forma activă a vitaminei D și receptorii săi sunt responsabile pentru reglarea în sus a keratinocitelor [ 5 , 6 ]. Multe studii au demonstrat impactul vitaminei D asupra proliferării și diferențierii keratenocitelor, un factor limitator al ratei care echilibrează sistemul imunitar cutanat și apoptoza. Un nivel mai scăzut de concentrație de vitamina D promovează proliferarea și o concentrație mai mare a acesteia inhibă aceeași [ 5 , 7 , 8 ]. Mai mult, polimorfismele geneticedintre receptorii de vitamina D s-a descoperit că induc un nivel ridicat de rezistență la vitamina D în bolile autoimune, justificând doze mai mari de vitamina D pentru a combate această rezistență și pentru a obține efecte clinice semnificative [9 , 10 ] . Studiile sugerează că concentrațiile de vitamina D3 în ser mai mici de 300 ng/mL nu induc nicio toxicitate [11] .
Monitorizarea nivelului hormonului paratiroidian în ser poate fi folosită ca cel mai bun indicator biologic pentru a estima dozele terapeutice optime de vitamina D3 în tratarea psoriazisului [10] . Nivelurile scăzute de vitamina D au ca rezultat un nivel crescut de hormon paratiroidian (PTH) datorită mecanismului de feedback direct pe care îl împărtășește cu sistemul de vitamina D. Cu terapia cu vitamina D3, nivelurile de PTH sunt de așteptat să scadă. Totuși, datorită rezistenței la vitamina D la VDR (receptorii de vitamina D) întâlnită la cei cu tulburări autoimune, scăderea PTH ar putea fi suboptimă, justificând o creștere a dozei de vitamina D pentru combaterea acestei rezistențe și acțiuni biologice mai bune [ 10 ] , 12 ].
Dozele optime de vitamina D îmbunătățesc atât imunitatea naturală, cât și cea adaptativă , ceea ce face ca această practică să fie eficientă și care merită luată în considerare în gestionarea actuală a psoriazisului cu medicamente imunosupresoare [ 10 , 12 ]. Cu toate acestea, sunt disponibile studii clinice limitate privind utilizarea zilnică a vitaminei D3 pe cale orală în doze mai mari în tratamentul psoriazisului. Aici raportăm cazul a 6 pacienți diagnosticați ca psoriazis de durată diferită tratați cu vitamina D3 orală zilnic.
Prezentarea cazului
Toți cei șase pacienți au început terapia zilnică supravegheată cu vitamina D3 orală în perioada ianuarie-aprilie 2020 și sunt urmăriți până în prezent. Au fost sub terapie convențională standard pentru o perioadă lungă de timp și au întrerupt-o din cauza lipsei de răspuns, a efectelor secundare și a recurenței. După evaluarea inițială, ei au semnat un consimțământ scris pentru a lua vitamina D3 sub supraveghere orală zilnic. Celor cu deficit sever de vitamina D (2 pacienți) li s-a administrat o doză de încărcare unică de 600.000 UI de vitamina D. În plus, acestor pacienți li s-a administrat o doză zilnică de 30.000 UI de vitamina D3 (colecalciferol), similară celorlalți patru pacienți care nu au avut nevoie. doza de încărcare, deoarece nivelul de bază al vitaminei D a fost optimă.
Doza de vitamina D3 a fost modificată în funcție de gradul de scădere a nivelului hormonului paratiroidian care a fost verificat periodic o dată la 2 luni până la observarea unui beneficiu clinic semnificativ. Nivelurile de calciu ionizat au fost monitorizate simultan pentru a preveni hipercalcemia. Timpul de răspuns a variat de la pacient la pacient, variind de la 3 la 6 luni. Doza zilnică de vitamina D3 a fost apoi redusă la o doză de întreținere stabilită pentru fiecare pacient. În timpul tratamentului cu doze mari de vitamina D3, investigatorii nu au prescris alte terapii concomitente. Prognosticul terapiei a fost evaluat prin scorul PASI (Psoriazis Area and Severity Index), unde roșeața, grosimea și descuamarea medie a leziunilor marcate pe o scară de la 0 la 4 sunt cântărite de zona corpului implicată [13 ]. Mai mult, îmbunătățirea subiectivă a mâncărimii a fost evaluată printr-o scară vizuală analogică (VAS), unde valoarea 0 înseamnă că nu există mâncărime și 10 reprezintă mâncărime severă [14] . Toate măsurătorile au fost colectate la linia de bază, la sfârșitul a 3, 6 și 12 luni. Rezumatul inițial al pacienților tratați este prezentat în Tabelul 1 . Fotografiile cu modificările pre și post modificări sunt prezentate în Fig. 1 , Fig. 2 , Fig. 3 .
Tabelul 1 . Rezumatul inițial al pacienților tratați cu doze mari de vitamina D3.
Rabdator
Sex
Vârsta în ani
Tipul de psoriazis
Durata psoriazisului (ani)
Durata severității (ani)
Scorul VAS inițial
PASI inițial
1
Femeie
58
Psorazis vulgar
30
6
7
25.5
2
Femeie
63
Palmo-plantar
4
1
8
16
3
Femeie
55
Psoriazisul vulgar
12
2
9
44.2
4
Masculin
37
Psoriazisul vulgar
8
3
9
54
5
Femeie
48
Palmo plantar
2
1.5
8
22.8
6
Femeie
55
Palmo-plantar
8
3
8
16
VAS- Scala Visual Analogica; PASI- Indexul ariei și severității psoriazisului.
Cazul 1
O femeie de 58 de ani cu psoriazis de 30 de ani, sever de la 6 ani, a prezentat mâncărimi intense, și plăci solzoase eritematoase pe tot corpul. Nivelul ei de vitamina D inițial a fost foarte scăzut la 11 ng/ml cu o valoare PTH de 65 pg/ml. După doza de încărcare de 600.000 UI de vitamina D3, i s-a administrat 30.000 UI de vitamina D3 zilnic timp de 2 luni. Nivelurile de PTH au scăzut la 37,5 pg/ml, indicând răspunsul la vitamina D3 și s-a observat, de asemenea, o îmbunătățire clinică semnificativă. Prin urmare, doza de vitamina D3 a fost redusă la 25.000 UI pe zi. Calciul ionizat a fost de 4,26 mg/dL indicând normocalcemie . La trei luni, pacientul a prezentat controlul complet al bolii (PASI=0,4) fără mâncărime (VAS=0). Modificările înainte și după terapia cu vitamina D3 sunt prezentate în Fig. 1-panoul (a). Nu a fost raportată nicio recidivă în timpul perioadei de urmărire, iar pacientul este în prezent la o doză de întreținere de 20.000 UI pe zi, cu niveluri de PTH și calciu ionizat bine în limite.
Cazul 2
O femeie de 63 de ani, cu antecedente de psoriazis de 4 ani, a prezentat mâncărime și erupții groase de solzi care au implicat în mare parte palmele și regiunea plantară. Nivelul de vitamina D la debut a fost de 45 ng/ml, iar nivelul de PTH a fost de 37,5 pg/ml. Ea a fost tratată cu doze de Vitamina D3 de 30.000 UI pe zi pe o perioadă de 3 luni. Nivelul ei de PTH a scăzut la 21,2 pg/ml, în timp ce calciul ionizat a rămas în intervalul normal (1,25 mg/dl). Ea a demonstrat controlul complet al bolii până la sfârșitul lunii a 3-a, cu o îmbunătățire a scorului PASI (0) și scorului VAS (0). Modificările înainte și după terapia cu vitamina D3 sunt prezentate în Fig. 1 – panoul (b). Din luna a 4-a, ea este la o doză de întreținere de 20.000 UI pe zi și nu au fost raportate recidive ale simptomelor la sfârșitul unui an de urmărire.
Cazul 3
O femeie de 55 de ani cu antecedente de psoriazis de 12 ani localizat pe fata, a raportat exacerbare de la 2 ani, cu afectare a intregului corp, eruptii severe si placi solzoase eritematoase. Investigațiile de laborator au evidențiat niveluri foarte scăzute de vitamina D, ca 9,44 ng/ml, iar nivelurile de PTH au fost de 52,2 pg/ml. Scorurile ei PASI (44,2) au indicat psoriazis sever împreună cu mâncărimi extreme (VAS=9). Din cauza deficienței severe de vitamina D, i s-a administrat o singură doză de 600.000 UI de vitamina D3, urmată de 30.000 UI pe zi. După 2 luni, PTH a fost înregistrat ca 35,38 pg/mL, iar nivelurile de calciu ionizat au fost de 1,20 mg/dL. Deoarece nu a existat nicio îmbunătățire și nivelurile de PTH nu erau încă la cel mai scăzut, doza de vitamina D3 a fost crescută la 45.000 UI din a treia lună. Pacientul a continuat terapia sub monitorizare, până la controlul complet (PASI=0. 8; VAS=1) a fost atins până la sfârșitul lunii a 6-a (PTH 29,6 și calciu ionizat 1,2). Modificările înainte și după terapia cu vitamina D3 sunt prezentate înFig. 2 – panou (c). Doza de vitamina D3 a fost apoi redusă progresiv și acum pacienta este sub o doză de întreținere de 15.000 UI de vitamina D3 zilnic și continuă să fie în remisie.
Cazul 4
Un bărbat de 37 de ani cu psoriazis de 8 ani, a prezentat plăci solzoase eritematoase și prurit de la 3 ani. Nivelurile sale de vitamina D și PTH au fost de 61,5 ng/ml și, respectiv, 24 pg/ml. A fost început cu doza zilnică inițială de 30.000 UI în primele 2 luni. Având în vedere îmbunătățirea clinică și scăderea nivelului de PTH (7,76 pg/ml), doza de Vitamina D3 a fost redusă la 20.000 UI zilnic începând cu luna a 3-a. Controlul complet al bolii a fost obținut până la sfârșitul lunii a 4-a (PTH 18,3 pg/ml, calciu ionizat 1,16 mg/dL). Modificările înainte și după terapia cu vitamina D3 sunt prezentate în Fig. 2 – panoul (d). În prezent, pacientul are o doză de întreținere de 15.000 UI pe zi și remisie completă cu PASI (0) și scor VAS (0).
Cazul 5
O femeie de 48 de ani a prezentat plăci eritematoase și pruriginoase în regiunea palmară și plantară timp de 2 ani. Rapoartele ei de laborator au arătat niveluri de vitamina D3 de 21,3 ng/ml și nivel ridicat (113 pg/ml) de PTH. Ea a început cu 30.000 UI de vitamina D3 pe zi, care a fost redusă la 15.000 UI pe zi după 2 luni, deținând până la 90 la sută subsidență în progresia bolii (PTH 83,3 pg/ml și calciu ionizat 1,33). Doza a fost redusă în continuare la 10.000 UI zilnic până la sfârșitul lunii a 4-a, deoarece a existat o remisiune completă (PASI=0,4) și mâncărimea a fost, de asemenea, sub control (VAS=1). Modificările înainte și după terapia cu vitamina D3 sunt prezentate în Fig. 3 -panoul (e). Nu a mai fost raportată nicio recidivă și pacientul este sub o doză stabilă de 10.000 UI de vitamina D3 pe zi.
Cazul 6
O femeie în vârstă de 55 de ani, cu antecedente de psoriazis de 8 ani, a prezentat mâncărimi severe și leziuni eritrodermice care implică palmele și regiunea plantară. Ea a prezentat niveluri de vitamina D de 39 ng/ml și niveluri de PTH de 26 pg/ml. I s-a administrat 30.000 UI de vitamina D3 zilnic, dar deoarece IMC-ul ei era > 35, doza de vitamina D3 a fost crescută la 40.000 UI într-o săptămână. Doza a fost crescută în continuare la 50.000 UI zilnic după 30 de zile. Valorile PTH verificate după 2 luni de terapie, au arătat o reducere marginală de la 26 pg/ml la 22 pg/ml, indicând un grad ridicat de rezistență la vitamina D. Nivelurile de calciu ionizat au fost menținute în intervalul normal. Prin urmare, din a treia lună, doza de vitamina D a fost crescută în continuare la 60.000 UI pe zi, cu restricție strictă a alimentelor bogate în calciu. PTH verificat după o lună de 60,
Aceeași doză a fost continuată încă o lună datorită unei îmbunătățiri marginale. Până atunci, PTH a atins limita inferioară a intervalelor normale, adică 15 pg/ml. Apoi, doza de vitamina D3 a fost redusă cu o rată de 10.000 UI pe lună, adică 50.000 UI zilnic în luna a 5-a și 40.000 UI zilnic în luna a 6-a. Până în luna a opta, pacientul a obținut un control complet al bolii cu scoruri PASI și VAS de 0,8 și, respectiv, 1. În mod similar, rapoartele de laborator au arătat un nivel stabil de PTH de 24 pg/mL și un nivel de calciu ionizat de 5 mg/dL. Pacientul se află în prezent sub o doză de întreținere de 40.000 UI pe zi, fără recidivă și fără hipercalcemie. Modificările înainte și după terapia cu vitamina D3 sunt prezentate în Fig. 3 -panoul (f)
Discuţie
Psoriazisul este o entitate sistemică care afectează corpul și mintea în totalitate. Rapoartele sugerează că gestionarea psoriazisului este o provocare, din cauza multiplelor probleme cum ar fi recăderile, aderența slabă, lipsa de răspuns la îngrijirea convențională standard. Literatura recentă justifică introducerea unor terapii noi care pot oferi rezultate durabile, satisfacție îmbunătățită a pacientului și aderență [15] . Rolul vitaminei D3 ca imunitar-modulator, în special în tulburările autoimune a fost evidențiat în multe studii [16] . În plus, receptorul de vitamina D (VDR) este considerat un hormon nuclear care are un rol important în diferențierea și proliferarea keratinocitelor . Un studiu recent a raportat utilizarea VDR în menținerea homeostazieia barierei cutanate în pielea psoriazică [17] . Bariera cutanată homeostaza reinstaurează expresia joncțiunilor strânse (TJ) prezente în celulele epiteliale și endoteliale, care altfel sunt slăbite de psoriazis. Acest lucru previne excesul de răspunsuri inflamatorii ale pielii, care este considerată o etapă majoră în patogeneza psoriazisului [ 17 , 18 ]. Acest lucru garantează utilizarea suplimentelor de vitamina D3 în gestionarea psoriazisului.
Observațiile din această serie de cazuri demonstrează un control promițător și durabil al semnelor și simptomelor în psoriazis, fără evenimente adverse sau recidive după suplimentarea orală regulată cu vitamina D3. Scăderea nivelurilor de PTH și prognosticul clinic au fost utilizate ca ghid pentru a decide doza de vitamina D. Rezultatele deduse în acest studiu concordă cu studiul anterior care a raportat administrarea Vitaminei D3 în doză de 35.000 UI/zi timp de 6 luni pentru a oferi un prognostic mai bun în psoriazis [10] . În plus, rapoartele sugerează că doze mari de vitamina D de până la 50.000 UI pe zi pot fi utilizate în siguranță în condiții autoimune [19] . Acest lucru a demonstrat că atenuează rezistența individuală la vitamina D și induce rezultate semnificative din punct de vedere clinic.
Această serie de cazuri raportează o aderență de 100% la terapia cu vitamina D3, deoarece pacienții au fost motivați de rezultate. Acest lucru este încurajator, deoarece aderarea este considerată unul dintre factorii importanți în producerea unor rezultate semnificative [20] . Efectul vitaminei D3 în această serie de cazuri poate fi atribuit efectelor imunomodulatoare ale vitaminei D3 asupra monocitelor , macrofagelor, celulelor T și celulelor dendritice care joacă un rol important în patogeneza psoriazisului [21] .
Din cunoștințele noastre, acesta este primul raport de caz care demonstrează siguranța și eficacitatea vitaminei D3 orale zilnice în doze mai mari pentru tratarea psoriazisului, în special la acei pacienți care prezintă un răspuns slab sau aderență la terapia convențională. Cu toate acestea, acesta este un raport de caz și concluziile trebuie evaluate cu atenție prin studii de control randomizate la scară largă bine concepute, cu mai multe măsuri de rezultat, cum ar fi calitatea vieții, măsuri de sănătate mintală și niveluri de markeri inflamatori.
Consimțământul pentru participare
Toți participanții au semnat un consimțământ scris pentru a-și exprima consimțământul de a participa la studiu.
Consimțământ pentru publicare
Toți participanții au consimțit să-și publice datele de-identificate într-un jurnal medical.
Finanțarea
Nu s-au primit fonduri pentru acest studiu.
Declarație de interese concurente
Autorii ale căror nume sunt enumerate imediat mai jos certifică că NU au afilieri sau implicare în nicio organizație sau entitate cu vreun interes financiar (cum ar fi onorarii; granturi educaționale; participare la birourile vorbitorilor; calitatea de membru, angajare, consultanță, deținere de acțiuni sau alte participații la capitaluri proprii și mărturie experților sau acorduri de acordare a licențelor de brevet), sau interes nefinanciar (cum ar fi relații personale sau profesionale, afilieri, cunoștințe sau convingeri) în subiectul sau materialele discutate în acest manuscris.
Această declarație este semnată de toți autorii pentru a indica acordul că informațiile de mai sus sunt adevărate și corecte
[5]L. Barrea , MC Savanelli , C. Di Somma , M. Napolitano , M. Megna , A. Colao , S. SavastanoRev. Endocr. Metab. dezordine. , 18 ( 2017 ) , p. 195 – 205 ,10.1007/s11154-017-9411-6 Vizualizați PDF Accesul la acest articol este gratuit.Vedeți în Scopus
[10]DC Finamor , R. Sinigaglia-Coimbra , LCM Neves , M. Gutierrez , JJ Silva , LD Torres , F. Surano , DJ Neto , NF Novo , Y. JulianoDermatoendocrinol , 5 ( 2013 ) , p. 222 – 234 Vizualizați PDF Accesul la acest articol este gratuit.CrossRefVedeți în Scopus
[15]SR Feldman , B. Goffe , G. Rice , M. Mitchell , M. Kaur , D. Robertson , D. Sierka , JA Bourret , TS Evans , A. GottliebA.m. Vindeca. Beneficii pentru medicamente. , 9 ( 2016 ) , p. 504 – 513https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28465778Vedeți în Scopus
[17]B. Visconti , G. Paolino , S. Carotti , AL Pendolino , S. Morini , AG Richetta , S. CalvieriJ. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. , 29 ( 2015 ) , p. 2038 – 2042 ,10.1111/jdv.12736Vezi articolul Vedeți în Scopus
Fibromatoza agresivă (FA), cunoscută și sub numele de tumoare desmoidă, este o proliferare fibroblastică monoclonală într-o matrice de colagen care apare în structurile musculoaponevrotice. Deși considerate ca fiind benigne, sunt invazive la nivel local și tendința lor de recidivă după o intervenție chirurgicală conservatoare este bine documentată. Adăugarea de radioterapie adjuvantă postoperatorie produce rate de control local mai ridicate, deși ratele de recurență sunt încă ridicate la pacienții cu marje pozitive. Activitatea antineoplazică a vitaminei D a fost demonstrată atât în modele in vitro, cât și in vivo ale mai multor tipuri de cancer. Mecanismele propuse pentru activitatea antineoplazică includ inhibarea proliferării asociată cu oprirea ciclului celular, inducerea apoptozei și reducerea invazivității și angiogenezei. De asemenea, s-a demonstrat că vitamina D are un impact negativ asupra homeostaziei colagenului prin inhibarea formării și creșterea degradării acestuia. Deoarece vitamina D are activitate antineoplazică și efect negativ asupra sintezei și depunerii de colagen, se propune ca 1,25-dihidroxi vitamina D3 să fie o opțiune terapeutică potrivită pentru managementul tumorilor desmoide.
Întrebare Suplimentarea cu vitamina D 3 reduce riscul de a dezvolta cancer avansat (metastatic sau fatal) la adulți fără diagnostic de cancer la momentul inițial?
Rezultate În această analiză secundară a unui studiu clinic randomizat cu 25 871 de pacienți, suplimentarea cu vitamina D 3 a redus incidența cancerului avansat (metastatic sau letal) în cohorta generală, cu o reducere a riscului mai puternică la persoanele cu greutate normală și fără reducere la indivizi cu supraponderalitate sau obezitate.
SemnificațieAceste constatări sugerează că vitamina D 3 poate reduce riscul de a dezvolta cancer avansat la adulți fără un diagnostic de cancer la momentul inițial; acest efect protector este evident pentru cei care au un indice de masă corporală normal, dar nu crescut
ImportanțăDatele epidemiologice și studiile sugerează că suplimentarea cu vitamina D poate reduce cancerul metastatic și mortalitatea prin cancer, reflectând căile biologice comune.
Obiectiv Urmărirea posibilei reduceri a deceselor provocate de cancer în studiul cu vitamina D și Omega-3 (VITAL) cu o evaluare a faptului dacă vitamina D reduce incidența cancerului avansat (metastatic sau fatal) și o examinare a posibilului efect modificat de indexul/indicele de masa corporală.
Proiectare, setare și participanți VITAL este un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, factor clinic 2 × 2 factorial de vitamina D 3 (colecalciferol, 2000 UI / zi) și acizi grași omega-3 marini (1 g / zi) . Acest studiu clinic multicentric a fost realizat în Statele Unite; participanții au inclus bărbați în vârstă de 50 de ani sau mai mult și femei cu vârsta de 55 de ani sau mai mult, care nu aveau cancer și boli cardiovasculare la momentul inițial. Randomizarea a avut loc din noiembrie 2011 până în martie 2014, iar medicamentele de studiu s-au încheiat la 31 decembrie 2017. Datele pentru această analiză secundară au fost analizate de la 1 noiembrie 2011 până la 31 decembrie 2017.
Intervenții Suplimentele cu vitamina D 3 (colecalciferol, 2000 UI / zi) și acizi grași omega-3 marini (1 g / zi).
Principalele rezultate și măsuri Pentru prezenta analiză, rezultatul primar a fost o incidență compozită a cancerului total invaziv metastatic și fatal, deoarece principalul studiu VITAL a arătat o posibilă reducere a cancerului fatal cu suplimentarea cu vitamina D și modificarea efectului prin indicele de masă corporală (IMC; calculat ca greutate în kilograme împărțit la înălțimea în metri pătrati) pentru reducerea incidenței totale a cancerului la persoanele cu IMC normal, dar nu și la persoanele cu supraponderalitate sau obezitate. Analizele secundare au inclus examinarea IMC (<25, 25 la <30 și ≥30) ca modificatori ai efectelor asociațiilor observate.
Rezultate Dintre 25 871 de participanți VITAL randomizați (51% femei; vârstă medie [SD], 67,1 [7,1] ani), 1617 au fost diagnosticați cu cancer invaziv pe o perioadă mediană de intervenție de 5,3 ani (interval, 3,8-6,1 ani). După cum s-a raportat anterior, nu au fost observate diferențe semnificative pentru incidența cancerului în funcție de brațul de tratament. Cu toate acestea, s-a găsit o reducere semnificativă a cancerelor avansate (metastazate sau fatale) pentru cei randomizați la vitamina D comparativ cu placebo (226 din 12 927 atribuite vitaminei D [1,7%] și 274 din 12 944 atribuite placebo [2,1%]; HR, 0,83 [IC 95%, 0,69-0,99]; P = .04). Când a fost stratificat în funcție de IMC, a existat o reducere semnificativă pentru brațul cu vitamina D în cazul cancerului metastatic sau letal incident la cei cu IMC normal (IMC <25: HR, 0,62 [IC 95%, 0,45-0,86]), dar nu si la cei cu supraponderalitate sau obezitate (IMC 25- <30: HR, 0,89 [IÎ 95%, 0,68-1,17]; IMC ≥30: HR, 1,05 [IÎ 95%, 0,74-1,49]) ( P = 0,03 pentru interacțiunea prin IMC).
Concluzii și relevanță În acest studiu clinic randomizat, suplimentarea cu vitamina D a redus incidența cancerului avansat (metastatic sau fatal) în cohorta generală, cu cea mai puternică reducere a riscului observată la persoanele cu greutate normală.
Înregistrare proces ClinicalTrials.gov Identificator: NCT01169259 Introducere
Datele studiilor randomizate sugerează un beneficiu mai puternic al vitaminei D asupra mortalității și supraviețuirii de cancer decât in ceea ce priveste incidența cancerului. 1 , 2Aceste date sugerează că vitamina D poate avea un rol în reducerea cancerelor mai avansate sau fatale, dar această întrebare specifică nu a fost abordată anterior în studiile randomizate. Studiile de laborator și pe animale arată că vitamina D poate inhiba carcinogeneza și încetini progresia tumorii, inclusiv promovarea diferențierii celulare, inhibarea proliferării celulelor canceroase și a efectelor antiinflamatorii, imunomodulatoare, proapoptotice și antiangiogene. 1 – 4Vitamina D poate reduce invazivitatea tumorii și înclinația către metastaze, ducând la reducerea mortalității prin cancer.3Nivelurile serice mai ridicate de 25-hidroxivitamină D (25 [OH] D) la diagnostic au fost corelate cu supraviețuirea mai lungă la pacienții cu cancer. 5
Comparativ cu placebo în Vitamina D și Omega-3 Trial (VITAL) 6 , raportul de risc (HR) pentru brațul de vitamina D pentru cancerul invaziv total incident a fost de 0,96 (IC 95%, 0,88-1,06), dar pentru mortalitatea totală prin cancer a fost de 0,83 (0,67-1,02), sugerând un rol potențial al vitaminei D în reducerea cancerelor metastatice sau letale. Mai mult, incidenta cancerului a fost redusa la cei cu indice de masă corporală normal (IMC), dar nu și la cei cu supraponderalitate sau obezitate, sugerând că factorii asociați cu obezitatea pot diminua efectul suplimentării cu vitamina D. 6 Suplimentarea cu vitamina D poate avea efecte diferite la pacienții cu obezitate față de cei fără obezitate, pe baza funcției imune afectate la obezitate.7 , 8Afectarea funcției imune în prezența obezității a fost demonstrată atât la modelele umane, cât și la cele animale.9 , 10 Obezitatea a fost asociată cu inflamația cronică, de grad scăzut și cu dereglarea sistemică a funcției celulelor ucigașe naturale (NK). 11 , 12 Dacă obezitatea este legată de o imunitate tumorală mai slabă, nu este bine stabilit, dar unele dovezi sugerează că terapia de blocare a punctelor de control imunitar în cancer pare să funcționeze mai bine la persoanele cu obezitate. 13 O teorie este că persoanele cu obezitate pot avea unele defecte, cum ar fi expresia PD-1 indusă de obezitate și epuizarea și disfuncția celulelor T, care este corectată cu blocarea punctului de control imun. 14 , 15 Astfel, un echilibru complicat între adipozitate și mediatori imunomodulatori sau inflamatori poate contribui la răspunsul diferențial la vitamina D 3 . 16 Ipotezăm că suplimentarea cu vitamina D 3 reduce incidența cancerului metastatic la diagnostic sau a cancerului letal și că reducerea riscului este mai pronunțată la persoanele cu greutate normală.
Studiul VITAL a fost un studiu factorial randomizat, dublu-orb, controlat placebo, 2 × 2 factorial, care a examinat beneficiile și riscurile vitaminei D 3 (colecalciferol, 2000 UI / zi) și ale acizilor grași omega-3 marini (1 g / zi) ) (NOTA: aceste doze sunt pentru profilaxie/ preventie ; terapeutic se recomanda 50.000 ui D3 saptamanal si 2 grame EPA omega 3 zilnic) pentru prevenirea primară a cancerului și a bolilor cardiovasculare la 25 871 de participanți (bărbați cu vârsta ≥50 de ani și femei cu vârsta ≥55 de ani). Figura 1 prezintă proiectarea factorială de test 2-la-2. Persoanele au fost randomizate pentru a primi vitamina D 3 , acizi grași omega-3 marini, ambii agenți activi sau ambii placebo. Protocolul de studiu a fost descris în detaliu în altă parte. 11 Suplimentul 1 conține (1) protocolul original, protocolul final și rezumatul modificărilor și (2) planul original de analiză statistică, planul final de analiză statistică și rezumatul modificărilor. Acest studiu a urmat ghidul de raportare a standardelor consolidate de raportare a testelor ( CONSORT ) pentru studiile clinice randomizate. 17 Procesul a fost aprobat de către comisia de revizuire instituțională a Partners Healthcare / Brigham and Women’s Hospital și a fost monitorizat de un comitet extern de monitorizare a datelor și siguranței, iar agenții studiului au primit aprobarea de investigație pentru noi medicamente de la Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente. Toți participanții au acordat consimțământul scris în scris.
Participanții au fost recrutați în toată SUA, echilibrați în funcție de sex și cu scopul de a include cel puțin 5000 de participanți negri. Participanții eligibili nu aveau antecedente de cancer (cu excepția cancerului de piele nonmelanom) sau de boli cardiovasculare la intrarea în studiu. Alte criterii de excludere au inclus insuficiența renală sau dializa, ciroza, istoricul hipercalcemiei sau alte afecțiuni grave care ar împiedica participarea ( Figura 1 ). Participanții au fost obligați să fie de acord să limiteze vitamina D la cel mult 800 UI / zi din toate sursele suplimentare, inclusiv multivitaminele, și să renunțe la utilizarea oricăror suplimente de ulei de pește din afara studiului. Toți participanții finali au finalizat o fază de run-in de 3 luni cu placebo (a se vedea Figura 1 pentru diagrama fluxului de recrutare). Randomizarea la vitamina D 3, acizii grași omega-3, ambii agenți activi sau ambii placebo au avut loc din noiembrie 2011 până în martie 2014. Medicația de studiu s-a încheiat conform planificării la 31 decembrie 2017. Perioada medie de intervenție a fost de 5,3 ani (interval, 3,8-6,1 ani). După cum sa raportat anterior, rata medie de răspuns la chestionare a fost de 93,1%, iar urmărirea mortalității a fost mai mare de 98% în perioada de urmărire. 6 Utilizarea non-studiu a vitaminei D (> 800 UI / zi) a fost scăzută (3,8% și 6,4% în grupul cu vitamina D 3 și 5,6% și 10,8% în grupul placebo la 2 ani și respectiv 5 ani). 6 Rata medie de aderență (definită ca luând cel puțin două treimi din capsulele de studiu) a fost de 82,0% în grupul cu vitamina D 3 și de 80,3% în grupul placebo. 6
Probele de sânge inițiale au fost colectate în timpul perioadei de testare de la toți participanții dispuși, inclusiv 16 956 din 25 871 randomizați (65,5%). Quest Diagnostics a efectuat 25 de teste (OH) D pe toate probele analizabile folosind cromatografie lichidă – spectrometrie de masă tandem. Linia de bază 25 (OH) D a fost utilizată pentru a evalua modificarea efectului prin starea inițială 25 (OH) D asupra cancerului metastatic și fatal incident. Participanții au primit chestionare de urmărire la 6 luni și 1 an după randomizare și anual ulterior pentru a colecta informații despre aderarea la tratamente randomizate, utilizarea de suplimente de vitamina D și ulei de pește nestudiat, dezvoltarea bolilor majore, recurența cancerului, actualizări privind factorii de risc și potențiale efecte secundare ale agenților de studiu. Capsulele de studiu au fost trimise prin poștă cu chestionare participanților.Chestionarele de bază au colectat date despre factorii de risc pentru cancer, boli cardiovasculare și alte afecțiuni și au inclus un chestionar privind frecvența alimentelor.
Punctele finale principale ale acestei analize au fost ratele punctului final compozit al cancerului metastatic și / sau fatal și timpul de la momentul inițial până la cancerul metastatic / fatal. Ca rezultat secundar, am examinat modificarea efectului prin IMC pe baza suplimentării cu vitamina D 3 . Aceasta este o analiză a intenției de a trata care include participanții pierduți în urma monitorizării.
Participanții care raportează un punct final au fost rugați să semneze o eliberare pentru înregistrările medicale, care au fost revizuite pentru confirmare de către medici orbi la atribuirea tratamentului. Cancerul a fost confirmat cu date histologice sau citologice. 18 Participanții au fost chestionați în fiecare an cu privire la cancer. Metastazele la distanță au fost verificate prin revizuirea dosarului medical în momentul diagnosticului sau când cauza decesului a fost verificată ca fiind cancer. Analizele au inclus doar puncte finale confirmate. Pentru decesele raportate de membrii familiei, rudelor apropiate i s-a cerut permisiunea de a obține dosare medicale și o copie a certificatului de deces. Alternativ, acesta din urmă a fost obținut de la biroul de evidență vitală al statului. Înregistrările au fost examinate de medici pentru a atribui cauza morții. Dacă înregistrările nu erau disponibile (sau participanții au pierdut în urma monitorizării), bazele de date National Index Index Plus și Centers for Medicare și Medicaid Services au fost căutate pentru cauza decesului pe baza informațiilor din certificatul de deces.
Datele au fost analizate de la 1 noiembrie 2011 până la 31 decembrie 2017. S-a stabilit că eșantionul studiului are o putere mai mare de 85% pentru a detecta rapoarte de risc de 0,85 și 0,80 pentru punctele finale primare ale cancerului și respectiv ale bolilor cardiovasculare.
Pentru această analiză, analizele inițiale au comparat caracteristicile inițiale ale participanților în funcție de intervenția randomizată a studiului cu utilizarea testelor t sau testelor χ 2 . Pentru prezenta analiză, rezultatul principal a fost cancerul avansat (un compozit de cancer total invaziv metastatic și fatal). Am comparat principalele efecte ale vitaminei D 3 pe cancer metastatic și / sau fatal cu utilizarea modelelor de riscuri proporționale Cox care au fost controlate pentru vârstă, sex și grup de randomizare (grupul cu acizi grași omega-3 sau grupul cu placebo). Timpul de persoană a fost numărat de la randomizare până la punctul final, deces sau sfârșitul procesului la 31 decembrie 2017. Am inclus subiecții pierduți pentru urmărire. Graficele de incidență cumulativă și interacțiunile cu timpul au fost utilizate pentru a examina dacă efectele au variat în timp. Pentru a evalua efectele latente, am efectuat analize de sensibilitate prin excluderea primilor 2 ani de urmărire. A fost efectuat un test de proporționalitate pentru a evalua semnificația diferenței în curbele de incidență cumulative.
Analizele secundare au inclus examinarea IMC (<25, 25- <30 și ≥30 kg / m 2 ) ca modificatori de efect ai asociațiilor observate. Am evaluat diferențele generale și specifice site-ului în cancerul metastatic și fatal și timpul de la momentul inițial până la decesul cauzat de cancer pe baza suplimentării cu vitamina D 3 și a IMC. Am evaluat dacă IMC a fost încă echilibrat de grupul de randomizare după stratificarea mediană 25 (OH) D (<31 ng / ml vs ≥31 ng / ml). Am folosit testul t pentru a compara IMC-ul mediu pentru vitamina D activă versus placebo în cadrul subgrupurilor inițiale de peste și sub mediana 25 (OH) D. Un P <.05 pe 2 fețe a fost considerat semnificativ statistic.
Rezultatele secundare suplimentare au inclus influența suplimentării cu vitamina D 3 asupra cancerului metastatic și letal specific la nivelul locului (sân, prostată, colorectal și pulmonar) și variații ale efectului în funcție de rasă sau grup etnic și starea inițială a vitaminei D. Cu toate acestea, nu a existat niciun control pentru testarea ipotezelor multiple și nu s-a făcut nicio ajustare formală a valorilor P sau a intervalelor de încredere. Astfel, rezultatele privind punctele finale secundare ar trebui interpretate cu prudență
Acest studiu a inclus 25 871 de participanți VITAL randomizați (51% femei) cu vârsta medie (SD) de 67,1 (7,1) ani. Nu au existat diferențe semnificative în caracteristicile inițiale între grupurile de vitamina D 3 și placebo ( Tabelul 1 ). Participanții au fost echilibrați în funcție de sex, au fost rasial / etnic divers (inclusiv 20,2% afro-americani / negri) și au avut un IMC mediu (SD) de 28,1 (5,7) kg / m 2 . În general, 11 030 de persoane (43%) din grupurile de vitamina D 3 și placebo au luat vitamina D suplimentară (permisă până la doza recomandată, ≤800 UI / zi). ( Tabelul 1 ) Per total, participanții nu au fost deficienți de vitamina D (medie 25 (OH) D – 30 ng / ml atât în grupurile cu vitamina D, cât și în grupurile placebo). ( Tabelul 1) 12 Nu au existat diferențe semnificative între grupurile de vitamina D și placebo în ceea ce privește diagnosticul incident de hipercalcemie, calculi renali sau simptome gastro-intestinale. 6 Din cei 25 871 de participanți la VITAL, 1617 au fost diagnosticați cu cancer invaziv pe o perioadă mediană de intervenție de 5,3 ani (interval, 3,8-6,1 ani). După cum s-a raportat anterior, nu s-au observat diferențe semnificative în funcție de brațul de tratament pentru cancerul incident (vitamina D 3 vs placebo: raportul de risc [HR] = 0,96; IC 95%, 0,88-1,06; P =, 47) sau mortalitatea prin cancer (HR = 0,83 ; IC 95%, 0,67-1,02]; P = 0,08). 6 Din cele 17 tipuri de cancer specifice site-ului examinate separat, doar cancerul uterin (la 35 de pacienți alocați vitaminei D 3 [0,3%] și 20 atribuite placebo [0,2%]; HR, 1,75; IC 95%, 1,01-3,03; P = .046) au arătat diferențe semnificative în funcție de grupul de tratament (eTable 1 în Suplimentul 2 ). Cu toate acestea, s-a constatat o reducere semnificativă a cancerelor avansate (metastazate sau fatale) pentru cei randomizați la vitamina D comparativ cu placebo (în 226 din 12 927 atribuite vitaminei D 3 [1,7%] și în 274 din 12 944 atribuite placebo [2,1 %]; HR, 0,83; IC 95%, 0,69-0,99; P = 0,04) ( Tabelul 2 ). Rata de incidență cumulată a cancerului metastatic și fatal total este prezentată în Figura 2 . Vitamina D 3 vs curbele placebo încep să divergă la 2 ani; testul de proporționalitate în timp nu a fost semnificativ Rezultatele au fost similare chiar și după excluderea primilor 2 ani de urmărire. ( Tabelul 2 ) Dintre cei 12 927 de participanți repartizați la tratamentul cu vitamina D, 16 au avut cancer metastatic incident și, de asemenea, au murit din cauza cancerului în perioada de studiu; dintre cei 12 944 de participanți randomizați la vitamina D placebo, 24 cu cancer metastatic incident au murit de cancer în perioada de randomizare. Nu a existat nicio asociere a suplimentării cu acizi grași omega-3 cu cancer avansat și nici nu a existat o interacțiune cu brațul de tratament cu omega-3.
Deoarece cancerul de prostată a fost asociat cu o reducere mai mică, dar nesemnificativă, a incidenței cu suplimentarea cu vitamina D (HR, 0,88; IC 95%, 0,72-1,07; P = 0,19 ) și a fost cel mai mare contribuitor la incidența totală a cancerului, am efectuat analize de sensibilitate, excluzând cancer de prostată metastatic / fatal. Rezultatele au fost similare (HR, 0,85; IC 95%, 0,71-1,02; P = 0,08). Numerele de cazuri pentru HR-ul specific site-ului pentru mortalitatea mamară, prostatică, colorectală și pulmonară sunt prea mici pentru a fi interpretate (tabelul 2 din Suplimentul 2 ).
Când a fost stratificat în funcție de IMC, a existat o reducere semnificativă pentru brațul cu vitamina D 3 în cazul cancerului metastatic sau letal incident în rândul celor cu IMC normal (IMC <25: HR, 0,62; IC 95%, 0,45-0,86), dar nu în rândul celor cu supraponderal sau obezitate (IMC 25 la <30: HR, 0,89; IC 95%, 0,68-1,17; IMC ≥30: HR, 1,05; IC 95%, 0,74-1,49; P = 0,03 pentru interacțiune) ( Tabelul 3 ). A existat o scădere treptată a dimensiunii efectului asocierii tratamentului cu vitamina D cu cancer metastatic și mortalitate prin cancer de către fiecare subgrup mai mare de IMC. Dimensiunile efectului pentru IMC <25 au fost similare pentru decesul total al cancerului, cancerul metastatic și punctul final compozit al cancerului avansat ( Tabelul 3). În timp ce IMC mediu a variat în funcție de valoarea inițială 25 (OH) D (25 [OH] D <31 ng / ml: IMC mediu [SD] în grupul cu vitamina D, 29,0 [6,0]; în grupul placebo, 28,9 [6,0] [ P = .46]; 25 [OH] D ≥31 ng / mL: medie [SD] IMC în grupul cu vitamina D, 26.9 [5.1]; în grupul placebo, 26.7 [5.0] [ P = .05]), IMC a rămas echilibrat după grupul de tratament după stratificarea cu 25 (OH) D.
În analizele stratificate în funcție de rasă, nu a fost observată nicio modificare a efectului. Participanți albi non-hispanici (163 alocați vitaminei D 3 și 205 alocați placebo; HR, 0,80; IC 95%, 0,65-0,98; P = 0,03) și participanții negri (40 alocați vitaminei D 3 și 46 alocați placebo ; HR, 0,86; IC 95%, 0,56-1,32; P = 0,49) a avut o reducere similară a riscului pentru cancerul metastatic total / mortalitatea cauzată de cancer (tabelul 3 din Suplimentul 2 ).
Pentru persoanele cu niveluri serice scăzute de 25 (OH) D (<20 ng / mL) (n = 2001), rata rezultatelor cancerului metastatic / fatal (la 20 de participanți alocați vitaminei D și 25 atribuiți placebo; HR, 0,85; IC 95%, 0,47-1,54) a fost similar cu rata în rândul persoanelor cu niveluri serice de 25 (OH) D mai mari sau egale cu 20 ng / mL (n = 13 786) (la 124 de participanți alocați vitaminei D și 140 alocați la placebo; HR 0,88; IC 95%, 0,69-1,12) ( P = 0,95 pentru interacțiune).
În mod similar, nu s-a observat nicio interacțiune semnificativă la nivelul inițial 25 (OH) D la persoanele cu niveluri 25 (OH) D sub mediana 25 (OH) D (<31 ng / ml) (n = 7812) pentru rezultatele cancerului metastatic / fatal ( la 79 de participanți atribuiți vitaminei D și 77 atribuiți placebo; HR 1,05; IC 95%, 0,77-1,44) față de indivizi cu 25 seric (OH) D mai mare sau egal cu 31 ng / ml (n = 7975) (în 65 participanți alocați la vitamina D și 88 alocați la placebo; HR 0,72; IC 95%, 0,52-1,00) ( P = 0,10 pentru interacțiune).
În această analiză secundară mai detaliată a VITAL, vitamina D 3 a redus riscul de a dezvolta cancer avansat (metastatic sau fatal) la adulți fără diagnostic de cancer la momentul inițial. Cu toate acestea, acest efect protector a fost evident doar pentru cei cu IMC normal.
Nu am văzut diferențe de efect în funcție de rasă sau nivelurile inițiale de vitamina D.
Descoperirile noastre nu se datorează unui anumit cancer, deoarece a contribuit un amestec larg de cancere. Eliminarea cancerului de prostată din analize nu a atenuat efectul observat al suplimentării cu vitamina D asupra cancerului avansat, sugerând că rezultatele nu au fost determinate doar de cancerul de prostată. Descoperirile noastre sugerează că suplimentarea cu vitamina D poate funcționa printr-un mecanism general, mai degrabă decât specific site-ului, pentru a reduce riscul de cancer avansat.
Primele 2 studii clinice randomizate de suplimentare cu vitamina D 3 la pacienții cu cancer au fost mixte. Studiul SUNSHINE 19 a comparat adăugarea de doze mari de vitamina D 3 (vitamina D 3 8000 UI / zi timp de 2 săptămâni și 4000 UI / zi după aceea) comparativ cu doza standard de vitamina D 3 (400 UI / zi) împreună cu chimioterapia standard la 139 de pacienți cu cancer colorectal avansat sau metastatic (urmărire mediană de 22,9 luni) cu o îmbunătățire nesemnificativă a supraviețuirii fără progresie (13,0 vs 11,0 luni; P = 0,07), dar cu un risc scăzut de supraviețuire fără progresie sau deces ( HR, 0,74; P = 0,02). Mai mult, efectul unei doze mari de vitamina D 3 cu privire la îmbunătățirea supraviețuirii fără progresie părea să fie mai mare la pacienții cu un IMC mai mic ( P = 0,04 pentru interacțiune). Cu toate acestea, acest studiu a fost mic și insuficient. Studiul AMATERASU 20 a inclus 417 pacienți cu cancer de tract digestiv în stadiul I-III randomizat la vitamina D 3 (2000 UI / zi) sau placebo. Suplimentarea cu vitamina D a dus la o îmbunătățire semnificativă a supraviețuirii fără recidive la 5 ani. Cu toate acestea, studiul AMATERASU a avut un dezechilibru alocării tratamentului pentru vârstă, iar analiza post-hoc ajustată în funcție de vârstă a relevat un beneficiu semnificativ statistic în favoarea suplimentării (HR de supraviețuire fără recidive, 0,66; IC 95%, 0,43-0,99). 20 O meta-analiză recentă a studiilor clinice randomizate a comparat persoanele care au luat suplimente de vitamina D cu cele care au luat placebo timp de cel puțin 3 ani; persoanele care au luat suplimente de vitamina D au avut un risc cu 13% mai mic de a muri de cancer decât cele care au luat un placebo ( P = .005), ceea ce a fost în mare parte atribuit intervențiilor cu administrare zilnică (spre deosebire de administrarea bolusului).1O altă meta-analiză a studiilor clinice cu vitamina D a arătat că suplimentarea cu vitamina D a redus riscul de deces prin cancer cu 16%, iar mortalitatea pentru toate cauzele a fost semnificativ mai mică în studiile cu supliment de vitamina D 3 față de suplimentarea cu vitamina D2. 2 Descoperirile noastre, împreună cu studiile randomizate anterioare, susțin evaluarea continuă a suplimentării cu vitamina D pentru cancerul metastatic. O asociere între suplimentarea cu vitamina D și cancerul metastatic și fatal este plauzibilă biologic. Receptorii vitaminei D se exprimă pe scară largă în tot corpul, iar dovezile experimentale sugerează că vitamina D are activitate antineoplazică. 21 Legarea vitaminei D de receptorul vitaminei D are ca rezultat activarea transcripțională și reprimarea genelor țintă, producând apoptoză, 21 efecte antiproliferative, 22 și efecte imunomodulatoare care pot contribui la reducerea bolii metastatice 21 și a cancerului fatal. 23O meta-analiză a studiilor prospective de cohortă a arătat că o concentrație mai mare de 25 (OH) D a fost asociată cu 19% risc mai mic de mortalitate prin cancer, iar riscul de mortalitate prin cancer a fost cu 2% mai mic cu fiecare creștere de 20 nmol / L de 25 (OH) Concentrația D. 24 Prevalența deficitului de vitamina D este ridicată la pacienții cu cancer, 25 , 26 , cu un studiu care a raportat deficit de vitamina D la 72% dintre pacienții cu cancer. 19 , 27Factorii de risc cunoscuți pentru deficiența vitaminei D sunt frecvente la această populație, inclusiv sexul feminin, expunerea scăzută la soare, tratamentul paliativ, chimioterapia adjuvantă sau antecedente de intervenții chirurgicale gastrointestinale. 27
Interesant este că am găsit modificări semnificative ale efectului prin IMC. Modificarea efectului nu s-a datorat puterii mai mari de a detecta un efect protector în grupul IMC sănătos. Grupul IMC sănătos a avut cea mai scăzută rată absolută de cancer (doar 31% din cazurile de cancer incidente au fost la participanții cu IMC <25). Puterea statistică a fost de fapt mai mare în rândul celor cu IMC crescut.
O interacțiune dinamică între adipozitate și mediatori imunomodulatori sau inflamatori poate contribui la răspunsul diferențial la vitamina D 3 . În publicația inițială VITAL, 2000 UI / zi de vitamina D a fost asociată cu o incidență totală mai mică a cancerului la participanții cu IMC normal (HR, 0,76; IC 95%, 0,63-0,90), dar nu la cei cu supraponderalitate (HR, 1,04; 95 % CI, 0,90-1,21) sau obezitate (HR, 1,13; 95% CI, 0,94-1,37). 6 În mod similar, am constatat că nivelurile inițiale ale serului 25 (OH) D nu au modificat efectul suplimentării cu vitamina D asupra cancerului metastatic / fatal incident. Aceste rezultate sunt congruente cu analiza inițială VITAL, în care valoarea inițială 25 (OH) D nu a fost un modificator de efect pentru cancerul invaziv total incident (25 [OH] D <mediană de 31 ng / mL vs 25 [OH] D ≥ mediană de 31 ng / mL, P = .57 pentru interacțiune) în timp ce IMC a fost un modificator semnificativ al efectului pentru cancerul total ( P = .002 pentru interacțiune). Mai mult, un nivel seric 25 (OH) D mai mare a fost corelat cu IMC mai mic.
Deși aceste descoperiri s-ar putea datora întâmplării, se știe că obezitatea afectează axa vitaminei D. 28 Capacitatea mai mare de stocare a vitaminei D la persoanele cu obezitate prin sechestrarea grăsimilor 29 sau diluția volumetrică 30 poate duce la scăderea vitaminei plasmatice D. Cu toate acestea, în cohorta generală VITAL, nici persoanele cu sau fără obezitate nu au avut deficit de vitamina D după suplimentarea cu vitamina D . 6 Nivelul hormonului paratiroidian, un marker al eficacității vitaminei D, este mai mare la persoanele cu obezitate comparativ cu persoanele slabe la un nivel dat de 25 (OH) D, 31 , 32 , care ar fi în concordanță cu dereglarea hormonală legată de obezitate și cu un beneficiu mai mic de suplimentare. 31 Nivelurile scăzute de 25-hidroxivitamină D 3 (<20 ng / ml) declanșează o creștere compensatorie a nivelurilor hormonilor paratiroidieni, care accelerează resorbția osoasă și stabilizează calciu. Atunci când nivelurile de vitamina D sunt deficitare, suplimentarea cu vitamina D duce de obicei la reducerea nivelului seric al hormonilor paratiroidieni la persoanele cu greutate normală. Cu toate acestea, doza de suplimentare cu vitamina D pentru suprimarea nivelurilor hormonilor paratiroidieni poate diferi la adulții cu supraponderalitate și obezitate. 33
Alternativ, din cauza diluției volumetrice 30 sau a scăderii bioactivității vitaminei D, persoanele cu supraponderalitate sau obezitate pot necesita doze mai mari pentru a obține beneficii de cancer, analog diferențelor de mărime corporală în cerințele de dozare a aspirinei. În plus, cercetările anterioare indică alte mecanisme prin care suplimentarea cu vitamina D ar putea reduce riscul de cancer la participanții cu greutate normală, dar nu și la cei cu supraponderalitate sau obezitate. Vitamina D poate modula activitatea NK; suplimentarea dietetică cu vitamina D a crescut activitatea NK la șoarecii slabi, dar nu la șoarecii obezi. 12 În mod similar, un studiu a raportat alterarea fenotipului celulei NK și a modificărilor subsetului celulelor NK la indivizii obezi față de indivizii slabi. 11
Puncte tari și limitări
Studiul nostru are mai multe puncte forte, incluzând un eșantion larg de populație generală cu diversitate rasială / etnică și geografică, dozare zilnică a vitaminei D, rate ridicate de urmărire și aderență la administrarea pilulelor, puncte finale stabilite riguros, linii de bază și recoltări de sânge de urmărire în multe participanți și a atins nivelul mediu de 25 (OH) D în intervalul vizat. Limitările studiului nostru justifică totuși luarea în considerare. Puterea este încă limitată în acest moment, dar aceste date preliminare pot informa studiile curente în curs cu vitamina D. Ca studiu de prevenție primară, VITAL a studiat 2000 UI pe zi, dar pot fi luate în considerare doze mai mari pentru studii viitoare. Durata medie a tratamentului a fost de 5,3 ani, dar aceasta este o durată obișnuită pentru tratamentele adjuvante utilizate în cancer, inclusiv cancerul de sân. studii în curs 35 , 36 va adăuga informații referitoare la alte doze, deși unele utilizează dozarea în bolus. O urmărire postintervențională de 2 ani a cohortei noastre este în desfășurare pentru a surprinde evenimentele ulterioare și a crește puterea statistică pentru a evalua punctele finale.
În rezumat, acest studiu clinic randomizat cu suplimente zilnice cu doze mari de vitamina D timp de 5 ani a redus incidența cancerului avansat (metastatic sau fatal) în cohorta generală a adulților fără diagnostic de cancer la momentul inițial, cu o reducere a riscului mai puternică la persoanele cu greutate normală. Ar trebui luate în considerare studii suplimentare randomizate care se concentrează pe pacienții cu cancer, precum și investigații privind beneficiul diferențial prin IMC. Chiar dacă efectele vitaminei D au fost modeste, suplimentarea cu vitamina D la nivelurile studiate este mult mai puțin toxică și costuri mai mici decât multe terapii actuale împotriva cancerului. Înapoi sus Informații despre articol
Autor corespondent: Paulette D. Chandler, MD, MPH, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, 900 Commonwealth Ave, 3rd Floor, Boston, MA 02215 ( pchandler@bwh.harvard.edu ).
Contribuțiile autorului: Dr. Chandler și Chen au avut acces deplin la toate datele din studiu și își asumă responsabilitatea pentru integritatea datelor și acuratețea analizei datelor.
Suport administrativ, tehnic sau material: Bubes, Lee, Manson.
Supraveghere: Lee, Manson.
Epidemiologia cancerului: Hazra.
Dezvăluiri privind conflictele de interese: Dr. Lee a raportat că a primit subvenții de la Institutele Naționale de Sănătate în timpul desfășurării studiului. Dr. Buring a raportat că a primit subvenții de la Institutele Naționale de Sănătate în timpul desfășurării studiului; în plus, soțul doctorului Buring a făcut parte din consiliul consultativ științific al Pharmavite, care a furnizat vitamina D, placebo și ambalaje pentru acest studiu. Dr. Manson a raportat că a primit subvenții de la Institutele Naționale de Sănătate, sprijin non-financiar de la Pronova BioPharma / BASF, Pharmavite și Quest Diagnostics în timpul desfășurării studiului. Nu au fost raportate alte dezvăluiri.
Finanțare / sprijin: VITAL a fost sprijinit prin subvenții U01 CA138962 și R01 CA138962, care au inclus sprijin din partea Institutului Național al Cancerului; Institutul Național al Inimii, Plămânilor și Sângelui; Biroul de suplimente alimentare; Institutul Național pentru Tulburări Neurologice și Accident vascular cerebral; și Centrul Național pentru Sănătate Complementară și Integrativă. Studiile auxiliare sunt susținute de subvenții de la mai multe institute, inclusiv Institutul Național pentru Inimă, Plămân și Sânge; Institutul Național al Diabetului și al Bolilor Digestive și Renale; Institutul Național pentru Îmbătrânire; Institutul Național de Artrită și Boli Musculo-scheletice și ale Pielii; Institutul Național de Sănătate Mentală; si altii. Dr. Chandler a primit sprijin din grantul U01 CA138962 de la Institutul Național al Cancerului și din grantul 127524-MRSG-15-012-01-CNE de la Societatea Americană a Cancerului.Pharmavite LLC (vitamina D) și Pronova BioPharma din Norvegia și BASF (ulei de pește Omacor) au donat agenții de studiu, potrivind placebo-urile și ambalarea sub formă de pachete calendaristice. Quest Diagnostics a măsurat 25-hidroxivitamina D în ser, fără niciun cost pentru studiu.
Rolul finanțatorului / sponsorului: sponsorii Institutelor Naționale de Sănătate ale VITAL au avut un rol de colaborare în proiectarea și desfășurarea studiului și interpretării datelor. Cu toate acestea, deciziile finale referitoare la cele de mai sus, precum și colectarea, gestionarea, analiza, revizuirea sau aprobarea manuscrisului, precum și decizia de a trimite manuscrisul pentru publicare au rămas la investigatorii studiului și la grupul de cercetare al studiului.
Grupul de cercetare VITAL: Membrii grupului de cercetare VITAL sunt după cum urmează: Comitetul de conducere VITAL: Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston: JoAnn E. Manson, MD, DrPH (președinte), Julie E. Buring, ScD ( Președinte), Nancy R. Cook, ScD, I-Min Lee, MD, ScD, William Christen, ScD, Shari S. Bassuk, ScD, Samia Mora, MD, MHS, Heike Gibson, PhD, David Gordon, MAT, Trisha Copeland , MS, RD, Denise D’Agostino, BS, Georgina Friedenberg, MPH, Claire Ridge, MPH, Vadim Bubes, PhD, Edward L. Giovannucci, MD, ScD, Walter C. Willett, MD, DrPH; Școala de sănătate publică Harvard TH Chan: doctorii Manson, Buring, Cook, Lee, Giovannucci și Willett. Consultanți științifici: Universitatea din Carolina de Nord, Chapel Hill: John Baron, MD, MS, MSc; Boston Medical Center: Michael Holick, MD, dr.; Universitatea din Carolina de Sud: Bruce Hollis, dr. Alți membri ai grupului de cercetare VITAL: Spitalul Brigham și Femei: Christine M. Albert, MD, MPH, Diane Gold, MD, MPH, Meryl LeBoff, MD, Olivia Okereke, MD, MS, Aruna Pradhan, MD, MPH, MSc, Howard Sesso, ScD, MPH, Wendy Chen, MD, MPH, Paulette Chandler, MD, MPH, J. Michael Gaziano, MD, MPH, Olga Demler, dr., Kathryn Rexrode, MD, MPH, Karen Costenbader, MD, MPH, John Forman, MD, Erik Alexander, MD , Sonia Friedman, MD, Jeffrey Katz, MD, MS, Shumin Zhang, MS, ScD, Jennifer Lin, dr., Joseph Walter, BS, Julie Duszlak, BS, Kate Kalan, BS, Jean MacFadyen, BA, Natalya Gomelskaya, MD, David Bates, BS, Ara Sarkissian, MS, Mary Breen, Yeulolani Andrade, Manickavasagar Vinayagamoorthy, dr., Chunying Li, BM, dr., Eunjung Kim, MS, Franco Giulianini, BS, MS, dr., Gregory Kotler, dr., Marty Van Denburgh , BA, Rimma Dushkes, MS, Yanyan Liu, MS, dr., Eduardo Pereira, MS, Lisa Fields-Johnson, BS,George Menjin, AA, Lucy Liu, BA, Lauren Girard, BS, Scott Zeller, MA, PA, Naomi Riches, BA, MPH, Katelyn Hasson, BS, Ellen Bhang, BA, MSW, Maria Revilla, BS, Elena McCarthy, BS , Alex Moran, BS, Kristen Haise, Leah Arsenault, BA, Philomena Quinn, Sancia Grimes, Ivan Fitchorov, MS, dr., Kurt Schwerin, BA, Shamikhah Curry, Annie Murray, Angela Zhang, Diana Walrond-Williams, Alison Weinberg, MA , Chris Pfeffer, BS, Margarette Haubourg, Viviane Nguyen, BS, Henry Ouellette, Rolando Rodriguez, Tony Montgomery, Keith Morse, Vincent Guzman, Megan Perry, BA, Sandra Weekes, Doug Smith, BS, Allison Clar, BS, Sara Curran, BS, Yaneve Fonge, BSc, David Hibbert, BA, Louisa Paine, BA, Kelly Royce, BS, Courtney Splaine, BA, Jennifer McMahon, David Eldridge, BA, Laura Hand, BA, Kay Inandan, BS, Meghan Rieu Werden, BS , Harriet Samuelson, MA, Andrea Hrbek, Megan Mele,BS, Eileen Bowes, Mary Anne Ryan, BA; Spitalul General din Massachusetts, Boston: Carlos Camargo, MD, DrPH, Jacqueline Danik, MD, DrPH, Ravi Thadhani, MD, MPH; Universitatea Vanderbilt, Nashville: Thomas Wang, MD; Rush University Medical Center, Chicago: Raj C. Shah, MD; Universitatea din California, San Francisco: Michelle A. Albert, MD, MPH; Universitatea Emory: Carlos Kase, MD; Centre pentru controlul și prevenirea bolilor, programul de standardizare a vitaminei D: Hubert Vesper, dr., Și Julianne Botelho, dr.Carlos Kase, MD; Centre pentru controlul și prevenirea bolilor, programul de standardizare a vitaminei D: Hubert Vesper, dr., Și Julianne Botelho, dr.Carlos Kase, MD; Centre pentru controlul și prevenirea bolilor, programul de standardizare a vitaminei D: Hubert Vesper, dr., Și Julianne Botelho, dr. Consiliul de monitorizare a datelor și siguranței (membri votanți): Universitatea Yale: Lawrence S. Cohen, MD; Universitatea din Boston: Theodore Colton, ScD; Universitatea Wake Forest: Mark A. Espeland, dr.; Universitatea din California, San Francisco: Craig Henderson, MD; Universitatea din Boston: Alice H. Lichtenstein, ScD, Rebecca A. Silliman, MD, PhD; Universitatea Emory: Nanette Wenger, MD (catedră). Ex-Officio Members: National Institutes of Health: Josephine Boyington, PhD, MPH, Rebecca Costello, PhD, Cindy Davis, PhD, Peter Greenwald, MD, Gabriela Riscuta, MD, and Harold Seifried, PhD.
Disclaimer: Opiniile exprimate în manuscris sunt cele ale autorilor studiului și nu reprezintă neapărat punctele de vedere ale Departamentului Sănătății și Serviciilor Umane / Institutelor Naționale de Sănătate.
Declarație privind partajarea datelor: a se vedea suplimentul 3 .
Contribuții suplimentare: Autorii mulțumesc anchetatorilor VITAL, personalului și participanților la proces pentru devotamentul și angajamentul remarcabil .
Referințe
1. Keum N, Lee DH, Greenwood DC, Manson JE, Giovannucci E. Suplimentarea cu vitamina D și incidența totală a cancerului și mortalitatea: o meta-analiză a studiilor controlate randomizate. Ann Oncol . 2019; 30 (5): 733-743. doi: 10.1093 / annonc / mdz059 PubMed Google Scholar Crossref
2. Zhang Y, Fang F, Tang J, și colab. Asocierea între suplimentarea cu vitamina D și mortalitate: revizuire sistematică și meta-analiză. BMJ . 2019; 366: l4673. doi: 10.1136 / bmj.l4673 PubMed Google ScholarCrossref
3. Feldman D, Krishnan AV, Swami S, Giovannucci E, Feldman BJ. Rolul vitaminei D în reducerea riscului și progresiei cancerului. Nat Cancer Rev . 2014; 14 (5): 342-357. doi: 10.1038 / nrc3691 PubMed Google Scholar Crossref
4. Institutul de Medicină Comitetul pentru revizuirea aporturilor dietetice de referință pentru vitamina D și calciu. Ross AC, Taylor CL, Yaktine AL, Del Valle HB, eds. Dietary de referință pentru calciu și vitamina D . Washington, DC: National Academies Press; 2011.
6. Manson JE, Cook NR, Lee IM, și colab. Grupul de cercetare VITAL. Suplimentele cu vitamina D și prevenirea cancerului și a bolilor cardiovasculare. N Engl J Med . 2019; 380 (1): 33-44. doi: 10.1056 / NEJMoa1809944 PubMed Google Scholar Crossref
7. Martineau AR, Jolliffe DA, Hooper RL, și colab. Suplimentarea cu vitamina D pentru prevenirea infecțiilor acute ale tractului respirator: revizuire sistematică și meta-analiză a datelor individuale ale participanților. BMJ . 2017; 356: i6583. doi: 10.1136 / bmj.i6583 PubMed Google Scholar Crossref
8.Formenti AM, Tecilazich F, Frara S, Giubbini R, De Luca H, Giustina A. Indicele de masă corporală prezice rezistența la vitamina D activă la pacienții cu hipoparatiroidism. Endocrine . 2019; 66 (3): 699-700. doi: 10.1007 / s12020-019-02105-6 PubMed Google Scholar Crossref
11. Bähr I, Jahn J, Zipprich A, Pahlow I, Spielmann J, Kielstein H. Fenotipuri de subseturi de celule ucigașe naturale afectate la obezitatea umană. Immunol Res . 2018; 66 (2): 234-244. doi: 10.1007 / s12026-018-8989-4 PubMed Google Scholar Crossref
12. Lee GY, Park CY, Cha KS, Lee SE, Pae M, Han SN. Efect diferențial al suplimentării dietetice cu vitamina D asupra activității naturale a celulelor ucigașe la șoareci slabi și obezi J Nutr Biochem . 2018; 55: 178-184. doi: 10.1016 / j.jnutbio.2018.01.004 PubMed Google Scholar Crossref
13.Woodall MJ, Neumann S, Campbell K, Pattison ST, Young SL. Efectele obezității asupra imunității anti-cancer și a imunoterapiei împotriva cancerului. Cancerele (Basel) . 2020; 12 (5): E1230. doi: 10.3390 / cancers12051230 PubMed Google Scholar
14. Cuyàs E, Verdura S, Martin-Castillo B, și colab. Imunometabolismul intrinsec al celulelor tumorale și nutriția de precizie în imunoterapia cancerului. Cancerele (Basel) . 2020; 12 (7): E1757. doi: 10.3390 / cancers12071757 PubMed Google Scholar
15. Wang Z, Aguilar EG, Luna JI, și colab. Efectele paradoxale ale obezității asupra funcției celulelor T în timpul progresiei tumorii și blocării punctului de control PD-1. Nat Med. 2019; 25 (1): 141-151. doi: 10.1038 / s41591-018-0221-5 PubMed Google Scholar Crossref
18. Fritz AG, Percy C, Jack A, și colab. Clasificarea internațională a bolilor pentru oncologie (ICD-O) , ediția a treia. Geneva: Organizația Mondială a Sănătății; 2000.
19. Ng K, Nimeiri HS, McCleary NJ și colab. Efectul suplimentării cu doză mare comparativ cu doza standard de vitamina D3 asupra supraviețuirii fără progresie la pacienții cu cancer colorectal avansat sau metastatic: studiul clinic randomizat SUNSHINE JAMA . 2019; 321 (14): 1370-1379. doi: 10.1001 / jama.2019.2402 Articolul PubMed Google Scholar Crossref
21. Díaz GD, Paraskeva C, Thomas MG, Binderup L, Hague A. Apoptoza este indusă de metabolitul activ al vitaminei D3 și analogul său EB1089 în celulele adenomului colorectal și carcinomului: posibile implicații pentru prevenire și terapie. Cancer Res . 2000; 60 (8): 2304-2312. PubMed Google Scholar
22. Scaglione-Sewell BA, Bissonnette M, Skarosi S, Abraham C, Brasitus TA. Un analog de vitamina D3 induce o oprire a fazei G1 în celulele CaCo-2 prin inhibarea cdk2 și cdk6: rolurile ciclinei E, p21Waf1 și p27Kip1. Endocrinologie . 2000; 141 (11): 3931-3939. doi:10.1210 / endo.141.11.7782 PubMed Google Scholar Crossref
24. Han J, Guo X, Yu X și colab. 25-hidroxivitamina D și incidența totală a cancerului și mortalitatea: o meta-analiză a studiilor prospective de cohortă. Nutrienți . 2019; 11 (10): E2295. doi: 10.3390 / nu11102295 PubMed Google Scholar
25.Yuan C, Sato K, Hollis BW și colab. Nivelurile plasmatice de 25-hidroxivitamină D și supraviețuirea la pacienții cu cancer colorectal avansat sau metastazat: constatări din CALGB / SWOG 80405 (Alianța). Clin Cancer Res . 2019; 25 (24): 7497-7505. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-19-0877
28. Jung YS, Wu D, Smith D, Meydani SN, Han SN. Nivelurile de 1,25-dihidroxivitamină disregulate în obezitatea indusă de dietă bogată în grăsimi pot fi restabilite prin trecerea la o dietă cu conținut scăzut de grăsimi la șoareci. Nutr Res . 2018; 53: 51-60. doi: 10.1016 / j.nutres.2018.03.008 PubMed Google Scholar Crossref
30.Drincic AT, Armas LA, Van Diest EE, Heaney RP. Diluția volumetrică, mai degrabă decât sechestrarea explică cel mai bine starea scăzută de vitamina D a obezității. Obezitatea (Silver Spring) . 2012; 20 (7): 1444-1448. doi: 10.1038 / oby.2011.404 PubMed Google Scholar Crossref
31. Kim H, Chandler P, Ng K, Manson JE, Giovannucci E. Obezitatea și eficacitatea suplimentării cu vitamina D 3 la adulții negri sănătoși. Cancerul Cauze de control . 2020; 31 (4): 303-307. doi: 10.1007 / s10552-020-01275-3 PubMed Google Scholar Crossref
32.Moslehi N, Shab-Bidar S, Mirmiran P, Hosseinpanah F, Azizi F. Determinanți ai răspunsului hormonului paratiroidian la suplimentarea cu vitamina D: o revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor controlate randomizate. Br J Nutr . 2015; 114 (9): 1360-1374. doi: 10.1017 / S0007114515003189 PubMed Google Scholar Crossref
33. Lotito A, Teramoto M, Cheung M, Becker K, Sukumar D. Răspunsurile serice ale hormonilor paratiroidieni la suplimentarea cu vitamina D la adulții supraponderali / obezi: o revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor clinice randomizate. Nutrienți . 2017; 9 (3): E241. doi: 10.3390 / nu9030241 PubMed Google Scholar
34.Rothwell PM, Cook NR, Gaziano JM și colab. Efectele aspirinei asupra riscurilor de evenimente vasculare și cancer în funcție de greutatea corporală și doză: analiza datelor individuale ale pacienților din studiile randomizate. Lancet . 2018; 392 (10145): 387-399. doi: 10.1016 / S0140-6736 (18) 31133-4 PubMed Google Scholar Crossref
36.Haidari F, Abiri B, Iravani M și colab. Efectele co-suplimentării acizilor grași cu vitamina D și omega-3 asupra biomarkerilor inflamatori, a markerului tumoral CEA și a stării nutriționale la pacienții cu cancer colorectal: un protocol de studiu pentru un studiu controlat randomizat dublu orb Procesele . 2019; 20 (1): 682. doi: 10.1186 / s13063-019-3719-3 PubMed Google Scholar Crossref
reiau acest studiu clinic care arata ca un nivel optim de vitamina D3 ( mai precis peste 40 ng/ml …de preferat 60 ng/ml 25 hidroxivitaminaD , nivel atins cu administrare zilnica de 8000-10.000 UI sau , de preferat pentru a evita hipercalcemia 50.000 UI intr-o doza saptamanala ) reduce drastic severitatea bolii ( din 50 de pacienți tratați cu calcifediol, unul a necesitat internare în ATI (2%), nici unul nu a murit, toti au fost externati, în timp ce din 26 de pacienți netratați, 13 au necesitat admitere ATI (50%), 2 au murit valoare p X 2 test Fischer p <0,001)
administrarea unei doze mari de calcifediol sau 25-hidroxivitamină D, principalul metabolit al sistemului endocrin al vitaminei D, a redus semnificativ nevoia de tratament ICU(ATI) la pacienții care necesită spitalizare datorită COVID-19 dovedit.
Prevalența ridicată a deficienței de vitamina D a fost semnalată anterior la copiii cu tulburări ale spectrului de autism (ASD), dar nu se cunoaște puține despre eficacitatea tratamentului cu vitamina D3 în ASD, deși datele din studii pilot par a fi promițătoare.Am emis ipoteza că nivelurile serice de vitamina D sunt reduse în ASD și se corelează cu severitatea bolii.De asemenea, am emis ipoteza că tratamentul cu vitamina D3 poate fi benefic pentru o parte considerabilă a copiilor cu TSA.
METODE:
În total, în studiul nostru au fost recrutați 215 copii cu ASD și 285 copii de control sănătos.Treizeci și șapte din 215 de copii ASD au primit tratament cu vitamina D3.Pentru a evalua simptomele autismului au fost utilizate Lista de verificare a comportamentului autismului (ABC) și Scala de evaluare a autismului în copilărie (CARS).Cromatografia lichidă de înaltă performanță a fost utilizată pentru a evalua nivelul seric 25-hidroxivitamină D [25 (OH) D].Evaluările nivelurilor ABC, CARS și ale serului 25 (OH) D au fost efectuate înainte și după 3 luni de tratament.
REZULTATE:
Nivelurile serice de 25 (OH) D au fost semnificativ mai mici la copiii cu TSA decât copiii în curs de dezvoltare.Nivelurile de ser 25 (OH) D au fost corelate negativ cu scorurile totale ABC și scorurile sub subscrierii limbajului.După suplimentarea cu vitamina D3, scorurile simptomelor au fost reduse semnificativ la CARS și ABC.În plus, datele sugerează, de asemenea, că efectele tratamentului au fost mai pronunțate la copiii mai mici cu TSA.
CONCLUZIE:
Deficitul de vitamina D ar putea contribui la etiologia DSA.Suplimentarea vitaminei D3, care este o formă de tratament sigură și rentabilă, poate îmbunătăți semnificativ rezultatul unor copii cu TSA, în special a copiilor mai mici (identificator ChiCTR-CCC-13004498).
ÎNREGISTRARE CLINICĂ:
Procesul „Asocierea polimorfismelor din gene legate de metabolizarea vitaminelor D cu autism și tratamentul autismului cu vitamina D” a fost înregistrat pe http://www.chictr.org/cn/proj/show.aspx?proj = 6135 (identificator ChiCTR-CCC-13004498).
CUVINTE CHEIE:
Lista de verificare a comportamentului autismului;Tulburarea spectrului de autism;Scala de evaluare a autismului copilăriei;Vitamina D
Departamentul de Neurologie Pediatrică și Neuroreabilitare, Primul Spital al Universității Jilin, Changchun 130021, China.
2
b Departamentul de Psihiatrie, Centrul Medical Universitar Utrecht, Olanda.
3
c Departamentul de Psihiatrie și Donders Centrul de Neuroștiință, Radboud University Nijmegen Medical Center, Karakter, Centrul de Psihiatrie pentru Copii și Adolescenți, Olanda.
4
d Institutul de Pediatrie al Primului Spital al Universității Jilin, Changchun 130021, China.
5
e Centrul de cercetare neurologică al Primului Spital al Universității Jilin, Changchun 130021, China.
Naval Health Center Research Center, San Diego, CA 92186, SUA.
Abstract
FUNDAL:
Fotosinteza inadecvată sau aportul oral de Vitamina D3 sunt asociate cu rate mari de incidență a cancerului colorectal, dar relația doză-răspuns nu a fost studiată în mod adecvat.
METODE:
Gradienții de răspuns la doză din studiile observaționale privind aportul de vitamina D3 și 25-hidroxivitamina D serică au fost evidențiate ca linii de tendință.Punctul de pe fiecare linie de tendință liniară corespunzând unui raport de cote de 0,50 a furnizat aportul prediagnostic de Vitamina D sau concentrația de 25 hidroxivitamină D asociată cu un risc cu 50% mai mic comparativ cu <100 UI / zi Vitamina D sau <13ng / ml ser 25-hidroxivitamina D . Medianele acestor valori au fost determinate.
REZULTATE:
În general, indivizii cu> sau = 1000 UI / zi Vitamina D (p <0,0001) sau> sau = 33ng / ml (82nmol / l) 25-hidroxivitamina D (p <0,01) au avut o incidență mai mică cu 50% a cancerului colorectal comparativ cu valori de referinta.
CONCLUZII:
Aportul de 1000 UI / zi de Vitamina D, jumătate din aportul superior sigur stabilit de Academia Națională de Științe, a fost asociat cu un risc cancer colorectal cu 50% mai mic. nivelul Seric 25-hidroxivitamină D de 33ng / ml, despre care se știe că este sigur, a fost asociat și cu un risc cu 50% mai mic.Este necesară o acțiune promptă de sănătate publică pentru a crește aportul de vitamina D (3) la 1000 UI / zi și pentru a crește 25-hidroxivitamina D prin încurajarea unei durate modeste a expunerii la soare.
Acest studiu și-a propus să evalueze efectele cosupplimentării acizilor grași din vitamina D 3 și acizii grași omega-3 asupra inflamației și stării nutriționale la pacienții cu cancer colorectal.În acest studiu clinic, 81 de pacienți cu cancer colorectal au fost repartizați aleatoriu în patru grupuri: (1) grup de control: primind zilnic o vitamina D 3 placebo + capsule placebo cu acid gras omega-3 zilnic;(2) grupa de acizi grași omega-3: primirea a 2 capsule de acizi grași omega-3 (fiecare capsulă care conține 330 mg de acizi grași omega-3) zilnic + un placebo vitamina D 3 săptămânal;(3) grupa de vitamina D: primind zilnic 50.000 UI vitamina D 3 gel moale + 2 capsule placebo cu acid gras omega-3 zilnic;(4) grupa de suplimentare: primind săptămânal 50.000 UI vitamina D 3 gel moale + 2 capsule de acizi grași omega-3 zilnic timp de 8 săptămâni.Înainte și după intervenție, înălțimea, greutatea, masa fără grăsimi (FFM), nivelurile serice de 25 (OH) D, factorul de necroză tumorală alfa (TNF-α) și interleucina 6 (IL-6), proteina C-reactivă (CRP) și albumină au fost măsurate.După 8 săptămâni de intervenție, pacienții care au primit suplimente combinate de vitamina D 3 și acizi grași omega-3 în comparație cu omega-3, vitamina D 3 și grupurile placebo au scăzut semnificativ CRP și TNF-α.În plus, nivelul seric al IL-6 a scăzut semnificativ în grupurile omega-3, vitamina D 3 și cosupplementare comparativ cu valoarea inițială.În ceea ce privește starea nutrițională, greutatea, IMC și FFM% au crescut semnificativ în grupele de vitamina D 3 , omega-3 și cosupplementare la sfârșitul intervenției.Vitamina D 3 plus cosupplementarea acizilor grași omega-3 la pacienții cu cancer colorectal are efecte benefice asupra inflamației și stării nutriționale.
Departamentul de nutriție, nutriție și boli metabolice, Centrul de cercetare, Universitatea de Științe Medicale Ahvaz Jundishapur, Ahvaz, Iran.
2
b Departamentul de Nutriție, Facultatea de Paramedicină, Universitatea de Științe Medicale Ahvaz Jundishapur, Ahvaz, Iran.
3
c Teheran University of Medical Sciences, Teheran, Iran.
4
d Facultatea de Sănătate Publică, Universitatea de Științe Medicale Ahvaz Jundishapur, Ahvaz, Iran.
5
e Departamentul de nutriție, Școala de sănătate publică, Universitatea de Științe Medicale din Iran, Teheran, Iran.
6
f Centrul de cercetare pentru dezvoltare și dezvoltare pediatrică, Institutul de Endocrinologie și Metabolism, Universitatea de Științe Medicale din Iran, Teheran, Iran.
Oamenii nu iau sau nu produc suficientă vitamină D3. Mai ales că reduce riscul de cancer cu aproximativ 33%. Așa se spune un studiu din 2017 de la Universitatea Creighton și de la Universitatea din California, San Diego. Într-un studiu de 4 ani privind femeile în vârstă, chiar dacă cercetătorii le-au dat aproximativ trei ori doza standard a guvernului american, nu au reușit să atingă niveluri bune de vitamina D3 din plasmă. În cazul în care au făcut acest lucru, riscul de cancer a scăzut cu o treime. Deci, ce este de ajuns?
Nivelurile adecvate de vitamina D3 din plasmă pot preveni cancerul, arma sistemul imunitar și corecta celulele canceroase. Vitamina D3 poate, de asemenea, să lupte împotriva inflamației, să prevină diabetul, osteoporoza, demența și multe altele. Vitamina D3 este numită adesea „Vitamina de soare” deoarece este produsă prin acțiunea UVB în soare pe straturile de colesterol de sub piele. Prezența sa este foarte limitată în alimente.
Harvard Medical School efectuează cercetări asupra vitaminei D de peste 20 de ani. Profesorul Michael Holick este un endocrinolog specializat în vitamina D și a spus că „25% mai puține femei ar muri de cancer de sân dacă ar avea suficientă vitamină D în sângele lor”.
Holick nu este singurul care subliniază importanța nielului de vitamina d3 al femeilor și a cancerului de sân. Spitalul St George din Londra a calculat din studiile lor că femeile cu nivel scăzut de vitamina D din țesutul mamar au un risc de cancer mamar cu 354% mai mare . Tradus în limba engleză acest lucru înseamnă că acestea au de 4 ori și jumătate riscul de cancer la sân marit.
Dar …
Chimioterapia afectează sever nivelul vitaminei D3
* Cercetatorii de la Roswell Park Cancer Center studiind pacientii cu cancer colorectal au aratat ca fiecare dintre cele trei regimuri diferite de chimioterapie, a redus nivelul plasmatice de vitamina D pana la 21,3 ng / ml, unde 30-50 este un interval optim.
* Două studii de la dr. William Jacot și colegii săi din Montpelier, Franța, cu cancer de sân au avut același efect dăunător. Chiar dacă cele 18 luni de chemo au implicat două veri, un deficit la 80% dintre pacienți înainte de chimioterapie a crescut la 97% după chimio . Nivelul mediu al vitaminei D a scăzut de la un nivel scăzut de 21,3, oricum, la un nivel de 14,7 ng / ml dăunător. la un sfert dintre femeile tratate a scăzut sub 10 ng / ml. Cercetatorii au spus ca suplimente de vitamina D ar trebui sa fie adaptate la pacient.
Acest lucru ridică întrebarea: ” Ar putea toate medicamentele puternice pentru orice boală să deterioreze nivelurile de vitamina D?”
și nivelurile scăzute ale vitaminei D din sânge au fost legate de un risc mai mare de accidente vasculare cerebrale, infarct miocardic, diabet și scleroză multiplă. Pe măsură ce îmbătrânim avem nevoie de mai mult. Există chiar și unele dovezi din meta-analiza a 18 studii de cercetare ( Annals of Internal Medicine ) că suplimentarea cu vitamina D poate crește longevitatea.
Deci, vitamina D – ai destul?
După cum puteți vedea din cele de mai sus, nivelurile de 20 ng / ml sunt legate de cancer, iar nivelurile sub 30 ng / ml sunt considerate deficiente. Un studiu efectuat în 2016 în rândul sportivilor olandezi a arătat că două treimi dintre acestea au o valoare sub 30 ng / ml.
La pacienții cu cancer, am încurajat baza de 40 ng / ml, în mod ideal, niveluri de peste 70 ng / ml și până la 150 ng / ml .
Având un test de sânge este singura modalitate exactă de a cunoaște nivelul vitaminei D din sânge.
Deci, cât ar trebui să luați?
O săptămână la soare, situată pe o plajă, vă va oferi aproximativ 70.000 UI de vitamină D.
Consiliul de vitamina D recomanda unei persoane sanatoase un aport de 2.200 UI pe zi. Profesorul Michael Holick de la Boston Medical School consideră că persoanele cu cancer ar trebui să ia cel puțin 5.000 de UI pe zi .
Din studiul de mai sus, care arată deteriorarea cauzată de chimioterapie la nivelurile de vitamină D, vă sugerăm că, dacă nu puteți să vă monitorizați corect vitamina D, trebuie să luați o doză dublă dacă faceti chimio . Deși nivelurile scăzute sunt predictive ale supraviețuirii mai scurte și sunt nesigure, nu pare să existe o limită superioară. Nu poți lua prea mult!
Dacă faceți suplimentare și nu aveți probleme de coagulare a sângelui, tensiune arterială, probleme cardiovasculare sau accident vascular cerebral și nu sunteți pe warfarină, trebuie să vă gândiți la utilizarea vitaminei D3 / K2.Sistemul tau imun face T-Cells să atace invadatorii necinstiți. Ei nu pot ataca până nu sunt „pregătiți”. Acest lucru se face luând o moleculă de vitamina D și vitamina K ajută la acest proces.
Puteți să vă adresați medicului dumneavoastră pentru un test de sânge pentru nivelurile de vitamina D.
Din observațiile mele la CANCERactive, este mai bine să mergi în soare decât să suplimentez. Desigur, oamenii cu piele întunecată sau cei care utilizează proteze solide cu factori de înaltă au un beneficiu mai mic. UVB refuză să vă îndreptați mai departe spre nord.
Soarele oferă mai mult decât doar vitamina D. Acesta mărește nivelurile de oxid nitric (NO) în corpul nostru – legat de o dilatare a vaselor de sânge, mai puține accidente vasculare cerebrale și atacuri de inimă – și crește nivelul de serotonină . Serotonina este hormonul „simțitului bine”. Reduce depresia, încurajează producția de melatonină și este legată de un risc mai scăzut de sinucidere. Melatonina ne ajută să dormim mai adânc, este cel mai mare antioxidant pe care îl facem ca animale și este antiinflamator. De aceea, somnul este atât de vindecător. Dar melatonina scade, de asemenea, nivelurile de „hormon de creștere” și „estrogen ” periculos în organism. Atât femeile, cât și bărbații care au tulburat tiparele de somn dezvoltă mai multe tipuri de cancer (pieptul și prostata fiind cele înregistrate în principal în cercetare).
În iunie 2016, Washington Medical School a arătat că soarele ar putea reduce inflamația intestinală, reducând simptomele colitei și IBS și riscul de cancer colorectal.
Mitul soarelui și al cancerului
Există dovezi clare din mai multe studii conform cărora persoanele care au o prezență regulată la soare primesc mai puține forme de cancer.
De exemplu, Universitatea din New Mexico ( Jurnalul Institutului Nat Cancer 2005, 97 ) a arătat oameni cu expunere ridicată la soare sunt mai puțin susceptibili de a muri de melanom.
Cu toate acestea, voci majore cum ar fi Cancer Research UK ne spune tuturor să evite soarele din cauza fricii de arsură și să devină unul dintre cei 3800 de oameni pe an în Marea Britanie care mor de melanom.Între timp, sute de mii de oameni dezvoltă în mod inutil boli cronice atunci când ar fi putut să le împiedice să meargă mai mult în soare!
******************************
Importanța vitaminei D
Importanța vitaminei D cu cancer
Practic toți cei care suferă de cancer (da, chiar și cei cu melanom) par a fi deficienți în diagnosticul vitaminei D. Trei studii de cercetare acoperite de Cancer Watch (unul pentru fiecare dintre cancerul de sân, melanomul și cancerul colorectal) au concluzionat că peste 90% dintre pacienții recent diagnosticați au fost foarte puțin prezenți cu această vitamină.
Mai rău, cercetările de la Universitatea din California, San Diego arată că nivelurile actuale de vitamină D din sânge pot prezice supraviețuirea. Mai multe studii au arătat rezultate similare pentru alte tipuri de cancer. Cu alte cuvinte, dacă aveți cancer, este imperativ să corectați nivelurile scăzute ale vitaminei D.
Într-adevăr, există o mare măsură de cercetare privind nivelurile de vitamina D și cancer. De exemplu:
* Cercetarea în anul 2012 în cazurile de cancer și grup de control a constatat că foștii fumători / niciodată fumători aveau 44% mai puține șanse de a muri de cancer pulmonar dacă aveau niveluri sanguine de vitamina D de peste 44 nm / litru. Acest lucru indiferent dacă au avut sau nu cancer- pare să prevină și să reducă decesele.
* În 2013, cercetătorii de la Universitatea St Louis au arătat că femeile cu o mutație BRCA1 au mai multe șanse de a dezvolta un cancer de sân agresiv , dar vitamina D poate bloca această cale. BRCA1 nu este doar în spatele cancerului de sân, ci și în alte tipuri de cancer, ca și în cazul cancerului de prostată. Studiile clinice sunt acum planificate.
* Cercetările arată că nivelurile scăzute de vitamina D dubleaza riscul de cancer al vezicii urinare, un alt studiu arată același lucru pentru cancerul pancreatic și un al treilea studiu pentru limfom.
Importanța vitaminei D cu boli cronice
Am efectuat o serie de studii de cercetare pe site-ul nostru surori Chris Woollams Health Watch. De exemplu:
* Un studiu a constatat că vitamina D este esențială pentru prevenirea bolii Alzheimer, un alt studiu a arătat importanța soarelui în prevenirea demenței.
* Profesorul Philip Raskin din Texas crede că nivelurile adecvate de vitamina D ar putea preveni 25% din cazurile de diabet de tip 2, iar cercetările au indicat acest lucru.
* În timp ce un studiu a spus că vitamina D scăzută a dublat riscul de MS, un alt studiu a spus că ar putea fi corectiv în stadiile incipiente ale bolii.
* Studiul din 2012 de la Universitatea din Carolina a aratat ca copiii cu nivel scazut de vitamina D din sange au fost mai susceptibile de a deveni critic bolnavi. Într-adevăr, în Marea Britanie Rickett’s face o revenire.
Dr. Richard Weller, dermatolog la Universitatea din Edinburgh, a declarat că 80 de cazuri de decese cardiace ar putea fi prevenite pentru fiecare din cei care suferă de cancer de piele, dacă oamenii își petrec timp suficient la soare.
Pana acum, cititorii acestui articol ar trebui sa fie clar ca sfatul miopic groaznic de la organizatii de caritate cum ar fi Cancer Research UK a contribuit la sanatatea precara a natiunii noastre.
Multe acțiuni ale vitaminei D
Vitamina D activează sistemul imunitar
Atunci când sistemul imunitar „vede” o celulă necinstită, o duce la ganglionii limfatici care trebuie să fie exclusa .acolo, sunt pregătite numeroase celule T. Ele se grăbesc să atace celulele necinstite. Ele nu pot face decât să fie activate. Această activare apare prin legarea unei molecule de vitamină D. (Cumva, vitamina K este cunoscută pentru a ajuta). (A se vedeasemnalizarea antigenului celular T și activarea celulelor T)
Vitamina D are beneficii „epigenetice”
Știința epigeneticii susține că majoritatea bolilor cronice apare deoarece blocajul apare în jurul helixului dublu al ADN-ului, mai degrabă decât ruptura în interiorul acestuia. Aceste blocaje apar prin acumularea de histone. Legătura de metil și acetil care deține ADN și histone poate fi spartă prin atacul asupra enzimelor relevante. Se știe că majoritatea cancerului de sân este formată în acest fel. Există aproximativ 65 de compuși naturali care au proprietăți bioactive, inclusiv corecția pietrei. Vitamina D este unul dintre liderii. Faceți clic aici pentru mai multe informații despre Epigenetică.
Într-un studiu efectuat în 2008 în Journal of Cell Biology;Pe 17 noiembrie 2008; 183 (4): 697-710, cercetatorii au concluzionat:
„Vitamina D poate ajusta aproape totul în celula cancerului, de la transmiterea sa genetică la citoscheletul său. Poate schimba și întrerupe genele și poate reduce diviziunea celulară și poate să atenueze celulele canceroase astfel încât ele să se stabilească mai degrabă decât să se răspândească. pare ca vitamina D poate returna o celula canceroasa intr-o stare normala si sanatoasa „ .
Vitamina D poate restricționa progresia cancerului
Într-un studiu din 2013, de data aceasta în Jurnalul de biologie celulară, a fost găsit un al treilea mod de funcționare – cercetarea a arătat că vitamina D blochează cathapsin L, ceea ce face ca celulele să crească necontrolat în cazurile de cancer.
Vitamina D este de fapt un hormon
Vitamina D poate suna ca o vitamina, dar acționează ca un hormon cu situsuri receptor pe celule sănătoase și, important, chiar mai mult pe celulele canceroase. Cercetătorii de la Universitatea din Miami Medical School o utilizează ca parte a tratamentului lor pentru terapia hormonală pentru cancerul de sân
Vitamina D face chiar unele medicamente să funcționeze mai bine
Cercetătorii de la Institutul Salk au arătat că gemcitabina de cancer pancreatic funcționează cu 57% mai bine dacă este combinată cu vitamina D.
Potențial enorm cu cancer
Dacă aveți vreo îndoială cu privire la potențialul său, atunci companiile farmaceutice nu sunt cu siguranță. De exemplu, Memorial Sloan-Kettering au fost implicați într-un studiu clinic de fază III, în care o formă concentrată sintetic de vitamină D, numită Asentar , a îmbunătățit în mod semnificativ timpul de supraviețuire a pacientului. „Are un potențial enorm”, a spus dr. Howard Scher, lider de echipă. Din păcate, politica și-a luat amploarea în proces – dar asta eo altă poveste.
La CANCERactiv suntem foarte clar despre vitamina D. Exista mai mult decat suficiente cercetari pentru a concluziona ca vitamina D poate ajuta la prevenirea cancerului. Și, din ultimele studii, este tot mai clar că fiecare pacient cu cancer ar trebui să petreacă timp în soare sau să-l suplimenteze, deoarece creșterea nivelurilor de vitamina D poate crește șansele de supraviețuire dacă aveți deja cancer.
Deci, Vitamina D – ai destula?
Credeți sau nu, actuala DzR provine din activitatea unui excentric Domn scoțian cu 80 de ani în urmă, cu câinii și caii săi (vezi mai jos), iar DzR a fost stabilită la 5 până la 10 micrograme (aproximativ 200 UI) pe zi peste 50 ani in urma, pentru sanatatea oaselor.
Cu toate acestea, Dawson-Hughes ( Am J Clin Nut 1995; 61) a arătat că la acest nivel nu are niciun efect asupra stării osoase.
Dr. Reinhold Veith, Universitatea din Toronto, a concluzionat că adulții au nevoie de 5 ori mai mult decât acest nivel ( Am J Clin Nut May 1999 ), în cazul menținerii oaselor sănătoase (peste 1000 UI) și, când vine vorba de cancer, cel puțin 400 UI pe zi ca agent preventiv, dar pentru cei deja cu cancer, suplimentarea zilnică recomandată este de minimum 5 000 UI.
Într-o zi însorită de vară, un tânăr care expune o cantitate echitabilă de piele timp de 15-30 de minute va produce aproximativ 20.000 UI de vitamina D; acest lucru scade cu vârsta până la 10.000 UI sau mai puțin. Acest lucru face un pic de batjocură a limitei oficiale de siguranță a toxicității pentru suplimente de 2.000 UI.
Veith a propus un nivel de 4.000 – 10.000 UI pe zi pentru persoanele cu cancer și a susținut că toxicitatea nu începe decât până la aproximativ 40.000 UI ( Am J Clin Nut 1999; 69 ). Și cercetătorii de la Harvard Medical sunt total de acord cu el.
Cercetătorii de la Școala Medicală din Harvard au recomandat tuturor celor cu cancer să ia 5.000 UI pe zi– asta e 4 ore în condiții bune de soare – o săptămână pe plajă vă va oferi 70.000 de UI.
Sau puteți suplimenta – este doar la niveluri foarte scăzute în alimente.
William B Grant, specialist în vitamina D din SUA, consideră că 80-90% dintre americani sunt deficienți de vitamina D. Vitamina D este disponibilă în comerț ca vitamina D2 (ergocalciferol – din produse vegetale, deși plantele conțin niveluri foarte scăzute a vitaminei) și vitamina D3 (colecalciferol – din produse animale). Cea mai bună suplimente de luat este vitamina D3. D3 furnizează vitamina D în forma sa cea mai utilizabilă.
Un nivel al vitaminei D de sub 32 ng / ml este considerat deficit. Anul 2007 al studiului efectuat de Lappe et al a arătat că în cazul în care persoanele cu deficit au crescut nivelul lor la 40 ng / ml, au redus riscul de cancer cu un procent de 77%. Deci cât este de ajuns? Persoanele din cercetare au primit fie un placebo, fie un supliment de doar 1000 UI. Consiliul de vitamina D crede că oamenii ar trebui să încerce să ajungă la peste 50ng / ml; și între 4000 și 8000 UI pe zi este nivelul mai bun pentru suplimente.
Te poți supraîncărca? Nu. Dacă o vacanță de două săptămâni pe plajă vă oferă 140.000 de UI, este foarte puțin probabil să obțineți prea mult; mai degrabă vitamina D pare să fie stocată și vă va lăsa într-o stare bună de sănătate pentru un timp considerabil.
„Dacă vă gândiți deja să completați de ce nufaceți clic aicipentru a vedea ce selecția noastră naturală are de oferit”
Suntem atât de alarmați că suntem la CANCERactiv de către alte organizații de caritate și cancer, care livrează continuu mesajul că soarele este rău pentru tine, am lansat CANCERactive SAFE SUN campanie de a spune oamenilor adevărul, fără o politică sau un interes întemeiat, cu privire la modul în care puteți profita din plin de soare pentru sănătate. ( Faceți clic aici pentru a accesa pagina campaniei CANCERactive SafeSun.)
Dar nu soarele provoacă cancer de piele și chiar melanom?
Nu este așa de simplu. În față am dori să subliniem că există mai multe studii care arată că peste 90% dintre persoanele care dezvoltă melanom sunt de fapt deficitare în vitamina D;iar cercetările din 2011 au arătat că jumătate din melanom se găsește în locații care nu sunt expuse la soare.
Într-adevăr, un studiu a arătat că, mai degrabă decât soarele, estrogenul a fost cu siguranță implicat. Două gemene identice situate la soare pe plajă. Cel care conține pilula contraceptivă de estrogen are de două ori riscul de melanom asupra surorii sale, care nu se află pe pilule.
Problema este simplă – Sunshine-statul la soare -ul este senzațional – arderea este rea. Adesea, oamenii își iau pielea albă pentru o săptămână scurtă la soare undeva exotică. Adevărul este că durează 4 zile pentru a obține complet pigmenții de protecție care funcționează. Și astfel, în primele 4 zile de vacanță de șapte zile, ele se suprapun soarelui și ard. Acest lucru dăunează pieli. Mai rău, unele produse de protecție solară conțin substanțe chimice care sunt xenoestrogeni – pot imita acțiunea estrogenului și / sau sunt fotocarcinogene. Da, există într-adevăr cercetări care arată că unele ecrane sunt periculoase. Grupul de lucru pentru mediul înconjurător consideră că unul din cinci produse de protecție solară este sigur. Dacă doriți să găsiți un produs de protecție solară cu adevărat sigur CLICK AICI .
Dar am știut tot timpul despre vitamina D și sănătate bună
Vitamina care reduce riscul de apariție a cancerului începe la adolescență
De exemplu, acum aproape un deceniu au venit două studii și amândouă au arătat că femeile cu cel mai înalt nivel de vitamina D au fost cu până la 50% mai puțin predispuse la dezvoltarea cancerului de sân. Un studiu a implicat Școala Medicală Spitalului St. Georges din Londra și cercetătorii americani de la Harvard și Universitatea din California; cealaltă a fost efectuată de cercetători canadieni la Spitalul Mount Sinai din Toronto.Ambele au fost prezentate la o intalnire a Asociatiei Americane pentru Cercetare a Cancerului din Washington. Doctorii din cercetare au concluzionat că femeile cu expunere înaltă la soare ca adolescenți pot fi protejate împotriva cancerului de sân în viața ulterioară și că creșterea nivelurilor de vitamina D ar putea fi benefică într-un moment în care celulele mamare se dezvoltă.
Și există o cantitate imensă de cercetări privind vitamina D și prevenirea cancerului :
Moores Cancer Center la UC, San Diego a concluzionat dintr-un studiu mega al cercetărilor anterioare că până la jumătate din cazurile de cancer de sân și două treimi din cazurile de cancer colorectal în SUA ar fi putut fi prevenite dacă oamenii ar fi avut niveluri sanguine adecvate vitamina D.
Jurnalul de Biochemie Steroid si Biologie Moleculara a revizuit doua studii care concluzioneaza ca femeile cu cele mai ridicate niveluri de sange au avut cel mai mic risc de cancer de san 15 – 30 de minute la soare in fiecare zi, sau 2000 UI de supliment au fost recomandate. Un studiu a arătat că nivelul scăzut al vitaminei D din sânge, cu atât este mai dens (și periculos) țesutul mamar.
Jurnalul American de Medicina Preventiva a relatat 5 studii pe o perioada de 25 de ani pentru a concluziona ca administrarea zilnica a unui supliment de vitamina D3 in 2000 UI ar reduce cancerul colorectal cu doua treimi.
Science Daily (12 septembrie 2006) a acoperit două proiecte de cercetare la scară largă de 125.000 bărbați și femei, concluzionând că doar 400 UI ar putea reduce riscul de cancer pancreatic cu 86%.
Un studiu din Marea Britanie care acoperea 1,1 milioane de bărbați și femei a concluzionat că nivelurile mai ridicate de vitamina D din sânge au însemnat mai puține decese cauzate de cancer.
În revista de oncologie clinică (20 ianuarie 2005), bărbații cu cele mai ridicate niveluri de vitamină D din sângele lor au fost pe jumătate mai susceptibili de a dezvolta cancer de prostată, ca și cei cu cantități reduse. Cercetările au arătat că vitamina D inhibă creșterea celulelor cancerului de prostată. Furnizorul de vitamina în cercetare? Raza de soare!
Spitalul St Georges a arătat că furnizarea a 400 UI de vitamina D a redus cancerul pancreatic cu 34%.
Soarele reduce riscul de Hodgkins cu 40% (Institutul Karolinska).
Vitamina D dacă aveți deja cancer?
Așa cum am raportat în studiul introductiv publicat în Journal of Cell Biology, 17 noiembrie 2008; 183 (4): 697-710 a arătat că vitamina D poate ajusta aproape totul în celula canceroasă și o readuce la starea normală, sănătoasă. Un alt studiu a arătat că vitamina D se poate lega de situsurile receptorilor de celule canceroase mutante și poate cauza moartea celulelor.
Dar mai sunt multe. De exemplu:
Cercetătorii de la Școala Medicală Harvard și de la Școala de Sănătate Publică din Harvard au ajuns la concluzia că nivelurile bune de vitamină D din organism pot ajuta persoanele cu cancer pulmonar în stadiu precoce să supraviețuiască mai mult după intervenția chirurgicală. Pacientii care au avut o interventie chirurgicala in lunile de vara insorite, in cazul in care nivelurile de vitamina D sunt mai mari de doua ori mai susceptibile de a fi in viata la cinci ani dupa interventia chirurgicala, comparativ cu cei cu niveluri scazute de vitamina D, care au interventii chirurgicale de iarna.
Dr. David Christiani a spus că diferențele de supraviețuire au fost dramatice; cele mai ridicate niveluri de vitamina D au înregistrat 72% supraviețuire de 5 ani, comparativ cu doar 29% pentru persoanele cu cele mai scăzute niveluri.
Se pare că vitamina D este antiproliferativă, deoarece inhibă proliferarea celulelor anormale, a adăugat Christiani, și au existat, de asemenea, dovezi care sugerează că vitamina D inhibă răspândirea tumorilor.
Un studiu publicat in septembrie, Cancer Watch 2008, condus de Pamela Goodwin, MD, profesor de medicina la Universitatea din Toronto, a concluzionat ca femeile cu deficit de vitamina D la momentul diagnosticului cancerului mamar au fost cu 94% si 73 la suta mai multe sanse de a muri in urmatorii 10 ani, comparativ cu femeile cu niveluri adecvate de vitamina D.
S-a arătat că celulele cancerului de sân au site-uri cu receptori de vitamină D pe suprafața lor. Deoarece femeile care au avut cancer de sân la un singur sân sunt în mod clar interesate în prevenirea cancerului de sân în cealaltă, suplimentele de vitamina D par a fi o parte esențială a programului lor anti-cancer.
Suplimentarea cu vitamina D este deja utilizată ca parte a programelor de tratament pentru cancerul de sân în unele spitale din SUA; se utilizează în combinație cu radioterapia în altele și se utilizează, de asemenea, într-o formă concentrată, în combinație cu Taxotere, pentru pacienții cu cancer de prostată la Memorial Sloan-Kettering New York.
„Dacă nu puteți ajunge la soare în fiecare zi și doriți să obțineți suplimente de vitamina D, Natural Selection are un produs natural, de preferat vitamina D3, pe care îl puteți accesa făcând clic pe acest link „.
Vitamina D esentiala
Ceea ce devine clar în toate studiile științifice recente privind vitamina D este că:
O deficiență joacă un rol crucial în creșterea riscului de apariție a unui număr de boli cronice
Majoritatea oamenilor din lumea noastră occidentală modernă sunt deficienți. Acest lucru nu este deloc surprinzător, deoarece acestea pot trăi în condiții mai reci și mai joase, cu puțin soare de iarnă; ei pot trăi din soare – vizionează televizorul în interior și lucrează în birouri; ei chiar se pot abține de la soare, pentru că mai multe organizații de caritate majore le-au avertizat ridiculos împotriva soarelui!
Istoria vitaminei D
Să ne întoarcem la început. În 1919, Sir Edward Mellanby lucra în interior cu câini și cai în timpul iernii și a concluzionat că, dacă nu au ajuns la lumina soarelui, au dezvoltat tulburări osoase. El a concluzionat în continuare că acțiunea esențială a grăsimilor care împiedică aceste probleme se datorează unei vitamine; și că uleiul de ficat de cod a fost un agent puternic de prevenire (a se vedea și articolele pe pictograme despre uleiurile de pește: faceți clic aici ).
Structura chimică a acestei vitamine, pe care a numit-o factorul X, a fost identificată în anii 1930 de profesorul A Windaus. Și astfel, vitamina D a apărut. Tulburările osoase au fost, de asemenea, observate la om – de obicei rahitism la copii.
Vitamina D este un hormon steroid
După cum vom vedea, se știe acum că această substanță nu este o vitamină tehnică, ci acționează ca un hormon steroid clasic! Definiția unui hormon este că are situsuri receptor ADN pe nucleul celulelor, astfel încât este capabil să controleze „expresia” ADN-ului pentru a construi molecule. Vitamina D este o parte esențială a sistemului endocrin, deoarece controlează creșterea și diferențierea celulelor, sinteza enzimelor cheie, câțiva dintre hormonii suprarenali și pare să aibă alte funcții ADN directe și chiar să fie implicați în repararea ADN-ului. Cercetările recente au demonstrat funcții complet noi și vitale: Vitamina D este acum cunoscută, de asemenea, că are un efect semnificativ asupra situsurilor receptorilor nucleari, precum și că are situsuri receptor pe membranele celulare și numere crescute pe membranele celulelor canceroase.
Biochimia vitaminei D
Vitamina D este un termen umbrelă pentru un număr de substanțe chimice solubile în grăsimi numite calciferoli.Vitamina D2, ergocalciferol, este produsă atunci când ergosterolul dintr-un extract de drojdie este transformat de componenta ultravioletă a luminii solare. Acesta nu este niciodată prezent în mod natural în sângele uman, în timp ce vitamina D3, colecalciferol, este produsă prin aceeași acțiune a luminii UV asupra 7-dehidro-colesterolului, o moleculă precursor de colesterol prezentă în pielea noastră. Dacă acest lucru nu se întâmplă, 7-DHC este transformat în colesterol în loc și apoi în ceilalți hormoni steroizi.
Vitamina D3, după ce a fost produsă sau ingerată, este transformată mai întâi în ficat în forma 25-hidroxi-colecalciferol- sau 25 (OH) D3 – apoi în forma 1,25-dihidroxi-1,25 (OH) 2D3- rinichi. Sa considerat că numai forma finală de 1,25 (OH) 2D3 a avut o activitate, dar acum este clar că, în primul rând, forma 25 (OH) D3 are efecte asupra metabolismului celular și, în al doilea rând, că sunt produse mai multe alte forme în piele în cantități mai mici, care pot avea, de asemenea, utilizările lor. La 70 de ani după ce a fost descris pentru prima dată, cunoștințele noastre despre vitamina D se dezvoltă odată cu creșterea vitezei.
Numai recent, alte țesuturi decât rinichiul au fost de asemenea descoperite pentru a transforma calcidiolul în calcitriol și acum se știe că acest lucru ajută la reglarea expresiei genetice localizate.
Aceasta poate fi autocrină (în interiorul celulei) și / sau paracrină (care înconjoară celula). Aceste funcții autocrine și paracrine sunt în mod semnificativ diminuate în cazul persoanelor cu deficit de vitamină D. Mai multe studii arată că mulți americani – până la 90% și, în special, americanii negri – sunt deficienți în vitamina D și acest lucru este legat, de exemplu, de un nivel de trei ori mai mare de cancer de prostată în locuitorii negri ai orașelor americane, față de omologii lor albi.
Toate acestea sunt departe de primele viziuni ale vitaminei D, unde deficiențele au fost asociate doar cu rahitismul la tineri și osteomalacia la adulți.
Vitamina D și oasele
Vitamina D este esențială pentru menținerea densității osoase și pentru prevenirea osteoporozei, deoarece ajută la absorbția materialelor de construcții osoase de calciu și fosfor. În această acțiune este ajutat de magneziu.
Vitamina D și cortizolul (hormonul de stres) au fost recent prezentate în SUA ca factori determinanți esențiali în osteoporoză. Nu estrogen.
Cortizolul se poate lega cu site-urile receptorilor pe celulele osoase utilizate în mod normal pentru progesteron natural (nu estrogen natural), ceea ce slăbește structura osoasă. În afară de a lua HRT, mulți medici vor sfătui mai multe produse lactate. Produsele lactate furnizează niveluri ridicate de calciu din sânge (și o cantitate mică de vitamină D). Cu toate acestea, acest val de calciu reduce efectiv nivelurile de vitamina D și capacitatea corpului de a absorbi magneziu. Prindeți 22. laptele vă oferă calciu în sânge ridicat, dar calciu osos scăzut.
Au fost făcute multe eforturi în ceea ce privește efectul vitaminei D asupra oaselor. De exemplu, în 1991, Universitatea Tufts, Boston a arătat că vitamina D a fost esențială pentru îmbunătățirea densității osoase, iar suplimentarea a fost importantă în lunile de iarnă. Această lucrare a fost confirmată în Lyon, Franța, în 1992, când un grup care a luat 800 UI de vitamină D și 1,2 g de calciu pe zi a avut cu 43% mai puține fracturi de șold și cu 32% mai puțini, fracturi non-vertebrale. Deci, pentru osteoporoză, gândiți-vă la vitamina D și la un aport sănătos de verdețuri, mai degrabă decât suplimentele pentru lactate și HRT!
Surse de vitamina D
Lumina soarelui pe pielea noastră este acum considerată a fi principala sursă de vitamina D. Lucrătorii care lucrează în regim de noapte au scăzute nivelurile de vitamina D din sânge. Copiii puternic bronzați sau negrii au probleme reale de creare vitamina D prin efectul luminii solare în pielea lor.Pe de altă parte, oamenii cu piele de tip Celtic sau de tip I (păr de ghimbir / pistrui / arși ușor, dar nu se bronzează) ar putea spune că au pielea proiectată pentru a ridica orice lumină UV strălucitoare în habitatul lor natural nordic. Aceste zile, totuși, tind să evite soarele, din motive bune, dar acest lucru le poate produce o lipsă de vitamina D.
În timp ce un pic se găsește în alimentele lactate, principala sursă de hrană este uleiurile din ficat de pește (suplimentele de omega-3 din ulei de pește nu conțin multe, totuși). Uleiul de ficat de cod este, din păcate, o sursă slabă de vitamină D, comparativ cu uleiul de ficat de halibut, în timp ce majoritatea brandurilor de top conțin de fapt un supliment D suplimentar. Din păcate, pentru a obține o doză utilă de vitamina D din ulei de ficat de pește, veți obține în același timp o doză și mai mare de vitamina A, care poate interfera cu efectul benefic al vitaminei D asupra densității osoase – acesta este un sistem biologic și practic de controale și balanțe, dar care este aruncat în afara echilibrului de către deficitul nostru aproape universal de vitamina D).
Boala renala sau ficatul (si alcoolul) scade nivelul vitaminei D; într-adevăr, orice lucru care interferează cu digestia și absorbția uleiurilor și grăsimilor va – inclusiv orice formă de diaree, boli cum ar fi celiac și Crohns și mișcări ale intestinului palid, indiferent de motiv.
De asemenea, antiacide și inhibitori de acid precum Zantac, medicamente care scad colesterolul (de exemplu statine), uleiuri minerale, anticonvulsivante și substanțe chimice toxice în mediul înconjurător (de exemplu, smog). Cadmiul blochează producerea de vitamina D în timp ce acidul pantotenic ajută la obținerea acesteia.
Vitamina D și alte boli
În Cancer Watch noiembrie 2010 am abordat cercetarea de la Institutul Național pentru Sănătate din Finlanda care a legat nivelele mai scăzute de vitamina D din sânge la demență și boala Parkinson.
În pictograma 2007, problema 2, am raportat că cercetătorii din Auckland Noua Zeelandă au raportat că persoanele cu niveluri mai ridicate de vitamina D din sângele lor au avut tensiune arterială mai scăzută și invers.
În icoana Iarna 2007/8, am raportat că cercetătorii de la Kings College din Londra au raportat că persoanele cu niveluri mai mari de vitamina D din sânge au îmbătrânit mai lent.
Descoperim mereu noi și adesea uimitoare lucruri despre vitamina D – nu atât de uimitoare, când vă amintiți că este de fapt un hormon; hormonul pe care noi toți l-am uitat.
Cercetarea concluzionează că:
beneficiază cei cu probleme de fertilitate, ajutând ovulul fertilizat să se implanteze în uter.
ajuta organismul să asimileze vitamina A și să aibă un efect sinergie atât cu A cât și cu E.
să fie esențială pentru creșterea, maturarea și funcționarea normală a sistemului imunitar.
să fie importantă atât în prevenirea, cât și în tratamentul bolilor autoimune, cum ar fi artrita reumatoidă, scleroza multiplă și diabetul de tip I (insulino-dependent). În cazul deficienței de vitamină D, organismul își pierde capacitatea de a produce pe deplin insulină.
întăresc atât mușchii, cât și oasele, îmbunătățind performanțele atletice nu numai la vârstnici, dar probabil și la tineri sportivi.
au proprietăți antiinflamatorii utile nu numai în boli, cum ar fi artrita, dar probabil și în arteroscleroză și boli de inimă.
ajuta organismul să producă substanțe antibiotice naturale
ajuta la combaterea obezitatii, impreuna cu calciu, reducand excesul de mancare si crescand metabolismul grasimilor. (Excesul de greutate este, desigur, un factor de risc atât pentru cancer, cât și pentru bolile de inimă).
ajuta la prevenirea Parkinsons (Universitatea Emory, Archives of Neurology)
este chiar raportat pentru a ajuta la încetinirea caderii parului!
Mai multe despre vitamina D și cancer
Așa cum am spus mai sus, noua excitare este descoperirea că celulele conțin un număr mare de situsuri receptor pentru vitamina D.
Vitamina D joacă roluri multiple în reglarea metabolismului animalelor; Școala de Medicină a Universității din Boston (Rahul Ray) a arătat că are un efect reglat asupra membranelor plasmatice care afectează tot felul de hormoni și substanțe chimice efectuate, precum și transcripția genetică. Ei au efectuat multă muncă pe acești receptori nucleari ai vitaminei D (VDRs). Vitamina D este legată în plasmă și pe siturile nucleare și face parte în mare parte din sistemul endocrin.
Studiile Epidemology au susținut t pălărie nivelurile de lumina soarelui și a cancerului sunt invers proporționale. Studzinski și Moore (Cancer Research 1995; 55) au vorbit despre o centură prin America, unde a existat mai puțină soare și rate de cancer de 2-3 ori mai mari.
Dar cercetătorii în domeniul cancerului au fost într-adevăr implicați în descoperirea faptului că vitamina D poate reglementa diferențierea și proliferarea celulelor și chiar mecanismele de reparare a ADN-ului. De exemplu, testele de laborator au arătat că vitamina D inhibă dezvoltarea de noi vase de sânge (angiogeneză) necesare tumorilor pentru a-și satisface metabolismul ridicat (Shokravi și colab., Inv Cph 1995; 36).
În plus, celulele canceroase sunt nediferențiate – ele acționează ca celulele fetale, fiind tinere și se divid rapid și, încă nu sunt diferențiate în celulele pulmonare, celulele hepatice sau celulele mamare. Vitamina D poate transforma aceste celule nediferențiate la normal. Și chiar acum companiile de droguri încearcă să brevete medicamente pentru a face acest lucru! De ce nu oferi doar suplimente de vitamina D ?!
Oamenii negri, care nu pot face fotosinteza vitaminei D sub pielea lor pigmentată, în special în orașele europene fără soare în timpul iernii, sunt cunoscuți pentru a dezvolta mai multe tipuri de cancer de prostată decât caucazienii și Gross ( J Urol 1998 ) a evidentiat legatura dintre vitamina d si tratamentul cancer prostata recurent.
Vitamina D este considerată a spori considerabil eficacitatea radioterapiei asupra tratamentului cancerului de sân (Mercola, iunie 2003) – acesta este folosit de Royal Marsden din acest motiv – și vitamina D este cunoscută pentru a inhiba creșterea celulelor premaligne din mucoasa din colon și reduce tumorile de cancer (Somer). În mai 2003, la Școala Medicală Howard Hughes, au arătat că vitamina D detoxifiază un acid litiocolic acid biliar carcinogen și a confirmat că vitamina D poate reduce polipii în colon, care se transformă adesea în tumori de cancer.
Holick este clar că vitamina D reduce riscul de cancer mamar, colon și ovarian și a numit 13 alte tipuri cancer (de la vezică până la rinichi până la stomac) pe care crede că vitamina D le-ar putea afecta.
Se pare că, în afară de aceste 16 tipuri de cancer, cercetătorii descoperă noi beneficii de sănătate aproape zilnic pentru vitamina D cu boli cum ar fi bolile cardiace, diabetul, hipertensiunea, bolile autoimune și chiar unele boli mintale și așa-numitul sindrom DAS.
Pentru a răspunde la întrebarea „Vitamina D, primiți suficient?”
din toate cele de mai sus, este clar că vitamina D (fie prin soare sau suplimente) este o parte esențială a unui pachet complementar și integrat pentru orice pacient cu cancer .
Până la 80% din persoanele din lumea occidentală sunt probabil deficitare. Nivelurile scăzute sunt legate de cancer și de scăderea supraviețuirii. Dacă nu puteți obține niveluri adecvate de soare zilnic, atunci ar trebui să vă gândiți serios la suplimentarea cu vitamina D3 ca parte a regimului de prevenire a bolii oricum – la aproximativ 1000 – 2000 UI pe zi. Dacă aveți cancer, administrarea zilnică trebuie să fie de minimum 5000 UI pe zi.
Și dacă doriți să completați, asigurați-vă că este cel mai bun supliment natural din sursă. În acest caz este vorba de vitamina D3 pe care o căutați . Dacă te gândești deja la completare, de ce nu te duci la selecția naturală „Produse de alegere” , care de obicei au făcut munca grea de a te căuta?
În sfârșit, cartea definitivă, bazată pe cercetare, despre cum să construiești o dietă pentru a ajuta la bătaia cancerului. Faceți clic aici pentru a citi despre el.
Acest studiu și-a propus să investigheze efectele combinației dintre terapia de alcalinizare (o dietă alcalină și terapia cu bicarbonat) și tratamentul intravenos cu vitamina C asupra rezultatelor chimioterapiei la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici (SCLC) (înregistrarea studiului: UMIN000043056).
Pacienți și Metode
Doisprezece pacienți cu SCLC din grupul de intervenție (care au primit atât terapie de alcalinizare, cât și tratament cu vitamina C împreună cu chimioterapie) au fost comparați retrospectiv cu 15 pacienți cu SCLC din grupul de control (care au primit numai chimioterapie).
Rezultate
pH-ul mediu al urinei din grupul de intervenție a fost semnificativ mai mare decât cel al grupului de control (7,32±0,45 vs. 6,44±0,74, respectiv; p<0,005). Supraviețuirea globală mediană pentru grupul de intervenție a fost de 44,2 luni!!!!! (interval de încredere 95% = 22,0-neatins), în comparație cu 17,7 luni pentru grupul de control (interval de încredere 95%=13,5-nu atins; p<0,05).
Concluzie
Combinația dintre terapia de alcalinizare și tratamentul intravenos cu vitamina C poate fi asociată cu rezultate favorabile la pacienții cu SCLC care primesc chimioterapie.
Cancerul pulmonar cu celule mici (SCLC) reprezintă 10% până la 15% din totalul cancerului pulmonar din Japonia ( 1 , 2 ). Pentru nonSCLC, metode de tratament, cum ar fi medicamentele țintite molecular și inhibitorii punctelor de control imun, au fost dezvoltate recent și au îmbunătățit substanțial rezultatele tratamentului. Pe de altă parte, pentru tratamentul SCLC, deși sunt utilizați inhibitori ai punctelor de control imun, efectele lor terapeutice sunt limitate și, prin urmare, este necesară urgent dezvoltarea unor metode de tratament mai eficiente.
Micromediul tumoral acid, care este creat de glicoliza puternic activată care are loc în celulele canceroase, este raportat a fi asociat cu progresia cancerului și rezistența la tratamentele pentru cancer ( 3 , 4 ). Deși în celulele normale, trifosfatul de adenozină este de obicei generat prin fosforilare oxidativă, celulele canceroase au caracteristici unice ale metabolismului energetic în care trifosfatul de adenozină este produs în principal prin glicoliză aerobă ( 5 , 6 ). pH-ul micromediului tumoral este reglat de transportori acido-bazici, cum ar fi schimbătorii Na + /H + și transportorii monocarboxilați, iar protonii rezultați din producerea de acid lactic în timpul glicolizei sunt exportați din celulele canceroase, rezultând o scădere a pH-ului extracelular. și o creștere a pH-ului intracelular ( 4 , 7 ). Abordarea neutralizării pH-ului extracelular acid al celulelor canceroase, cum ar fi prin administrarea de bicarbonat, a sugerat rezultate mai favorabile ale tratamentului cancerului în mai multe studii in vivo și in vitro ( 8 , 9 ). Grupul nostru a raportat câteva studii clinice privind efectele terapiei de alcalinizare pentru tratamentul cancerului. În primul rând, la pacienții cu mutație pozitivă a receptorului factorului de creștere epidermic în stadiu avansat nonSCLC, supraviețuirea prelungită fără progresie (19,5 luni) a fost obținută printr-un regim de inhibitor al tirozin kinazei receptorului factorului de creștere epidermic în doză mică (56%±22% din doza standard) și o dietă alcalină (consumul de fructe și legume și limitarea cărnii și laptelui). De asemenea, am raportat că o dietă alcalină a crescut pH-ul urinei pacienților de la 6,00±0,38 la 6,95±0,55 ( 10 ). În al doilea rând, într-un studiu retrospectiv al pacienților cu cancer pancreatic avansat, supuși terapiei de alcalinizare, a fost observată o supraviețuire globală (SG) mediană prelungită la pacienții cu un pH urinar mai mare de 7,0, comparativ cu cei cu un pH urinar de 7,0 sau mai mic (16,1 vs. 4,7 luni; p< 0,05). În plus, un OS median prelungit pentru grupul de alcalinizare în comparație cu grupul de control (15,4 vs. 10,8 luni; p< 0,005) și un OS median semnificativ prelungit al pacienților cu pH urinar ridicat (pH >7,0 sau ΔpH >1,0, unde ΔpH). a fost pH-ul mediu al urinei înainte de terapia de alcalinizare scăzut din pH-ul mediu al urinei după terapia de alcalinizare) pentru grupul de alcalinizare comparativ cu grupul de control au fost observate într-un studiu caz-control ( 11 , 12 ).
În ultimii ani, au existat multe rapoarte privind tratamentul intravenos cu vitamina C pentru terapia cancerului în medii clinice, care au sugerat că chimioterapia combinată cu tratamentul intravenos cu vitamina C poate îmbunătăți rezultatele tratamentului cancerului și poate reduce toxicitățile chimioterapiei și radioterapiei ( 13-16 ) . În ceea ce privește mecanismele care stau la baza efectelor terapeutice ale tratamentului intravenos cu vitamina C pentru cancer, s-a raportat că dehidroascorbatul (DHA), care este forma oxidată a vitaminei C, inhibă gliceraldehida 3-fosfat dehidrogenaza și duce la efecte anticancerigene. În plus, suprimarea inflamației de către vitamina C la pacienții cu cancer poate îmbunătăți efectele tratamentului cancerului ( 17 , 18 ).
Pe baza celor de mai sus, am emis ipoteza că combinația dintre terapia de alcalinizare și tratamentul intravenos cu vitamina C poate îmbunătăți rezultatele pacienților cu SCLC tratați cu chimioterapie. Prin urmare, am efectuat un studiu retrospectiv asupra rezultatelor chimioterapiei la astfel de pacienți comparând grupul de intervenție, în care pacienții au fost tratați atât cu terapie de alcalinizare, cât și vitamina C intravenoasă cu chimioterapie, cu grupul de control, în care pacienții au fost tratați doar cu chimioterapie.
Design de studiu. Acest studiu a fost realizat retrospectiv pentru a investiga efectele combinației dintre terapia de alcalinizare și tratamentul intravenos cu vitamina C asupra rezultatelor chimioterapiei la pacienții cu SCLC. Pacienții cu SCLC care au fost tratați la Clinica Karasuma Wada în perioada 1 ianuarie 2011 – 31 decembrie 2018 au fost analizați retrospectiv, folosind fișele medicale de la Clinica Karasuma Wada. Pacienții au fost împărțiți în două grupuri în funcție de terapia de alcalinizare și tratamentul intravenos cu vitamina C, așa cum este descris mai jos. Grupul de intervenție a fost definit ca pacienți cu SCLC care au primit atât terapie de alcalinizare, cât și tratament intravenos cu vitamina C împreună cu chimioterapie standard, iar grupul de control a fost definit ca pacienți care au primit numai chimioterapie, fără terapie de alcalinizare sau tratament intravenos cu vitamina C. Restul pacienților, care au primit doar terapie de alcalinizare sau numai tratament intravenos cu vitamina C împreună cu chimioterapie standard, au fost definiți ca grup de intervenție parțială. O diagramă a studiului este prezentată înfigura 1. Toate procedurile au fost efectuate în conformitate cu principiile etice enunțate în Declarația de la Helsinki din 1995. Consimțământul informat scris a fost obținut de la fiecare pacient. Acest studiu a fost aprobat de Consiliul de revizuire instituțional al Organizației multinaționale de studii din Japonia și a fost înregistrat la UMIN Clinical Trials (UMIN000043056).
Organigrama acestui studiu. Diagramă care arată numărul de pacienți incluși în grupurile de studiu.
Metode de interventie.
Terapia de alcalinizare a fost definită ca o combinație între o dietă alcalină și terapia cu bicarbonat. O dietă alcalină a fost mese care conțin o cantitate mare de legume și fructe și carne și produse lactate minime. Toți pacienții care au primit terapie de alcalinizare au fost instruiți să ia cel puțin 400 g de fructe și legume pe zi și să nu ia carne și produse lactate și și-au înregistrat mesele zilnice cel puțin în primele 4 săptămâni de la începerea dietei alcaline. . Înregistrările lor au fost revizuite pentru a confirma dacă mesele erau adecvate sau nu de către un medic sau o asistentă la fiecare vizită și li s-a dat sfaturi conform înregistrărilor lor, dar dieta reală a fost decisă de pacienți la domiciliu.
Pacienții care au primit terapie de alcalinizare au primit și bicarbonat oral (3,0-5,0 g/zi).
Pacienților care au acceptat să primească tratament cu vitamina C li sa administrat vitamina C (25-50 g/zi prin perfuzie la fiecare 1 sau 2 săptămâni).
Pacienților li sa permis să primească toate chimioterapiile concomitente adecvate, în plus față de terapia de alcalinizare și tratamentul intravenos cu vitamina C.
Proceduri de evaluare. Au fost calculate OS din momentul diagnosticului în grupul de intervenție și grupul de control. Datele privind pH-ul urinei în ambele grupuri au fost, de asemenea, colectate la vizitele regulate ale pacienților, care au fost de cel puțin o dată la 2 luni și de până la două ori pe lună.
Analize statistice. Valorile medii ale pH-ului urinei pentru fiecare pacient au fost calculate din toate datele privind pH-ul probelor de urină colectate de la prima vizită a fiecărui pacient la Clinica Karasuma Wada până la 31 martie 2021. Valorile medii ale pH-ului urinei au fost comparate între grupul de intervenție și grupul de control folosind test t nepereche. OS de la momentul diagnosticului pentru intervenție și grupurile de control a fost comparat folosind estimările Kaplan-Meier. Au fost calculate abaterile standard ale valorilor medii ale setului de date. Toate valorile p au fost cu două fețe și a fost considerată o valoare p mai mică de 0,05 pentru a indica o diferență semnificativă statistic între două grupuri. Toate analizele statistice au fost efectuate cu EZR (versiunea 1.54; Saitama Medical Center, Jichi Medical University, Saitama, Japonia), care este o interfață grafică de utilizator care este o versiune modificată a R (The R Foundation for Statistical Computing, Viena, Austria) ( 19 ); mai precis, este o versiune modificată a comandantului R concepută pentru a adăuga funcții statistice utilizate frecvent în biostatistică.
Caracteristicile pacientului. Cincizeci de pacienți cu SCLC au vizitat Clinica Karasuma Wada între 1 ianuarie 2011 și 31 decembrie 2018. Dintre acești pacienți, 15 care au vizitat mai puțin de trei ori au fost excluși. Din cei 35 de pacienți rămași, 12 au fost alocați grupului de intervenție, 15 au fost alocați grupului de control și opt au fost alocați grupului de intervenție parțială. Vârsta medie la diagnosticare a pacienților din grupul de intervenție a fost de 72,7 ani (interval=64-81 ani), iar în grupul de control a fost de 65,2 ani (interval=52-79). Cinci pacienți din 12 din grupul de intervenție și cinci din 15 din grupul de control au avut boală extinsă. Doi din 12 pacienți din grupul de intervenție au avut boală recurentă postoperatorie și niciun pacient din grupul de control nu a suferit intervenții chirurgicale. Regimurile de chimioterapie de primă linie pe care le-au primit pacienții în ambele grupuri nu diferă în mod remarcabil. Caracteristicile pacientului sunt prezentate înTabelul I.
Tabelul I
Caracteristicile pacientului.
Analiza pH-ului urinei. pH-ul mediu al urinei în perioada de la prima vizită a fiecărui pacient până la 31 martie 2021 pentru grupul de intervenție și grupul de control este prezentat înFigura 2. pH-ul mediu al urinei din grupul de intervenție a fost semnificativ mai mare decât cel al grupului de control (7,32±0,45 vs. 6,44±0,74; p< 0,005).
pH-ul urinei la pacienții de intervenție și loturile de control pentru perioada de studiu. Sunt prezentate pH-ul mediu al urinei grupului de intervenție (n=12) și grupului de control (n=12). Liniile indică valorile mediane, barele de eroare indică valorile maxime și minime, iar casetele indică valorile dintre quartilele superioare și inferioare.
Supraviețuirea generală . Valoarea mediană a OS de la momentul diagnosticului pentru grupul de intervenție a fost de 44,2 luni (n=12, interval de încredere 95%=22,0-nu atins), comparativ cu 17,7 luni pentru pacienții din grupul de control (n=15, interval de încredere 95% =13,5−neatins; p< 0,05). Curbele Kaplan-Meier ale ambelor grupuri sunt prezentate înFigura 3.
Supraviețuirea globală a grupurilor de intervenție și de control. Sunt prezentate curbele Kaplan-Meier ale supraviețuirii globale de la diagnosticul cancerului pulmonar cu celule mici la pacienții din grupul de intervenție și din grupul de control.
SCLC este o tumoare foarte malignă, cu o rată de creștere rapidă și metastaze precoce și este una dintre cele mai dificil de tratat tumori. Rata de supraviețuire relativă la 5 ani a pacienților care au fost diagnosticați ca având SCLC între 2009 și 2011 în Japonia a fost de 17,3% ( 1 ). În prezentul studiu retrospectiv, am demonstrat că OS median al pacienților cu SCLC care au primit o combinație de terapie de alcalinizare și tratament intravenos cu vitamina C împreună cu chimioterapie a fost semnificativ mai lung decât cel al celor care au primit numai chimioterapie. Combinația dintre terapia de alcalinizare și tratamentul intravenos cu vitamina C poate exercita efecte sinergetice care contribuie la rezultatele favorabile ale pacienților cu SCLC, deoarece OS median nu a fost prelungit la cei care au primit doar terapie de alcalinizare sau doar tratament intravenos de vitamina C împreună cu chimioterapie. Cu toate acestea, nu am putut compara SG median a grupului de intervenție parțială și a grupului de control în acest studiu, din cauza numărului mic de pacienți care au primit numai terapie de alcalinizare sau numai tratament intravenos cu vitamina C în plus față de chimioterapie și, prin urmare, în continuare. este nevoie de investigare.
Similar cu studiile noastre anterioare ( 10 – 12 ), o creștere semnificativă a pH-ului mediu al urinei a fost observată la pacienții care au primit terapie de alcalinizare și tratament intravenos cu vitamina C în comparație cu grupul de control din prezentul studiu. Efectele dietei asupra echilibrului acido-bazic pot fi prezise prin calcularea încărcăturii potențiale de acid renal a alimentelor și se știe că fructele și legumele au un efect alcalinizant, iar carnea și produsele lactate au un efect acidifiant asupra pH-ului urinei ( 20) . ). Acidul din dieta zilnică este neutralizat sau „stocat” în organism și, de asemenea, se acumulează în celule și are ca rezultat o scădere a nivelului de bicarbonat seric ( 21 ). Un studiu clinic a arătat siguranța și tolerabilitatea consumului pe termen lung de bicarbonat (0,5 g/kg/zi, adică 25 g/50 kg greutate corporală), iar bicarbonatul este, de asemenea, cunoscut că are efecte tampon și că crește pH-ul urinei. niveluri ( 22 ). Deși efectele medicamentelor chimioterapeutice asupra pH-ului urinei nu sunt bine cunoscute, un studiu clinic a raportat că cisplatina nu a afectat pH-ul urinei ( 23 ). Credem empiric că fără terapia de alcalinizare, chimioterapia cu vitamina C nu afectează pH-ul urinei; cu toate acestea, nu avem date clinice cu privire la acest punct și, prin urmare, sunt necesare studii suplimentare pentru a clarifica efectele altor medicamente chimioterapeutice sau ale vitaminei C intravenoase asupra pH-ului urinei. În consecință, sugerăm că terapia de alcalinizare, care constă într-o dietă alcalină și bicarbonat, are un efect alcalinizant asupra organismului și are ca rezultat o creștere a pH-ului urinei.
Deși asocierea dintre pH-ul micromediului tumoral și pH-ul urinei nu a fost clarificată în acest studiu, studiile de simulare pe computer au raportat că consumul de bicarbonat duce la o creștere a pH-ului micromediului tumoral ( 24 , 25 ). Mai mult, un studiu in vivo a demonstrat că administrarea de bicarbonat în modelele de șoarece de cancer de sân metastatic a crescut pH-ul celulelor tumorale și a dus la suprimarea progresiei cancerului ( 8 ). S-a demonstrat că neutralizarea pH-ului acid al micromediului tumoral extracelular conduce la îmbunătățiri ale rezistenței la medicamente multi-chimioterapeutice în mai multe studii in vivo și in vitro ( 4 , 9 , 26 , 27 ). S-a raportat că într-un mediu acid, medicamentele chimioterapeutice cu baze slabe sunt încărcate pozitiv și devin prinse în compartimentele extracelulare, ceea ce duce la o reducere a absorbției și eficacității lor celulare ( 28-30 ). În plus, un micromediu tumoral acid este, de asemenea, asociat cu mecanismele efluxului multimedicament. În primul rând, glicoproteina P, care este un transportor multimedicament, este activată și exprimată într-un mediu acid și are ca rezultat o scădere a nivelului de medicamente chimioterapeutice din organism ( 31 , 32 ). În al doilea rând, se observă o creștere a numărului de exozomi într-un micromediu tumoral acid, care ajută la îndepărtarea medicamentelor chimioterapeutice din celulele canceroase ( 33 , 34 ). În studiul de față, s-a observat un OS median prelungit și pH-ul urinar crescut la pacienții din grupul de intervenție în comparație cu cei din grupul de control. În mod similar, studiul nostru anterior a demonstrat că un pH al urinei mai mare de 7,0 sau un ΔpH al urinei mai mare de 1,0 a fost asociat în mod semnificativ cu OS prelungit la pacienții cu cancer pancreatic avansat, comparativ cu un pH al urinei de 7,0 sau mai mic, sau un ΔpH al urinei de 1,0 sau mai puțin ( 11 , 12 ). Prin urmare, credem că terapia de alcalinizare are un efect neutralizant asupra micromediului tumoral acid și este asociată cu rezultate favorabile ale pacienților cu SCLC.
În acest studiu, a fost observată un OS median prelungit la pacienții cu SCLC care au primit atât terapie de alcalinizare, cât și tratament intravenos cu vitamina C împreună cu chimioterapie, în comparație cu cei care au primit numai chimioterapie. Deși rapoartele clinice privind vitamina C intravenoasă ca tratament suplimentar pentru diferite terapii pentru cancer sunt în creștere, există încă foarte puține rapoarte privind SCLC ( 13 – 16 ). SCLC apare de obicei la fumătorii înrăiți și se caracterizează prin supraviețuirea slabă a pacientului datorită creșterii sale agresive și metastazelor frecvente. Aproximativ 90% sau mai mulți pacienți cu SCLC au mutații somatice ale genei supresoare tumorale TP53 care sunt asociate cu supraexprimarea proteinei P53 mutante în celulele tumorale ( 35 ). Proteina P53 se leagă de glucozo-6-fosfat dehidrogenază, care este prima enzimă limitatoare de viteză a căii pentoze fosfat și suprimă supraactivarea glicolizei. Pe de altă parte, proteinelor P53 mutante le lipsește această activitate de inhibiție a glucozei-6-fosfat dehidrogenazei, ceea ce poate duce la glicoliză activată prin calea pentozei fosfat ( 36 ). Activarea glicolizei aerobe este o caracteristică esențială a metabolismului celulelor canceroase și, prin urmare, reglarea glicolizei activate poate fi o terapie potențială pentru cancer ( 6 ). Vitamina C este transportată în celulele canceroase prin intermediul transportorului de glucoză, este oxidată la DHA, iar apoi DHA inhibă gliceraldehida 3-fosfat dehidrogenaza, ceea ce poate duce la suprimarea glicolizei activate, în special în celulele canceroase cu metabolism glicolitic ridicat ( 17 ). Prin urmare, tratamentul intravenos cu vitamina C poate avea efecte favorabile asupra rezultatelor tratamentului la pacienții cu SCLC.
Recunoaștem că acest studiu are mai multe limitări. În primul rând, acesta a fost un studiu retrospectiv care a analizat un număr mic de pacienți dintr-un singur centru. În al doilea rând, recunoaștem că momentul începerii terapiei de alcalinizare și a tratamentului intravenos cu vitamina C de la momentul diagnosticului în grupul de intervenție nu a fost consecvent și nu am fost capabili să controlăm meticulos detaliile dietei zilnice a pacienților. Prin urmare, este necesar un studiu prospectiv randomizat pentru a clarifica în continuare efectele combinației dintre terapia de alcalinizare și tratamentul intravenos cu vitamina C. Mai mult, recunoaștem că terapia de alcalinizare poate avea și alte efecte potențiale în afară de un efect de alcalinizare. O dietă alcalină cu mai multe legume și fructe și mai puțină carne și produse lactate poate duce la restricție calorică și efecte antiinflamatorii în organism, care pot afecta metabolismul cancerului. Prin urmare, metodele de măsurare a pH-ului micromediului tumoral, cum ar fi imagistica prin rezonanță magnetică cu transfer de saturație cu schimb acido-chimic, care poate măsura pH-ul extracelular al micromediului tumoral folosind raportul a două semnale dependente de pH de la o astfel de imagistică, pot fi utile pentru clarificarea asocierii dintre combinația terapiei de alcalinizare plus tratamentul intravenos cu vitamina C și modificările pH-ului micromediului tumoral ( 37 , 38 ).
Am demonstrat că combinația dintre terapia de alcalinizare și tratamentul intravenos cu vitamina C are ca rezultat o creștere a pH-ului urinei la pacienții cu SCLC și poate îmbunătăți rezultatele tratamentului cu chimioterapie. Prin urmare, un pH alcalin al urinei poate fi asociat cu rezultate favorabile la pacienții cu SCLC.
Reo Hamaguchi a efectuat revizuirea literaturii, a analizat datele și a scris articolul. Ryoko Narui și Hiromasa Morikawa au efectuat achiziția datelor. Hiromi Wada a supravegheat studiul. Toți autorii au conceput și proiectat studiul și au dat aprobarea finală pentru publicare.
Foundation for Promotion of Cancer Research (FPCR), editată de The Editorial Board of Cancer Statistics in Japan Cancer Statistics in Japan, 2019. Disponibil la: https://ganjoho.jp/en/professional/statistics/brochure/2019_en. html. [Accesat ultima dată pe 18 mai 2021]2.
Linii directoare pentru diagnosticul și tratamentul cancerului pulmonar 2020, editat de Societatea japoneza a cancerului pulmonar. Tokyo, Kanehara Publ Corp, 2021 (în japoneză). Disponibil la: https://www.haigan.gr.jp/modules/guideline/index.php?content_id=3. [Accesat ultima dată pe 13 mai 2021]3.
Neri D, Supuran CT. Interferând cu reglarea pH-ului în tumori ca strategie terapeutică. Nat Rev Drug Discov. 2011; 10(10) :767–777. doi: 10.1038/nrd3554. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4.
Harguindey S, Orive G, Luis Pedraz J, Paradiso A, Reshkin SJ. Rolul dinamicii pH-ului și al antiporterului Na + /H + în etiopatogenia și tratamentul cancerului. Două fețe ale aceleiași monede – o singură natură. Biochim Biophys Acta. 2005; 1756(1) :1–24. doi: 10.1016/j.bbcan.2005.06.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5.
Gatenby RA, Gillies RJ. De ce cancerele au glicoliză aerobă mare? Nat Rev Cancer. 2004; 4(11) :891–899. doi: 10.1038/nrc1478. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6.
Vaupel P, Multhoff G. Revizuirea efectului Warburg: dogma istorică versus înțelegerea actuală. J Physiol. 2021; 599(6) :1745–1757. doi: 10.1113/JP278810. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7.
Ibrahim-Hashim A, Estrella V. Acidoza si cancerul: de la mecanism la neutralizare. Cancer Metastasis Rev. 2019; 38(1-2) :149–155. doi: 10.1007/s10555-019-09787-4. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10.
Hamaguchi R, Okamoto T, Sato M, Hasegawa M, Wada H. Efectele unei diete alcaline asupra terapiei EGFR-TKI în NSCLC pozitiv cu mutația EGFR. Anticancer Res. 2017; 37(9) :5141–5145. doi: 10.21873/anticanres.11934. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11.
Hamaguchi R, Narui R, Wada H. Efectele terapiei de alcalinizare asupra rezultatelor chimioterapiei în cancerul pancreatic metastatic sau recurent. Anticancer Res. 2020; 40(2) :873–880. doi: 10.21873/anticanres.14020. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12.
Hamaguchi R, Ito T, Narui R, Morikawa H, Uemoto S, Wada H. Efectele terapiei de alcalinizare asupra rezultatelor chimioterapiei în cancerul pancreatic avansat: un studiu retrospectiv caz-control. In Vivo. 2020; 34(5) :2623–2629. doi: 10.21873/invivo.12080. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13.
Carr AC, Cook J. Vitamina C intravenoasă pentru terapia cancerului – Identificarea lacunelor actuale în cunoștințele noastre. Front Physiol. 2018; 9 :1182. doi: 10.3389/fphys.2018.01182. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14.
Ma Y, Chapman J, Levine M, Polireddy K, Drisko J, Chen Q. Doze mari de ascorbat parenteral a crescut chemosensibilitatea cancerului ovarian și toxicitatea redusă a chimioterapiei. Sci Transl Med. 2014; 6(222) :222ra18. doi: 10.1126/scitranslmed.3007154. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15.
Alexander MS, Wilkes JG, Schroeder SR, Buettner GR, Wagner BA, Du J, Gibson-Corley K, O’Leary BR, Spitz DR, Buatti JM, Berg DJ, Bodeker KL, Vollstedt S, Brown HA, Allen BG , Cullen JJ. Ascorbatul farmacologic reduce toxicitatea tisulară normală indusă de radiații și îmbunătățește radiosensibilizarea tumorii în cancerul pancreatic. Cancer Res. 2018; 78(24) :6838–6851. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-18-1680. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16.
Polireddy K, Dong R, Reed G, Yu J, Chen P, Williamson S, Violet PC, Pessetto Z, Godwin AK, Fan F, Levine M, Drisko JA, Chen Q. Doze mari de ascorbat parenteral a inhibat creșterea cancerului pancreatic și metastaze: mecanisme și un studiu de fază I/IIa. Sci Rep. 2017; 7(1) :17188. doi: 10.1038/s41598-017-17568-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17.
Yun J, Mullarky E, Lu C, Bosch KN, Kavalier A, Rivera K, Roper J, Chio II, Giannopoulou EG, Rago C, Muley A, Asara JM, Paik J, Elemento O, Chen Z, Pappin DJ, Dow LE, Papadopoulos N, Gross SS, Cantley LC. Vitamina C ucide selectiv celulele de cancer colorectal mutante KRAS și BRAF prin țintirea GAPDH. Ştiinţă. 2015; 350(6266) :1391–1396. doi: 10.1126/science.aaa5004. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18.
Mikirova N, Casciari J, Rogers A, Taylor P. Efectul vitaminei C intravenoase cu doze mari asupra inflamației la pacienții cu cancer. J Transl Med. 2012; 10 :189. doi: 10.1186/1479-5876-10-189. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19.
Kanda Y. Investigarea software-ului disponibil gratuit, ușor de utilizat, „EZR” pentru statistici medicale. Transplant de măduvă osoasă. 2013; 48(3) :452–458. doi: 10.1038/bmt.2012.244. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20.
Remer T, Manz F. Potențiala încărcare acidă renală a alimentelor și influența acesteia asupra pH-ului urinei. J Am Dieta Asoc. 1995; 95(7) :791–797. doi: 10.1016/S0002-8223(95)00219-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21.
Passey C. Reducerea încărcăturii de acid alimentar: Cum o dietă mai alcalină beneficiază pacienții cu boală cronică de rinichi. J Ren Nutr. 2017; 27(3) :151–160. doi: 10.1053/j.jrn.2016.11.006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22.
Robey IF, Lopez AM, Roe DJ. Siguranța și tolerabilitatea consumului de bicarbonat de sodiu pe termen lung în îngrijirea cancerului. J Integr Oncol. 2015; 4(1) doi: 10.4172/2329-6771.1000128. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23.
Arunkumar PA, Viswanatha GL, Radheshyam N, Mukund H, Belliyappa MS. Știința din spatele nefrotoxicității induse de cisplatină la oameni: un studiu clinic. Asian Pac J Trop Biomed. 2012; 2(8) :640–644. doi: 10.1016/S2221-1691(12)60112-9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24.
Martin NK, Robey IF, Gaffney EA, Gillies RJ, Gatenby RA, Maini PK. Prezicerea siguranței și eficacității terapiei tampon pentru a crește pH-ul tumorii: un studiu de modelare integrativă. Br J Cancer. 2012; 106(7) :1280–1287. doi: 10.1038/bjc.2012.58. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25.
Silva AS, Yunes JA, Gillies RJ, Gatenby RA. Rolul potențial al tampoanelor sistemice în reducerea pH-ului extracelular intratumoral și invazia mediată de acid. Cancer Res. 2009; 69(6) :2677–2684. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-2394. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26.
Gerweck LE, Vijayappa S, Kozin S. pH-ul tumorii controlează eficacitatea in vivo a chimioterapicelor cu acizi și baze slabe. Mol Cancer Ther. 2006; 5(5) :1275–1279. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-06-0024. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27.
Wojtkowiak JW, Verduzco D, Schramm KJ, Gillies RJ. Rezistența la medicamente și adaptarea celulară la micromediul cu pH acid tumoral. Mol Pharm. 2011; 8(6) :2032–2038. doi: 10.1021/mp200292c. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28.
Mahoney BP, Raghunand N, Baggett B, Gillies RJ. Aciditatea tumorii, captarea ionilor și chimioterapice. I. pH-ul acid afectează distribuția agenților chimioterapeutici in vitro . Biochem Pharmacol. 2003; 66(7) :1207–1218. doi: 10.1016/s0006-2952(03)00467-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29.
Raghunand N, Mahoney BP, Gillies RJ. Aciditatea tumorii, captarea ionilor și chimioterapice. II. Coeficienții de partiție dependenți de pH prezic importanța captării ionilor asupra farmacocineticii agenților chimioterapeutici slab bazici. Biochem Pharmacol. 2003; 66(7) :1219–1229. doi: 10.1016/s0006-2952(03)00468-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30.
Fais S, Venturi G, Gatenby B. Acidoza microambientală în carcinogeneză și metastaze: noi strategii în prevenire și terapie. Cancer Metastasis Rev. 2014; 33(4) :1095–1108. doi: 10.1007/s10555-014-9531-3. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31.
Thews O, Gassner B, Kelleher DK, Schwerdt G, Gekle M. Impactul acidității extracelulare asupra activității glicoproteinei P și a citotoxicității medicamentelor chimioterapeutice. Neoplazie. 2006; 8(2) :143–152. doi: 10.1593/neo.05697. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32.
Lotz C, Kelleher DK, Gassner B, Gekle M, Vaupel P, Thews O. Rolul micromediului tumoral în activitatea și expresia p-glicoproteinei în celulele carcinomului de colon uman. Oncol Rep. 2007; 17(1) :239–244. [ PubMed ] [ Google Scholar ]33.
Parolini I, Federici C, Raggi C, Lugini L, Palleschi S, De Milito A, Coscia C, Iessi E, Logozzi M, Molinari A, Colone M, Tatti M, Sargiacomo M, Fais S. Microenvironmental pH is a key factor pentru traficul exozomilor în celulele tumorale. J Biol Chem. 2009; 284(49) :34211–34222. doi: 10.1074/jbc.M109.041152. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34.
Federici C, Petrucci F, Caimi S, Cesolini A, Logozzi M, Borghi M, D’Ilio S, Lugini L, Violante N, Azzarito T, Majorani C, Brambilla D, Fais S. Eliberarea exozomilor și pH-ul scăzut aparțin un cadru de rezistență a celulelor melanomului uman la cisplatină. Plus unu. 2014; 9(2) :e88193. doi: 10.1371/journal.pone.0088193. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35.
George J, Lim JS, Jang SJ, Cun Y, Ozretić L, Kong G, Leenders F, Lu X, Fernández-Cuesta L, Bosco G, Müller C, Dahmen I, Jahchan NS, Park KS, Yang D, Karnezis AN, Vaka D, Torres A, Wang MS, Korbel JO, Menon R, Chun SM, Kim D, Wilkerson M, Hayes N, Engelmann D, Pützer B, Bos M, Michels S, Vlasic I, Seidel D, Pinther B, Schaub P, Becker C, Altmüller J, Yokota J, Kohno T, Iwakawa R, Tsuta K, Noguchi M, Muley T, Hoffmann H, Schnabel PA, Petersen I, Chen Y, Soltermann A, Tischler V, Choi CM, Kim YH , Massion PP, Zou Y, Jovanovic D, Kontic M, Wright GM, Russell PA, Solomon B, Koch I, Lindner M, Muscarella LA, la Torre A, Field JK, Jakopovic M, Knezevic J, Castaños-Vélez E, Roz L, Pastorino U, Brustugun OT, Lund-Iversen M, Thunnissen E, Köhler J, Schuler M, Botling J, Sandelin M, Sanchez-Cespedes M, Salvesen HB, Achter V, Lang U, Bogus M, Schneider PM, Zander T , Ansén S, Hallek M, Wolf J, Vingron M, Yatabe Y, Travis WD, Nürnberg P, Reinhardt C, Perner S, Heukamp L, Büttner R, Haas SA, Brambilla E, Peifer M, Sage J, Thomas RK. Profile genomice cuprinzătoare ale cancerului pulmonar cu celule mici. Natură. 2015; 524(7563) :47–53. doi: 10.1038/nature14664. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36.
Jiang P, Du W, Wang X, Mancuso A, Gao X, Wu M, Yang X. p53 reglează biosinteza prin inactivarea directă a glucozo-6-fosfat dehidrogenazei. Nat Cell Biol. 2011; 13(3) :310–316. doi: 10.1038/ncb2172. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37.
Jones KM, Randtke EA, Yoshimaru ES, Howison CM, Chalasani P, Klein RR, Chambers SK, Kuo PH, Pagel MD. Traducerea clinică a măsurătorilor acidozei tumorale cu AcidoCEST RMN. Mol Imaging Biol. 2017; 19(4) :617–625. doi: 10.1007/s11307-016-1029-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38.
Goldenberg JM, Pagel MD. Evaluări ale metabolismului tumoral cu CEST RMN. RMN Biomed. 2019; 32(10) :e3943. doi: 10.1002/nbm.3943. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Articole din
Cancer Diagnosis & Prognosis sunt furnizate aici prin amabilitatea
Institutului Internațional de Cercetare Anticancer
TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice 
