Terapie cu interleukină-2 în doză mare (HD IL-2) în melanomul metastatic și carcinomul cu celule renale după inhibarea PD1 sau PDL1

• Elisabeta I. Buchbinder ,Janice P. Dutcher ,Gregory A. Daniels ,Brendan D. Curti ,Sapna P. Patel ,Shernan G. Holtan ,Gerald P. Miletello ,Mayer N. Fishman ,Rene Gonzalez ,Joseph I. Clark ,John M. Richart ,Christopher D. Lao ,Scott S. Tykodi ,Ann W. Silk & David F. McDermott 

Jurnal pentru Imunoterapie a Cancerului volum 7 , Număr articol:  49 ( 2019 ) Citați acest articol

Abstract

fundal

Melanomul metastatic (mM) și carcinomul cu celule renale (mRCC) sunt adesea tratate cu terapie pe bază de anti-PD-1, totuși nu toți pacienții răspund și sunt necesare terapii suplimentare. Doza mare de interleukina-2 (HD IL-2) poate duce la răspunsuri durabile la un subgrup de pacienți mM și mRCC. Eficacitatea și toxicitatea terapiei cu HD IL-2 după terapia anti-PD-1 sau anti-PD-L1 nu au fost încă explorate.

Metode

Rapoartele privind pacienții cu mM și mRCC care au primit HD IL-2 după inhibarea PD-1 sau PD-L1 au fost interogate din baza de date PROCLAIM ^SM . Au fost analizate caracteristicile pacientului, toxicitatea și eficacitatea.

Rezultate

Un total de 57 de pacienți (40 mM, 17 mRCC) au fost tratați cu doze mari de IL-2 după inhibarea PD-1 sau PD-L1 și au avut date înregistrate în baza de date PROCLAIM. Cea mai bună rată generală de răspuns la HD IL-2 a fost de 22,5% pentru mM (4 răspunsuri complete (CR), 5 răspunsuri parțiale (PR)) și 24% pentru mRCC (2 CR, 2 PR). Toxicitatea legată de HD IL-2 observată la acești pacienți a fost similară cu cea observată la pacienții tratați cu HD IL-2 fără blocarea prealabilă a punctului de control. Un pacient care a primit anterior blocare PD-L1 a dezvoltat pneumonită indusă de medicamente cu HD IL-2 care necesită terapie cu steroizi.

Concluzie

În această analiză retrospectivă, terapia cu HD IL-2 a afișat activitate antitumorală durabilă la pacienții cu mM și mRCC care au progresat în urma tratamentului cu inhibarea PD-1 și PD-L1. Toxicitățile au fost, în general, gestionabile și în concordanță cu așteptările de la HD IL-2, dar medicii ar trebui să fie atenți la toxicitățile legate de sistemul imunitar, cum ar fi pneumonita. Această analiză sprijină dezvoltarea unor studii prospective randomizate pentru a evalua secvențierea adecvată și combinația dintre blocarea punctelor de control imun și terapia cu citokine.

fundal

Imunoterapia se extinde rapid în tratamentul a numeroase afecțiuni maligne. Una dintre cele mai timpurii imunoterapii, interleukina-2 în doză mare (HD IL-2), activează celulele T și a documentat răspunsuri tumorale durabile la un subgrup de pacienți cu mM și mRCC. [ 1 , 2 , 3 ] Cu toate acestea, profilul de toxicitate acută și cerințele pentru managementul intensiv al pacientului internat au limitat aplicarea IL-2 HD, iar blocarea punctelor de control imun (ICB) l-a înlocuit în mare măsură ca tratament de primă linie al mM și mRCC avansat. [ 4 ]

Ipilimumab, a demonstrat beneficii în melanomul metastatic (mM) ca agent unic și acum în combinație cu alți agenți de imunoterapie. Inhibarea PD-1 cu nivolumab sau pembrolizumab a fost și mai eficientă, ceea ce a condus la aprobarea FDA în mM, carcinomul cu celule renale (mRCC) și alte câteva afecțiuni maligne. [ 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 ] Cu toate acestea, terapii alternative sunt necesare pentru pacienții care dezvoltă reacții adverse severe, progresează după un răspuns inițial sau nu răspund la ICB.

Domeniul este plin de studii clinice cu agenți noi care vizează punctele de control imunitar, terapii injectabile, cum ar fi virușii antitumorali, terapii bazate pe celule T, inclusiv TIL (limfocitul infiltrat tumoral) și celulele CAR-T (celule T cu receptorul antigen himeric) în monoterapie și in combinatie. Odată cu această explozie de interes pentru imunoterapie, a fost reînnoit interesul pentru citokine și rolul lor în stimularea imună și depășirea rezistenței la inhibarea punctelor de control. Medicamente noi care vizează receptorul IL-2 sunt în studii clinice.

Domeniul imunoterapiei are acum sarcina de a găsi tratamente adecvate pentru pacienții care nu beneficiază de ICB. Studiile clinice care implică agenți individuali și combinații necesită date generatoare de ipoteze, precum și experiență clinică pentru a ajuta la ghidarea progresului în acest domeniu.

În acest studiu, am interogat baza de date PROCLAIM pentru pacienții cu mM sau mRCC care au dezvoltat rezistență la inhibarea PD-1/PD-L1 și au fost ulterior tratați cu HD IL-2 pentru a examina eficacitatea, toxicitatea și rezultatele pe termen lung ale acesteia. setarea de salvare. De asemenea, am interogat baza de date pentru pacienții tratați cu HD IL-2 care nu au primit anterior inhibare PD-1 sau PD-L1 ca grup de comparație.

Metode

Pacienții

Registrul PROCLAIM este o bază de date cu pacienți, din mai mult de 40 de centre comunitare și mari academice, care au primit HD IL-2 în tratamentul mM sau mRCC ( Clinicaltrials.gov : NCT 01415167) Studiul a fost aprobat de comitetele de revizuire instituționale ale site-urile care înscriu subiecții și toți pacienții au furnizat consimțământul scris și informat. Pentru acest studiu, registrul a fost interogat pentru a identifica pacienții tratați cu HD IL-2 înainte sau după inhibarea PD-1 sau PD-L1. Au fost analizate caracteristicile pacientului, inclusiv vârsta, sexul, tipul bolii, numărul și tipul de terapii anterioare și răspunsurile anterioare la terapie prin evaluarea medicului curant. În plus, au fost raportate doza, răspunsul și toxicitatea IL-2.

Tratament

HD IL-2 a fost administrat conform standardului de îngrijire al instituției tratante ca regim de spitalizare, utilizând de obicei o perfuzie IV de 600.000 UI/kg sau 720.000 UI/kg la fiecare 8 ore, conform toleranței, până la 14 doze consecutive timp de 5 zile. Baza de date a capturat până la 3 toxicități care au condus la întreruperea tratamentului cu IL-2 per pacient. Acei pacienți care au fost internați pentru a doua săptămână/ciclu de tratament, s-au întors după aproximativ 9 zile de pauză. Două săptămâni de terapie cu HD IL-2 au constituit un curs de tratament. Unii pacienți au primit cursuri suplimentare de terapie la discreția medicului curant.

Date de răspuns și toxicitate

Este raportat numărul de pacienți care au obținut un răspuns complet (RC), răspunsuri parțiale (PR), boală stabilă (SD) și boală progresivă (PD) la evaluarea inițială după HD IL-2, așa cum a fost determinat de medicul curant folosind RECIST 1.1. . În plus, sunt raportate, de asemenea, cel mai bun răspuns global, rata de răspuns obiectiv (ORR) și supraviețuirea globală mediană (OS). Cel mai bun răspuns global este cel mai bun răspuns înregistrat de la începutul tratamentului HD IL-2 până la progresia/recurența bolii sau inițierea unei noi terapii anticancer. Obiectivele de răspuns și de supraviețuire au fost măsurate de la începutul terapiei cu IL-2 HD și au fost comparate între pacienții care au primit și cei care nu au primit anterior terapie PD-1 sau PD-L1. Toxicitățile și toxicitățile legate de imun au fost examinate la pacienții care au primit IL-2 după inhibarea PD-1 sau PD-L1 și au fost comparate cu subiecții care au primit IL-2 HD fără ICB anterior.

analize statistice

Toate analizele statistice au fost efectuate folosind software-ul SAS versiunea 9.4 (SAS Institute, Cary, NC). Numărările de frecvență și măsurile de tendință centrală au fost efectuate pentru a furniza statistici descriptive; au fost raportate mediane cu valorile minime și maxime. Curbele Kaplan-Meier cu intervale de încredere (IC) de 95% au fost utilizate pentru a estima supraviețuirea globală mediană (mOS) și supraviețuirea fără progresie (PFS). Timpul total de supraviețuire a fost calculat de la data primei doze de HD IL-2 până la data morții sau la data celei mai recente urmăriri. PFS a fost calculată de la data primei doze de HD IL-2 până la data progresiei mM sau mRCC sau începerea unui nou tratament anti-cancer.

Rezultate

Caracteristicile pacientului

Un total de 57 de pacienți (40 mM, 17 mRCC) au fost identificați în registrul PROCLAIM care au primit doze mari de IL-2 în urma tratamentului cu inhibarea PD-1 sau PD-L1. Alți 1122 mM și mRCC pacienți au fost identificați în registru care au fost tratați cu HD IL-2 fără ICB prealabil.

Dintre pacienții cu mM, 18 au primit inhibare PD-1 cu nivolumab, 17 cu pembrolizumab, iar restul au primit inhibare PD-1 fără identificarea medicamentului. Patru pacienți mM au primit combinație de nivolumab și ipilimumab. Dintre pacienții cu mRCC, 8 au primit inhibarea PD-1 cu nivolumab și 1 a primit pembrolizumab. Trei pacienți cu mRCC au primit inhibare PD-L1 cu atezolizumab, iar restul au primit inhibare PD-1 fără identificarea medicamentului. Este posibil ca pacienții să fi primit mai mult de un agent țintă PD-1 sau PD-L1. Pacienții au fost predominant bărbați cu status de performanță ECOG de 0 sau 1 și aveau mai mult sau egal cu 3 locuri de boală metastatică (Fișier suplimentar  1 : Tabelul S1). LDH medie a fost de 336,5 (117–904) la pacienții cu mM.

Starea mutațională a fost raportată pentru 25% din toți pacienții cu 40 mM. Dintre acei pacienți la care a fost raportată starea mutațională, 4 au fost observați ca fiind mutanți BRAF, 5 au fost observați ca fiind mutanți NRAS și unul a avut o mutație cKIT. Dintre pacienții cu mM, șapte au avut anterior terapie cu inhibitori BRAF. Dintre pacienții cu mRCC, șase au avut anterior terapie cu inhibitori ai tirozin kinazei anti-VEGF.

Timpul mediu dintre diagnosticul bolii metastatice și inițierea HD IL-2 a fost de 22,4 (0,8–55,8) luni pentru pacienții cu mM și 31,8 (0,2–156,0) luni pentru pacienții cu mRCC. Durata medie a tratamentului pentru HD IL-2 (inclusiv perioadele de repaus) a fost de 2,1 (0,1–7,3) luni la pacienții cu mM și 1,8 (0,1–6,1) la pacienții cu mRCC. Toți pacienții au avut progresia bolii înainte de a începe tratamentul cu HD IL-2.

Timpul mediu dintre finalizarea terapiei PD-1/PD-L1 și începerea HD IL-2 a fost de 6,3 (0,3–28,1) luni pentru pacienții cu mM și de 2,1 (0,4–7,4) luni pentru pacienții cu mRCC. În medie, pacienții cu mM au fost tratați cu PD-1/PD-L1 pentru o medie de 5,4 (1,5-27,5) luni și 9,3 (0,7-31,2) luni la pacienții cu mRCC. La pacienții cu mM, investigatorul a raportat că datele de răspuns la terapia PD-1/PD-L1 au fost disponibile pentru 29 de pacienți, toți având PD. Dintre pacienții cu mRCC, investigatorul a raportat că datele de răspuns la terapia PD-1/PD-L1 au fost disponibile pentru 12 pacienți, un pacient a avut o PR inițială, dar în cele din urmă a progresat și 11 pacienți au avut PD.

Toxicitate

Evenimentele adverse raportate înainte de inițierea HD IL-2 includ un pacient mM și un mRCC cu testări ale funcției hepatice crescute înainte de inițierea HD IL-2. Toxicitatea anterioară pentru PD-1 și PD-L1 a fost înregistrată retroactiv, astfel încât unele dintre date pot lipsi.

Hipotensiunea arterială a fost cea mai frecventă toxicitate raportată, care a dus la încetarea HD IL-2. Alte toxicități înregistrate includ tahicardie, diaree, hipoxie, trombocitopenie, friguri, sindrom de scurgere capilară, confuzie, oboseală mentală și prurit. Aceste toxicități sunt în concordanță cu cele observate cu HD IL-2. (Fișier suplimentar  2 : Tabelul S2).

Numărul mediu de doze de IL-2 HD pe ciclu este adesea folosit ca o reflectare a toxicității, deoarece IL-2 este menținută atunci când un pacient are efecte secundare mai severe. Un curs de terapie cu doze mari de IL-2 constă din două cicluri. Pacienții cu mM au primit o medie de 8,1 (SD 2,4) doze de IL-2 pe ciclu. Pacienții cu mRCC au primit o medie de 8,0 (SD 3,0) doze de IL-2 pe ciclu. Dintre pacienții cu mM pentru care au fost disponibile date privind ciclurile, 20% au primit un ciclu, 27,5% au primit două cicluri, 7,5% au primit 3 cicluri, 22,5% au primit 4 cicluri și 12,5% au primit mai mult de 4 cicluri. În cohorta de pacienți mRCC pentru care au fost disponibile date despre ciclu, 12% au primit un ciclu, 35% au primit 2 cicluri, 29% au primit patru cicluri și 12% au primit mai mult de 4 cicluri. (Fișier suplimentar  3 : Tabelul S3).

Baza de date nu a raportat toxicități autoimune la niciunul dintre pacienții cărora li sa administrat HD IL-2 după inhibarea PD-1 sau PD-L1. Cu toate acestea, una dintre instituții a raportat un pacient cu presupusă pneumonită severă în timpul terapiei cu IL-2 HD, care a fost considerată a fi legată de inhibarea anterioară a PD-L1. Acest pacient nu a avut anterior irAE la inhibarea PD-L1. În ziua 7 de tratament, după ce a primit 11 din 14 doze posibile de HD IL-2, a dezvoltat dificultăți de respirație și hipoxie cu o saturație de oxigen de 88%. Imagistica inițială a fost în concordanță cu edem pulmonar de la scurgerea capilară indusă de HD IL-2, totuși starea sa nu s-a îmbunătățit cu diureză și imagistica repetă a arătat agravarea infiltratelor pulmonare sugestive de pneumonită. El a fost tratat cu metilprednisolon intravenos pentru a trata presupusa pneumonită legată de sistemul imunitar și a avut o îmbunătățire marcată a simptomelor, saturației de oxigen și imagistică. Ulterior, el a suferit o reducere a steroizilor cu ameliorare continuă a simptomelor.

Ratele de răspuns și supraviețuirea

Urmărirea mediană a tuturor pacienților după tratamentul cu HD IL-2 a fost de 11,2 (0,3–30,9) luni pentru grupul mM și 11,3 (0,6–29,0) luni pentru grupul mRCC. Dintre pacienții tratați anterior cu inhibarea PD-1/PD-L1, cel mai bun răspuns global raportat la HD IL-2 a fost de 23% (23% în mM și 24% în mRCC), cu 6 pacienți (4 mM și 2 mRCC) un răspuns complet (CR) și 7 pacienți (5 mM și 2 mRCC) care se confruntă cu un răspuns parțial (PR). 38% dintre pacienții cu mM și 47% dintre pacienții cu mRCC au avut boală stabilă. Datele de răspuns sunt rezumate în Tabelul  1 . Niciunul dintre pacienții cu melanom care au avut un CR nu a progresat în momentul blocării bazei de date, 1-4 ani de urmărire. 3/5 PR în melanom au continuat de la blocarea bazei de date, 1-2 ani de urmărire. Niciunul dintre cei doi pacienți cu mRCC care au avut o RC nu a progresat, timp de doi ani de urmărire. Niciunul dintre cei doi pacienți cu mRCC cu PR nu a progresat, timp de doi ani de urmărire.Tabelul 1 Cel mai bun răspuns la HD IL-2

Masa de dimensiuni complete

Supraviețuirea globală mediană pentru pacienții cu mM cu ICB anterioară, măsurată de la inițierea administrării HD IL-2, a fost de 29,4 luni, comparativ cu 15,3 luni în grupul HD IL-2 singur. Supraviețuirea globală mediană pentru pacienții cu mRCC cu ICB anterioară nu a fost atinsă în comparație cu 40,8 luni în grupul HD IL-2 singur. Supraviețuirea mediană fără progresie în grupul mM a fost de 3,5 luni, comparativ cu 2,8 luni în grupul HD-IL2 singur și a fost de 8,6 luni în grupul mRCC, comparativ cu 13 luni în grupul HD IL-2 singur. Curbele reprezentative care compară cele două grupuri sunt prezentate în Fig. 1 și 2 .

Fig. 1

Fig. 2

Discuţie

În această analiză, am examinat modelele de răspuns și toxicitate ale pacienților tratați anterior cu inhibare PD-1 sau PD-L1, care au primit apoi IL-2 HD. Am observat o rată de răspuns la HD IL-2 în concordanță cu cea observată la pacienții care nu fuseseră tratați anterior cu ICB. Deși cohorta de studiu din acest raport este mică, datele sugerează că HD IL-2 este o opțiune viabilă pentru pacienții care au progresat după ICB. De fapt, datele de supraviețuire globală au fost foarte similare pentru pacienții care au primit anterior inhibiție PD-1 sau PD-L1 cu cei care nu au primit. Deoarece acești pacienți au fost tratați în prealabil mai intens, este încurajator faptul că aceste rezultate au fost similare, deși există îngrijorarea că selectăm pacienți cu boală cu progresie mai lent, capabili să primească mai multe tratamente.

Succesul inhibării PD-1 și PD-L1 în oncologie extinde oportunitățile de a explora imunoterapia combinată. HD IL-2 este o țintă atractivă pentru o astfel de explorare, deoarece este o terapie care a documentat eficacitatea antitumorală cu un singur agent și o durată prelungită a răspunsurilor și a supraviețuirii. [ 3 ] În plus, mulți oncologi au deja o experiență vastă cu doze mari de IL-2, permițând administrarea acesteia în condiții de siguranță într-un cadru adecvat. Când a fost studiat pe un model de șoarece al virusului coriomeningitei limfocitare cronice, s-a observat că blocarea PD-L1 face sinergie cu terapia IL-2 pentru a îmbunătăți răspunsurile celulelor T CD8+ și pentru a reduce încărcătura virală. [ 11 ] În plus, un raport de 36 de pacienți care au primit ipilimumab cu IL-2 a demonstrat o rată de răspuns complet de 17% și toxicitate gestionabilă. [ 12 ]

Experiența a demonstrat că imunoterapiile combinate pot avea o toxicitate crescută marcată, așa cum sa observat cu combinația de ipilimumab și nivolumab [ 8 ]. În plus, a fost observată o creștere a toxicității atunci când terapiile cu ipilimumab și nivolumab au fost secvențiate la pacienții cu mM, sugerând efecte reziduale din imunoterapia anterioară. [ 13 ] [ 14 ] În această analiză, nu a existat o tendință evidentă către creșterea toxicității în grupul de pacienți care au primit HD IL-2 după inhibarea PD-1 sau PD-L1. Cu toate acestea, a existat un raport de caz al unui pacient cu presupusă pneumonită indusă de IL-2 care a necesitat terapie cu steroizi. Pneumonita în timpul HD IL-2 nu a fost raportată anterior. HD IL-2 duce la creșterea producției de citokine care duce la stimularea celulelor T. Într-un caz de pneumonită indolentă în care există deja infiltrate imune în plămân, este posibil să existe o exacerbare a reamintirii atunci când terapia anti-PD1 este urmată de HD IL-2. Datorită naturii retrospective a acestei baze de date, o analiză ca aceasta ar putea lipsi alte toxicități imune importante care au fost mai puțin severe, dar importante din punct de vedere clinic.

Unul dintre factorii potențiali care ar putea limita eficacitatea HD IL-2 este acțiunile sale deseori concurente de menținere a celulelor T de reglementare în plus față de celulele T CD8+ și celulele NK care vizează tumorile. Încercările de a depăși acest lucru au condus la dezvoltarea de noi compuși care vizează subunitățile receptorului IL-2. Receptorul IL-2 constă din 3 componente: un lanț α, un lanț β și un lanț γ cu stimulare prin βγ care duce la stimularea unui răspuns imun și stimularea prin αβγ ducând la supresia imună [15 ] . Un nou compus care vizează IL-2Rpγ este NKTR-214 care este testat singur și în combinație cu ICB (NCT02869295, NCT02983045, NCT03138889). ALKS 4230 este o proteină de fuziune a IL-2 permutată circular și o porțiune solubilă a IL-2Ra pentru a preveni semnalizarea prin IL-2Ra care este, de asemenea, în testare clinică (NCT02799095). De asemenea, în testarea clinică sunt FAP-IL-2v și CEA-IL2v, imunocitokinele bazate pe varianta IL-2 (NCT02350673).

Aceste date susțin explorarea continuă a IL-2 HD ca imunoterapie la pacienții cu mM și mRCC. Nu pare să existe un rezultat dăunător pentru utilizarea secvenţială a IL-2 HD după terapia anti-PD-1, iar ORR este cel puţin comparabilă cu studiile cu IL-2 în monoterapie. În prezent, există mai multe studii care combină ICB cu HD IL-2, inclusiv două în mRCC (NCT02989714, NCT0296078) și unul în mM (NCT02748564). În plus, studiile despre noi compuși care vizează IL-2 reprezintă un plus important la explorarea noastră actuală a imunoterapiei și se vor baza pe înțelegerea noastră a semnalizării imune.

Referințe

1. Atkins, MB, et al., Terapia cu interleukină 2 recombinată cu doze mari pentru pacienții cu melanom metastatic: analiza a 270 de pacienți tratați între 1985 și 1993 . J Clin Oncol, 1999. 17(7): p. 2105–2116.
2. Fyfe G, şi colab. Rezultatele tratamentului a 255 de pacienți cu carcinom cu celule renale metastatic care au primit terapie cu interleukină-2 recombinată în doze mari. J Clin Oncol. 1995;13(3):688–96.Articol CAS Google Academic 
3. Clark J, Curti BD, Davis E, Kaufman H, Amin A, Alva A, Logan T, Hauke ​​R, Miletello G, Vaishampayan U, Johnson D, White R, Wiernik P, Dutcher J. Supraviețuirea fără boală pe termen lung ( DFS) la pacienții cu melanom metastatic (mM) și cancer cu celule renale (mRCC) care urmează doze mari de interleukin-s (HD IL2). JITC. 2017;5(Suppl 2):P319.Google Academic 
4. Kammula US, White DE, Rosenberg SA. Tendințe în siguranța administrării în bolus de interleukin-2 în doze mari la pacienții cu cancer metastatic. Cancer. 1998;83(4):797–805.Articol CAS Google Academic 
5. Hodi FS, et al. Supraviețuirea îmbunătățită cu ipilimumab la pacienții cu melanom metastatic. N Engl J Med. 2010;363(8):711–23.Articol CAS Google Academic 
6. Postow MA, şi colab. Nivolumab și ipilimumab versus ipilimumab în melanomul netratat. N Engl J Med. 2015;372(21):2006–17.Articol Google Academic 
7. Topalian SL, et al. Supraviețuire, remisiune durabilă a tumorii și siguranță pe termen lung la pacienții cu melanom avansat cărora li se administrează nivolumab. J Clin Oncol. 2014;32(10):1020–30.Articol CAS Google Academic 
8. Larkin J, şi colab. Nivolumab și Ipilimumab combinat sau monoterapie în melanomul netratat. N Engl J Med. 2015;373(1):23–34.Articol Google Academic 
9. Robert C, şi colab. Tratamentul anti-receptor de moarte programat-1 cu pembrolizumab în melanomul avansat refractar la ipilimumab: o cohortă randomizată de comparare a dozelor a unui studiu de fază 1. Lancet. 2014;384(9948):1109–17.Articol CAS Google Academic 
10. Motzer RJ, et al. Nivolumab versus Everolimus în carcinomul renal avansat. N Engl J Med. 2015;373(19):1803–13.Articol CAS Google Academic 
11. West EE, și colab. Blocarea PD-L1 face sinergie cu terapia IL-2 în revigorarea celulelor T epuizate. J Clin Invest. 2013;123(6):2604–15.Articol CAS Google Academic 
12. Prieto PA, et al. Blocarea CTLA-4 cu ipilimumab: urmărire pe termen lung a 177 de pacienți cu melanom metastatic. Clin Cancer Res. 2012;18(7):2039–47.Articol CAS Google Academic 
13. Weber JS, și colab. Administrarea secvenţială de nivolumab şi ipilimumab cu o schimbare planificată la pacienţii cu melanom avansat (CheckMate 064): un studiu deschis, randomizat, de fază 2. Lancet Oncol. 2016;17(7):943–55.Articol CAS Google Academic 
14. Clark JI și colab. Un studiu multicentric de fază II al interleukinei-2 în doze mari secvențiate cu vemurafenib la pacienții cu melanom metastatic pozitiv cu mutația BRAF-V600. J Imunalt cancer. 2018;6(1):76.Articol Google Academic 
15. Taniguchi T, Minami Y. Sistemul receptor IL-2/IL-2: o privire de ansamblu actuală. Celulă. 1993;73(1):5–8.Articol CAS Google Academic 

Descărcați referințe

Finanțarea

Suport de cercetare oferit de Prometheus Laboratories, Inc.

Disponibilitatea datelor și materialelor

Seturile de date generate și analizate în timpul studiului curent sunt disponibile prin baza de date PROCLAIM.

Informatia autorului

Autori și afilieri

1. Dana Farber Cancer Institute, Boston, MA, SUAElisabeta I. Buchbinder
2. Fundația de Cercetare a Cancerului din NY, Chappaqua,, NY, SUAJanice P. Dutcher
3. Moores UCSD Cancer Center, La Jolla, San Diego, CA, SUAGregory A. Daniels
4. Providence Health & Services, Portland, OR, SUABrendan D. Curti
5. Centrul de Cancer MD Anderson al Universității din Texas, Houston, TX, 77030, SUASapna P. Patel
6. Universitatea din Minnesota, Minneapolis, MN, SUAShernan G. Holtan
7. Clinica de hematologie/oncologie, Baton Rouge, LA, SUAGerald P. Miletello
8. Moffitt Cancer Center, Tampa, FL, SUAMayer N. Fishman
9. Universitatea din Colorado, Aurora, CO, SUARene Gonzalez
10. Loyola University Stritch School of Medicine, Maywood, IL, SUAJoseph I. Clark
11. Universitatea Saint Louis, Saint Louis, MO, 63110, SUAJohn M. Richart
12. Universitatea din Michigan, Ann Arbor, MI, SUAChristopher D. Lao
13. Universitatea din Washington și Centrul de Cercetare a Cancerului Fred Hutchinson, Seattle, WA, SUAScott S. Tykodi
14. Rutgers Cancer Institute din New Jersey, New Brunswick, NJ, SUAAnn W. Mătase
15. Centrul Medical Beth Israel Deaconess, Boston, MA, SUADavid F. McDermott

Contribuții

EB a analizat și interpretat datele pacientului și a contribuit major la scrierea manuscrisului, JD a analizat datele și a contribuit la scrierea manuscrisului. GD, BC, SP, SH, GM, MF, RG, JC, JR, CL, ST, AS, DM au contribuit cu datele pacientului la analiză și au citit și au aprobat manuscrisul final.

autorul corespunzator

Corespondență cu Elisabeta I. Buchbinder .

Declarații de etică

Aprobarea etică și acordul de participare

Studiul a fost aprobat de consiliile de revizuire instituționale ale site-urilor care au înrolat subiecții și toți pacienții au furnizat consimțământul scris și informat.

Consimțământ pentru publicare

Nu se aplică.

Interese concurente

EB primește sprijin pentru studii clinice de la BMS și Merck, JD primește venituri de consultanță de la Prometheus, BMS, Tracon, Iovance, Eisai, Merck și Amgen, SH primește venituri de consultanță de la Incyte, AS primește sprijin pentru studii clinice de la BMS și Merck și primește venituri de consultanță de la Merck. JC primește venituri din consultanță de la BMS și Merck. ST primește sprijin pentru studii clinice de la Peloton Therapeutics, Merck, Nektar Therapeutics, Calithera Biosciences, Jounce Therapeutics Pfizer, Genentech, ARGOS Therapeutics și BMS, primește și onorari de consultanță de la Calithera Biosciences, Prometheus Laboratories și Bristol-Myers Squibb. GD, BC, SP, SH, GM, MF, RG, JC, JR, CL ST, AS și DM primesc finanțare instituțională de cercetare de la Prometheus. DM primește onorari de consultanță de la BMS, Pfizer, Merck, Novartis, Eisai, Exelixis, Array, Genentech și Jounce.

Nota editorului

Springer Nature rămâne neutră în ceea ce privește revendicările jurisdicționale din hărțile publicate și afilierile instituționale.

Fișiere suplimentare

Additional file 1: of Therapy with high-dose Interleukin-2 (HD IL-2) in metastatic melanoma and renal cell carcinoma following PD1 or PDL1 inhibitionSkip to figshare navigation

Table 1

Patient Demographics

Characteristic

mM

(N=40)

mRCC

(N=17)

IL-2 Alone [1]

(N=1122)

Age (yr)

Mean (SD)

51.6 (10.26)

54.7 (10.27)

55.0 (10.13)

Median

53.0

55.0

56.0

Range

33-69

35-69

18-84

Gender – no. (%)

Male

20 (50.0)

12 (70.6)

752 (67.0)

Female

17 (42.5)

4 (23.5)

369 (32.9)

Location of metastases – no.

(%)

Adrenal Glands

1 (2.5)

1 (5.9)

23 (2.0)

Bone

8 (20.0)

5 (29.4)

195 (17.4)

Brain

8 (20.0)

2 (11.8)

84 (7.5)

Liver

10 (25.0)

5 (29.4)

194 (17.3)

Lung(s)

19 (47.5)

11 (64.7)

733 (65.3)

Lymph Nodes

15 (37.5)

4 (23.5)

399 (35.6)

Pancreas

1 (2.5)

0 (0.0)

14 (1.1)

Skin

7 (17.5)

1 (5.9)

77 (6.9)

Soft Tissue

9 (22.5)

3 (17.6)

139 (12.4)

Stomach

1 (2.5)

1 (5.9)

3 (0.3)

Other

11 (27.5)

3 (17.6)

203 (18.1)

Number of Sites of Metastases

– no. (%)

1

1 (2.5)

3 (17.6)

418 (37.3)

2

6 (15.0)

3 (17.6)

357 (31.8)

>=3

21 (52.5)

8 (47.1)

276 (24.6)

Time between diagnosis of

metastatic disease and

initiation of IL-2 (months)

Mean (SD)

22.38 (14.76)

31.76 (54.47)

8.24 (16.73)

Median

18.25

8.20

2.61

Range

0.8-55.8

0.2-155.97

0.03-243.34

Therapy at Baseline – no. (%)

Drug Therapy

35 (87.5)

13 (76.5)

351 (31.3)

Radiation

18 (45.0)

4 (23.5)

223 (19.9)

Surgery

26 (65.0)

13 (76.5)

941 (83.9)

Ablative Therapy

1 (2.5)

0 (0.0)

4 (0.4)

Tumor Infiltrating Lymphocytes

2 (5.0)

0 (0.0)

1 (0.1)

Other

1 (2.5)

0 (0.0)

5 (0.4)

Positive Mutation – no. (%)

BRAF

4 (10)

0 (0.0)

118 (10.5)

NRAS

5 (12.5)

0 (0.0)

15 (1.3)

cKIT

1 (2.5)

0 (0.0)

7 (0.7)

Performance Status

0

18 (45.0)

6 (35.3)

750 (66.8)

1

17 (42.5)

7 (41.2)

293 (26.1)

2

0 (0.0)

0 (0.0)

7 (0.6)

1 / 3Downloadfigshare

Additional File 1

Tables S1. Patient Demographics (DOCX 31 kb)

Fișier suplimentar 1:

Tabelele S1. Datele demografice ale pacientului (DOCX 31 kb)

Fișier suplimentar 2:

Tabelele S2. Evenimente adverse care limitează administrarea IL-2 (după frecvență) – materiale suplimentare (DOCX 32 kb)

Fișier suplimentar 3:

Tabelele S3. Durata terapiei cu IL-2 (DOCX 20 kb)

Drepturi și permisiuni

Acces deschis Acest articol este distribuit în conformitate cu termenii licenței internaționale Creative Commons Attribution 4.0 ( http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ ), care permite utilizarea, distribuirea și reproducerea fără restricții în orice mediu, cu condiția să oferiți merită adecvată autorului(i) original(i) și sursei, furnizați un link către licența Creative Commons și indicați dacă s-au făcut modificări. Renunțarea la Creative Commons Public Domain Dedication ( http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/ ) se aplică datelor puse la dispoziție în acest articol, cu excepția cazului în care se specifică altfel.

Retipăriri și permisiuni

Despre acest articol

Citează acest articol

Buchbinder, EI, Dutcher, JP, Daniels, GA și colab. Terapie cu interleukin-2 în doză mare (HD IL-2) în melanomul metastatic și carcinomul cu celule renale după inhibarea PD1 sau PDL1. j. imunoterapie cancer 7 , 49 (2019). https://doi.org/10.1186/s40425-019-0522-3

Descărcați citarea

• Primit31 octombrie 2018
• Admis31 ianuarie 2019
• Publicat18 februarie 2019
• DOIhttps://doi.org/10.1186/s40425-019-0522-3

Studiu de fază Ib cu pentoxifilină și ciprofloxacină la pacienții tratați cu interleukină-2 și terapie cu celule ucigașe activate de limfokine pentru carcinomul cu celule renale metastatic

JA Thompson ¹, JA Bianco , MC Benyunes , MA Neubauer , JT Slattery , Un FeferAfilieri extinde

• PMID: 8012963

Abstract

Doza de interleukină 2 (IL-2) care poate fi administrată la pacienții cu cancer este limitată în mare parte de un sindrom de scurgere capilară. Pentoxifilina (PTX) este o metilxantină care reduce toxicitatea IL-2 la animale. Ciprofloxacina (Cipro) modifică metabolismul metilxantinelor și, atunci când este administrată concomitent cu PTX, crește nivelul de PTX și al anumitor metaboliți ai săi. Am efectuat un studiu de fază Ib la pacienții cărora li s-a administrat IL-2 și terapie celulară cu celule ucigașe activate de limfokine (LAK) pentru carcinomul cu celule renale metastatic, pentru a identifica doza maximă tolerată de PTX care ar putea fi coadministrată cu Cipro în acest context. Optsprezece pacienți au primit IL-2 (Roche) prin perfuzie continuă la 6 x 10(6) unități/m2/zi în zilele 1-5 și au suferit leucafereză în zilele 7-9. Celulele LAK au fost perfuzate în zilele 12-14. IL-2 a fost administrată la 2 x 10(6) unităţi/m2/zi în zilele 10-20. Cohorte de pacienți au primit PTX la 2,5 (n = 3), 3,1 (n = 6), 3,9 (n = 6) și 4,9 (n = 3) mg/kg la 30 de minute perfuzie iv la fiecare 4 ore în zilele 0-5 și 10-20 și Cipro (500 mg po la fiecare 12 ore) în zilele 1-5 și 10-20. Toxicitatea a fost comparată cu cea observată la 33 de pacienți de control istoric care au primit 37 de cicluri dintr-un regim identic de IL-2/LAK fără PTX/Cipro. PTX la 2,5-3,9 mg/kg și Cipro au fost bine tolerate. Doza maximă tolerată de PTX a fost de 3,9 mg/kg. Vărsăturile limitatoare de doză (n = 1) și fibrilația atrială (n = 2) au apărut la 4,9 mg/kg și au fost reversibile. Au fost observate două răspunsuri complete, unul parțial și unul minor. Pacienții tratați cu 3,9 mg/kg PTX au primit 95,0% din doza planificată de IL-2, comparativ cu 72,8% la pacienții de control (P < 0,025), în primul rând datorită unei incidenţe mai scăzute a azotemiei şi a acidozei metabolice la pacienţii trataţi cu PTX/Cipro decât a fost observată la pacienţii de control istoric. Rezultatele acestui studiu demonstrează că PTX/Cipro poate fi administrat la pacienții cărora li se administrează IL-2/LAK fără pierderea aparentă a eficacității terapeutice. 

Carcinom bilateral cu celule renale asincrone cu metastaze pulmonare: raport de caz al unui pacient tratat NUMAI cu Extract Viscum album intravenos și subcutanat de doză mare pentru o a doua leziune renală

Secțiunea următoare

Abstract

Istoric: Carcinomul celular renal asincron bilateral (RCC) este rar. Imunoterapia este tratamentul de primă linie pentru CCR avansat, necontrolat prin terapie locoregională. Extractele de  Viscum album (VAE) au demonstrat că îmbunătățesc calitatea vieții, precum și proprietățile imunologice și antineoplastice în diferite tipuri de cancer. Raport de caz: Un bărbat în vârstă de 67 de ani a fost diagnosticat cu Fuhrman gradul 3/4 RCC, stadiul pT1bN0M0 la rinichiul drept. În următorii 6 ani, a suferit o nefrrectomie dreaptă și două metastasectomii (plămâni). Apoi, a fost detectată o leziune a CCR a rinichiului stâng. Pacientul a refuzat o a doua nefrectomie și a fost tratat numai cu doză mare intravenoasă și VAE subcutanată ulterioară. O zonă centrală necrotică și un halo peritumoral au fost observate la o monitorizare cu ultrasunete începând cu luna 7. Pacientul nu a prezentat nicio evoluție suplimentară a CCR în următorii 2,5 ani. 

Concluzie: În măsura în care știm, acesta este primul raport al unui pacient cu CCR metastatic cu o leziune a CCR al celui de-al doilea rinichi tratat exclusiv cu VAE intravenoasă și subcutanată cu doză mare, asociat cu 2,5 ani de supraviețuire fără progresie o bună calitate a vieții. Utilizarea VAE în CCR trebuie documentată cu atenție și publicată pentru a determina cercetările viitoare.

Carcinoamele cu celule renale (CCR), care au originea în cortexul renal, constituie 80-85% din toate neoplasmele renale primare. Incidența globală variază mult, cu cele mai mari rate în Republica Cehă și America de Nord ( 1 ). În Statele Unite, există aproximativ 65.000 de cazuri noi și aproape 15.000 de decese cauzate de CCR în fiecare an ( 2 ). CCR este mai frecventă la bărbați și apare predominant în a șasea-a opta decadă a vieții ( 3 ). Subtipul cu celule clare (ccRCC) este cel mai frecvent (75-85%). Un grad nuclear mare (gradul Fuhrman 3-4) sau prezența unui model sarcomatoid este asociat cu prognostic slab ( 4 ). RCC se prezintă ca o boală localizată (limitată la rinichi, 65%), regională (răspândită în ganglionii limfatici regionali, 16%) sau metastatică (16%). CCR bilaterală fără o componentă ereditară este rară (3-5% din cazuri) și tinde să fie asincronă, apărând în termen de 10 ani de la diagnosticul și tratamentul primar ( 5 ). Studiile au sugerat rate de supraviețuire inferioare pentru CCR asincron, dar alții nu au găsit diferențe în comparație cu CCR bilaterală sincronă ( 6 – 8 ).

Chirurgia (nefrrectomie radicală sau parțială) poate fi adesea curativă la pacienții cu CCR localizată. Nu există o terapie sistemică de adjuvant definit după rezecția chirurgicală completă. Pentru pacienții cu risc ridicat de recurență tumorală după nefrectomie, sunitinib a fost aprobat pe baza îmbunătățirilor supraviețuirii fără boli în comparație cu placebo, dar cu costul unei toxicități ridicate ( 9 ). Rezecția metastazelor solitare din CCR este asociată cu o rată de supraviețuire de 5 ani de la 35% la 50% la pacienții selectați ( 10 ). Imunoterapia cu inhibitori ai punctului de control și terapia vizată molecular sunt tratamente de primă linie pentru pacienții cu CCR avansată a căror boală nu este controlată prin terapie locoregională definitivă ( 11 ).

Extractul de album Viscum (VAE) este obținut din vâscul european ( V. album ), un arbust hemi-parazitic care crește pe diferiți arbori gazdă (de exemplu frasin, mesteacăn, măr, stejar) și conține o varietate de compuși bioactivi, cel mai studiat fiind lectine de vâsc și viscotoxine ( 12 , 13 ). VAE are efecte puternice care provoacă citotoxic și apoptoză, ceea ce duce la stimularea imunitară și la inhibarea migrației celulelor tumorale și la neoangiogeneză, inclusiv la reglarea în jos a unei varietăți de gene canceroase implicate în progresia tumorii ( 14-17 ). VAE este utilizat pe scară largă ca preparate standardizate injectabile în terapia de susținere în rândul pacienților cu cancer, în special în țările de limbă germană ( 13 ). Extractele sunt administrate parenteral (subcutanat, intravenos) într-o doză în creștere conform unui program adaptat individual. Au fost raportate aplicații intratumorale și intracavitare, chiar și în doze mari ( 18 ). Studiile clinice au arătat o îmbunătățire a calității vieții și efectele promițătoare ale VAE asupra supraviețuirii la pacienții cu cancer ( 19 – 21 ). Remisiunile tumorale au fost raportate în studii mici și cazuri individuale, de obicei după aplicații locale cu doze mari de VAE ( 22 – 26 ). Într-un raport de caz recent, a fost raportat un timp îndelungat de supraviețuire la un pacient cu RCC tratat în mod adițional cu VAE ( 27 ). Din cunoștințele noastre, nu au fost publicate date clinice cu privire la utilizarea exclusivă a dozei mari intravenoase și ulterior VAE subcutanată în CCRCC asincron bilateral.

Secțiunea anterioară Secțiunea următoare

Raport de caz

Un bărbat peruvian de 67 de ani suferea de oboseală neobișnuită și febră de 4 luni. O scanare tomografică computerizată a arătat o leziune la rinichiul drept și nicio leziune la cel stâng. Pacientul a suferit o nefrrectomie radicală dreaptă, care a prezentat o tumoră de 5,5 × 5,0 × 4,9 cm cu gradul Fuhrman 3-4 și un model cu celule clare (pT1bN0M0) ( figura 1 A și B ). Trei ani mai târziu, a suferit segmentectomie pentru o leziune (1,9 × 1,8 × 1,6 cm) în plămânul superior drept, care a fost diagnosticat ca metastază CCR ( Figura 1C ). Un an mai târziu, pacientul a suferit lobectomie superioară dreaptă pentru o nouă leziune metastatică care a apărut în același plămân (la fel de confirmat ca o metastază a CCR). Alți 3 ani mai târziu, o tumoră renală contralaterală a fost descoperită în timpul supravegherii periodice. Nu a existat antecedente familiale de CCR ereditare. Oncologul lui a sugerat o nefrrectomie stângă radicală; cu toate acestea, pacientul a refuzat din cauza dependenței de dializă după operație. Pacientul a decis să caute o altă opțiune de tratament cu o abordare integrativă și s-a prezentat la Instituția noastră (Centro Médico Antroposófico). A fost începută terapia cu o doză mare intravenoasă și subcutanată ulterioară de VAE din cenușa arborelui gazdă, AbnobaVISCUM® Fraxini (ABNOBA GmbH, Pforzheim, Germania) în doză crescândă de trei ori pe săptămână (pentru detalii ale cursului a se vedea tabelul I și figura 2 ). NU au fost utilizate alte tratamente specifice cancerului.

Imagistica prin rezonanță magnetică după 21 de luni de terapie cu VAE a arătat o tumoare ușor crescută de 4,5 × 4,7 × 5 cm ( față de 4,5 × 3,6 × 3,3 cm la nivelul inițial). O examinare cu ultrasunete de urmărire a fost efectuată periodic. O zonă centrală necrotică și un halo peritumoral au apărut în luna 7 și au fost observate până la ultima evaluare a pacientului în luna 28 (Figurile 2 și 3 ). Cea mai mare lățime a zonei necrotice (9,7 mm) și halo peritumoral (4-5 mm) au fost observate în lunile 11 și 18. Din luna 18, halo peritumoral a fost observat a fi incomplet ( figura 3 ). Tumora a păstrat hipervascularitatea periferică și centrală, așa cum a fost observată prin ecografia Doppler color; nivelul seric al creatininei și indicele rezistiv renal au rămas stabile, în cadrul valorilor normale.

Pacientul a rămas asimptomatic cu o bună calitate a vieții pe toată perioada de tratament. Nu a prezentat nicio reacție adversă la aplicațiile VAE intravenoase și subcutanate. După 2,5 ani de tratament VAE, 9 luni de tratament intravenos și tratament subcutanat ulterior, nu a fost detectată nicio evoluție a tumorii.

Terapii antecedente și concomitente. La prezentare, pacientul era un inginer pensionar, căsătorit și avea doi copii. Înotase regulat și o făcuse de când era foarte tânăr. Diagnosticele ulterioare au fost hipertensiunea arterială (la vârsta de 37 de ani) și herniile inghinale bilaterale (operate). El a avut un diagnostic prezumtiv de tuberculoză renală și a primit tratament specific cu antibiotice doar 1 săptămână; acesta a fost oprit din cauza constatărilor tomografiei computerizate și, ulterior, raportul patologic a confirmat un diagnostic de CCC. Medicamentele zilnice pentru hipertensiune arterială includeau 100 mg atenolol, 25 mg clortalidonă și 20 mg enalapril. De asemenea, pacientul a luat suplimente alimentare: vitamina C, acid folic, magneziu și zinc. Mai mult, el a urmat o dietă cu sare și proteine ​​reduse pentru a proteja funcția renală.

Perspectiva pacientului. „De acum încolo, perspectiva mea este de a-mi consolida deplina securitate în vâsc. Mai departe, (pentru a obține mai multe informații despre proprietățile și aplicațiile sale – pe scurt, pentru a afla mai multe. Așa că, pe cât posibil, am contribuit la diseminarea sa în cercul meu de prieteni la îndemâna mea. Știam produsul într-un moment foarte critic; ar fi a patra mea operație oncologică și, de această dată, în singurul meu rinichi care ar fi foarte prost tratat cu o operație care înlătură tumora. Am primit cererile de vâsc cu multă credință și (eram) convins că am dreptate, știam și cazuri de prieteni apropiați, cu rezultate surprinzătoare. ”

Secțiunea anterioară Secțiunea următoare

Discuţie

Raportăm un caz la un pacient cu detectarea unei tumori ccRCC a rinichilor contralaterali după un istoric de CCRCC și recurențe metastatice la plămâni (stadiul IV CCRCC asincron bilateral), care a prezentat o boală stabilă timp de 2,5 ani sub tratament doar cu doză mare VAE intravenoasă și subcutanată, după ce a refuzat operația oncologică. În timpul tratamentului cu VAE, la ecografie s-a observat o zonă necrotică centrală și un halo peritumoral. Nu a fost utilizat niciun alt tratament specific cancerului.

Vezi versiunea mai mare:

• În această pagină
• Într-o fereastră nouă

Figura 1.

Biopsia tumorii renale primare (colorație de hematoxilină și eozină): A: carcinom cu celule renale cu celule clare de la gradul Fuhrman cu grad 3/4 cu contururi nucleare moderat neregulate și nucleoli vizibili (400 ×). B: Țesutul adipos ușor compromis (100 ×). C: Biopsia metastazei pulmonare: compatibilă cu carcinomul renal cu celule clare primare (100 ×).

Vizualizați acest tabel:

• În această fereastră
• Într-o fereastră nouă

Tabelul I.

Tratament cu Viscum album (VAE) (2,5 ani = 30 luni).

Vezi versiunea mai mare:

• În această pagină
• Într-o fereastră nouă

Figura 2.

Cronologia pacientului cu carcinom renal bilateral asincron cu stadiul IV tratat cu extract de album Viscum (VAE) timp de 30 de luni.

CCR este un neoplasm imunogen cu infiltrare frecventă a celulelor imune ( 28 ), regresie spontană ocazională ( 29 ), un număr mare de inserții de gene și mutații de ștergere ( 30 ) și rezultate impresionante din imunoterapia în subpopulații ( 31 ).

Compușii bioactivi ai VAE au proprietăți imunomodulatoare care stimulează căile sistemului imunitar înnăscut și adaptativ și duc la neutralizarea imunosupresiei induse de tumoră ( 14 , 32 ). Inducerea unui răspuns imun împotriva țesutului tumoral, cu încapsulare a tumorii sub tratament VAE, a fost descrisă într-un raport de caz privind carcinomul chistic adenoid după aplicații intratumorale ( 26 ). Încapsularea tumorii este descrisă ca un proces de creare a unui strat fibros cu o fază intermediară a inflamației, asociată cu un prognostic mai bun ( 33 , 34 ). La pacientul nostru, zona necrotică și halo peritumoral observate în tumora neremenită au prezentat două vârfuri în lățime maximă, ambele după o doză mare de VAE intravenoasă. Presupunem că halo peritumoral și necroza poate fi rezultatul unui răspuns tumoral inflamator după o doză mare de VAE intravenoasă. Reacția imunologică la VAE include stimularea și proliferarea celulelor T CD4 ⁺ , care pot activa celule inflamatorii (macrofage, celule ucigașe naturale și eozinofile) în jurul tumorii ( 14 , 35 ).

Vezi versiunea mai mare:

• În această pagină
• Într-o fereastră nouă

Figura 3.

Evoluția cu ultrasunete renală a pacientului cu carcinom cu celule renale cu celule clare în primele 24 de luni de tratament cu extract de album Viscum. O halo peritumoral și zona necrotică au fost observate începând cu luna 7 până în luna 30 (ultima monitorizare). AF: imagini cu ultrasunete de la 0, 7, 11, 14, 18 și, respectiv, 24 de luni. Săgeata în A: Tumora.

Timpurile de supraviețuire în mod excepțional îndelungate sub terapie cu VAE, fără progresie a tumorii, au fost descrise în mai multe cazuri de raportare la diferite tipuri de cancer, inclusiv RCC ( 25 , 27 , 36 – 40 ). Având în vedere proprietățile imunologice ale VAE și natura imunogenă a CCR, presupunem că tratamentul VAE a contribuit la controlul tumorii la pacientul nostru.

RCC / CCR este cunoscută și pentru reapariția tardivă; leziunile pot apărea la 10 ani sau mai mult după tratamentul chirurgical inițial ( 41 ). O tumoră renală contralaterală poate fi considerată o recurență tardivă (asincronă), dar poate reprezenta și o patologie de novo. Pentru acest caz, pacientul nu a prezentat un raport patologic al tumorii la rinichi stâng. Cu toate acestea, este dificil să se facă distincția între cele două posibilități doar pe caracteristicile clinicopatologice ( 8 ). Prezența a două metastaze pulmonare anterioare și a unei a doua tumori renale într-o perioadă de 6 ani este sugestivă pentru prezența metastazelor latente, mai degrabă decât a unui cancer primar nou. Prognosticul RCC asincron latent nu diferă semnificativ de cel al RCC unilateral, ceea ce sugerează că, în ciuda tratamentului, aceste tipuri de tumori tind să reapară; în general, cresc încet ( 41 ). Cu toate acestea, cu 3 luni înainte de diagnosticul celei de-a doua leziuni renale, evaluarea ecografică nu a evidențiat o tumoră, probabil pentru că era prea mică pentru a fi detectată în acel moment. Acest lucru poate sugera un model destul de rapid de creștere a tumorii. În plus, pacientul a avut factori de risc pentru reapariția timpurie, cum ar fi sexul masculin, vârsta înaintată, tumora în stadiul IV și gradul 3-4 al Fuhrman.

Nefrectomia radicală a CCR primară localizată poate fi curativă. Cu toate acestea, 20-30% dintre pacienți vor dezvolta în cele din urmă o boală recurentă sau metastatică ( 42 ). Pacientul nostru a avut trei recurențe pe o perioadă de 6 ani (de la diagnostic). El a decis să nu fie supus unei a doua nefrrectomii pentru ultima recidivă. Apoi, el a început cu tratament VAE singur, iar după 2,5 ani cu supraveghere continuă, nu a fost raportată nicio evoluție a tumorii.

Deoarece nu a fost utilizat niciun alt tratament specific tumorii, presupunem că VAE a contribuit la acest rezultat pozitiv. Totuși, acesta reprezintă un singur caz. În ceea ce privește starea actuală a dovezilor, injecțiile VAE nu pot înlocui intervențiile chirurgicale sau alte tratamente anticanceroase eficiente.

Secțiunea anterioară Secțiunea următoare

Concluzie

După cunoștința noastră, acesta este primul raport privind utilizarea exclusivă a tratamentului VAE intravenos și subcutanat de doză mare la un pacient cu stadiu asincron bilateral IV CCRCC, care a arătat o boală stabilă de 2,5 ani și o bună calitate a vieții. Utilizarea VAE în CCR trebuie documentată și raportată cu atenție pentru a determina cercetările viitoare.

Secțiunea anterioară Secțiunea următoare

Recunoasteri

Autorii sunt mulțumitori Stradung Integrative Medizin, Stuttgart, Germania și Christophorus Stiftung, Stuttgart, Germania pentru sprijin financiar. Mulțumim, de asemenea, Dr. Cesar Vela-Velasquez de la Institutul de Investigare a Citopatologiei (CITOPAT) pentru imaginile histologice și Dr. Yober Espinoza Zárate de la Centrul Medical Antroposófico (CMA) pentru imagini și rapoarte cu ultrasunete. Acest raport de caz a fost pregătit urmând liniile directoare CARE ( 43 ).

1. MARÍA REYNEL ¹ ⇑ ,
2. YVÁN VILLEGAS ¹ ,
3. HELMUT KIENE ² ,
4. PAUL G. WERTHMANN ² , ³ și
5. GUNVER S. KIENLE ² , ³

+ Afilieri ale autorului

1. 
   
   ¹ Centrul de Medicină Antroposofică (CMA), Lima, Peru
2. 
   
   ² Institutul de Epistemologie Aplicată și Metodologie Medicală de la Universitatea din Witten / Herdecke, Freiburg, Germania
3. 
   
   ³ Centrul de Medicină Complementară, Institutul pentru Prevenirea Infecțiilor și Epidemiologia Spitalului, Centrul Medical – Universitatea din Freiburg, Facultatea de Medicină, Freiburg, Germania

1. Corespondență la: María Reynel, Centro Médico Antroposófico, Francisco de Zela 2672, Lince, Lima 14, Lima – Perú. Tel: +51 982336673, e-mail: maria.reynel@cma.com.pe

Note de subsol

• Contribuții ale autorilor

  MR a contribuit la proiectarea raportului de caz, a colectat și furnizat date, a fost autorul principal al articolului și este garantul articolului și al tuturor datelor. YV a contribuit la proiectarea raportului de caz, a fost medicul responsabil pentru pacient, a furnizat date și a revizuit articolul. PW, GK și HK au contribuit la proiectarea raportului de caz, au revizuit articolul și au supravegheat procesul de raportare și publicare. Toți autorii au aprobat versiunea finală a articolului.

• Acest articol este accesibil online gratuit.

• Consimțământ informat

  Consimțământul scris scris pentru informațiile și imaginile pacientului care urmează să fie publicate a fost furnizat de către pacient, care a citit versiunea finală a articolului și a confirmat conținutul acestuia.

• Conflicte de interes

  Autorii nu au declarat niciun potențial conflict de interese în ceea ce privește cercetarea, autorul și / sau publicarea acestui articol.

• Primit pe 18 august 2019.
• Revizuirea a primit 3 septembrie 2019.
• Acceptat 11 septembrie 2019.

• Copyright © 2019, Institutul Internațional de Cercetare Anticancer (Dr. George J. Delinasios), Toate drepturile rezervate

Secțiunea anterioară

Referințe

1. ↵
   1. Chow WH ,
   2. Dong LM ,
   3. Devesa SS

   : Epidemiologie și factori de risc pentru cancerul renal . Nat Rev Urol 7 ( 5 ): 245 – 257 , 2010 . PMID: 20448658. DOI: 10.1038 / nrurol.2010.46

   CrossRef Medline Google Scholar
2. ↵
   1. Siegel RL ,
   2. Miller KD ,
   3. Jemal A

   : Statistici privind cancerul 2018 . CA Cancer J Clin 68 ( 1 ): 7 – 30 , 2018 . PMID: 29313949. DOI: 10.3322 / caac.21442

   CrossRef Medline Google Scholar
3. ↵
   1. Nimeni AM ,
   2. Howlader N ,
   3. Krapcho M ,
   4. Miller D ,
   5. Brest A ,
   6. Yu M ,
   7. Ruhl J ,
   8. Tatalovich Z ,
   9. Mariotto A ,
   10. Lewis DR ,
   11. Chen HS ,
   12. Feuer EJ ,
   13. Cronin KA

   (eds): SEER Cancer Statistics Review 1975-2015 , Institutul Național al Cancerului . Bethesda, MD , https://seer.cancer.gov/csr/1975_2015/ , pe baza transmiterii datelor SEER din noiembrie 2017, postate pe site-ul web SEER, aprilie 2018 .

   Google Scholar
4. ↵
   1. Weiss LM ,
   2. Gelb AB ,
   3. Medeiros LJ

   : Neoplasme epiteliale renale pentru adulți . Am J Clin Pathol 103 ( 5 ): 624 – 635 , 1995 . PMID: 7741111. DOI: 10.1093 / ajcp / 103.5.624

   CrossRef Medline Google Scholar
5. ↵
   1. Ghazali N ,
   2. Davis C ,
   3. Barrett AW ,
   4. Tighe JV

   : Carcinom renal asincron cu celule renale cu implicare metastatică a limbii . Cazul Rep Pathol 2012 : 1 – 4 , 2012 . PMID: 23008792. DOI: 10.1155 / 2012/729642

   Google Scholar
6. ↵
   1. Zincke H ,
   2. Swanson SK

   : Carcinom cu celule renale bilaterale: Influența apariției sincrone și asincrone asupra supraviețuirii pacientului . J Urol 128 ( 5 ): 913 – 915 , 1982 . PMID: 7176050. DOI: 10.1016 / S0022-5347 (17) 53274-7

   Medline Google Scholar
7. 1. Klatte T ,
   2. Patard JJ ,
   3. Wunderlich H ,
   4. Goel RH ,
   5. Lam JS ,
   6. Junker K ,
   7. Schubert J ,
   8. Böhm M ,
   9. Allhoff EP ,
   10. Kabbinavar FF ,
   11. Crepel M ,
   12. Cindolo L ,
   13. De La Taille A ,
   14. Tostain J ,
   15. Mejean A ,
   16. Soulie M ,
   17. Bellec L ,
   18. Bernhard JC ,
   19. Ferriere JM ,
   20. Pfister C ,
   21. Albouy B ,
   22. Colombel M ,
   23. Zisman A ,
   24. Belldegrun AS ,
   25. Pantuck AJ

   : Carcinom cu celule renale bilaterale metacrone: Evaluarea riscului, prognosticul și relevanța intervalului primar-liber . J Urol 177 ( 6 ): 2081 – 2087 , 2007 . PMID: 17509291. DOI: 10.1016 / j.juro.2007.01.122

   CrossRef Medline Google Scholar
8. ↵
   1. Grimaldi G ,
   2. Reuter V ,
   3. Russo P

   : Carcinom cu celule renale bilaterale familiale . Ann Surg Oncol 5 ( 6 ): 548 – 552 , 1998 . PMID: 9754765. DOI: 10.1007 / BF02303649

   CrossRef Medline Google Scholar
9. ↵
   1. Ravaud A ,
   2. Motzer RJ ,
   3. Pandha HS ,
   4. George DJ ,
   5. Pantuck AJ ,
   6. Patel A ,
   7. Chang YH ,
   8. Escudier B ,
   9. Donskov F ,
   10. Magheli A ,
   11. Carteni G ,
   12. Laguerre B ,
   13. Tomczak P ,
   14. Breza J ,
   15. Gerletti P ,
   16. Lechuga M ,
   17. Lin X ,
   18. Martini JF ,
   19. Ramaswamy K ,
   20. Casey M ,
   21. Staehler M ,
   22. Patard JJ ,
   23. S-TRAC Anchetatori

   : Sunitinib adjuvant în carcinomul cu celule renale cu risc ridicat după nefrectomie . N Engl J Med 375 ( 23 ): 2246 – 2254 , 2016 . PMID: 27718781. DOI: 10.1056 / NEJMoa1611406

   CrossRef Medline Google Scholar
10. ↵
    1. Kavolius JP ,
    2. Mastorakos DP ,
    3. Pavlovici C ,
    4. Russo P ,
    5. Burt ME ,
    6. MS Brady

    : Rezecția carcinomului cu celule renale metastatice . J Clin Oncol 16 ( 6 ): 2261 – 2266 , 1998 . PMID: 9626229. DOI: 10.1200 / JCO.1998.16.6.2261

    Abstract
11. ↵
    1. Pulberi T ,
    2. Albiges L ,
    3. Staehler M ,
    4. Bensalah K ,
    5. Dabestani S ,
    6. Giles RH ,
    7. Hofmann F ,
    8. Hora M ,
    9. Kuczyk MA ,
    10. Lam TB ,
    11. Marconi L ,
    12. Merseburger AS ,
    13. Fernández-Pello S ,
    14. Tahbaz R ,
    15. Volpe A ,
    16. Ljungberg B ,
    17. Bex A

    : Ghidul actualizat al Asociației Europene de Urologie: Recomandări pentru tratamentul cancerului renal cu celule clare metastatice de primă linie . Eur Urol 73 ( 3 ): 311 – 315 , 2018 . PMID: 29223605. DOI: 10.1016 / j.eururo.2017.11.016

    Google Scholar
12. ↵
    1. Jäger S ,
    2. Winkler K ,
    3. Pfüller U ,
    4. Scheffler A

    : Studii de solubilitate a acidului oleanolic și a acidului betulinic în soluții apoase și extracte de plante din albumul Viscum L : Planta Med 73 ( 2 ): 157 – 162 , 2007 . PMID: 17415876. DOI: 10.1055 / s-2007-967106

    CrossRef Medline Google Scholar
13. ↵
    1. Kienle GS ,
    2. Kiene H

    : Die Mistel în Der Onkologie – Fakten Und Konzeptionelle Grundlagen . Stuttgart și New York : Schattauer Verlag , 2003 .

    Google Scholar
14. ↵
    1. Singh BN ,
    2. Saha C ,
    3. Galun D ,
    4. Upreti DK ,
    5. Bayry J ,
    6. Kaveri SV

    : European Viscum album : Un agent fitoterapeutic puternic, cu substanțe fitochimice multiple, proprietăți farmacologice și dovezi clinice . RSC Adv 6 ( 28 ): 23837 – 23857 , 2016 . DOI: 10.1039 / C5RA27381A

    Google Scholar
15. 1. Podlech O ,
    2. Harter PN ,
    3. Mittelbronn M ,
    4. Pöschel S ,
    5. Naumann U

    : Extract de vâsc fermentat ca agent antitumoral multimodal în gliomii . Alternanța bazată pe dovezi Altern Med 2012 : 1 – 15 , 2012 . PMID: 23133496. DOI: 10.1155 / 2012/501796

    Scholar Google CrossRef
16. 1. Elluru SR ,
    2. Duong Van Huyen JP ,
    3. Delignat S ,
    4. Prost F ,
    5. Heudes D ,
    6. Kazatchkine MD ,
    7. Friboulet A ,
    8. Kaveri SV

    : Proprietățile antiangiogene ale extractelor de album viscum sunt asociate cu citotoxicitatea endotelială . Anticancer Res 29 ( 8 ): 2945 – 2950 , 2009 . PMID: 19661299.

    Rezumat / GRATUIT Text complet
17. ↵
    1. Beztsinna N ,
    2. de Matos MBC ,
    3. Walther J ,
    4. Heyder C ,
    5. Hildebrandt E ,
    6. Leneweit G ,
    7. Mastrobattista E ,
    8. Kok RJ

    : Analiza cantitativă a absorbției mediate de receptori și a activității pro-apoptotice a lectinei-1 de vâsc prin imagistică cu conținut ridicat . Sci Rep 8 ( 1 ): 2768 , 2018 . PMID: 29426932. DOI: 10.1038 / s41598-018-20915-y

    Google Scholar
18. ↵
    1. Kienle GS ,
    2. Kiene H

    : Terapia complementară a cancerului: o revizuire sistematică a unor studii clinice potențiale pe extracte antroposofice de vâsc . Eur J Med Res 12 ( 3 ): 103 – 119 , 2007 . PMID: 17507307.

    Medline Google Scholar
19. ↵
    1. Kienle GS ,
    2. Kiene H

    : Articolul de revizuire: Influența extraselor de Viscum album L (vâscul european) asupra calității vieții la pacienții cu cancer: O revizuire sistematică a studiilor clinice controlate . Integr Cancer Ther 9 ( 2 ): 142 – 157 , 2010 . PMID: 20483874. DOI: 10.1177 / 1534735410369673

    CrossRef Medline Google Scholar
20. 1. Tröger W ,
    2. Galun D ,
    3. Reif M ,
    4. Schumann A ,
    5. Stanković N ,
    6. Milićević M

    : Calitatea vieții pacienților cu cancer pancreatic avansat în timpul tratamentului cu vâsc . Dtsch Aerzteblatt Online 111 ( 29-30 ): 493 – 502 , 2014 . PMID: 25142075. DOI: 10.3238 / arztebl.2014.0493

    Google Scholar
21. ↵
    1. Tröger W ,
    2. Galun D ,
    3. Reif M ,
    4. Schumann A ,
    5. Stanković N ,
    6. Milićević M

    : Viscum album [L.] terapie extrasă la pacienții cu cancer pancreatic local avansat sau metastatic: Un studiu clinic randomizat asupra supraviețuirii globale . Eur J Cancer 49 ( 18 ): 3788 – 3797 , 2013 . PMID: 23890767. DOI: 10.1016 / j.ejca.2013.06.043

    CrossRef Medline Google Scholar
22. ↵
    1. Orange M ,
    2. Fonseca M ,
    3. Dantelă A ,
    4. von Laue HB ,
    5. Geider S

    : Răspunsuri tumoare durabile după inducerea dozei primare mari cu extracte de vâsc: Două rapoarte de caz Eur J Integr Med 2 ( 2 ): 63 – 69 , 2010 . DOI: 10.1016 / j.eujim.2010.04.001

    Scholar Google CrossRef
23. 1. Orange M ,
    2. Dantelă A ,
    3. Deputatul Fonseca ,
    4. Von Laue BH ,
    5. Geider S ,
    6. Kienle GS

    : Regresie durabilă a limfomului cutanat primar cutanat în urma tratamentului cu vâsc care induce febră: Două rapoarte de caz . Glob Adv Heal Med 1 ( 1 ): 18 – 25 , 2012 . PMID: 24278797. DOI: 10.7453 / gahmj.2012.1.1.006

    Google Scholar
24. 1. Werthmann PG ,
    2. Sträter G ,
    3. Friesland H ,
    4. Kienle GS

    : Răspuns durabil de carcinom cutanat cu celule scuamoase în urma injecțiilor peri- lezive de doză mare de extracte de album Viscum – Un raport de caz . Fitomedicină 20 ( 3-4 ): 324 – 327 . PMID: 23394841. DOI: 10.1016 / j.phymed.2012.11.001

    Google Scholar
25. ↵
    1. Werthmann PG ,
    2. Hintze A ,
    3. Kienle GS

    : Remisiune completă și supraviețuirea pe termen lung a unui pacient cu metastaze de melanom tratate cu extract de album Viscum care induce febră în doze mari . Medicină 96 ( 46 ): e8731 , 2017 . PMID: 29145317. DOI: 10.1097 / MD.0000000000008731

    Google Scholar
26. ↵
    1. Werthmann PG ,
    2. Helling D ,
    3. Heusser P ,
    4. Kienle GS

    : Răspuns tumoral în urma unei doze mari de intratumorală a albumului Viscum la un pacient cu carcinom chistic adenoid . Cazul Rep , 2014 . PMID: 25082867. DOI: 10.1136 / bcr-2013-203180

    Google Scholar
27. ↵
    1. Werthmann PG ,
    2. Kindermann L ,
    3. Kienle GS

    : Chimioimunoterapie în carcinomul cu celule renale avansate: raport de caz al unui supraviețuitor de lungă durată tratat în mod suplimentar cu extracte de album Viscum . Complement Med Res 26 : 276 – 279 , 2019 . PMID: 30897582. DOI: 10.1159 / 000496866

    Google Scholar
28. ↵
    1. Șenbabaoğlu Y ,
    2. Gejman RS ,
    3. Winer AG ,
    4. Liu M ,
    5. Van Allen EM ,
    6. de Velasco G ,
    7. Miao D ,
    8. Ostrovnaya I ,
    9. Burghiu E ,
    10. Luna A ,
    11. Weinhold N ,
    12. Lee W ,
    13. Manley BJ ,
    14. Khalil DN ,
    15. Kaffenberger SD ,
    16. Chen Y ,
    17. Danilova L ,
    18. Voss MH ,
    19. Coleman JA ,
    20. Russo P ,
    21. Reuter VE ,
    22. Chan TA ,
    23. Cheng EH ,
    24. Scheinberg DA ,
    25. Li MO ,
    26. Choueiri TK ,
    27. Hsieh JJ ,
    28. Sander C ,
    29. Hakimi AA

    : Caracterizarea microambientului imunitar tumoral în carcinomul cu celule renale cu celule clare identifică semnături ARN de mesagerie prognostice și imunoterapeutice relevante . Genom Biol 17 ( 1 ): 231 , 2016 . PMID: 27855702. DOI: 10.1186 / s13059-016-1092-z

    CrossRef Medline Google Scholar
29. ↵
    1. Vogelzang NJ ,
    2. Preot ER ,
    3. Borden L

    : Regresie spontană a metastazelor pulmonare dovedite histologic din carcinomul cu celule renale: caz cu urmărire de 5 ani . J Urol 148 ( 4 ): 1247 – 1248 , 1992 . PMID: 1404646. DOI: 10.1016 / S0022-5347 (17) 36874-x

    Medline Google Scholar
30. ↵
    1. Turajlic S ,
    2. Litchfield K ,
    3. Xu H ,
    4. Rosenthal R ,
    5. McGranahan N ,
    6. Citind JL ,
    7. Wong YNS ,
    8. Rowan A ,
    9. Kanu N ,
    10. Al Bakir M ,
    11. Camere T ,
    12. Salgado R ,
    13. Savas P ,
    14. Loi S ,
    15. Birkbak NJ ,
    16. Sansregret L ,
    17. Gore M ,
    18. Larkin J ,
    19. Quezada SA ,
    20. Swanton C

    : Neoantigene specifice tumorilor derivate de inserție și ștergere și fenotipul imunogen: O analiză a cancerului . Lancet Oncol 18 ( 8 ): 1009 – 1021 , 2017 . PMID: 28694034. DOI: 10.1016 / S1470-2045 (17) 30516-8

    CrossRef Medline Google Scholar
31. ↵
    1. Curti BD

    : Imunoterapie în cancerul renal avansat – Este posibilă vindecarea? N Engl J Med 378 ( 14 ): 1344 – 1345 , 2018 . PMID: 29562143. DOI: 10.1056 / nejme1801682

    Google Scholar
32. ↵
    1. Steinborn C ,
    2. Klemd AM ,
    3. Sanchez-Campillo AS ,
    4. Rieger S ,
    5. Scheffen M ,
    6. Sauer B ,
    7. Garcia-Käufer M ,
    8. Urech K ,
    9. Follo M ,
    10. Ücker A ,
    11. Kienle GS ,
    12. Huber R ,
    13. Gründemann C

    : Viscum album neutralizează imunosupresia indusă de tumoră într-un model de celule in vitro uman . PLoS One 12 ( 7 ): e0181553 , 2017 . PMID: 28719632. DOI: 10.1371 / journal.pone.0181553

    Google Scholar
33. ↵
    1. Barr LC

    : Încapsularea tumorilor . Clin Exp Metastasis 7 ( 3 ): 277 – 282 , 1989 . DOI: 10.1007 / BF01753680

    CrossRef Medline Google Scholar
34. ↵
    1. Wu TH ,
    2. Yu MC ,
    3. Chen TC ,
    4. Lee CF ,
    5. Chan KM ,
    6. Wu TJ ,
    7. Chou HS ,
    8. Lee WC ,
    9. Chen MF

    : Încapsularea este un factor prognostic semnificativ pentru un rezultat mai bun în carcinomul hepatocelular mare . J Surg Oncol 105 ( 1 ): 85 – 90 , 2012 . PMID: 22161900. DOI: 10.1002 / jso.22060

    Medline Google Scholar
35. ↵
    1. Haabeth OAW ,
    2. Lorvik KB ,
    3. Yagita H ,
    4. Bogen B ,
    5. Corthay A

    : Interleukina-1 este necesară pentru eradicarea cancerului mediată de celulele Th1 specifice tumorii . Oncoimmunologie 5 ( 1 ): e1039763 , 2016 . PMID: 26942052. DOI: 10.1080 / 2162402X.2015.1039763

    Google Scholar
36. ↵
    1. Werthmann P ,
    2. Kempenich R ,
    3. Kienle GS

    : Supraviețuire pe termen lung fără tumori la un pacient cu cancer ovarian epitelial în stadiul IV supus chimioterapiei cu doze mari și tratament cu extract de album Viscum : Un raport de caz . Perm J 23 : 18 – 025 , 2018 . PMID: 30589407. DOI: 10.7812 / TPP / 18-025

    Google Scholar
37. 1. Werthmann PG ,
    2. Kempenich R ,
    3. Lang-Avérous G ,
    4. Kienle GS

    : Supraviețuirea pe termen lung a unui pacient cu cancer pancreatic avansat sub tratament adjuvant cu extracte de album Viscum : Un raport de caz . World J Gastroenterol 25 ( 12 ): 1524 – 1530 , 2019 . PMID: 30948915. DOI: 10.3748 / wjg.v25.i12.1524

    Google Scholar
38. 1. Werthmann PG ,
    2. Inter P ,
    3. Welsch T ,
    4. Sturm AK ,
    5. Grützmann R ,
    6. Debus M ,
    7. Sterner MG ,
    8. Kienle GS

    : Supraviețuirea pe termen lung fără tumori la un pacient cu carcinom pancreatic metastatic cu FOLFIRINOX / Mitomicină, doză mare, extracte de album Viscum care provoacă febră și rezecție R0 ulterioară . Medicină 97 ( 49 ): e13243 , 2018 . PMID: 30544385. DOI: 10.1097 / MD.0000000000013243

    Google Scholar
39. 1. Gutsch J ,
    2. Werthmann PG ,
    3. Rosenwald A ,
    4. Kienle GS

    : Remisiune completă și supraviețuire pe termen lung a unui pacient cu limfom cu celule B difuze mari sub extracte de album Viscum după rezistența la R-CHOP: Un raport de caz . Anticancer Res 38 ( 9 ): 5363 – 5369 , 2018 . PMID: 30194190. DOI: 10.21873 / anticanres.12865

    Rezumat / GRATUIT Text complet
40. ↵
    1. Werthmann PG ,
    2. Saltzwedel G ,
    3. Kienle GS

    : Regresie minoră și supraviețuire îndelungată (56 de luni) la un pacient cu mezoteliom pleural malign sub albumul Viscum și extracte de Helleborus niger – un raport de caz . J Thorac Dis 9 ( 12 ): E1064 – E1070 , 2017 . PMID: 29312767. DOI: 10.21037 / jtd.2017.11.56

    Google Scholar
41. ↵
    1. Kume H ,
    2. Teramoto S ,
    3. Kitamura T

    : Carcinom cu celule renale bilaterale metacrone cu un interval de peste 10 ani . Int Urol Nephrol 41 ( 4 ): 843 – 846 , 2009 . PMID: 19381854. DOI: 10.1007 / s11255-009-9570-9

    CrossRef Medline Google Scholar
42. ↵
    1. Ali O ,
    2. Fishman EK ,
    3. Kawamoto S

    : Carcinom cu celule renale recurente în urma tratamentului cu nefrectomie și ablație: perspectiva radiologiei . Eur J Radiol 107 : 134 – 142 , 2018 . PMID: 30292257. DOI: 10.1016 / j.ejrad.2018.05.002

    Google Scholar
43. ↵
    1. Gagnier JJ ,
    2. Kienle G ,
    3. Altman DG ,
    4. Moher D ,
    5. Sox H ,
    6. Riley D ,
    7. CARE Group

    : Ghidul CARE: elaborarea ghidului raportului de caz clinic bazat pe consens . J Clin Epidemiol 67 ( 1 ): 46 – 51 , 2014 . PMID: 24035173. DOI: 10.1016 / j.jclinepi.2013.08.003

    CrossRef Medline Google Scholar

Efectele exercițiului fizic și a alimentației sănătoase hipocalorice asupra indicilor de stare de sănătate psihologică, reglarea axei hipotalamică-hipofizară-suprarenală și a funcției imunitare după cancerul mamar în stadiu incipient: un studiu controlat randomizat

Abstract

INTRODUCERE:

Multe femei se confruntă cu stres emoțional, depresie și anxietate după un diagnostic de cancer de sân. Stresul psihologic și depresia au fost asociate cu o regregare a axei hipotalamice-hipofizare-suprarenale (HPA) care poate afecta negativ funcționarea sistemului imunitar și impactul asupra supraviețuirii. Acest studiu a investigat efectele unei intervenții în stilul de viață asupra indicilor de stare de sănătate psihologică, reglarea axelor HPA și funcția imunitară la femeile supraponderale care se recuperează din tratamentul cancerului de sân în stadiu incipient.

METODE:

Un total de 85 de femei tratate pentru cancer de sân cu 3 până la 18 luni anterior au fost alocate la întâmplare la un program de 6 luni de exerciții și un program alimentar sănătos hipocaloric, plus îngrijire obișnuită sau îngrijire obișnuită singur (grup de control). Femeile din grupul de intervenție au primit trei sesiuni de exerciții supravegheate pe săptămână și sfaturi dietetice individualizate, completate de seminarii de nutriție săptămânală. Simptome depresive (Beck Depression Inventory version II: BDI-II), stres perceput (Perceived Stress Scale: PSS), ritmuri salivare de cortizol diurn; s-au evaluat citokinele inflamatorii (IL-6 și factorul de necroză tumorală), numărul de fenotipuri de leucocite, citotoxicitatea celulară cu killer natural (NK) și proliferarea limfocitelor după stimularea mitogenă au fost evaluate la început și după o lună de 6 luni.

REZULTATE:

Comparativ cu grupul de control, grupul de intervenție a prezentat o reducere a simptomelor depresive (diferență medie ajustată, intervale de încredere de 95% (IC 95%): -3.12, -1,03 până la -5,26; P = 0,004) la 6 luni de urmărire în creștere, dar nici o scădere semnificativă a scorurilor PSS (-2.07, -4.96 la 0.82; P = 0.16). Intervenția în stilul de viață a avut, de asemenea, un impact semnificativ asupra ritmului de cortizol salivar diurn, comparativ cu îngrijirea obișnuită, evidențiată de o creștere a cortizolului salivar dimineață la urmărirea de 6 luni (P <0,04), indicând o modificare a reglării axei HPA. Femeile din grupul de control au avut un număr mai mare de leucocite, neutrofile și limfocite în comparație cu grupul de intervenție la urmărirea de 6 luni (P ≤0.05), în timp ce nu a existat nicio diferență în numărul de celule NK (P = 0.46), NK citotoxicitate celulară (P = 0,85) sau răspunsuri de proliferare a limfocitelor (P = 0,11) între cele două grupuri.

CONCLUZIE:

Rezultatele noastre arată că intervenția în stilul de viață a avut ca rezultat o reducere a simptomelor depresive și o normalizare a reglării axelor HPA. Astfel de schimbări ar putea avea implicații importante pentru supraviețuirea pe termen lung la femeile care se recuperează din tratamentul cancerului la sân timpuriu.

INSCRIEREA PROBLEI:

Încercări controlate curente: ISRCTN08045231.

PMID: 

24731917 

PMCID: 

PMC4052984 

DOI: 

10.1186 / bcr3643

[Indexat pentru MEDLINE] 

Articol PMC gratuit- CITITI ARTICOLUL COMPLET

 Saxton JM Scott EJ , Daley AJ , Woodroofe M , Mutrie N , Crank H , Powers HJ , Coleman RE .

Chemoimmunoterapie în carcinomul celular renal avansat: un raport de caz al unui supraviețuitor de lungă durată tratat în mod suplimentar cu extracte de Viscum album

Abstract

Introducere: Carcinomul cu celule renale metastatice are un prognostic slab. Abordările de tratament cu imunoterapie arată rezultate promițătoare în subpopulații. Extractele de album Viscum – utilizate ca adjuvant la tratamentul cancerului – au proprietăți citotoxice, apoptogene și de stimulare a imunității și prezintă efecte sinergice cu agenții chimioterapici.

Raport de caz: Un bărbat în vârstă de 51 de ani a fost diagnosticat cu carcinom renal metastatic cu histologie de celule clare, care a fost clasificat ca pT3a, N1, M1, G3. S-a efectuat nefrectomie, iar pacientul a primit chimioimunoterapie (interferon-α2a, interleukin-2, fluorouracil, izotretinoină). În plus, a primit extracte de viscum album  ca perfuzii intravenoase și injecții subcutanate. La un an de la operație, pacientul a fost în remisiune completă, care este ok 18 ani după diagnosticul inițial. 

Discuție: Acest caz arată o supraviețuire extraordinar de lungă a unui pacient cu carcinom cu celule renale metastazate sub chimioimunoterapie și extracte de album V. care induc febră. Acest tratament combinat ar fi putut contribui sinergic la remiterea și controlul tumorii. În ceea ce privește relevanța clinică, sunt necesare investigații suplimentare.

Autorii). Publicat de S. Karger AG, Basel

Werthmann PG a, c · Kindermann L. b · Kienle GS a, c Afilierile Autorului Autorul corespunzator Cuvinte cheie: carcinom cu celule clare renale Interleukin-2 Interferon-α2a 13- cis -Retinoic acid Viscum album

Complement Med Res 2019; 26: 276–279

https://doi.org/10.1159/000496866

• ABSTRACT
• TEXT COMPLET
• PDF
• REFERINȚE
• EXTRASE: 1

• Mergeți în partea de sus
• Abstract

RECOMANDĂ ACEST

PDF FULLTEXT

---

---

Introducere

Cancerul renal are o incidență ridicată și în creștere (12,1 / 100 000 în Europa [ 1 ]), cu predominanță masculină de aproximativ 2: 1. Factorii de risc sunt fumatul, obezitatea și hipertensiunea arterială [ 2 ]. Rata de supraviețuire a cancerului renal s-a îmbunătățit – în special datorită detectării precoce, a tehnicilor chirurgicale rafinate și a noilor agenți terapeutici [ 3 ].

Carcinomul cu celule renale reprezintă 90% din toate cancerele renale, iar carcinomul cu celule clare (ccRCC) este cel mai frecvent subtip histologic al acestuia (aproximativ 75%). Tratamentul recomandat este excizia / citoreductia chirurgicală în toate etapele. Imunoterapia și terapiile țintite sunt utilizate în stadii avansate ale bolii [ 4 ]. Histologic, ccRCC arată rate de infiltrare extraordinar de mari cu celule T [ 5 ]; CCRCC arată un număr foarte mare de mutații de inserare și ștergere, în comparație cu alte tipuri de cancer [ 6 ], iar remisiunea spontană a metastazelor pulmonare a fost raportată ocazional [ 7 , 8 ]. Aceste proprietăți fac ca această tumoră să fie imunogenă.

Diferite specii de album Viscum au fost utilizate în medicamentele tradiționale și au fost cercetate pe scară largă științific în ultimele câteva decenii [ 9 ]. Extractele de album Viscum (VAE) – extracte apoase din vâscul european ( Viscum album L.) – arată o varietate de proprietăți antineoplazice: efecte citotoxice și proapoptotice, stimularea imună, reglarea în jos a genelor cancerului (de exemplu, transformarea factorului de creștere β și a metaloproteinazelor matrice) , reducerea migrației celulare și interferența cu angiogeneza tumorală [ 9 – 12 ]. Compușii activi farmacologic includ lectine de vâsc, viscotoxine, oligo- și polizaharide, flavonoide și acizi triterpene [ 9 ]. Diferite preparate comerciale VAE pentru injecție (de obicei subcutanat, dar și intralesional sau intravenos) sunt utilizate ca terapie de susținere la pacienții cu cancer [ 13 ].

VAE sunt sigure, chiar și atunci când sunt utilizate în doze mai mari; au reacții adverse dependente de doză, auto-limitate, cum ar fi eritemul la locul injecției, febră, simptome asemănătoare gripei și reacții pseudoalergice rare [ 14 , 15 ]. Într-un studiu realizat de Brinkman și Hertle [ 16 ], tratamentul cu VAE a fost comparat cu imunoterapia în CCR avansat și a arătat mai puține răspunsuri la terapie și mai puține efecte secundare. Remisiunea tumorii a fost descrisă în mod repetat, de regulă sub tratament cu doze mari de VAE [ 17 ], iar supraviețuirea prelungită a fost observată într-un studiu efectuat la pacienții cu cancer pancreatic avansat [ 18 ].

Raport de caz

Un angrosist în vârstă de 51 de ani a prezentat tuse cronică pe care a experimentat-o ​​timp de 5 luni. Nu a avut simptome suplimentare, nici hipertensiune, nici o greutate normală a corpului; a încetat fumatul cu 12 ani înainte. El a fost diagnosticat cu RCC metastatic și s-a efectuat nefrrectomie cu metastasectomie (a metastazelor epicardice); din cauza hemoglobinei scăzute, după operație a trebuit să fie administrate 2 concentrate de celule roșii. Tumora primară a avut o dimensiune de 110 × 90 × 95 mm. Investigațiile histologice au arătat în principal celule clare de carcinom cu celule; cu toate acestea, regiunile celulelor fusului și celulelor granulare au fost prezente. Investigația radiologică a arătat metastaze pulmonare, iar tumora a fost clasificată în pT3a, N1, M1, G3.

Pacientul a fost înscris într-un studiu clinic care a investigat eficacitatea și siguranța chimioimunoterapiei și a primit 3 cicluri de interferon-α2a subcutanat (IF-α2a), interleukin-2 (IL-2), fluorouracil intravenos (5-FU) și oral izotretinoină [ 19 ]. Regimul a fost IF-α2a (5 × 10 ⁶ UI / m ² , ziua 1, săptămâni 1 + 4; zile 1, 3, 5, săptămâni 2-3; 10 × 10 ⁶ UI / m ² , zile 1, 3, 5, săptămâni 5–8), IL-2 (10 × 10 ⁶ UI m ² , de două ori pe zi, zile 3–5, săptămâni 1 + 4; 5 × 10 ⁶ UI / m ² , zile 1, 3, 5, săptămâni 2 + 3) și izotretinoină (20 mg de trei ori pe zi) peste 8 săptămâni. A prezentat greață, vărsături și pierderi în greutate de 12 kg în perioada de tratament.

Pacientul a cerut medicului său general, care a avut o pregătire specială în medicina integrativă, pentru tratament suplimentar și a primit VAE sub formă de perfuzii intravenoase și injecții subcutanate, în plus față de chimioimunoterapie. Acest tratament a fost ales pentru a crește calitatea vieții și pentru a contribui la controlul tumorii. Infuziile de VAE au fost administrate bi-săptămânal, iar VAE subcutanat au fost injectate de două ori pe săptămână, dar nu în zilele de tratament chimiomunoterapeutic. După tratamentul VAE intravenos, pacientul a prezentat o febră ușor peste 38 ° C, care s-a rezolvat după 1,5 zile. Siturile de injecție subcutanată au prezentat semne de ușoară indurare și inflamație, care au fost auto-limitate.

După 7 luni de terapie, s-a observat un răspuns parțial al metastazelor pulmonare în tomografia computerizată; La un an de la operație, pacientul a fost în remisiune completă a tuturor leziunilor tumorale, care au rămas stabile până la publicarea acestui raport – la 18 ani de la diagnosticul inițial – sub tratament continuu VAE subcutanat (Fig. 1 ) Pacientul se bucură în prezent de o bună calitate a vieții, are o greutate corporală de 145 kg (dimensiune 176 cm) și ia amlodipină și losartan pentru hipertensiune arterială.

Fig. 1.

Cronologia pacientului cu carcinom renal cu celule clare metastatice.

Discuţie

Raportăm un caz de supraviețuire extraordinar de lungă fără cancer a unui pacient cu ccRCC stadiul IV. El a suferit nefrrectomie, metastasectomie (epicardic), chimioimunoterapie și terapie VAE. În cadrul acestui tratament, pacientul a prezentat o rezoluție completă a metastazelor pulmonare în termen de 1 an și a rămas fără boală timp de 17 ani (18 ani de la diagnosticul inițial).

Supraviețuirea de lungă durată (> 5 și> 10 ani) a pacienților cu RCC metastatic care au prezentat remisiune completă sub combinații de tratament, inclusiv doză mare IL-2, au fost descrise anterior [ 20 – 23 ], dar recidive tardive după mai bine de 10 ani a fost raportat [ 20 ]. Motivul pentru utilizarea imunoterapiei bazate pe IL-2 în cancerul imunogen este inducerea proliferării clonelor de celule T împotriva țesutului tumoral [ 24 ]. Recidiva după terapie poate fi interpretată ca epuizarea clonelor de celule T respective.

VAE acționează ca stimulent imunitar al căilor sistemului imunitar înnăscut și adaptativ [ 9 ]. Subpopulațiile celulelor T prezintă proliferare după aplicarea VAE. Prin urmare, VAE a contribuit la o inducție mai puternică de proliferare a clonelor de celule T împotriva țesutului tumoral în cazul prezentat aici. Tratamentul de lungă durată cu VAE ar fi putut contribui la controlul tumorii în stimularea proliferării ulterioare a respectivelor clone cu celule T [ 9 ].

Întrucât acesta este primul raport al unui pacient tratat cu o combinație de terapie imunitară bazată pe IL-2 cu VAE, este important de reținut că combinația a fost bine tolerată și nu a dus la efecte secundare severe sau la deteriorarea sistemului imunitar. Cu toate acestea, concluziile noastre reprezintă un caz singular și un astfel de tratament nu poate fi recomandat ca tratament standard înainte de a fi disponibile mai multe date. Observații similare privind siguranța tratamentului sunt raportate pentru terapia combinată cu inhibitori ai punctului de control imun cu VAE [ 25 ].

Impactul individual al agenților singuri folosiți în acest caz nu poate fi determinat în mod concludent; în plus, a fost raportată chiar și o remisie spontană a metastazelor pulmonare după nefrectomie cu supraviețuire îndelungată fără cancer [ 7 ]. Cu toate acestea, având în vedere rezultatul pozitiv pozitiv din punct de vedere clinic al acestui caz, ar trebui să urmeze investigații suplimentare. Tratamentul combinat al pacienților cu imunoterapii pe bază de VAE și IL-2, precum și utilizarea VAE în CCR trebuie documentate cu atenție și publicate pentru a determina direcțiile viitoarelor cercetări.

Recunoasteri

Suntem recunoscători pentru „Stiftung Integrative Medizin” pentru sprijin financiar. Acest raport de caz a fost pregătit în conformitate cu Orientările CARE [ 26 ].

Declarație de etică

Pacientul a primit consimțământul informat pentru publicarea raportului și imaginile însoțitoare. Pacientul a citit versiunea de trimitere a raportului și i-a confirmat conținutul.

Declarație de divulgare

Autorii declară niciun conflict de interese.

Contribuții ale autorilor

PGW, LK și GSK au contribuit la proiectarea raportului de caz. LK a fost medicul responsabil care a furnizat informațiile pacientului. PGW și LK au colectat și furnizat datele. PGW a fost autorul principal al lucrării, a avut acces complet la toate datele și este garantul. GSK a supravegheat raportul și procesul de publicare.

Referințe

1. 1. Ferlay J, Steliarova-Foucher E, Lortet-Tieulent J, Rosso S, Coebergh JW, Comber H, și colab. Modele de incidență și mortalitate a cancerului în Europa: estimări pentru 40 de țări în 2012. Eur J Cancer. 2013 Apr; 49 (6): 1374–403.
      Resurse externe

      • Crossref (DOI)
      • Pubmed / Medline (NLM)

1. 1. Hsieh JJ, MP Purdue, Signoretti S, Swanton C, Albiges L, Schmidinger M, și colab. Carcinomul cu celule renale. Nat Rev Dis Primers. 2017 mar; 3: 17009.
      Resurse externe

      • Pubmed / Medline (NLM)
      • Crossref (DOI)

1. 1. Pantuck AJ, Zisman A, Belldegrun AS. Istoria naturală în schimbare a carcinomului cu celule renale. J Urol 2001; 166: 1611–23.

1. 1. Rini BI, McDermott DF, Hammers H, Bro W, Bukowski RM, Faba B și colab. Societatea pentru imunoterapie a cancerului Declarație de consens privind imunoterapia pentru tratamentul carcinomului cu celule renale. J Cancer imunoterm. 2016 noiembrie; 4 (1): 81.
      Resurse externe

      • Pubmed / Medline (NLM)
      • Crossref (DOI)

1. 1. Șenbabaoğlu Y, Gejman RS, Winer AG, Liu M, Van Allen EM, de Velasco G, și colab. Caracterizarea microambientului imunitar tumoral în carcinomul cu celule renale cu celule clare identifică semnături ARN ale mesagerilor relevante prognostice și imunoterapeutice. Genom Biol. 2016 noiembrie; 17 (1): 231.
      Resurse externe

      • Pubmed / Medline (NLM)
      • Crossref (DOI)

1. 1. Turajlic S, Litchfield K, Xu H, Rosenthal R, McGranahan N, Reading JL și colab. Neoantigene specifice tumorii, inserate și prin eliminare, și fenotipul imunogen: o analiză a cancerului. Lancet Oncol 2017 [citată 31 iulie 2017]. Disponibil de pe: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1470204517305168 https://doi.org/10.1016/S1470-2045(17)30516-8
      Resurse externe

      • Crossref (DOI)

1. 1. Vogelzang NJ, Priest ER, Borden L. Regresia spontană a metastazelor pulmonare dovedite histologic din carcinomul cu celule renale: un caz cu urmărire de 5 ani. J Urol. 1992 oct; 148 (4): 1247–8.
      Resurse externe

      • Pubmed / Medline (NLM)
      • Crossref (DOI)

1. 1. Gleave ME, Elhilali M, Fradet Y, Davis I, Venner P, Saad F, și colab. Interferon gamma-1b comparativ cu placebo în carcinomul cu celule renale metastatice. N Engl J Med 1998; 338: 1265–71.

1. 1. Singh BN, Saha C, Galun D, ​​Upreti DK, Bayry J, Kaveri SV. European Viscum album: un agent fitoterapeutic puternic, cu substanțe fitochimice multiple, proprietăți farmacologice și dovezi clinice. Avansuri RSC 2016; 6 (28): 23837-57.
      Resurse externe

      • Crossref (DOI)

1. 1. Podlech O, Harter PN, Mittelbronn M, Pöschel S, Naumann U. Extract de vâsc fermentat ca agent antitumoral multimodal în gliomele. Complement pe bază de Evid Alternat Med. 2012; 2012: 501796.
      Resurse externe

      • Pubmed / Medline (NLM)
      • Crossref (DOI)

1. 1. Elluru SR, Duong Van Huyen JP, Delignat S, Prost F, Heudes D, Kazatchkine MD, și colab. Proprietățile antiangiogene ale extractelor de album viscum sunt asociate cu citotoxicitatea endotelială. Anticancer Res. 2009 august; 29 (8): 2945–50.
      Resurse externe

      • Pubmed / Medline (NLM)

1. 1. Steinborn C, Klemd AM, Sanchez-Campillo AS, Rieger S, Scheffen M, Sauer B și colab. Albumul Viscum neutralizează imunosupresia indusă de tumoră într-un model de celule in vitro uman. Plus unu. 2017 iulie; 12 (7): e0181553.
      Resurse externe

      • Pubmed / Medline (NLM)
      • Crossref (DOI)

1. 1. Kienle GS, Kiene H. Terapia complementară a cancerului: o revizuire sistematică a studiilor clinice potențiale asupra extractelor de vâsc antroposofice. Eur J Med Res. 2007 mar; 12 (3): 103–19.
      Resurse externe

      • Pubmed / Medline (NLM)

1. 1. Kienle GS, Grugel R, Kiene H. Siguranța dozelor mai mari de Viscum album L. la animale și oameni – revizuirea sistematică a modificărilor imune și a parametrilor de siguranță. BMC Complement Altern Med. 2011 august; 11 (1): 72.
      Resurse externe

      • Pubmed / Medline (NLM)
      • Crossref (DOI)

1. 1. Steele ML, Axtner J, Happe A, Kröz M, Matthes H, Schad F. Reacții adverse la medicamente și efectele preconizate ale terapiei cu extracte subcutanate de vâsc (Viscum album L.) la pacienții cu cancer. Complement pe bază de Evid Alternat Med. 2014; 2014: 724258.

1. 1. Brinkmann OA, Hertle L. Kombinierte Zytokintherapie vs. Misteltherapie bei metastasiertem Nierenzellkarzinom: Klinischer Vergleich des Therapieerfolgs einer kombinierten Gabe von Interferon alfa-2b, Interleukin-2 și 5-Fluorouracil Beheger. Onkologe. 2004; 10 (9): 978-85.
      Resurse externe

      • Crossref (DOI)

1. 1. Mabed M, El-Helw L, Shamaa S. Studiul de faza II a viscum fraxini-2 la pacienții cu carcinom hepatocelular avansat. Br J Rac. 2004 Jan; 90 (1): 65–9.
      Resurse externe

      • Pubmed / Medline (NLM)
      • Crossref (DOI)

1. 1. Tröger W, Galun D, ​​Reif M, Schumann A, Stanković N, Milićević M. Viscum album [L.] extrag terapia la pacienții cu cancer pancreatic local avansat sau metastatic: un studiu clinic randomizat asupra supraviețuirii globale. Eur J Cancer. 2013 decembrie; 49 (18): 3788–97.
      Resurse externe

      • Pubmed / Medline (NLM)
      • Crossref (DOI)

1. 1. Atzpodien J, Kirchner H, Rebmann U, Soder M, Gertenbach U, Siebels M, și colab. Chimioimunoterapie pe bază de acid interleukin-2 / interferon-α2a / 13-retinoic în carcinomul cu celule renale avansate: rezultatele unui studiu randomizat prospectiv al grupului de chimioimunoterapie renală cu carcinom renal german (DGCIN). Br J Rac. 2006 august; 95 (4): 463–9.
      Resurse externe

      • Pubmed / Medline (NLM)
      • Crossref (DOI)

1. 1. Klapper JA, Downey SG, Smith FO, Yang JC, Hughes MS, Kammula SUA și colab. Interleukina-2 cu doză mare pentru tratamentul carcinomului cu celule renale metastatice: o analiză retrospectivă a răspunsului și a supraviețuirii la pacienții tratați în ramura chirurgicală la Institutul Național al Cancerului între 1986 și 2006. Cancer. 2008 iulie; 113 (2): 293-301.
      Resurse externe

      • Pubmed / Medline (NLM)
      • Crossref (DOI)

1. 1. Fisher RI, Rosenberg SA, Fyfe G. Actualizare de supraviețuire pe termen lung pentru interleucina-2 recombinantă cu doze mari la pacienții cu carcinom cu celule renale. Rac J Sci Am. 2000 Feb; 6 Supliment 1: S55–7.
      Resurse externe

      • Pubmed / Medline (NLM)

1. 1. Belldegrun AS, Klatte T, Shuch B, LaRochelle JC, Miller DC, Said JW și colab. Rezultatele de supraviețuire specifice cancerului în rândul pacienților tratați în perioada de citokină a cancerului de rinichi (1989-2005): un punct de referință pentru terapiile cancerigene emergente. Cancer. 2008 noiembrie; 113 (9): 2457–63.
      Resurse externe

      • Pubmed / Medline (NLM)
      • Crossref (DOI)

1. 1. Rosenberg SA, Yang JC, White DE, Steinberg SM. Durabilitatea răspunsurilor complete la pacienții cu cancer metastatic tratate cu doză mare de interleukin-2: identificarea răspunsului la mediere cu antigene. Ann Surg 1998; 228: 307.
      Resurse externe

      • Crossref (DOI)

1. 1. Liao W, Lin JX, Leonard WJ. Citokinele familiei IL-2: idei noi asupra rolurilor complexe ale IL-2 ca regulator larg al diferențierii celulelor auxiliare T. Curr Opin Immunol. 2011 octombrie; 23 (5): 598–604.
      Resurse externe

      • Pubmed / Medline (NLM)
      • Crossref (DOI)

1. 1. Thronicke A, Steele ML, Grah C, Matthes B, Schad F. Siguranța clinică a terapiei combinate cu inhibitori ai punctului de control imun și terapia Viscum album L. la pacienții cu cancer avansat sau metastatic. BMC Complement Altern Med. 2017 Dec; 17 (1): 534.
      Resurse externe

      • Pubmed / Medline (NLM)
      • Crossref (DOI)

1. Riley DS, Barber MS, Kienle GS, Aronson J, von Schoen-Angerer T, Tugwell P și colab. Îndrumări de îngrijire pentru rapoartele de caz: explicații și document de elaborare. J Clin Epidemiol. 2017 septembrie; 89: 218–35.
   Resurse externe

   • Pubmed / Medline (NLM)
   • Crossref (DOI)

---

Contacte de autor

Paul G. Werthmann

Institutul de Epistemologie Aplicată și Metodologie Medicală de la Universitatea din Witten / Herdecke

Zechenweg 6, DE – 79111 Freiburg im Breisgau (Germania)

E-mail paul.werthmann@ifaemm.de

---

Detalii despre articol / publicare

Previzualizare în prima pagină

Primit: 03 septembrie 2018
Acceptat: 14 ianuarie 2019
Publicat online: 20 martie 2019
Data lansării emisiunii: august 2019

Numărul de pagini tipărite: 4
Număr de figuri: 1
Număr de tabele: 0

ISSN: 2504-2092 (Tipărire)
eISSN: 2504-2106 (online)

Pentru informații suplimentare: https://www.karger.com/CMR

---

Licență de acces deschis / dozare de droguri / renunțare

Acest articol este licențiat sub licența internațională Creative Commons Atribuire-NonComercial-NoDerivative 4.0 (CC BY-NC-ND). Utilizarea și distribuția în scop comercial, precum și orice distribuție de materiale modificate necesită permisiunea scrisă. Dozarea medicamentelor: Autorii și editorul au depus toate eforturile pentru a se asigura că selecția și dozarea medicamentelor prevăzute în acest text sunt în conformitate cu recomandările și practicile actuale la momentul publicării. Cu toate acestea, având în vedere cercetările în curs de desfășurare, modificările reglementărilor guvernamentale și fluxul constant de informații referitoare la terapia medicamentoasă și reacțiile medicamentoase, cititorul este îndemnat să verifice inserția pachetului pentru fiecare medicament pentru orice schimbare în indicații și doză și pentru adăugări și precauții. Acest lucru este deosebit de important atunci când agentul recomandat este un medicament nou și / sau frecvent utilizat. Renunțarea la răspundere: Declarațiile, opiniile și datele conținute în această publicație sunt exclusiv cele ale autorilor și contribuitorilor individuali și nu ale editorilor și editorilor. Apariția de reclame sau / și referințe ale produselor în publicație nu reprezintă o garanție, aprobare sau aprobare a produselor sau serviciilor publicitate sau a eficacității, calității sau siguranței acestora. Editorul și editorul (autorii) își declară responsabilitatea pentru orice vătămare a persoanelor sau a bunurilor care rezultă din orice idei, metode, instrucțiuni sau produse menționate în conținut sau reclame.

Gossipol oral în tratamentul cancerului suprarenal metastatic.

Abstract

Tratamentul medical al cancerului suprarenal metastatic nu are succes în mare măsură și are o toxicitate considerabilă. Am demonstrat anterior activitatea gossipolului de toxină vegetală împotriva cancerelor suprarenale umane la șoarecii nuzi Prin urmare, am examinat eficacitatea și toxicitatea gossipolului oral ca tratament pentru cancerul suprarenal la om.

Douăzeci și unu de pacienți cu cancer suprarenal metastatic au primit gossipol oral în doze de 30-70 mg / zi. Pacienții au fost monitorizați pentru reacțiile adverse ale gossipolului, modificările secreției hormonale și răspunsul tumorii. 18 pacienți au finalizat cel puțin 6 săptămâni de tratament cu gossipol. Trei dintre acești pacienți, ale căror tumori au fost refractare la alți agenți chimioterapici, au avut răspunsuri parțiale ale tumorii (> sau = 50% scădere a volumului tumorii) care a durat de la câteva luni la peste 1 an. Un pacient a avut un răspuns minor urmat de rezecția bolii rămase, 1 pacient a avut boală stabilă și 13 pacienți au avut evoluția bolii. Trei pacienți au murit din cauza bolii lor fără să primească suficient gossipol pentru a atinge nivelurile de medicamente detectabile și au fost eliminați din analiza finală.

Efectele secundare ale gossipolului au fost în general bine tolerate; singurul efect secundar grav a fost ileusul abdominal care s-a rezolvat atunci când medicamentul a fost reținut temporar și reluat la o doză mai mică.

Concluzionăm că gossypol oral poate fi utilizat relativ sigur pe ambulatoriu pentru tratamentul cancerului suprarenal metastatic.Rata de răspuns este similară cu ceilalți agenți disponibili în prezent pentru cancerul suprarenal, iar răspunsurile au fost observate la pacienții care au eșuat în alte regimuri chimioterapeutice.Acest studiu oferă primul indiciu că gossypol poate avea activitate împotriva cancerului la om, sugerând necesitatea investigării ulterioare a gossipolului ca agent antitumoral.

articol complet  gossipol cancer suprarenal

PMID: 

8473376 

DOI: 

10.1210 / jcem.76.4.8473376

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8473376

J Clin Endocrinol Metab. 1993 Apr; 76 (4): 1019-24.

Gossipol oral în tratamentul cancerului suprarenal metastatic.

Flack MR ¹ , Pyle RG , Mullen NM , Lorenzo B , Wu YW , Knazek RA , Nisula BC , Reidenberg MM .

Informatia autorului

1

Sucursala de Endocrinologie pentru Dezvoltare, Institutul Național de Sănătate a Copilului și Dezvoltare Umană, Bethesda, Maryland 20892.

Chemoimmunoterapia în carcinomul cu celule renale avansat: Un caz de raport al unui supraviețuitor pe termen lung adjuvant tratat cu extract de album Viscum.

INTRODUCERE:

Carcinomul renal carcinom metastatic are un prognostic slab. Abordările de tratament cu imunoterapie arată rezultate promițătoare în subpopulații. Viscum album extract – utilizate ca adjuvant la tratamentul cancerului – are proprietăți citotoxice, apoptotice și imunostimulatoare și prezintă efecte sinergice cu agenți chimioterapeutici.

RAPORT DE CAZ:

Un bărbat în vârstă de 51 de ani a fost diagnosticat cu carcinom cu celule renale metastatice cu histologie clară care a fost clasificat ca pT3a, N1, M1, G3. S-a efectuat nefrectomia și pacientul a primit chemoimmunoterapie (interferon-α2a, interleukină-2, fluorouracil, izotretinoin). În plus, a primit extracte din albumul V. ca perfuzii intravenoase și injecții subcutanate. La un an după operație, pacientul a fost în remisiune completă, care este în curs de desfășurare la 18 ani după diagnosticul inițial.

DISCUŢIE:

Acest caz arată o supraviețuire extraordinar de lungă a unui pacient cu carcinom cu celule renale metastazate sub chemoimmunoterapie și extracte de album cu V. febră. Acest tratament combinat ar putea contribui în mod sinergic la remiterea și controlul tumorii. În ceea ce privește relevanța clinică, sunt necesare alte investigații.

• Format : Rezumat

Trimite catre

Complement Med Res. 2019 Mar 20: 1-4. doi: 10.1159 / 000496866. [Epub înainte de imprimare]

Chemoimmunoterapia în carcinomul cu celule renale avansat: Un caz de raport al unui supraviețuitor pe termen lung adjuvant tratat cu extract de album Viscum.

Werthmann PG ^1, 2 , Kindermann L ³ , Kienle GS ^4, 5 .

Informatia autorului

1

Institutul de Epistemologie Aplicată și Metodologie Medicală de la Universitatea din Witten / Herdecke, Freiburg im Breisgau, Germania, paul.werthmann@ifaemm.de.

2

Centrul de Medicină Complementară, Institutul de Prevenire a Infectării și Epidemiologia Spitalului, Centrul Medical – Universitatea din Freiburg, Facultatea de Medicină, Universitatea din Freiburg, Freiburg im Breisgau, Germania, paul.werthmann@ifaemm.de.

3

Practica comunitară pentru medicină generală, Wennigsen, Germania.

4

Institutul de Epistemologie Aplicată și Metodologie Medicală de la Universitatea din Witten / Herdecke, Freiburg im Breisgau, Germania.

5

Centrul de Medicină Complementară, Institutul de Prevenire a Infecțiilor și Epidemiologia Spitalului, Centrul Medical – Universitatea din Freiburg, Facultatea de Medicină, Universitatea din Freiburg, Freiburg im Breisgau, Germania.

 

PMID: 

30897582 

DOI: 

10.1159 / 000496866

Tratamentul cu Ukrain la un pacient cu carcinom renal metastatic care se extinde până la vena cava inferioara. Raport de caz.

• Format : Rezumat

Trimite catre

Drugs Exp Clin Res. 2000; 26 (5-6): 257-9.

Prokopchuk OL ¹ , Zemskov SV , Susak YM .

Informatia autorului

1

Kiev Centrul de Chirurgie Hepato-Pancreato-Biliară, Kiev, Ucraina.

Abstract

Un bărbat de 52 de ani, cu carcinom cu celule renale, a fost tratat cu chirurgie și chimioterapie (vinblastină). Ukrain a fost administrat după progresia tumorii până la  vena cava inferioara și apariția metastazelor hepatice. Medicamentul a indus o remisiune completă, care a durat 32 de luni de la primul curs de terapie.

PMID: 

11345035

[Indexat pentru MEDLINE]

Un studiu randomizat cu interleukină 2 cu doză mică subcutanată în comparație cu interleukina 2 plus melatonina neurohormonă pineală în neoplasme solide avansate, altele decât cancerul renal și melanomul

Studiu controlat randomizat

Lissoni P, și colab. Br J Cancer. 1994.

Afișați citația completă

Abstract

Studiile experimentale anterioare au arătat că cea mai bună abordare pentru creșterea activității biologice anti-tumorale a interleukinei 2 (IL-2) nu este administrarea concomitentă a unei alte citokine, ci asocierea cu neurohormoni imunomodulatori, în încercarea de a reproduce legăturile fiziologice între sistemele psihoendocrine și imunitare, care joacă un rol fundamental în reglementarea răspunsurilor imune.

 În special, s-a demonstrat că asocierea cu melatonina neurohormonă pineală (MLT) provoacă regresii tumorale în neoplasme care în general nu sunt receptive la IL-2 individual. Pentru a confirma aceste rezultate preliminare, s-a efectuat un studiu clinic la pacienți avansați sau metastazați local cu tumori solide, altele decât cancerul de celule renale și melanomul.

Studiul a inclus 80 de pacienți consecutivi care au fost randomizați să fie tratați subcutanat cu interleukina 2 IL-2 individual (3 milioane IU zi-1 la 8.00 pm 6 zile pe săptămână timp de 4 săptămâni) sau IL-2 plus melatonina MLT (40 mg zi-1 pe cale orală la ora 20:00 în fiecare zi începând cu 7 zile înainte de IL-2).

Un răspuns complet a fost obținut la 3/41 pacienți tratați cu IL-2 plus MLT și la niciunul dintre pacienții cărora li s-a administrat numai IL-2. 

Un răspuns parțial sa realizat la 8/41 pacienți tratați cu IL-2 plus MLT și la numai 1/39 pacienți tratați numai cu IL-2.

 Rata de regresie obiectivă a tumorii a fost semnificativ mai mare la pacienții tratați cu IL-2 și MLT decât la cei care au primit IL-2 singur (11/41 vs 1/39, P <0,001). 

Supraviețuirea la 1 an a fost semnificativ mai mare la pacienții tratați cu IL-2 și MLT decât în ​​grupul IL-2 (19/41 vs 6/39, P <0,05).

 În final, creșterea medie a numărului de limfocite și eozinofile a fost semnificativ mai mare în grupul IL-2 plus MLT decât în ​​cazul pacienților tratați numai cu IL-2; dimpotrivă, creșterea medie a markerului specific al neopterinei de activare a macrofagei a fost semnificativ mai mare la pacienții tratați numai cu IL-2.

Tratamentul a fost bine tolerat la ambele grupuri de pacienți. 

Acest studiu arată că administrarea concomitentă a hormonului pineal MLT poate crește eficacitatea terapiei subcutanate cu doze scăzute de IL-2.

PMID

8286206 [indexat pentru MEDLINE]

PMCID

PMC1968792

Text complet

Articol gratuit PMC

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/m/pubmed/8286206/

Supraviețuirea pe termen lung a unui pacient cu carcinom cu celule renale în stadiul IV, în urma unei abordări integrate a tratamentului, incluzând protocolul cu acid a-lipoic intravenos / cu doză mică de naltrexonă ALA /LDN

Integr Cancer Ther. 2017 Dec 1: 1534735417747984. doi: 10.1177 / 1534735417747984. [Epub înainte de imprimare]

Berkson BM ^1, 2 , Calvo Riera F3 .

Informatia autorului

1

1 Oklahoma State University, Stillwater, OK, SUA.

2

2 Centrul Medical Integral din New Mexico, Las Cruces, NM, SUA.

3

3 Clinica de Boli Autoimune și Cronice, León, Spania.

Abstract

În acest raport de caz, descriem tratamentul unui pacient de sex masculin în vârstă de 64 de ani diagnosticat cu carcinom renal metastatic (RCC) în iunie 2008.

În ciuda unei nefrectomii stângi și a protocoalelor oncologice standard, pacientul a dezvoltat o stânga solitară metastazele pulmonare care au continuat să crească. El a fost informat că, având în vedere diagnosticul său și răspunsul slab la terapia convențională, orice tratament ulterior ar fi, în cel mai bun caz, paliativ.

Pacientul a sosit la Centrul Medical Integrat din New Mexico în luna august a anului 2010. El avea o stare de sănătate foarte slabă, slabă și casectică. A fost inițiat un program integrativ dezvoltat de unul dintre autorii care utilizează acidul α-lipoic intravenos (IV), vitamina C iv, doza mică de naltrexonă și hidroxicitrat și un program de viață sănătos.Începând cu august 2010 până în august 2015,  pacientului cu cancer renal RCC cu metastaze pulmonare stângi a fost urmărită îndeaproape utilizând tomografie computerizată și tomografie cu emisie de pozitroni / tomografie computerizată.

Cea mai recentă scanare cu tomografie cu emisie de pozitroni nu a demonstrat o absorbție crescută a glucozei în plămânul stâng. După numai câteva tratamente cu acid a-lipoic IV și cu vitamina C IV , simptomele sale au început să se îmbunătățească și pacientul și-a recăpătat greutatea inițială. Energia și viziunea sa s-au îmbunătățit și s-a întors la lucru. Pacientul a suferit o boală stabilă cu dispariția semnelor și simptomelor etapei a IV-a RCC, complet nouă ani după diagnosticare, cu un program de integrare blând, care este în esență fără efecte secundare. În noiembrie 2017, pacientul se simte bine și lucrează la locul de muncă cu normă întreagă.

PMID:  29258346 

DOI: 10.1177 / 1534735417747984