Rezultatele căutări pentru: renal

Carcinom bilateral cu celule renale asincrone cu metastaze pulmonare: raport de caz al unui pacient tratat NUMAI cu Extract Viscum album intravenos și subcutanat de doză mare pentru o a doua leziune renală

ian.3

Secțiunea următoare

Abstract

Istoric: Carcinomul celular renal asincron bilateral (RCC) este rar. Imunoterapia este tratamentul de primă linie pentru CCR avansat, necontrolat prin terapie locoregională. Extractele de  Viscum album (VAE) au demonstrat că îmbunătățesc calitatea vieții, precum și proprietățile imunologice și antineoplastice în diferite tipuri de cancer. Raport de caz: Un bărbat în vârstă de 67 de ani a fost diagnosticat cu Fuhrman gradul 3/4 RCC, stadiul pT1bN0M0 la rinichiul drept. În următorii 6 ani, a suferit o nefrrectomie dreaptă și două metastasectomii (plămâni). Apoi, a fost detectată o leziune a CCR a rinichiului stâng. Pacientul a refuzat o a doua nefrectomie și a fost tratat numai cu doză mare intravenoasă și VAE subcutanată ulterioară. O zonă centrală necrotică și un halo peritumoral au fost observate la o monitorizare cu ultrasunete începând cu luna 7. Pacientul nu a prezentat nicio evoluție suplimentară a CCR în următorii 2,5 ani. 

Concluzie: În măsura în care știm, acesta este primul raport al unui pacient cu CCR metastatic cu o leziune a CCR al celui de-al doilea rinichi tratat exclusiv cu VAE intravenoasă și subcutanată cu doză mare, asociat cu 2,5 ani de supraviețuire fără progresie o bună calitate a vieții. Utilizarea VAE în CCR trebuie documentată cu atenție și publicată pentru a determina cercetările viitoare.

Carcinoamele cu celule renale (CCR), care au originea în cortexul renal, constituie 80-85% din toate neoplasmele renale primare. Incidența globală variază mult, cu cele mai mari rate în Republica Cehă și America de Nord ( 1 ). În Statele Unite, există aproximativ 65.000 de cazuri noi și aproape 15.000 de decese cauzate de CCR în fiecare an ( 2 ). CCR este mai frecventă la bărbați și apare predominant în a șasea-a opta decadă a vieții ( 3 ). Subtipul cu celule clare (ccRCC) este cel mai frecvent (75-85%). Un grad nuclear mare (gradul Fuhrman 3-4) sau prezența unui model sarcomatoid este asociat cu prognostic slab ( 4 ). RCC se prezintă ca o boală localizată (limitată la rinichi, 65%), regională (răspândită în ganglionii limfatici regionali, 16%) sau metastatică (16%). CCR bilaterală fără o componentă ereditară este rară (3-5% din cazuri) și tinde să fie asincronă, apărând în termen de 10 ani de la diagnosticul și tratamentul primar ( 5 ). Studiile au sugerat rate de supraviețuire inferioare pentru CCR asincron, dar alții nu au găsit diferențe în comparație cu CCR bilaterală sincronă ( 6 – 8 ).

Chirurgia (nefrrectomie radicală sau parțială) poate fi adesea curativă la pacienții cu CCR localizată. Nu există o terapie sistemică de adjuvant definit după rezecția chirurgicală completă. Pentru pacienții cu risc ridicat de recurență tumorală după nefrectomie, sunitinib a fost aprobat pe baza îmbunătățirilor supraviețuirii fără boli în comparație cu placebo, dar cu costul unei toxicități ridicate ( 9 ). Rezecția metastazelor solitare din CCR este asociată cu o rată de supraviețuire de 5 ani de la 35% la 50% la pacienții selectați ( 10 ). Imunoterapia cu inhibitori ai punctului de control și terapia vizată molecular sunt tratamente de primă linie pentru pacienții cu CCR avansată a căror boală nu este controlată prin terapie locoregională definitivă ( 11 ).

Extractul de album Viscum (VAE) este obținut din vâscul european ( V. album ), un arbust hemi-parazitic care crește pe diferiți arbori gazdă (de exemplu frasin, mesteacăn, măr, stejar) și conține o varietate de compuși bioactivi, cel mai studiat fiind lectine de vâsc și viscotoxine ( 12 , 13 ). VAE are efecte puternice care provoacă citotoxic și apoptoză, ceea ce duce la stimularea imunitară și la inhibarea migrației celulelor tumorale și la neoangiogeneză, inclusiv la reglarea în jos a unei varietăți de gene canceroase implicate în progresia tumorii ( 14-17 ). VAE este utilizat pe scară largă ca preparate standardizate injectabile în terapia de susținere în rândul pacienților cu cancer, în special în țările de limbă germană ( 13 ). Extractele sunt administrate parenteral (subcutanat, intravenos) într-o doză în creștere conform unui program adaptat individual. Au fost raportate aplicații intratumorale și intracavitare, chiar și în doze mari ( 18 ). Studiile clinice au arătat o îmbunătățire a calității vieții și efectele promițătoare ale VAE asupra supraviețuirii la pacienții cu cancer ( 19 – 21 ). Remisiunile tumorale au fost raportate în studii mici și cazuri individuale, de obicei după aplicații locale cu doze mari de VAE ( 22 – 26 ). Într-un raport de caz recent, a fost raportat un timp îndelungat de supraviețuire la un pacient cu RCC tratat în mod adițional cu VAE ( 27 ). Din cunoștințele noastre, nu au fost publicate date clinice cu privire la utilizarea exclusivă a dozei mari intravenoase și ulterior VAE subcutanată în CCRCC asincron bilateral.

Secțiunea anterioară Secțiunea următoare

Raport de caz

Un bărbat peruvian de 67 de ani suferea de oboseală neobișnuită și febră de 4 luni. O scanare tomografică computerizată a arătat o leziune la rinichiul drept și nicio leziune la cel stâng. Pacientul a suferit o nefrrectomie radicală dreaptă, care a prezentat o tumoră de 5,5 × 5,0 × 4,9 cm cu gradul Fuhrman 3-4 și un model cu celule clare (pT1bN0M0) ( figura 1 A și B ). Trei ani mai târziu, a suferit segmentectomie pentru o leziune (1,9 × 1,8 × 1,6 cm) în plămânul superior drept, care a fost diagnosticat ca metastază CCR ( Figura 1C ). Un an mai târziu, pacientul a suferit lobectomie superioară dreaptă pentru o nouă leziune metastatică care a apărut în același plămân (la fel de confirmat ca o metastază a CCR). Alți 3 ani mai târziu, o tumoră renală contralaterală a fost descoperită în timpul supravegherii periodice. Nu a existat antecedente familiale de CCR ereditare. Oncologul lui a sugerat o nefrrectomie stângă radicală; cu toate acestea, pacientul a refuzat din cauza dependenței de dializă după operație. Pacientul a decis să caute o altă opțiune de tratament cu o abordare integrativă și s-a prezentat la Instituția noastră (Centro Médico Antroposófico). A fost începută terapia cu o doză mare intravenoasă și subcutanată ulterioară de VAE din cenușa arborelui gazdă, AbnobaVISCUM® Fraxini (ABNOBA GmbH, Pforzheim, Germania) în doză crescândă de trei ori pe săptămână (pentru detalii ale cursului a se vedea tabelul I și figura 2 ). NU au fost utilizate alte tratamente specifice cancerului.

Imagistica prin rezonanță magnetică după 21 de luni de terapie cu VAE a arătat o tumoare ușor crescută de 4,5 × 4,7 × 5 cm ( față de 4,5 × 3,6 × 3,3 cm la nivelul inițial). O examinare cu ultrasunete de urmărire a fost efectuată periodic. O zonă centrală necrotică și un halo peritumoral au apărut în luna 7 și au fost observate până la ultima evaluare a pacientului în luna 28 (Figurile 2 și 3 ). Cea mai mare lățime a zonei necrotice (9,7 mm) și halo peritumoral (4-5 mm) au fost observate în lunile 11 și 18. Din luna 18, halo peritumoral a fost observat a fi incomplet ( figura 3 ). Tumora a păstrat hipervascularitatea periferică și centrală, așa cum a fost observată prin ecografia Doppler color; nivelul seric al creatininei și indicele rezistiv renal au rămas stabile, în cadrul valorilor normale.

Pacientul a rămas asimptomatic cu o bună calitate a vieții pe toată perioada de tratament. Nu a prezentat nicio reacție adversă la aplicațiile VAE intravenoase și subcutanate. După 2,5 ani de tratament VAE, 9 luni de tratament intravenos și tratament subcutanat ulterior, nu a fost detectată nicio evoluție a tumorii.

Terapii antecedente și concomitente. La prezentare, pacientul era un inginer pensionar, căsătorit și avea doi copii. Înotase regulat și o făcuse de când era foarte tânăr. Diagnosticele ulterioare au fost hipertensiunea arterială (la vârsta de 37 de ani) și herniile inghinale bilaterale (operate). El a avut un diagnostic prezumtiv de tuberculoză renală și a primit tratament specific cu antibiotice doar 1 săptămână; acesta a fost oprit din cauza constatărilor tomografiei computerizate și, ulterior, raportul patologic a confirmat un diagnostic de CCC. Medicamentele zilnice pentru hipertensiune arterială includeau 100 mg atenolol, 25 mg clortalidonă și 20 mg enalapril. De asemenea, pacientul a luat suplimente alimentare: vitamina C, acid folic, magneziu și zinc. Mai mult, el a urmat o dietă cu sare și proteine ​​reduse pentru a proteja funcția renală.

Perspectiva pacientului. „De acum încolo, perspectiva mea este de a-mi consolida deplina securitate în vâsc. Mai departe, (pentru a obține mai multe informații despre proprietățile și aplicațiile sale – pe scurt, pentru a afla mai multe. Așa că, pe cât posibil, am contribuit la diseminarea sa în cercul meu de prieteni la îndemâna mea. Știam produsul într-un moment foarte critic; ar fi a patra mea operație oncologică și, de această dată, în singurul meu rinichi care ar fi foarte prost tratat cu o operație care înlătură tumora. Am primit cererile de vâsc cu multă credință și (eram) convins că am dreptate, știam și cazuri de prieteni apropiați, cu rezultate surprinzătoare. ”

Secțiunea anterioară Secțiunea următoare

Discuţie

Raportăm un caz la un pacient cu detectarea unei tumori ccRCC a rinichilor contralaterali după un istoric de CCRCC și recurențe metastatice la plămâni (stadiul IV CCRCC asincron bilateral), care a prezentat o boală stabilă timp de 2,5 ani sub tratament doar cu doză mare VAE intravenoasă și subcutanată, după ce a refuzat operația oncologică. În timpul tratamentului cu VAE, la ecografie s-a observat o zonă necrotică centrală și un halo peritumoral. Nu a fost utilizat niciun alt tratament specific cancerului.

Figura 1.

Vezi versiunea mai mare:

Figura 1.

Biopsia tumorii renale primare (colorație de hematoxilină și eozină): A: carcinom cu celule renale cu celule clare de la gradul Fuhrman cu grad 3/4 cu contururi nucleare moderat neregulate și nucleoli vizibili (400 ×). B: Țesutul adipos ușor compromis (100 ×). C: Biopsia metastazei pulmonare: compatibilă cu carcinomul renal cu celule clare primare (100 ×).

Vizualizați acest tabel:

Tabelul I.

Tratament cu Viscum album (VAE) (2,5 ani = 30 luni).

Figura 2.

Vezi versiunea mai mare:

Figura 2.

Cronologia pacientului cu carcinom renal bilateral asincron cu stadiul IV tratat cu extract de album Viscum (VAE) timp de 30 de luni.

CCR este un neoplasm imunogen cu infiltrare frecventă a celulelor imune ( 28 ), regresie spontană ocazională ( 29 ), un număr mare de inserții de gene și mutații de ștergere ( 30 ) și rezultate impresionante din imunoterapia în subpopulații ( 31 ).

Compușii bioactivi ai VAE au proprietăți imunomodulatoare care stimulează căile sistemului imunitar înnăscut și adaptativ și duc la neutralizarea imunosupresiei induse de tumoră ( 14 , 32 ). Inducerea unui răspuns imun împotriva țesutului tumoral, cu încapsulare a tumorii sub tratament VAE, a fost descrisă într-un raport de caz privind carcinomul chistic adenoid după aplicații intratumorale ( 26 ). Încapsularea tumorii este descrisă ca un proces de creare a unui strat fibros cu o fază intermediară a inflamației, asociată cu un prognostic mai bun ( 33 , 34 ). La pacientul nostru, zona necrotică și halo peritumoral observate în tumora neremenită au prezentat două vârfuri în lățime maximă, ambele după o doză mare de VAE intravenoasă. Presupunem că halo peritumoral și necroza poate fi rezultatul unui răspuns tumoral inflamator după o doză mare de VAE intravenoasă. Reacția imunologică la VAE include stimularea și proliferarea celulelor T CD4 + , care pot activa celule inflamatorii (macrofage, celule ucigașe naturale și eozinofile) în jurul tumorii ( 14 , 35 ).

Figura 3.

Vezi versiunea mai mare:

Figura 3.

Evoluția cu ultrasunete renală a pacientului cu carcinom cu celule renale cu celule clare în primele 24 de luni de tratament cu extract de album Viscum. O halo peritumoral și zona necrotică au fost observate începând cu luna 7 până în luna 30 (ultima monitorizare). AF: imagini cu ultrasunete de la 0, 7, 11, 14, 18 și, respectiv, 24 de luni. Săgeata în A: Tumora.

Timpurile de supraviețuire în mod excepțional îndelungate sub terapie cu VAE, fără progresie a tumorii, au fost descrise în mai multe cazuri de raportare la diferite tipuri de cancer, inclusiv RCC ( 25 , 27 , 36 – 40 ). Având în vedere proprietățile imunologice ale VAE și natura imunogenă a CCR, presupunem că tratamentul VAE a contribuit la controlul tumorii la pacientul nostru.

RCC / CCR este cunoscută și pentru reapariția tardivă; leziunile pot apărea la 10 ani sau mai mult după tratamentul chirurgical inițial ( 41 ). O tumoră renală contralaterală poate fi considerată o recurență tardivă (asincronă), dar poate reprezenta și o patologie de novo. Pentru acest caz, pacientul nu a prezentat un raport patologic al tumorii la rinichi stâng. Cu toate acestea, este dificil să se facă distincția între cele două posibilități doar pe caracteristicile clinicopatologice ( 8 ). Prezența a două metastaze pulmonare anterioare și a unei a doua tumori renale într-o perioadă de 6 ani este sugestivă pentru prezența metastazelor latente, mai degrabă decât a unui cancer primar nou. Prognosticul RCC asincron latent nu diferă semnificativ de cel al RCC unilateral, ceea ce sugerează că, în ciuda tratamentului, aceste tipuri de tumori tind să reapară; în general, cresc încet ( 41 ). Cu toate acestea, cu 3 luni înainte de diagnosticul celei de-a doua leziuni renale, evaluarea ecografică nu a evidențiat o tumoră, probabil pentru că era prea mică pentru a fi detectată în acel moment. Acest lucru poate sugera un model destul de rapid de creștere a tumorii. În plus, pacientul a avut factori de risc pentru reapariția timpurie, cum ar fi sexul masculin, vârsta înaintată, tumora în stadiul IV și gradul 3-4 al Fuhrman.

Nefrectomia radicală a CCR primară localizată poate fi curativă. Cu toate acestea, 20-30% dintre pacienți vor dezvolta în cele din urmă o boală recurentă sau metastatică ( 42 ). Pacientul nostru a avut trei recurențe pe o perioadă de 6 ani (de la diagnostic). El a decis să nu fie supus unei a doua nefrrectomii pentru ultima recidivă. Apoi, el a început cu tratament VAE singur, iar după 2,5 ani cu supraveghere continuă, nu a fost raportată nicio evoluție a tumorii.

Deoarece nu a fost utilizat niciun alt tratament specific tumorii, presupunem că VAE a contribuit la acest rezultat pozitiv. Totuși, acesta reprezintă un singur caz. În ceea ce privește starea actuală a dovezilor, injecțiile VAE nu pot înlocui intervențiile chirurgicale sau alte tratamente anticanceroase eficiente.

Secțiunea anterioară Secțiunea următoare

Concluzie

După cunoștința noastră, acesta este primul raport privind utilizarea exclusivă a tratamentului VAE intravenos și subcutanat de doză mare la un pacient cu stadiu asincron bilateral IV CCRCC, care a arătat o boală stabilă de 2,5 ani și o bună calitate a vieții. Utilizarea VAE în CCR trebuie documentată și raportată cu atenție pentru a determina cercetările viitoare.

Secțiunea anterioară Secțiunea următoare

Recunoasteri

Autorii sunt mulțumitori Stradung Integrative Medizin, Stuttgart, Germania și Christophorus Stiftung, Stuttgart, Germania pentru sprijin financiar. Mulțumim, de asemenea, Dr. Cesar Vela-Velasquez de la Institutul de Investigare a Citopatologiei (CITOPAT) pentru imaginile histologice și Dr. Yober Espinoza Zárate de la Centrul Medical Antroposófico (CMA) pentru imagini și rapoarte cu ultrasunete. Acest raport de caz a fost pregătit urmând liniile directoare CARE ( 43 ).

  1. MARÍA REYNEL 1 ⇑ ,
  2. YVÁN VILLEGAS 1 ,
  3. HELMUT KIENE 2 ,
  4. PAUL G. WERTHMANN 2 , 3 și
  5. GUNVER S. KIENLE 2 , 3

+ Afilieri ale autorului


  1. 1 Centrul de Medicină Antroposofică (CMA), Lima, Peru

  2. 2 Institutul de Epistemologie Aplicată și Metodologie Medicală de la Universitatea din Witten / Herdecke, Freiburg, Germania

  3. 3 Centrul de Medicină Complementară, Institutul pentru Prevenirea Infecțiilor și Epidemiologia Spitalului, Centrul Medical – Universitatea din Freiburg, Facultatea de Medicină, Freiburg, Germania
  1. Corespondență la: María Reynel, Centro Médico Antroposófico, Francisco de Zela 2672, Lince, Lima 14, Lima – Perú. Tel: +51 982336673, e-mail: maria.reynel@cma.com.pe

Note de subsol

  • Contribuții ale autorilor

    MR a contribuit la proiectarea raportului de caz, a colectat și furnizat date, a fost autorul principal al articolului și este garantul articolului și al tuturor datelor. YV a contribuit la proiectarea raportului de caz, a fost medicul responsabil pentru pacient, a furnizat date și a revizuit articolul. PW, GK și HK au contribuit la proiectarea raportului de caz, au revizuit articolul și au supravegheat procesul de raportare și publicare. Toți autorii au aprobat versiunea finală a articolului.

  • Acest articol este accesibil online gratuit.

  • Consimțământ informat

    Consimțământul scris scris pentru informațiile și imaginile pacientului care urmează să fie publicate a fost furnizat de către pacient, care a citit versiunea finală a articolului și a confirmat conținutul acestuia.

  • Conflicte de interes

    Autorii nu au declarat niciun potențial conflict de interese în ceea ce privește cercetarea, autorul și / sau publicarea acestui articol.

  • Primit pe 18 august 2019.
  • Revizuirea a primit 3 septembrie 2019.
  • Acceptat 11 septembrie 2019.

Secțiunea anterioară

Referințe

  1. ↵
    1. Chow WH ,
    2. Dong LM ,
    3. Devesa SS

    : Epidemiologie și factori de risc pentru cancerul renal . Nat Rev Urol 7 ( 5 ): 245 – 257 , 2010 . PMID: 20448658. DOI: 10.1038 / nrurol.2010.46

    CrossRef Medline Google Scholar
  2. ↵
    1. Siegel RL ,
    2. Miller KD ,
    3. Jemal A

    : Statistici privind cancerul 2018 . CA Cancer J Clin 68 ( 1 ): 7 – 30 , 2018 . PMID: 29313949. DOI: 10.3322 / caac.21442

    CrossRef Medline Google Scholar
  3. ↵
    1. Nimeni AM ,
    2. Howlader N ,
    3. Krapcho M ,
    4. Miller D ,
    5. Brest A ,
    6. Yu M ,
    7. Ruhl J ,
    8. Tatalovich Z ,
    9. Mariotto A ,
    10. Lewis DR ,
    11. Chen HS ,
    12. Feuer EJ ,
    13. Cronin KA

    (eds): SEER Cancer Statistics Review 1975-2015 , Institutul Național al Cancerului . Bethesda, MD , https://seer.cancer.gov/csr/1975_2015/ , pe baza transmiterii datelor SEER din noiembrie 2017, postate pe site-ul web SEER, aprilie 2018 .

    Google Scholar
  4. ↵
    1. Weiss LM ,
    2. Gelb AB ,
    3. Medeiros LJ

    : Neoplasme epiteliale renale pentru adulți . Am J Clin Pathol 103 ( 5 ): 624 – 635 , 1995 . PMID: 7741111. DOI: 10.1093 / ajcp / 103.5.624

    CrossRef Medline Google Scholar
  5. ↵
    1. Ghazali N ,
    2. Davis C ,
    3. Barrett AW ,
    4. Tighe JV

    : Carcinom renal asincron cu celule renale cu implicare metastatică a limbii . Cazul Rep Pathol 2012 : 1 – 4 , 2012 . PMID: 23008792. DOI: 10.1155 / 2012/729642

    Google Scholar
  6. ↵
    1. Zincke H ,
    2. Swanson SK

    : Carcinom cu celule renale bilaterale: Influența apariției sincrone și asincrone asupra supraviețuirii pacientului . J Urol 128 ( 5 ): 913 – 915 , 1982 . PMID: 7176050. DOI: 10.1016 / S0022-5347 (17) 53274-7

    Medline Google Scholar
    1. Klatte T ,
    2. Patard JJ ,
    3. Wunderlich H ,
    4. Goel RH ,
    5. Lam JS ,
    6. Junker K ,
    7. Schubert J ,
    8. Böhm M ,
    9. Allhoff EP ,
    10. Kabbinavar FF ,
    11. Crepel M ,
    12. Cindolo L ,
    13. De La Taille A ,
    14. Tostain J ,
    15. Mejean A ,
    16. Soulie M ,
    17. Bellec L ,
    18. Bernhard JC ,
    19. Ferriere JM ,
    20. Pfister C ,
    21. Albouy B ,
    22. Colombel M ,
    23. Zisman A ,
    24. Belldegrun AS ,
    25. Pantuck AJ

    : Carcinom cu celule renale bilaterale metacrone: Evaluarea riscului, prognosticul și relevanța intervalului primar-liber . J Urol 177 ( 6 ): 2081 – 2087 , 2007 . PMID: 17509291. DOI: 10.1016 / j.juro.2007.01.122

    CrossRef Medline Google Scholar
  8. ↵
    1. Grimaldi G ,
    2. Reuter V ,
    3. Russo P

    : Carcinom cu celule renale bilaterale familiale . Ann Surg Oncol 5 ( 6 ): 548 – 552 , 1998 . PMID: 9754765. DOI: 10.1007 / BF02303649

    CrossRef Medline Google Scholar
  9. ↵
    1. Ravaud A ,
    2. Motzer RJ ,
    3. Pandha HS ,
    4. George DJ ,
    5. Pantuck AJ ,
    6. Patel A ,
    7. Chang YH ,
    8. Escudier B ,
    9. Donskov F ,
    10. Magheli A ,
    11. Carteni G ,
    12. Laguerre B ,
    13. Tomczak P ,
    14. Breza J ,
    15. Gerletti P ,
    16. Lechuga M ,
    17. Lin X ,
    18. Martini JF ,
    19. Ramaswamy K ,
    20. Casey M ,
    21. Staehler M ,
    22. Patard JJ ,
    23. S-TRAC Anchetatori

    : Sunitinib adjuvant în carcinomul cu celule renale cu risc ridicat după nefrectomie . N Engl J Med 375 ( 23 ): 2246 – 2254 , 2016 . PMID: 27718781. DOI: 10.1056 / NEJMoa1611406

    CrossRef Medline Google Scholar
  10. ↵
    1. Kavolius JP ,
    2. Mastorakos DP ,
    3. Pavlovici C ,
    4. Russo P ,
    5. Burt ME ,
    6. MS Brady

    : Rezecția carcinomului cu celule renale metastatice . J Clin Oncol 16 ( 6 ): 2261 – 2266 , 1998 . PMID: 9626229. DOI: 10.1200 / JCO.1998.16.6.2261

    Abstract
  11. ↵
    1. Pulberi T ,
    2. Albiges L ,
    3. Staehler M ,
    4. Bensalah K ,
    5. Dabestani S ,
    6. Giles RH ,
    7. Hofmann F ,
    8. Hora M ,
    9. Kuczyk MA ,
    10. Lam TB ,
    11. Marconi L ,
    12. Merseburger AS ,
    13. Fernández-Pello S ,
    14. Tahbaz R ,
    15. Volpe A ,
    16. Ljungberg B ,
    17. Bex A

    : Ghidul actualizat al Asociației Europene de Urologie: Recomandări pentru tratamentul cancerului renal cu celule clare metastatice de primă linie . Eur Urol 73 ( 3 ): 311 – 315 , 2018 . PMID: 29223605. DOI: 10.1016 / j.eururo.2017.11.016

    Google Scholar
  12. ↵
    1. Jäger S ,
    2. Winkler K ,
    3. Pfüller U ,
    4. Scheffler A

    : Studii de solubilitate a acidului oleanolic și a acidului betulinic în soluții apoase și extracte de plante din albumul Viscum L : Planta Med 73 ( 2 ): 157 – 162 , 2007 . PMID: 17415876. DOI: 10.1055 / s-2007-967106

    CrossRef Medline Google Scholar
  13. ↵
    1. Kienle GS ,
    2. Kiene H

    : Die Mistel în Der Onkologie – Fakten Und Konzeptionelle Grundlagen . Stuttgart și New York : Schattauer Verlag , 2003 .

    Google Scholar
  14. ↵
    1. Singh BN ,
    2. Saha C ,
    3. Galun D ,
    4. Upreti DK ,
    5. Bayry J ,
    6. Kaveri SV

    : European Viscum album : Un agent fitoterapeutic puternic, cu substanțe fitochimice multiple, proprietăți farmacologice și dovezi clinice . RSC Adv 6 ( 28 ): 23837 – 23857 , 2016 . DOI: 10.1039 / C5RA27381A

    Google Scholar
    1. Podlech O ,
    2. Harter PN ,
    3. Mittelbronn M ,
    4. Pöschel S ,
    5. Naumann U

    : Extract de vâsc fermentat ca agent antitumoral multimodal în gliomii . Alternanța bazată pe dovezi Altern Med 2012 : 1 – 15 , 2012 . PMID: 23133496. DOI: 10.1155 / 2012/501796

    Scholar Google CrossRef
    1. Elluru SR ,
    2. Duong Van Huyen JP ,
    3. Delignat S ,
    4. Prost F ,
    5. Heudes D ,
    6. Kazatchkine MD ,
    7. Friboulet A ,
    8. Kaveri SV

    : Proprietățile antiangiogene ale extractelor de album viscum sunt asociate cu citotoxicitatea endotelială . Anticancer Res 29 ( 8 ): 2945 – 2950 , 2009 . PMID: 19661299.

    Rezumat / GRATUIT Text complet
  17. ↵
    1. Beztsinna N ,
    2. de Matos MBC ,
    3. Walther J ,
    4. Heyder C ,
    5. Hildebrandt E ,
    6. Leneweit G ,
    7. Mastrobattista E ,
    8. Kok RJ

    : Analiza cantitativă a absorbției mediate de receptori și a activității pro-apoptotice a lectinei-1 de vâsc prin imagistică cu conținut ridicat . Sci Rep 8 ( 1 ): 2768 , 2018 . PMID: 29426932. DOI: 10.1038 / s41598-018-20915-y

    Google Scholar
  18. ↵
    1. Kienle GS ,
    2. Kiene H

    : Terapia complementară a cancerului: o revizuire sistematică a unor studii clinice potențiale pe extracte antroposofice de vâsc . Eur J Med Res 12 ( 3 ): 103 – 119 , 2007 . PMID: 17507307.

    Medline Google Scholar
  19. ↵
    1. Kienle GS ,
    2. Kiene H

    : Articolul de revizuire: Influența extraselor de Viscum album L (vâscul european) asupra calității vieții la pacienții cu cancer: O revizuire sistematică a studiilor clinice controlate . Integr Cancer Ther 9 ( 2 ): 142 – 157 , 2010 . PMID: 20483874. DOI: 10.1177 / 1534735410369673

    CrossRef Medline Google Scholar
    1. Tröger W ,
    2. Galun D ,
    3. Reif M ,
    4. Schumann A ,
    5. Stanković N ,
    6. Milićević M

    : Calitatea vieții pacienților cu cancer pancreatic avansat în timpul tratamentului cu vâsc . Dtsch Aerzteblatt Online 111 ( 29-30 ): 493 – 502 , 2014 . PMID: 25142075. DOI: 10.3238 / arztebl.2014.0493

    Google Scholar
  21. ↵
    1. Tröger W ,
    2. Galun D ,
    3. Reif M ,
    4. Schumann A ,
    5. Stanković N ,
    6. Milićević M

    : Viscum album [L.] terapie extrasă la pacienții cu cancer pancreatic local avansat sau metastatic: Un studiu clinic randomizat asupra supraviețuirii globale . Eur J Cancer 49 ( 18 ): 3788 – 3797 , 2013 . PMID: 23890767. DOI: 10.1016 / j.ejca.2013.06.043

    CrossRef Medline Google Scholar
  22. ↵
    1. Orange M ,
    2. Fonseca M ,
    3. Dantelă A ,
    4. von Laue HB ,
    5. Geider S

    : Răspunsuri tumoare durabile după inducerea dozei primare mari cu extracte de vâsc: Două rapoarte de caz Eur J Integr Med 2 ( 2 ): 63 – 69 , 2010 . DOI: 10.1016 / j.eujim.2010.04.001

    Scholar Google CrossRef
    1. Orange M ,
    2. Dantelă A ,
    3. Deputatul Fonseca ,
    4. Von Laue BH ,
    5. Geider S ,
    6. Kienle GS

    : Regresie durabilă a limfomului cutanat primar cutanat în urma tratamentului cu vâsc care induce febră: Două rapoarte de caz . Glob Adv Heal Med 1 ( 1 ): 18 – 25 , 2012 . PMID: 24278797. DOI: 10.7453 / gahmj.2012.1.1.006

    Google Scholar
    1. Werthmann PG ,
    2. Sträter G ,
    3. Friesland H ,
    4. Kienle GS

    : Răspuns durabil de carcinom cutanat cu celule scuamoase în urma injecțiilor peri- lezive de doză mare de extracte de album Viscum – Un raport de caz . Fitomedicină 20 ( 3-4 ): 324 – 327 . PMID: 23394841. DOI: 10.1016 / j.phymed.2012.11.001

    Google Scholar
  25. ↵
    1. Werthmann PG ,
    2. Hintze A ,
    3. Kienle GS

    : Remisiune completă și supraviețuirea pe termen lung a unui pacient cu metastaze de melanom tratate cu extract de album Viscum care induce febră în doze mari . Medicină 96 ( 46 ): e8731 , 2017 . PMID: 29145317. DOI: 10.1097 / MD.0000000000008731

    Google Scholar
  26. ↵
    1. Werthmann PG ,
    2. Helling D ,
    3. Heusser P ,
    4. Kienle GS

    : Răspuns tumoral în urma unei doze mari de intratumorală a albumului Viscum la un pacient cu carcinom chistic adenoid . Cazul Rep , 2014 . PMID: 25082867. DOI: 10.1136 / bcr-2013-203180

    Google Scholar
  27. ↵
    1. Werthmann PG ,
    2. Kindermann L ,
    3. Kienle GS

    : Chimioimunoterapie în carcinomul cu celule renale avansate: raport de caz al unui supraviețuitor de lungă durată tratat în mod suplimentar cu extracte de album Viscum . Complement Med Res 26 : 276 – 279 , 2019 . PMID: 30897582. DOI: 10.1159 / 000496866

    Google Scholar
  28. ↵
    1. Șenbabaoğlu Y ,
    2. Gejman RS ,
    3. Winer AG ,
    4. Liu M ,
    5. Van Allen EM ,
    6. de Velasco G ,
    7. Miao D ,
    8. Ostrovnaya I ,
    9. Burghiu E ,
    10. Luna A ,
    11. Weinhold N ,
    12. Lee W ,
    13. Manley BJ ,
    14. Khalil DN ,
    15. Kaffenberger SD ,
    16. Chen Y ,
    17. Danilova L ,
    18. Voss MH ,
    19. Coleman JA ,
    20. Russo P ,
    21. Reuter VE ,
    22. Chan TA ,
    23. Cheng EH ,
    24. Scheinberg DA ,
    25. Li MO ,
    26. Choueiri TK ,
    27. Hsieh JJ ,
    28. Sander C ,
    29. Hakimi AA

    : Caracterizarea microambientului imunitar tumoral în carcinomul cu celule renale cu celule clare identifică semnături ARN de mesagerie prognostice și imunoterapeutice relevante . Genom Biol 17 ( 1 ): 231 , 2016 . PMID: 27855702. DOI: 10.1186 / s13059-016-1092-z

    CrossRef Medline Google Scholar
  29. ↵
    1. Vogelzang NJ ,
    2. Preot ER ,
    3. Borden L

    : Regresie spontană a metastazelor pulmonare dovedite histologic din carcinomul cu celule renale: caz cu urmărire de 5 ani . J Urol 148 ( 4 ): 1247 – 1248 , 1992 . PMID: 1404646. DOI: 10.1016 / S0022-5347 (17) 36874-x

    Medline Google Scholar
  30. ↵
    1. Turajlic S ,
    2. Litchfield K ,
    3. Xu H ,
    4. Rosenthal R ,
    5. McGranahan N ,
    6. Citind JL ,
    7. Wong YNS ,
    8. Rowan A ,
    9. Kanu N ,
    10. Al Bakir M ,
    11. Camere T ,
    12. Salgado R ,
    13. Savas P ,
    14. Loi S ,
    15. Birkbak NJ ,
    16. Sansregret L ,
    17. Gore M ,
    18. Larkin J ,
    19. Quezada SA ,
    20. Swanton C

    : Neoantigene specifice tumorilor derivate de inserție și ștergere și fenotipul imunogen: O analiză a cancerului . Lancet Oncol 18 ( 8 ): 1009 – 1021 , 2017 . PMID: 28694034. DOI: 10.1016 / S1470-2045 (17) 30516-8

    CrossRef Medline Google Scholar
  31. ↵
    1. Curti BD

    : Imunoterapie în cancerul renal avansat – Este posibilă vindecarea? N Engl J Med 378 ( 14 ): 1344 – 1345 , 2018 . PMID: 29562143. DOI: 10.1056 / nejme1801682

    Google Scholar
  32. ↵
    1. Steinborn C ,
    2. Klemd AM ,
    3. Sanchez-Campillo AS ,
    4. Rieger S ,
    5. Scheffen M ,
    6. Sauer B ,
    7. Garcia-Käufer M ,
    8. Urech K ,
    9. Follo M ,
    10. Ücker A ,
    11. Kienle GS ,
    12. Huber R ,
    13. Gründemann C

    : Viscum album neutralizează imunosupresia indusă de tumoră într-un model de celule in vitro uman . PLoS One 12 ( 7 ): e0181553 , 2017 . PMID: 28719632. DOI: 10.1371 / journal.pone.0181553

    Google Scholar
  33. ↵
    1. Barr LC

    : Încapsularea tumorilor . Clin Exp Metastasis 7 ( 3 ): 277 – 282 , 1989 . DOI: 10.1007 / BF01753680

    CrossRef Medline Google Scholar
  34. ↵
    1. Wu TH ,
    2. Yu MC ,
    3. Chen TC ,
    4. Lee CF ,
    5. Chan KM ,
    6. Wu TJ ,
    7. Chou HS ,
    8. Lee WC ,
    9. Chen MF

    : Încapsularea este un factor prognostic semnificativ pentru un rezultat mai bun în carcinomul hepatocelular mare . J Surg Oncol 105 ( 1 ): 85 – 90 , 2012 . PMID: 22161900. DOI: 10.1002 / jso.22060

    Medline Google Scholar
  35. ↵
    1. Haabeth OAW ,
    2. Lorvik KB ,
    3. Yagita H ,
    4. Bogen B ,
    5. Corthay A

    : Interleukina-1 este necesară pentru eradicarea cancerului mediată de celulele Th1 specifice tumorii . Oncoimmunologie 5 ( 1 ): e1039763 , 2016 . PMID: 26942052. DOI: 10.1080 / 2162402X.2015.1039763

    Google Scholar
  36. ↵
    1. Werthmann P ,
    2. Kempenich R ,
    3. Kienle GS

    : Supraviețuire pe termen lung fără tumori la un pacient cu cancer ovarian epitelial în stadiul IV supus chimioterapiei cu doze mari și tratament cu extract de album Viscum : Un raport de caz . Perm J 23 : 18 – 025 , 2018 . PMID: 30589407. DOI: 10.7812 / TPP / 18-025

    Google Scholar
    1. Werthmann PG ,
    2. Kempenich R ,
    3. Lang-Avérous G ,
    4. Kienle GS

    : Supraviețuirea pe termen lung a unui pacient cu cancer pancreatic avansat sub tratament adjuvant cu extracte de album Viscum : Un raport de caz . World J Gastroenterol 25 ( 12 ): 1524 – 1530 , 2019 . PMID: 30948915. DOI: 10.3748 / wjg.v25.i12.1524

    Google Scholar
    1. Werthmann PG ,
    2. Inter P ,
    3. Welsch T ,
    4. Sturm AK ,
    5. Grützmann R ,
    6. Debus M ,
    7. Sterner MG ,
    8. Kienle GS

    : Supraviețuirea pe termen lung fără tumori la un pacient cu carcinom pancreatic metastatic cu FOLFIRINOX / Mitomicină, doză mare, extracte de album Viscum care provoacă febră și rezecție R0 ulterioară . Medicină 97 ( 49 ): e13243 , 2018 . PMID: 30544385. DOI: 10.1097 / MD.0000000000013243

    Google Scholar
    1. Gutsch J ,
    2. Werthmann PG ,
    3. Rosenwald A ,
    4. Kienle GS

    : Remisiune completă și supraviețuire pe termen lung a unui pacient cu limfom cu celule B difuze mari sub extracte de album Viscum după rezistența la R-CHOP: Un raport de caz . Anticancer Res 38 ( 9 ): 5363 – 5369 , 2018 . PMID: 30194190. DOI: 10.21873 / anticanres.12865

    Rezumat / GRATUIT Text complet
  40. ↵
    1. Werthmann PG ,
    2. Saltzwedel G ,
    3. Kienle GS

    : Regresie minoră și supraviețuire îndelungată (56 de luni) la un pacient cu mezoteliom pleural malign sub albumul Viscum și extracte de Helleborus niger – un raport de caz . J Thorac Dis 9 ( 12 ): E1064 – E1070 , 2017 . PMID: 29312767. DOI: 10.21037 / jtd.2017.11.56

    Google Scholar
  41. ↵
    1. Kume H ,
    2. Teramoto S ,
    3. Kitamura T

    : Carcinom cu celule renale bilaterale metacrone cu un interval de peste 10 ani . Int Urol Nephrol 41 ( 4 ): 843 – 846 , 2009 . PMID: 19381854. DOI: 10.1007 / s11255-009-9570-9

    CrossRef Medline Google Scholar
  42. ↵
    1. Ali O ,
    2. Fishman EK ,
    3. Kawamoto S

    : Carcinom cu celule renale recurente în urma tratamentului cu nefrectomie și ablație: perspectiva radiologiei . Eur J Radiol 107 : 134 – 142 , 2018 . PMID: 30292257. DOI: 10.1016 / j.ejrad.2018.05.002

    Google Scholar
  43. ↵
    1. Gagnier JJ ,
    2. Kienle G ,
    3. Altman DG ,
    4. Moher D ,
    5. Sox H ,
    6. Riley D ,
    7. CARE Group

    : Ghidul CARE: elaborarea ghidului raportului de caz clinic bazat pe consens . J Clin Epidemiol 67 ( 1 ): 46 – 51 , 2014 . PMID: 24035173. DOI: 10.1016 / j.jclinepi.2013.08.003

    CrossRef Medline Google Scholar

Efectele exercițiului fizic și a alimentației sănătoase hipocalorice asupra indicilor de stare de sănătate psihologică, reglarea axei hipotalamică-hipofizară-suprarenală și a funcției imunitare după cancerul mamar în stadiu incipient: un studiu controlat randomizat

ian.1

Abstract

INTRODUCERE:

Multe femei se confruntă cu stres emoțional, depresie și anxietate după un diagnostic de cancer de sân. Stresul psihologic și depresia au fost asociate cu o regregare a axei hipotalamice-hipofizare-suprarenale (HPA) care poate afecta negativ funcționarea sistemului imunitar și impactul asupra supraviețuirii. Acest studiu a investigat efectele unei intervenții în stilul de viață asupra indicilor de stare de sănătate psihologică, reglarea axelor HPA și funcția imunitară la femeile supraponderale care se recuperează din tratamentul cancerului de sân în stadiu incipient.

METODE:

Un total de 85 de femei tratate pentru cancer de sân cu 3 până la 18 luni anterior au fost alocate la întâmplare la un program de 6 luni de exerciții și un program alimentar sănătos hipocaloric, plus îngrijire obișnuită sau îngrijire obișnuită singur (grup de control). Femeile din grupul de intervenție au primit trei sesiuni de exerciții supravegheate pe săptămână și sfaturi dietetice individualizate, completate de seminarii de nutriție săptămânală. Simptome depresive (Beck Depression Inventory version II: BDI-II), stres perceput (Perceived Stress Scale: PSS), ritmuri salivare de cortizol diurn; s-au evaluat citokinele inflamatorii (IL-6 și factorul de necroză tumorală), numărul de fenotipuri de leucocite, citotoxicitatea celulară cu killer natural (NK) și proliferarea limfocitelor după stimularea mitogenă au fost evaluate la început și după o lună de 6 luni.

REZULTATE:

Comparativ cu grupul de control, grupul de intervenție a prezentat o reducere a simptomelor depresive (diferență medie ajustată, intervale de încredere de 95% (IC 95%): -3.12, -1,03 până la -5,26; P = 0,004) la 6 luni de urmărire în creștere, dar nici o scădere semnificativă a scorurilor PSS (-2.07, -4.96 la 0.82; P = 0.16). Intervenția în stilul de viață a avut, de asemenea, un impact semnificativ asupra ritmului de cortizol salivar diurn, comparativ cu îngrijirea obișnuită, evidențiată de o creștere a cortizolului salivar dimineață la urmărirea de 6 luni (P <0,04), indicând o modificare a reglării axei HPA. Femeile din grupul de control au avut un număr mai mare de leucocite, neutrofile și limfocite în comparație cu grupul de intervenție la urmărirea de 6 luni (P ≤0.05), în timp ce nu a existat nicio diferență în numărul de celule NK (P = 0.46), NK citotoxicitate celulară (P = 0,85) sau răspunsuri de proliferare a limfocitelor (P = 0,11) între cele două grupuri.

CONCLUZIE:

Rezultatele noastre arată că intervenția în stilul de viață a avut ca rezultat o reducere a simptomelor depresive și o normalizare a reglării axelor HPA. Astfel de schimbări ar putea avea implicații importante pentru supraviețuirea pe termen lung la femeile care se recuperează din tratamentul cancerului la sân timpuriu.

INSCRIEREA PROBLEI:

Încercări controlate curente: ISRCTN08045231.

PMID: 
24731917 
PMCID: 
PMC4052984 
DOI: 
10.1186 / bcr3643
[Indexat pentru MEDLINE] 

Articol PMC gratuit- CITITI ARTICOLUL COMPLET

Chemoimmunoterapie în carcinomul celular renal avansat: un raport de caz al unui supraviețuitor de lungă durată tratat în mod suplimentar cu extracte de Viscum album

nov.25

Abstract

Introducere: Carcinomul cu celule renale metastatice are un prognostic slab. Abordările de tratament cu imunoterapie arată rezultate promițătoare în subpopulații. Extractele de album Viscum – utilizate ca adjuvant la tratamentul cancerului – au proprietăți citotoxice, apoptogene și de stimulare a imunității și prezintă efecte sinergice cu agenții chimioterapici.

Raport de caz: Un bărbat în vârstă de 51 de ani a fost diagnosticat cu carcinom renal metastatic cu histologie de celule clare, care a fost clasificat ca pT3a, N1, M1, G3. S-a efectuat nefrectomie, iar pacientul a primit chimioimunoterapie (interferon-α2a, interleukin-2, fluorouracil, izotretinoină). În plus, a primit extracte de viscum album  ca perfuzii intravenoase și injecții subcutanate. La un an de la operație, pacientul a fost în remisiune completă, care este ok 18 ani după diagnosticul inițial. 

Discuție: Acest caz arată o supraviețuire extraordinar de lungă a unui pacient cu carcinom cu celule renale metastazate sub chimioimunoterapie și extracte de album V. care induc febră. Acest tratament combinat ar fi putut contribui sinergic la remiterea și controlul tumorii. În ceea ce privește relevanța clinică, sunt necesare investigații suplimentare.

Autorii). Publicat de S. Karger AG, Basel

Werthmann PG a, c · Kindermann L. b · Kienle GS a, c
Afilierile Autorului

Autorul corespunzator

Cuvinte cheie: carcinom cu celule clare renale Interleukin-2 Interferon-α2a 13- cis -Retinoic acid Viscum album
Complement Med Res 2019; 26: 276–279
https://doi.org/10.1159/000496866

RECOMANDĂ ACEST
PDF FULLTEXT

Introducere

Cancerul renal are o incidență ridicată și în creștere (12,1 / 100 000 în Europa [ 1 ]), cu predominanță masculină de aproximativ 2: 1. Factorii de risc sunt fumatul, obezitatea și hipertensiunea arterială [ 2 ]. Rata de supraviețuire a cancerului renal s-a îmbunătățit – în special datorită detectării precoce, a tehnicilor chirurgicale rafinate și a noilor agenți terapeutici [ 3 ].

Carcinomul cu celule renale reprezintă 90% din toate cancerele renale, iar carcinomul cu celule clare (ccRCC) este cel mai frecvent subtip histologic al acestuia (aproximativ 75%). Tratamentul recomandat este excizia / citoreductia chirurgicală în toate etapele. Imunoterapia și terapiile țintite sunt utilizate în stadii avansate ale bolii [ 4 ]. Histologic, ccRCC arată rate de infiltrare extraordinar de mari cu celule T [ 5 ]; CCRCC arată un număr foarte mare de mutații de inserare și ștergere, în comparație cu alte tipuri de cancer [ 6 ], iar remisiunea spontană a metastazelor pulmonare a fost raportată ocazional [ 7 , 8 ]. Aceste proprietăți fac ca această tumoră să fie imunogenă.

Diferite specii de album Viscum au fost utilizate în medicamentele tradiționale și au fost cercetate pe scară largă științific în ultimele câteva decenii [ 9 ]. Extractele de album Viscum (VAE) – extracte apoase din vâscul european ( Viscum album L.) – arată o varietate de proprietăți antineoplazice: efecte citotoxice și proapoptotice, stimularea imună, reglarea în jos a genelor cancerului (de exemplu, transformarea factorului de creștere β și a metaloproteinazelor matrice) , reducerea migrației celulare și interferența cu angiogeneza tumorală [ 9 – 12 ]. Compușii activi farmacologic includ lectine de vâsc, viscotoxine, oligo- și polizaharide, flavonoide și acizi triterpene [ 9 ]. Diferite preparate comerciale VAE pentru injecție (de obicei subcutanat, dar și intralesional sau intravenos) sunt utilizate ca terapie de susținere la pacienții cu cancer [ 13 ].

VAE sunt sigure, chiar și atunci când sunt utilizate în doze mai mari; au reacții adverse dependente de doză, auto-limitate, cum ar fi eritemul la locul injecției, febră, simptome asemănătoare gripei și reacții pseudoalergice rare [ 14 , 15 ]. Într-un studiu realizat de Brinkman și Hertle [ 16 ], tratamentul cu VAE a fost comparat cu imunoterapia în CCR avansat și a arătat mai puține răspunsuri la terapie și mai puține efecte secundare. Remisiunea tumorii a fost descrisă în mod repetat, de regulă sub tratament cu doze mari de VAE [ 17 ], iar supraviețuirea prelungită a fost observată într-un studiu efectuat la pacienții cu cancer pancreatic avansat [ 18 ].

Raport de caz

Un angrosist în vârstă de 51 de ani a prezentat tuse cronică pe care a experimentat-o ​​timp de 5 luni. Nu a avut simptome suplimentare, nici hipertensiune, nici o greutate normală a corpului; a încetat fumatul cu 12 ani înainte. El a fost diagnosticat cu RCC metastatic și s-a efectuat nefrrectomie cu metastasectomie (a metastazelor epicardice); din cauza hemoglobinei scăzute, după operație a trebuit să fie administrate 2 concentrate de celule roșii. Tumora primară a avut o dimensiune de 110 × 90 × 95 mm. Investigațiile histologice au arătat în principal celule clare de carcinom cu celule; cu toate acestea, regiunile celulelor fusului și celulelor granulare au fost prezente. Investigația radiologică a arătat metastaze pulmonare, iar tumora a fost clasificată în pT3a, N1, M1, G3.

Pacientul a fost înscris într-un studiu clinic care a investigat eficacitatea și siguranța chimioimunoterapiei și a primit 3 cicluri de interferon-α2a subcutanat (IF-α2a), interleukin-2 (IL-2), fluorouracil intravenos (5-FU) și oral izotretinoină [ 19 ]. Regimul a fost IF-α2a (5 × 10 6 UI / m 2 , ziua 1, săptămâni 1 + 4; zile 1, 3, 5, săptămâni 2-3; 10 × 10 6 UI / m 2 , zile 1, 3, 5, săptămâni 5–8), IL-2 (10 × 10 6 UI m 2 , de două ori pe zi, zile 3–5, săptămâni 1 + 4; 5 × 10 6 UI / m 2 , zile 1, 3, 5, săptămâni 2 + 3) și izotretinoină (20 mg de trei ori pe zi) peste 8 săptămâni. A prezentat greață, vărsături și pierderi în greutate de 12 kg în perioada de tratament.

Pacientul a cerut medicului său general, care a avut o pregătire specială în medicina integrativă, pentru tratament suplimentar și a primit VAE sub formă de perfuzii intravenoase și injecții subcutanate, în plus față de chimioimunoterapie. Acest tratament a fost ales pentru a crește calitatea vieții și pentru a contribui la controlul tumorii. Infuziile de VAE au fost administrate bi-săptămânal, iar VAE subcutanat au fost injectate de două ori pe săptămână, dar nu în zilele de tratament chimiomunoterapeutic. După tratamentul VAE intravenos, pacientul a prezentat o febră ușor peste 38 ° C, care s-a rezolvat după 1,5 zile. Siturile de injecție subcutanată au prezentat semne de ușoară indurare și inflamație, care au fost auto-limitate.

După 7 luni de terapie, s-a observat un răspuns parțial al metastazelor pulmonare în tomografia computerizată; La un an de la operație, pacientul a fost în remisiune completă a tuturor leziunilor tumorale, care au rămas stabile până la publicarea acestui raport – la 18 ani de la diagnosticul inițial – sub tratament continuu VAE subcutanat (Fig. 1 ) Pacientul se bucură în prezent de o bună calitate a vieții, are o greutate corporală de 145 kg (dimensiune 176 cm) și ia amlodipină și losartan pentru hipertensiune arterială.

Fig. 1.

Cronologia pacientului cu carcinom renal cu celule clare metastatice.

/ WebMaterial / ShowPic / 1067274

Discuţie

Raportăm un caz de supraviețuire extraordinar de lungă fără cancer a unui pacient cu ccRCC stadiul IV. El a suferit nefrrectomie, metastasectomie (epicardic), chimioimunoterapie și terapie VAE. În cadrul acestui tratament, pacientul a prezentat o rezoluție completă a metastazelor pulmonare în termen de 1 an și a rămas fără boală timp de 17 ani (18 ani de la diagnosticul inițial).

Supraviețuirea de lungă durată (> 5 și> 10 ani) a pacienților cu RCC metastatic care au prezentat remisiune completă sub combinații de tratament, inclusiv doză mare IL-2, au fost descrise anterior [ 20 – 23 ], dar recidive tardive după mai bine de 10 ani a fost raportat [ 20 ]. Motivul pentru utilizarea imunoterapiei bazate pe IL-2 în cancerul imunogen este inducerea proliferării clonelor de celule T împotriva țesutului tumoral [ 24 ]. Recidiva după terapie poate fi interpretată ca epuizarea clonelor de celule T respective.

VAE acționează ca stimulent imunitar al căilor sistemului imunitar înnăscut și adaptativ [ 9 ]. Subpopulațiile celulelor T prezintă proliferare după aplicarea VAE. Prin urmare, VAE a contribuit la o inducție mai puternică de proliferare a clonelor de celule T împotriva țesutului tumoral în cazul prezentat aici. Tratamentul de lungă durată cu VAE ar fi putut contribui la controlul tumorii în stimularea proliferării ulterioare a respectivelor clone cu celule T [ 9 ].

Întrucât acesta este primul raport al unui pacient tratat cu o combinație de terapie imunitară bazată pe IL-2 cu VAE, este important de reținut că combinația a fost bine tolerată și nu a dus la efecte secundare severe sau la deteriorarea sistemului imunitar. Cu toate acestea, concluziile noastre reprezintă un caz singular și un astfel de tratament nu poate fi recomandat ca tratament standard înainte de a fi disponibile mai multe date. Observații similare privind siguranța tratamentului sunt raportate pentru terapia combinată cu inhibitori ai punctului de control imun cu VAE [ 25 ].

Impactul individual al agenților singuri folosiți în acest caz nu poate fi determinat în mod concludent; în plus, a fost raportată chiar și o remisie spontană a metastazelor pulmonare după nefrectomie cu supraviețuire îndelungată fără cancer [ 7 ]. Cu toate acestea, având în vedere rezultatul pozitiv pozitiv din punct de vedere clinic al acestui caz, ar trebui să urmeze investigații suplimentare. Tratamentul combinat al pacienților cu imunoterapii pe bază de VAE și IL-2, precum și utilizarea VAE în CCR trebuie documentate cu atenție și publicate pentru a determina direcțiile viitoarelor cercetări.

Recunoasteri

Suntem recunoscători pentru „Stiftung Integrative Medizin” pentru sprijin financiar. Acest raport de caz a fost pregătit în conformitate cu Orientările CARE [ 26 ].

Declarație de etică

Pacientul a primit consimțământul informat pentru publicarea raportului și imaginile însoțitoare. Pacientul a citit versiunea de trimitere a raportului și i-a confirmat conținutul.

Declarație de divulgare

Autorii declară niciun conflict de interese.

Contribuții ale autorilor

PGW, LK și GSK au contribuit la proiectarea raportului de caz. LK a fost medicul responsabil care a furnizat informațiile pacientului. PGW și LK au colectat și furnizat datele. PGW a fost autorul principal al lucrării, a avut acces complet la toate datele și este garantul. GSK a supravegheat raportul și procesul de publicare.

Referințe

    1. Ferlay J, Steliarova-Foucher E, Lortet-Tieulent J, Rosso S, Coebergh JW, Comber H, și colab. Modele de incidență și mortalitate a cancerului în Europa: estimări pentru 40 de țări în 2012. Eur J Cancer. 2013 Apr; 49 (6): 1374–403.
      Resurse externe

    1. Hsieh JJ, MP Purdue, Signoretti S, Swanton C, Albiges L, Schmidinger M, și colab. Carcinomul cu celule renale. Nat Rev Dis Primers. 2017 mar; 3: 17009.
      Resurse externe

    1. Pantuck AJ, Zisman A, Belldegrun AS. Istoria naturală în schimbare a carcinomului cu celule renale. J Urol 2001; 166: 1611–23.

    1. Rini BI, McDermott DF, Hammers H, Bro W, Bukowski RM, Faba B și colab. Societatea pentru imunoterapie a cancerului Declarație de consens privind imunoterapia pentru tratamentul carcinomului cu celule renale. J Cancer imunoterm. 2016 noiembrie; 4 (1): 81.
      Resurse externe

    1. Șenbabaoğlu Y, Gejman RS, Winer AG, Liu M, Van Allen EM, de Velasco G, și colab. Caracterizarea microambientului imunitar tumoral în carcinomul cu celule renale cu celule clare identifică semnături ARN ale mesagerilor relevante prognostice și imunoterapeutice. Genom Biol. 2016 noiembrie; 17 (1): 231.
      Resurse externe

    1. Turajlic S, Litchfield K, Xu H, Rosenthal R, McGranahan N, Reading JL și colab. Neoantigene specifice tumorii, inserate și prin eliminare, și fenotipul imunogen: o analiză a cancerului. Lancet Oncol 2017 [citată 31 iulie 2017]. Disponibil de pe: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1470204517305168 https://doi.org/10.1016/S1470-2045(17)30516-8
      Resurse externe

    1. Vogelzang NJ, Priest ER, Borden L. Regresia spontană a metastazelor pulmonare dovedite histologic din carcinomul cu celule renale: un caz cu urmărire de 5 ani. J Urol. 1992 oct; 148 (4): 1247–8.
      Resurse externe

    1. Gleave ME, Elhilali M, Fradet Y, Davis I, Venner P, Saad F, și colab. Interferon gamma-1b comparativ cu placebo în carcinomul cu celule renale metastatice. N Engl J Med 1998; 338: 1265–71.

    1. Singh BN, Saha C, Galun D, ​​Upreti DK, Bayry J, Kaveri SV. European Viscum album: un agent fitoterapeutic puternic, cu substanțe fitochimice multiple, proprietăți farmacologice și dovezi clinice. Avansuri RSC 2016; 6 (28): 23837-57.
      Resurse externe

    1. Podlech O, Harter PN, Mittelbronn M, Pöschel S, Naumann U. Extract de vâsc fermentat ca agent antitumoral multimodal în gliomele. Complement pe bază de Evid Alternat Med. 2012; 2012: 501796.
      Resurse externe

    1. Elluru SR, Duong Van Huyen JP, Delignat S, Prost F, Heudes D, Kazatchkine MD, și colab. Proprietățile antiangiogene ale extractelor de album viscum sunt asociate cu citotoxicitatea endotelială. Anticancer Res. 2009 august; 29 (8): 2945–50.
      Resurse externe

    1. Steinborn C, Klemd AM, Sanchez-Campillo AS, Rieger S, Scheffen M, Sauer B și colab. Albumul Viscum neutralizează imunosupresia indusă de tumoră într-un model de celule in vitro uman. Plus unu. 2017 iulie; 12 (7): e0181553.
      Resurse externe

    1. Kienle GS, Kiene H. Terapia complementară a cancerului: o revizuire sistematică a studiilor clinice potențiale asupra extractelor de vâsc antroposofice. Eur J Med Res. 2007 mar; 12 (3): 103–19.
      Resurse externe

    1. Kienle GS, Grugel R, Kiene H. Siguranța dozelor mai mari de Viscum album L. la animale și oameni – revizuirea sistematică a modificărilor imune și a parametrilor de siguranță. BMC Complement Altern Med. 2011 august; 11 (1): 72.
      Resurse externe

    1. Steele ML, Axtner J, Happe A, Kröz M, Matthes H, Schad F. Reacții adverse la medicamente și efectele preconizate ale terapiei cu extracte subcutanate de vâsc (Viscum album L.) la pacienții cu cancer. Complement pe bază de Evid Alternat Med. 2014; 2014: 724258.

    1. Brinkmann OA, Hertle L. Kombinierte Zytokintherapie vs. Misteltherapie bei metastasiertem Nierenzellkarzinom: Klinischer Vergleich des Therapieerfolgs einer kombinierten Gabe von Interferon alfa-2b, Interleukin-2 și 5-Fluorouracil Beheger. Onkologe. 2004; 10 (9): 978-85.
      Resurse externe

    1. Mabed M, El-Helw L, Shamaa S. Studiul de faza II a viscum fraxini-2 la pacienții cu carcinom hepatocelular avansat. Br J Rac. 2004 Jan; 90 (1): 65–9.
      Resurse externe

    1. Tröger W, Galun D, ​​Reif M, Schumann A, Stanković N, Milićević M. Viscum album [L.] extrag terapia la pacienții cu cancer pancreatic local avansat sau metastatic: un studiu clinic randomizat asupra supraviețuirii globale. Eur J Cancer. 2013 decembrie; 49 (18): 3788–97.
      Resurse externe

    1. Atzpodien J, Kirchner H, Rebmann U, Soder M, Gertenbach U, Siebels M, și colab. Chimioimunoterapie pe bază de acid interleukin-2 / interferon-α2a / 13-retinoic în carcinomul cu celule renale avansate: rezultatele unui studiu randomizat prospectiv al grupului de chimioimunoterapie renală cu carcinom renal german (DGCIN). Br J Rac. 2006 august; 95 (4): 463–9.
      Resurse externe

    1. Klapper JA, Downey SG, Smith FO, Yang JC, Hughes MS, Kammula SUA și colab. Interleukina-2 cu doză mare pentru tratamentul carcinomului cu celule renale metastatice: o analiză retrospectivă a răspunsului și a supraviețuirii la pacienții tratați în ramura chirurgicală la Institutul Național al Cancerului între 1986 și 2006. Cancer. 2008 iulie; 113 (2): 293-301.
      Resurse externe

    1. Fisher RI, Rosenberg SA, Fyfe G. Actualizare de supraviețuire pe termen lung pentru interleucina-2 recombinantă cu doze mari la pacienții cu carcinom cu celule renale. Rac J Sci Am. 2000 Feb; 6 Supliment 1: S55–7.
      Resurse externe

    1. Belldegrun AS, Klatte T, Shuch B, LaRochelle JC, Miller DC, Said JW și colab. Rezultatele de supraviețuire specifice cancerului în rândul pacienților tratați în perioada de citokină a cancerului de rinichi (1989-2005): un punct de referință pentru terapiile cancerigene emergente. Cancer. 2008 noiembrie; 113 (9): 2457–63.
      Resurse externe

    1. Rosenberg SA, Yang JC, White DE, Steinberg SM. Durabilitatea răspunsurilor complete la pacienții cu cancer metastatic tratate cu doză mare de interleukin-2: identificarea răspunsului la mediere cu antigene. Ann Surg 1998; 228: 307.
      Resurse externe

    1. Liao W, Lin JX, Leonard WJ. Citokinele familiei IL-2: idei noi asupra rolurilor complexe ale IL-2 ca regulator larg al diferențierii celulelor auxiliare T. Curr Opin Immunol. 2011 octombrie; 23 (5): 598–604.
      Resurse externe

    1. Thronicke A, Steele ML, Grah C, Matthes B, Schad F. Siguranța clinică a terapiei combinate cu inhibitori ai punctului de control imun și terapia Viscum album L. la pacienții cu cancer avansat sau metastatic. BMC Complement Altern Med. 2017 Dec; 17 (1): 534.
      Resurse externe

  1. Riley DS, Barber MS, Kienle GS, Aronson J, von Schoen-Angerer T, Tugwell P și colab. Îndrumări de îngrijire pentru rapoartele de caz: explicații și document de elaborare. J Clin Epidemiol. 2017 septembrie; 89: 218–35.
    Resurse externe

Contacte de autor

Paul G. Werthmann

Institutul de Epistemologie Aplicată și Metodologie Medicală de la Universitatea din Witten / Herdecke

Zechenweg 6, DE – 79111 Freiburg im Breisgau (Germania)

E-mail paul.werthmann@ifaemm.de

Detalii despre articol / publicare

Previzualizare în prima pagină

Rezumatul raportului de caz / cazistik

Primit: 03 septembrie 2018
Acceptat: 14 ianuarie 2019
Publicat online: 20 martie 2019
Data lansării emisiunii: august 2019

Numărul de pagini tipărite: 4
Număr de figuri: 1
Număr de tabele: 0

ISSN: 2504-2092 (Tipărire)
eISSN: 2504-2106 (online)

Pentru informații suplimentare: https://www.karger.com/CMR

Licență de acces deschis / dozare de droguri / renunțare

Acest articol este licențiat sub licența internațională Creative Commons Atribuire-NonComercial-NoDerivative 4.0 (CC BY-NC-ND). Utilizarea și distribuția în scop comercial, precum și orice distribuție de materiale modificate necesită permisiunea scrisă. Dozarea medicamentelor: Autorii și editorul au depus toate eforturile pentru a se asigura că selecția și dozarea medicamentelor prevăzute în acest text sunt în conformitate cu recomandările și practicile actuale la momentul publicării. Cu toate acestea, având în vedere cercetările în curs de desfășurare, modificările reglementărilor guvernamentale și fluxul constant de informații referitoare la terapia medicamentoasă și reacțiile medicamentoase, cititorul este îndemnat să verifice inserția pachetului pentru fiecare medicament pentru orice schimbare în indicații și doză și pentru adăugări și precauții. Acest lucru este deosebit de important atunci când agentul recomandat este un medicament nou și / sau frecvent utilizat. Renunțarea la răspundere: Declarațiile, opiniile și datele conținute în această publicație sunt exclusiv cele ale autorilor și contribuitorilor individuali și nu ale editorilor și editorilor. Apariția de reclame sau / și referințe ale produselor în publicație nu reprezintă o garanție, aprobare sau aprobare a produselor sau serviciilor publicitate sau a eficacității, calității sau siguranței acestora. Editorul și editorul (autorii) își declară responsabilitatea pentru orice vătămare a persoanelor sau a bunurilor care rezultă din orice idei, metode, instrucțiuni sau produse menționate în conținut sau reclame.

Gossipol oral în tratamentul cancerului suprarenal metastatic.

aug.20

Abstract

Tratamentul medical al cancerului suprarenal metastatic nu are succes în mare măsură și are o toxicitate considerabilă. Am demonstrat anterior activitatea gossipolului de toxină vegetală împotriva cancerelor suprarenale umane la șoarecii nuzi Prin urmare, am examinat eficacitatea și toxicitatea gossipolului oral ca tratament pentru cancerul suprarenal la om.

Douăzeci și unu de pacienți cu cancer suprarenal metastatic au primit gossipol oral în doze de 30-70 mg / zi. Pacienții au fost monitorizați pentru reacțiile adverse ale gossipolului, modificările secreției hormonale și răspunsul tumorii. 18 pacienți au finalizat cel puțin 6 săptămâni de tratament cu gossipol. Trei dintre acești pacienți, ale căror tumori au fost refractare la alți agenți chimioterapici, au avut răspunsuri parțiale ale tumorii (> sau = 50% scădere a volumului tumorii) care a durat de la câteva luni la peste 1 an. Un pacient a avut un răspuns minor urmat de rezecția bolii rămase, 1 pacient a avut boală stabilă și 13 pacienți au avut evoluția bolii. Trei pacienți au murit din cauza bolii lor fără să primească suficient gossipol pentru a atinge nivelurile de medicamente detectabile și au fost eliminați din analiza finală.

Efectele secundare ale gossipolului au fost în general bine tolerate; singurul efect secundar grav a fost ileusul abdominal care s-a rezolvat atunci când medicamentul a fost reținut temporar și reluat la o doză mai mică.

Concluzionăm că gossypol oral poate fi utilizat relativ sigur pe ambulatoriu pentru tratamentul cancerului suprarenal metastatic.Rata de răspuns este similară cu ceilalți agenți disponibili în prezent pentru cancerul suprarenal, iar răspunsurile au fost observate la pacienții care au eșuat în alte regimuri chimioterapeutice.Acest studiu oferă primul indiciu că gossypol poate avea activitate împotriva cancerului la om, sugerând necesitatea investigării ulterioare a gossipolului ca agent antitumoral.

articol complet  gossipol cancer suprarenal

PMID: 
8473376 
DOI: 
10.1210 / jcem.76.4.8473376

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8473376

 1993 Apr; 76 (4): 1019-24.
Gossipol oral în tratamentul cancerului suprarenal metastatic.
Flack MR 1 , Pyle RG , Mullen NM , Lorenzo B , Wu YW , Knazek RA , Nisula BC , Reidenberg MM .

1
Sucursala de Endocrinologie pentru Dezvoltare, Institutul Național de Sănătate a Copilului și Dezvoltare Umană, Bethesda, Maryland 20892.

Chemoimmunoterapia în carcinomul cu celule renale avansat: Un caz de raport al unui supraviețuitor pe termen lung adjuvant tratat cu extract de album Viscum.

apr.3

INTRODUCERE:

Carcinomul renal carcinom metastatic are un prognostic slab. Abordările de tratament cu imunoterapie arată rezultate promițătoare în subpopulații. Viscum album extract – utilizate ca adjuvant la tratamentul cancerului – are proprietăți citotoxice, apoptotice și imunostimulatoare și prezintă efecte sinergice cu agenți chimioterapeutici.

RAPORT DE CAZ:

Un bărbat în vârstă de 51 de ani a fost diagnosticat cu carcinom cu celule renale metastatice cu histologie clară care a fost clasificat ca pT3a, N1, M1, G3. S-a efectuat nefrectomia și pacientul a primit chemoimmunoterapie (interferon-α2a, interleukină-2, fluorouracil, izotretinoin). În plus, a primit extracte din albumul V. ca perfuzii intravenoase și injecții subcutanate. La un an după operație, pacientul a fost în remisiune completă, care este în curs de desfășurare la 18 ani după diagnosticul inițial.

DISCUŢIE:

Acest caz arată o supraviețuire extraordinar de lungă a unui pacient cu carcinom cu celule renale metastazate sub chemoimmunoterapie și extracte de album cu V. febră. Acest tratament combinat ar putea contribui în mod sinergic la remiterea și controlul tumorii. În ceea ce privește relevanța clinică, sunt necesare alte investigații.

 2019 Mar 20: 1-4. doi: 10.1159 / 000496866. [Epub înainte de imprimare]
Chemoimmunoterapia în carcinomul cu celule renale avansat: Un caz de raport al unui supraviețuitor pe termen lung adjuvant tratat cu extract de album Viscum.
Werthmann PG 1, 2 , Kindermann L 3 , Kienle GS 4, 5 .

1
Institutul de Epistemologie Aplicată și Metodologie Medicală de la Universitatea din Witten / Herdecke, Freiburg im Breisgau, Germania, paul.werthmann@ifaemm.de.
2
Centrul de Medicină Complementară, Institutul de Prevenire a Infectării și Epidemiologia Spitalului, Centrul Medical – Universitatea din Freiburg, Facultatea de Medicină, Universitatea din Freiburg, Freiburg im Breisgau, Germania, paul.werthmann@ifaemm.de.
3
Practica comunitară pentru medicină generală, Wennigsen, Germania.
4
Institutul de Epistemologie Aplicată și Metodologie Medicală de la Universitatea din Witten / Herdecke, Freiburg im Breisgau, Germania.
5
Centrul de Medicină Complementară, Institutul de Prevenire a Infecțiilor și Epidemiologia Spitalului, Centrul Medical – Universitatea din Freiburg, Facultatea de Medicină, Universitatea din Freiburg, Freiburg im Breisgau, Germania.

 

PMID: 
30897582 
DOI: 
10.1159 / 000496866

Tratamentul cu Ukrain la un pacient cu carcinom renal metastatic care se extinde până la vena cava inferioara. Raport de caz.

ian.23
 2000; 26 (5-6): 257-9.
Prokopchuk OL 1 , Zemskov SV , Susak YM .

1
Kiev Centrul de Chirurgie Hepato-Pancreato-Biliară, Kiev, Ucraina.

Abstract

Un bărbat de 52 de ani, cu carcinom cu celule renale, a fost tratat cu chirurgie și chimioterapie (vinblastină). Ukrain a fost administrat după progresia tumorii până la  vena cava inferioara și apariția metastazelor hepatice. Medicamentul a indus o remisiune completă, care a durat 32 de luni de la primul curs de terapie.

PMID: 
11345035
[Indexat pentru MEDLINE]

Un studiu randomizat cu interleukină 2 cu doză mică subcutanată în comparație cu interleukina 2 plus melatonina neurohormonă pineală în neoplasme solide avansate, altele decât cancerul renal și melanomul

iul.22

Studiu controlat randomizat

Lissoni P, și colab. Br J Cancer. 1994.

Abstract

Studiile experimentale anterioare au arătat că cea mai bună abordare pentru creșterea activității biologice anti-tumorale a interleukinei 2 (IL-2) nu este administrarea concomitentă a unei alte citokine, ci asocierea cu neurohormoni imunomodulatori, în încercarea de a reproduce legăturile fiziologice între sistemele psihoendocrine și imunitare, care joacă un rol fundamental în reglementarea răspunsurilor imune.

 În special, s-a demonstrat că asocierea cu melatonina neurohormonă pineală (MLT) provoacă regresii tumorale în neoplasme care în general nu sunt receptive la IL-2 individual. Pentru a confirma aceste rezultate preliminare, s-a efectuat un studiu clinic la pacienți avansați sau metastazați local cu tumori solide, altele decât cancerul de celule renale și melanomul.

Studiul a inclus 80 de pacienți consecutivi care au fost randomizați să fie tratați subcutanat cu interleukina 2 IL-2 individual (3 milioane IU zi-1 la 8.00 pm 6 zile pe săptămână timp de 4 săptămâni) sau IL-2 plus melatonina MLT (40 mg zi-1 pe cale orală la ora 20:00 în fiecare zi începând cu 7 zile înainte de IL-2).

Un răspuns complet a fost obținut la 3/41 pacienți tratați cu IL-2 plus MLT și la niciunul dintre pacienții cărora li s-a administrat numai IL-2. 

Un răspuns parțial sa realizat la 8/41 pacienți tratați cu IL-2 plus MLT și la numai 1/39 pacienți tratați numai cu IL-2.

 Rata de regresie obiectivă a tumorii a fost semnificativ mai mare la pacienții tratați cu IL-2 și MLT decât la cei care au primit IL-2 singur (11/41 vs 1/39, P <0,001). 

Supraviețuirea la 1 an a fost semnificativ mai mare la pacienții tratați cu IL-2 și MLT decât în ​​grupul IL-2 (19/41 vs 6/39, P <0,05).

 În final, creșterea medie a numărului de limfocite și eozinofile a fost semnificativ mai mare în grupul IL-2 plus MLT decât în ​​cazul pacienților tratați numai cu IL-2; dimpotrivă, creșterea medie a markerului specific al neopterinei de activare a macrofagei a fost semnificativ mai mare la pacienții tratați numai cu IL-2.

Tratamentul a fost bine tolerat la ambele grupuri de pacienți. 

Acest studiu arată că administrarea concomitentă a hormonului pineal MLT poate crește eficacitatea terapiei subcutanate cu doze scăzute de IL-2.

PMID

8286206 [indexat pentru MEDLINE]

PMCID

PMC1968792

Text complet

Articol gratuit PMC

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/m/pubmed/8286206/

Supraviețuirea pe termen lung a unui pacient cu carcinom cu celule renale în stadiul IV, în urma unei abordări integrate a tratamentului, incluzând protocolul cu acid a-lipoic intravenos / cu doză mică de naltrexonă ALA /LDN

apr.2
Integr Cancer Ther. 2017 Dec 1: 1534735417747984. doi: 10.1177 / 1534735417747984. [Epub înainte de imprimare]

Supraviețuirea pe termen lung a unui pacient cu carcinom cu celule renale în stadiul IV, în urma unei abordări integrate a tratamentului, incluzând protocolul cu acid a-lipoic intravenos / cu doză mică de naltrexonă ALA /LDN

Berkson BM 1, 2 , Calvo Riera F3 .

Informatia autorului

1
1 Oklahoma State University, Stillwater, OK, SUA.
2
2 Centrul Medical Integral din New Mexico, Las Cruces, NM, SUA.
3
3 Clinica de Boli Autoimune și Cronice, León, Spania.

Abstract

În acest raport de caz, descriem tratamentul unui pacient de sex masculin în vârstă de 64 de ani diagnosticat cu carcinom renal metastatic (RCC) în iunie 2008.

În ciuda unei nefrectomii stângi și a protocoalelor oncologice standard, pacientul a dezvoltat o stânga solitară metastazele pulmonare care au continuat să crească. El a fost informat că, având în vedere diagnosticul său și răspunsul slab la terapia convențională, orice tratament ulterior ar fi, în cel mai bun caz, paliativ.

Pacientul a sosit la Centrul Medical Integrat din New Mexico în luna august a anului 2010. El avea o stare de sănătate foarte slabă, slabă și casectică. A fost inițiat un program integrativ dezvoltat de unul dintre autorii care utilizează acidul α-lipoic intravenos (IV), vitamina C iv, doza mică de naltrexonă și hidroxicitrat și un program de viață sănătos.Începând cu august 2010 până în august 2015,  pacientului cu cancer renal RCC cu metastaze pulmonare stângi a fost urmărită îndeaproape utilizând tomografie computerizată și tomografie cu emisie de pozitroni / tomografie computerizată.

Cea mai recentă scanare cu tomografie cu emisie de pozitroni nu a demonstrat o absorbție crescută a glucozei în plămânul stâng. După numai câteva tratamente cu acid a-lipoic IV și cu vitamina C IV , simptomele sale au început să se îmbunătățească și pacientul și-a recăpătat greutatea inițială. Energia și viziunea sa s-au îmbunătățit și s-a întors la lucru. Pacientul a suferit o boală stabilă cu dispariția semnelor și simptomelor etapei a IV-a RCC, complet nouă ani după diagnosticare, cu un program de integrare blând, care este în esență fără efecte secundare. În noiembrie 2017, pacientul se simte bine și lucrează la locul de muncă cu normă întreagă.

PMID:  29258346 
DOI: 10.1177 / 1534735417747984

Vaccinarea tumorilor cu celule dendritice în cancerul de prostată și celule renale: o analiză sistematică și meta-analiză a studiilor si cazurilor clinice

sept.26
Mai mult de 200 de studii clinice au fost efectuate folosind celule dendritice (DC) ca adjuvanți celulari în cancer. Cu toate acestea, întrebarea cheie dacă există o legătură între răspunsul imun și cel clinic rămâne fără răspuns. Cancerele prostata si de celule renale (RCC) a fost studiat extensiv pentru intervențiile imunoterapeutice bazate pe celule dendritice DC și, prin urmare, au fost alese pentru a aborda întrebarea de mai sus prin intermediul unei revizuiri sistematice și meta-analize.

Metodologie / Constatări principale

Datele au fost obținute după o cercetare literară sistematică din studiile clinice care au inclus cel puțin 6 pacienți. Meta-analiza individuală a datelor cu privire la pacienți a fost efectuată prin regresia logică condiționată grupată prin studiu. 29 de studii care au implicat un total de 906 de pacienți au fost identificate în cancerul de prostată (17) și cancerul celule renale RCC (12).

Ratele de răspuns au fost de 7,7% în cazul cancerului de prostată și de 12,7% în RCC. 

Procentele combinate de raport sanse(odds ratio OR) și boli stabile (StableDisease) au reprezentat o rată a beneficiului clinic (ClinicarBenefitRate) de 54% în cancerul de prostată și de 48% în cancer renal RCC .

 Meta-analiza datelor individuale ale pacienților (n = 403) a evidențiat faptul că răspunsul imun celular are o influență semnificativă asupra CBR, atât în ​​cancerul de prostată (OR 10,6, 95% CI 2,5-44,1), cât și în RCC (OR 8.4, 1.3-53.0). Mai mult, s-a constatat că doza de celule dendritice  DC influențează semnificativ CBR în ambele entități. În cele din urmă, pentru cohorta mai mare a pacienților cu cancer de prostată, s-ar putea demonstra o influență a maturității celulelor dendritice DC și a subtipului DC (densitate îmbogățită față de DC derivată de la monocite), precum și accesul la ganglionii limfatici de scurgere.

Concluzii / Semnificația

Ca o dovadă a principiului, un efect statistic semnificativ al răspunsului imun celular mediat de celulele dendritice DC și de doza de celule dendritice DC asupra ratei beneficiului clinic CBR ar putea fi demonstrat. Alte constatări privind compoziția vaccinului, controlul calității și efectul stării de maturizare a celulelor dendritice DC sunt relevante pentru dezvoltarea a vaccinurilor imunologice bazate pe celule dendritice DC.

Introducere

Timp de mai mult de un secol s-a emis ipoteza că sistemul imunitar poate fi redirecționat pentru a viza celulele maligne și, astfel, pentru a vindeca cancerul [1] , [2] . Acest concept se bazează pe noțiunea de imunosupraveghere a cancerului [3] . În concordanță cu acest concept s-a demonstrat că la pacienții cu cancer de colon densitatea celulelor T infiltrate, cu antigen, a corelat mai bine cu rezultatul clinic decât cu stadializarea histopatologică clasică [4] . În plus, s-a putut demonstra că persoanele cu un grad ridicat de citotoxicitate naturală au avut un risc mai scăzut de a dezvolta cancer [5] .

Celulele dendritice (DC) [6] joacă un rol crucial în inducerea răspunsurilor celulelor T specifice antigenului și sunt, prin urmare, cel mai frecvent utilizat adjuvant celular în studiile clinice. Cu toate acestea, eterogenitatea algoritmilor de vaccinare, a produselor celulare nestandardizate și lipsa unor criterii stabilite pentru răspunsurile clinice și imune a făcut imposibilă trasarea unor concluzii valide din studiile clinice unice [7] – [10] . Întrebările cheie despre faptul dacă inducerea imunității este legată de răspunsul clinic și dacă există o relație doză-răspuns a rămas fără răspuns. Cancerul prostatic și celular renal(RCC) este infiltrat în mod regulat de către celulele imunitare specifice antigenului și este considerat susceptibil la imunoterapie [11] – [13] . Vaccinarea cu celule dendritice DC a fost extensiv studiată la aceste tipuri de cancer [14] – [18] . În plus, criteriile clinice de răspuns utilizate pentru aceste entități tumorale sunt complementare: criteriile RECIST / WHO convenționale în cancer renal RCC și combinarea criteriilor radiografice cu markeri biochimici în cancerul de prostată. Din aceste motive, acestea au fost identificate ca un model ideal pentru o revizuire sistematică a vaccinurilor tumorale pe bază de celule dendritice  DC. Scopul acestui studiu a fost de a analiza studiile identificate în căutarea literaturii privind strategiile de vaccinare, controlul calității și inducerea răspunsului imun și clinic. Mai mult, folosind datele individuale ale pacienților, ipoteza a fost testată : dacă inducerea imunității duce într-adevăr la controlul bolii. În plus, s-au analizat proprietățile imunologice cu influență potențială asupra succesului vaccinării (de exemplu, starea de maturizare, accesul la ganglionii limfatici drenatori).

metode

Criteriile de căutare, includere și excludere a literaturii

A fost dezvoltat un șir de căutare extrem de sensibil pentru Medline-Ovid, în care s-au combinat cuvinte cheie referitoare la „cancer”, „celule dendritice” și „studiu clinic” ( Text S1 ). Căutarea bazei de date Medline a acoperit perioada cuprinsă între ianuarie 1987 și septembrie 2008 și a fost recent actualizată pentru perioada de până în decembrie 2010. Cercetarea a fost efectuată în conformitate cu declarația PRISMA [19] care se concentrează pe meta-analiza studiilor randomizate , dar poate fi folosit ca bază generală pentru revizuiri sistematice.

Au fost incluse teste clinice care utilizează celule dendritice DC în cancer prostată și cancer renal RCC, care au inclus cel puțin 6 pacienți, publicate între ianuarie 2000 și decembrie 2010 și în limba engleză. Studiile în care au fost tratate entități tumorale diferite, studiile de urmărire și studiile care utilizează celule dendritice DC alogene au fost excluse.

Selecția studiilor și extragerea datelor

Doi recenzenți (NKG și SM) au examinat în mod independent articolele identificate în căutarea literaturii.Neconcordanțele dintre recenzori (aproximativ 15% din cazuri) au fost soluționate printr-un consens cu alți doi comentatori (AD, MBB). Datele au fost colectate atât la nivel de studiu cât și la nivel individual al pacientului într-o bază de date Acces pentru: subtip tip, fenotip și puritate celule dendritice DC, eliberare antigen, cale de vaccinare, doză (număr de vaccinări celule dendritice DC per vaccinare), adjuvanți, toxicitate, monitorizare imună  și răspunsul clinic. În plus, au fost înregistrate următoarele informații individuale despre pacient: vârsta, sexul, stadializarea, pre-tratamentul și terapia concomitentă. Deși s-au documentat informațiile furnizate cu privire la fenotipul referitor la starea de maturare/maturizare a celulelor dendritice DC, statutul de maturare indicat de autori a fost asumat pentru meta-analiză. Un răspuns imun celular sau tumoral a fost considerat pozitiv atunci când cel puțin o metodă a condus la un rezultat pozitiv pentru antigenul specific, dacă nu a fost deja detectat înainte de vaccinare. Pentru rezultatele clinice, au fost documentate răspunsul complet (CR), răspunsul parțial (PR), răspunsul mixt (MR), boala stabilă (SD) și boala progresivă (PD). Sa folosit termenul de beneficiu clinic (CBR) reprezentând rata pacienților care au fost fie în CR, PR, MR, sau SD [20] .

metode statistice

Analizele descriptive au fost efectuate atât la nivelul datelor de studiu cât și la nivelul fiecărui pacient individual. Studiile cancerului de prostată și renal RCC au fost analizate separat. Datele individuale disponibile pentru pacienți au fost utilizate pentru meta-analiză.

Variabilele au fost dihotomizate:

1) Subtipul celule dendritice DC: celule dendritice derivate din monocite mature (mat-moDC) față de celule dendritice derivate din monocite imature (imm-moDC);

2) cale: intravenoasă (iv) versus intradermală (id) / intranodală (in) / intralimfatică (il) / subcutanată (sc);

3) doza totală de celule dendritice  DC pentru cancerul de prostată: ≥86,4 × 10 6 (mediană) față de <86,4 × 10 6 ;

4) doza totalăcelule dendritice  DC pentru cancer renal RCC: ≥38,7 × 10 6 (mediană) față de <38,7 × 10 6 ;

5) vârsta ≥65 față de <65;

6) răspuns clinic: PD vs. CR, PR, MR, SD;

7) răspuns celular și

8) imunitar umoral: pozitiv vs. negativ.

Influențele asupra rezultatelor clinice ale răspunsului imun celular, răspunsului imun humoral, dozei celule dendritice DC totale și vârstei au fost evaluate prin intermediul regresiei logistice condiționate grupate prin studiu, ajustând astfel protocoalele de vaccinare variabile sau criteriile de răspuns. S-au calculat ratele de șanse raspuns obiectiv (OR) cu intervale de încredere de 95%. În plus, a fost evaluată influența variabilei continue „logaritmul dozei totale celule dendritice DC (logdoză)” asupra rezultatelor clinice. Parcelele forestiere au fost completate cu estimarea generală Mantel-Haenszel (efect fix).

Datele privind variabilele constante din cadrul studiilor, adică subtipul celule dendritice DC și calea de vaccinare, au fost reunite și analizate prin testul chi-pătrat Pearson (ne-stratificat). Valorile P mai mici de 0,05 au fost considerate ca indicând semnificație statistică, deși nu a fost aplicată nici o corecție pentru testarea multiplă. Analizele statistice au fost realizate în IBM SPSS Statistics 19.0 (IBM SPSS Statistics Inc., Chicago, IL), Stata 11.1 (StataCorp, College Station, TX) sau Comprehensive Meta Analysis 2.2 (Biostat, Englewood, NJ).

 Identificarea studiilor

Dintre cele 268 de articole identificate ca rapoarte despre studiile clinice, 41 au fost efectuate la pacienții cu cancer de prostată sau renalRCC . Dintre acestea, 12 au fost excluse din următoarele motive: studii de urmărire (4) [21] – [24] ; utilizarea celule dendritice alogene DC (1) [25] ; incluziunea a două entități tumorale (1) [26] ; <6 pacienți (3) [27] – [29] ; nu este scris în limba engleză (1) [30] ; lipsa informațiilor privind rezultatul clinic (1) [31] ; și raportarea ulterioară a aceluiași studiu (1) [32] , [33] . Un studiu a inclus atât pacienți cu prostată, cât și pacienți cu cancer renal RCC ; totuși, numai pacienții cu cancer de prostată au fost incluși deoarece numărul pacienților cu cancer renal RCC a fost de numai cinci [34] . Figura 1 afișează procesul de căutare.

figura 1

Diagrama fluxurilor care arată identificarea înregistrărilor, screening-ul înregistrărilor, eligibilitatea textului integral și procesul de includere a studiului.

29 studii umane clinice ref cancer prostata (17) si renal RCC (12) au indeplinit toate criteriile de includere si au facut obiectul acestei meta-analize [33] – [61] . În total, studiile au inclus 906 pacienți ( cancer de prostată 720, cancer renal RCC 186). În afara celor trei studii randomizate de fază III în cancerul de prostată [33] , [40] , [42] toate studiile au fost studii clinice de fază I / II. Subtipul de cancer renal RCC histologic a fost specificat în 10 din 12 studii și a fost fie cu celule clară la toți pacienții  [51] , [52] , [54] , [59] , [61] sau celule clare la marea majoritate a pacienților, cu câteva excepții (în toate studiile <15%: celule papilare, clare / sarcomatoide sau cromofile) [50] , [53] , [55] , [57] , [58] . Numărul median de pacienți din studiile de fază I / II a fost de 14 pentru cancerul de prostată (intervalul 6-31) și 12 pentru cancer renal RCC (intervalul 8-35) ( Tabelul 1 ).

tabelul 1

Studii clinice cu vaccinare tumorală bazată pe celule dendritice DC în cancerul de prostată și cancer renal RCC.

Caracteristicile pacientului

În cancerul de prostată , 662 pacienți aveau boală metastatică, 51 recidive biochimice și 7 recurențe locale.Toți pacienții cu cancer renal RCC au avut boală metastatică ( Tabelul S1 ).

87% (458/526 pacienți cu date disponibile)  pacienți cu cancer de prostată au avut o intervenție chirurgicală anterioară sau  radioterapie, 17% (109/646) chimioterapie 96% (632/660) terapie cu hormoni sau castrare anterioare . Într-un studiu de cancer de prostată toți pacienții au primit simultan IFN-γ [41] .

92% (142/154 pacienți cu date disponibile) pacienți cu cancer renal RCC au avut o intervenție chirurgicală anterioară sau  radioterapie, 17% (24/143)  chimioterapie și 36% (54/151) înainte de imunoterapie. La 36% (67/182) de pacienți cu cancer renal RCC, IL-2 [50] , [57] , [60] sau IL2 / IFN-α [58] a fost aplicat simultan la vaccinul celule dendritice DC. Într-un studiu, IL2 a fost administrat imediat după ultima vaccinare [61] .În două studii, 3 și 6 pacienți, respectiv, au primit IL-2, IL-2 / IFN-γ sau IL2 / IFN-γ / 5-FU după încheierea perioadei de vaccinare [56 ] .

vaccinuri celule dendritice 

Cancer de prostată

Imm-moDC au fost utilizate în 5 studii (90 pacienți )  [34] , [35] , [39] , [44] , [45] [41] ,

 [43] , [47] – [49] .

 În studiile de 3 faze I / II (65 de pacienți) [36] , [37] , [46] și în cele 3 studii de fază III (488 pacienți) [33] , [40] . S-au folosit numeroase strategii pentru administrarea antigenului ( Tabelul 1 ):

pulsul peptidic a fost preferat în 6 studii [38] , [41] , [44] , [45] , [48] , [49] ;

încărcarea cu proteine ​​întregi în 7 studii [33] , [35] – [37] , [40] , [42] , [46] ;

încărcarea cu lizați tumorali într-un studiu [34] ;

și transfecția ARN sau coincubarea în 3 studii [39] , [43] , [47] .

 În 11 studii (87% din toți pacienții cu cancer de prostată ), vaccinarea a fost aplicată intravenos sau au fost combinate o cale intravenoasă și non-intravenoasă (id, sc, il, in). În 6 studii (13% din toți pacienții) s-a preferat o cale non-intravenoasă. Detalii sunt compilate în Tabelul 1 .

Numerele de celule aplicate pe vaccinare și numerele de vaccinare sunt prezentate în tabelul S2 .

cancer renal RCC

Imm-moDC au fost utilizate în 3 studii (34 de pacienți) [53] , [57] , [59] , în timp ce mat-moDC în 9 studii (152 pacienți) [50] – [52] , [54 ] , [58] , [60] , [61] . Pulsarea pulsului a fost aleasă în două studii [51], [61] ; încărcarea cu lizate tumorale în 6 studii [53] – [58] ; Coincubare ARN în două studii [52] , [59] ; și fuziunea celulară cu celule tumorale autologe într-un alt studiu [60] . Într-un studiu celule dendritice DC s-au încărcat fie cu peptide, fie cu lizat tumoral [50] . În 10 studii a fost aleasă o cale non-intravenoasă (84% din toți pacienții cancer renal RCC ), în timp ce în două studii (16% dintre pacienți) sa preferat o vaccinare intravenoasă sau combinată ( Tabelul 1 ).

Compararea vaccinurilor între studiile cancerului de prostată și cancerului renal RCC

În studiile privind cancerul de prostată , o cale intravenoasă sau o combinație de căi diferite a fost cea mai frecvent preferată strategie, în timp ce în majoritatea studiilor cancer renal RCC a fost aleasă o cale non-intravenoasă. În ceea ce privește numărul total de pacienți, cei mai mulți pacienți cu cancer de prostată au primit celule dendritice DC îmbogățit cu densitate, care a fost datorat studiilor mari randomizate, în timp ce majoritatea pacienților cu cancer renal RCC au primit matocard. În studiile privind cancerul de prostată , pulsarea cu peptide sau proteine ​​definite a fost strategia preferată de livrare a antigenului, în timp ce în cancerul renal RCC pulsând cu lizatele celulelor tumorale.

În ceea ce privește datele individuale ale pacientului disponibile pentru meta-analiză în comparație cu nivelul datelor de studiu descrise mai sus, este important de menționat că pentru cancerul de prostată procentele pacienților care au primit matricol, imm-moDC și DC celule dendritice  îmbogățite cu densitate au fost mai mult distribuite uniform cu 33%, 39% și, respectiv, 28%. Raportul dintre calea intravenoasă și cea non-intravenoasă a fost, de asemenea, distribuit mai uniform: 52% față de 48% (comparativ cu tabelul 1 și tabelul S5 ). În contrast, pentru datele disponibile pentru pacienții individuali cu cancer renal RCC , distribuția inegală privind calea de vaccinare și starea de maturare celule dendritice DC a fost aceeași în comparație cu nivelul datelor de studiu descrise mai sus.

Controlul calității

Pentru a determina controlul calității vaccinurilor pe bază de celule dendritice DC, au fost respectate criteriile propuse de Figdor și de colegi în ceea ce privește fenotipul și puritatea [62] . Autorii au sugerat că au fost documentate șase antigene de suprafață pentru mat-moDC (CD83, CD80, CD86, MHC-I, MHC-II, CCR7) și 7 pentru imm-moDC (CD14, CD83, -II, CCR5). Niciun studiu care utilizează MoDC nu a raportat toate antigenele propuse. Cu toate acestea, în cancerul de prostată, două studii au raportat 5 din 6 și 6 din 7; în cancerul renal RCC, patru studii au raportat 5 din 6 și 6 din 7 antigene propuse pentru mat-moDC și imm-moDC, respectiv [39] , [49]– [51] , [55] , [59] . Pe de altă parte, două studii de cancer de prostată și trei studii cancer renal RCC nu au reușit să raporteze fenotipul [34] , [44] , [53] , [56] , [60] . Majoritatea studiilor au furnizat informații pentru următorii markeri surogat: CD14 (studii de prostată 8/17, studii RCC 7/12), HLA-DR ( cancer de prostată11/17, RCC 7/12), CD86 ( cancer de prostată 11 / 17, RCC 8/12) și CD83 ( cancer de prostată 9/17, RCC9/12).

Informații despre puritatea vaccinului celule dendritice  DC au fost disponibile numai în 10 studii ( cancer de prostată : 8/17, RCC : 2/12). Puritatea peste 80% propusă de Figdor și colaboratorii a fost indicată doar în patru studii ( cancer de prostată : 3/17 și cancer renal RCC : 1/12) [35] , [41] , [49] , [55] .

Compararea cancerului renal RCC cu cancerul de prostată a arătat că informațiile despre fenotipul celule dendritice  DC au fost ușor mai detaliate în studiile cancer renal RCC , în timp ce informațiile despre puritatea celule dendritice  DC au fost mai bune în studiile privind cancerul de prostată .

Efectul toxic al tratamentului

Vaccinarea celule dendritice DC a fost sigură în ambele entități: au fost descrise numai reacții adverse ușoare. Cele mai multe efecte adverse au fost reacțiile locale la locul injectării, febra și simptome asemănătoare gripei. Mai puțin frecvente au fost mialgiile, oboseala, durerile osoase sau articulare. Puține toxicități au fost detectate deasupra gradului 2 sau au fost legate de terapie cu citokine suplimentare (de exemplu [58] ). O prezentare detaliată este prezentată în tabelul S3 .

Evaluarea răspunsului imun

Răspunsul imun celular a fost determinat în toate studiile, cu excepția a două [40] , [44] . Cel puțin unul dintre testele funcționale propuse de Figdor – ELISPOT, citotoxicitatea sau producția de citokine după stimularea specifică antigenului [62] – a fost efectuată în majoritatea studiilor (10/17 cancer de prostată , studiile RCC 10/12). Răspunsul imun imunologic, folosind ELISA specific antigenic, a fost raportat la 6 din 17 cazuri de cancer de prostată și la 2 din 12 studii RCC .

Analiza nivelului datelor de studiu ( Tabelul 1 ) a arătat că vaccinarea cu celule dendritice DC a condus la un răspuns imun celular specific antigenului la 77% dintre pacienții cu cancer de prostată (196/256 pacienți testați) și la 61% dintre pacienții cu CRC (63/104 pacienți testat) ( figura 2A ). Un răspuns imunitar specific a fost detectat la 55% dintre pacienții cu cancer de prostată (137/251 pacienți au fost testați), în timp ce răspunsul umoral nu a fost observat la câțiva pacienți cancer renal RCC testați (0/18 pacienți testați). Informațiile complete despre evaluarea imunității sunt rezumate în Tabelul S4 .

Figura 2

Răspunsuri imune și clinice la pacienții cu cancer de prostată și cancer renal (RCC).

Răspuns clinic

Lipsa bolii măsurabile radiologic este o problemă frecventă în studiile privind cancerul de prostată .Grupul de lucru pentru antigenul specific prostatic al NCI a încorporat nivelele de PSA în criteriile de remisie pentru boala metastatică [63] . Majoritatea studiilor au combinat atât nivelurile PSA cât și răspunsul radiologic [36] – [38] , [41] , [43] , [44] , [48] . În 12 din 17 studii, boala progresivă ca precondiție înainte de intrarea în studiu a fost cerută în mod explicit, în timp ce în celelalte 5 studii studiul nu a fost limitat, a fost permis tuturor pacienților cu boală refractară metastatică sau hormonală ( Tabelul S1 ). Șase studii nu au putut fi evaluate pentru răspunsul clinic deoarece: 1) răspunsul clinic nu a fost raportat [45] ; 2) numai rapoartele privind dublarea PSA [39] ; 3) timpul median până la progresie (TTP) [33] , [40] , [42] ; sau 4) au fost documentate cursurile mediane de PSA ale grupurilor de vaccinare [47] .

În studiile cancer renal RCC , criteriile de răspuns au fost în conformitate cu criteriile RECIST sau OMS; totuși, acestea au fost menționate explicit numai în 5 studii [16] , [55] , [56] , [58] , [61] . Opt studii au inclus numai pacienți cu boală metastatică progresivă sau nouă, documentată, înainte de nefrectomie, într-un studiu, 85% dintre pacienți aveau boală progresivă, iar în trei studii s-a permis includerea tuturor pacienților cu boală metastatică. Într-un studiu clinic, nu a fost raportat răspunsul [52] . Tabelul S1 conține informații despre evaluarea răspunsului clinic al studiilor.

În ansamblu, răspunsul clinic a fost documentat în 181 de pacienți cu cancer de prostată . 7,7% dintre pacienți au avut un răspuns obiectiv (remisie totala CR + PR remisie partiala+ raspuns mixt MR ). În plus, au fost observate 83 cazuri boala stabila SD, reprezentând o rată a beneficiului clinic (CBR) de 54% (97/181) ( Figura 2B ). Pe de altă parte, într-un total de 166 pacienți cancer renal RCC investigați, rata de răspuns obiectivă a fost de 12,7%. S-a găsit boala stabila SD la 58 de pacienți, rezultând o rata beneficiu clinic CBR de 48% (79/166) ( Figura 2B , Tabelul S1 ).

Meta-analiza

Datele individuale au fost disponibile din 231 de pacienți cu cancer de prostată și 172 de pacienți cu cancer renal RCC ( Tabelul S5 ). Au fost testate diferite variabile pentru influența lor asupra CBR în care au fost incluse bolile stabile (SD). Analizele stratificate separate pentru influența numai asupra CR + PR nu au fost posibile datorită numărului lor scăzut. Influența următoarelor variabile asupra CBR a fost evaluată prin regresia logică condiționată grupată prin studiu:

1) răspunsul imun celular,

2) doza totală de celule dendritice DC,

3) răspunsul imun humoral,

4) vârsta și

5) sexul pacienților cancer renal RCC ( Tabelul 2 ) .

 În plus, a fost evaluată variabila continuă celule dendritice DC logdoza. Subtipul celule dendritice DC și calea de vaccinare au fost constante în majoritatea studiilor și, prin urmare, au fost testate prin teste chi-pătrat ne-stratificate ( Tabelul 3 ).

Tabelul 2

Meta-analiza influenței asupra ratei beneficiului clinic – regresie logistică condiționată grupată după studiu.
Tabelul 3

Meta-analiza influenței asupra ratei beneficiului clinic – analiza chi-pătrată a datelor individuale colectate în cadrul studiilor.

Cea mai relevantă constatare este că răspunsul imun celular a fost găsit a avea o influență semnificativă asupra ratei beneficiu clinic CBR, atât în cancerul de prostată (OR 10,6, 95% CI 2,5-44,1), cât și în cancerul renal RCC (OR 8,4, 95% CI 1,3-53,0) ( Figura 3 ).

Figura 3

Meta-analiza raportului de șanse (OR) a răspunsului imun celular și a ratei de beneficii clinice.

Pentru evaluarea influenței dozei totale celule dendritice DC, mediana dintre studii a servit drept prag. În mod dramatic, un număr semnificativ de OR a fost identificat pentru doze celule dendritice DC mai mari atât în ​​cazul cancerului de prostată, cât și al studiilor cancer renal RCC ( cancer de prostată : OR 4,8, 95% CI 1,2-18,9, cancer renal RCC : OR 7,0, 95% CI 1,9-25,0).(sanse maai mari cu doze mai mari!)

Pentru a vizualiza analizele stratificate de parcelele de pădure pentru influența asupra rezultatelor clinice ale răspunsului imun celular și a dozei totale DC, s-au efectuat analize clasice Mantel-Haenszel. Deși în comparație cu regresia logistică condițională s-au putut include mai puține studii și numere mai mici ale pacienților, s-au obținut rezultate similare, care au fost semnificative din punct de vedere statistic ( Figura S1 ).

Pentru a studia în continuare o asociere între creșterea dozei totale de celule dendritice DC și beneficiul clinic, doza totală logaritmică logoditală non-dihotomată (logdose) a fost evaluată prin regresie logistică condiționată.Interesant, pentru cancerul de prostată nu a putut fi observat nici un efect continuu al creșterii dozei celule dendritice DC (OR 1.3, 95% CI 0,6-2,9), dar a existat un efect statistic semnificativ în studiile cancer renal  RCC (sau 4,4; 95% CI 2,3-8,5).

Răspunsurile imune specifice umorale au fost determinate numai la 12 pacienți cu cancer renal RCC . Astfel, analiza nu a fost fezabilă pentru RCC .

La pacienții cu cancer de prostată nu a fost detectată nici o asociere semnificativă statistic a răspunsului umoral și CBR (OR 0,8, 95% CI 0,1-4,5).

Nu a existat o asociere semnificativă între variabile vârsta  în ambele entități tumorale si sex în RCC , și CBR.

Testele Chi-pătrat în cadrul studiilor au evidențiat o influență pozitivă semnificativă a statutului de maturizare celule dendritice DC asupra ratei beneficiu clinic CBR la pacienții cu cancer de prostată (mat-moDC vs. im-moDC, OR 2,8, 95% CI 1,4-6,9). 

Interesant,a fost găsit : căile de vaccinare cu acces la ganglionii limfatici drenari (id, in, il, sc) au ca rezultat ratele de răspuns clinic mai bune comparativ cu injecțiile intravenoase (iv) în ambele entități tumorale. Cu toate acestea, OR a fost statistic semnificativă doar la pacienții cu cancer de prostată (OR 3.2, 95% CI 1.1-9.0).

În mod surprinzător, compararea celulelor dendritice DC derivate de la monocite cu celule dendritice cu densitate  îmbogățită în studiile de cancer de prostată a relevat un avantaj pentru densitatea îmbogățită a celule dendritice DC peste moDC (OR 0,2, 95% CI 0,1-0,4). Chiar dacă comparația a fost limitată la mat-moDC, analiza a condus la aceeași descoperire (OR 0.3, 95% CI 0,1-0,7).

Pentru a investiga în continuare influența subtipului celule dendritice DC asupra ratei raspuns clinic CBR, s-au efectuat teste suplimentare de regresie logistică condiționată analizând logdoza celule dendritice DC variabilă în subgrupurile de pacienți tratați fie cu MoDC mature, fie imature. În cazul cancerului de prostată , pentru ambele subgrupe, această analiză nu a modificat rezultatul statistic semnificativ, descris mai sus. În contrast, la cancer renal RCC , o influență a dozei celule dendritice DC în creștere a fost observată numai în grupul pacienților tratați cu matocard (OR 4.3, 95% IC 2,09-7,79), dar nu în grupul de pacienți tratați cu imm-moDC.

Discuţie

Creșterea numărului de cunoștințe despre imunosupresia tumorii – și pierderea acesteia – a contribuit la rafinarea imunoterapiei antitumorale [64] . Cu toate acestea, în ciuda așteptărilor înalte în studiile de vaccinare bazate pe celule dendritice DC, răspunsurile clinice până în prezent au fost dezamăgitoare [20] , [65] , [66] .

Lipsa eficacității poate fi explicată prin mecanisme de evitare a tumorilor bine definite [67] – [69] , care sunt în prezent abordate prin combinarea vaccinării celule dendritice DC cu alte abordări, cum ar fi blocarea CTLA4 [70] sau CD25 [52] . Cu toate acestea, se datorează, de asemenea, proiectării studiilor clinice efectuate până în prezent: Cele mai multe sunt studii de fază I / II de mici dimensiuni, cu siguranța sau fezabilitatea convenționale primare.

 Obiectivul acestei revizuiri și meta-analize sistematice a fost de a determina: în primul rând, dacă s-ar putea detecta o asociere între răspunsul imun și cel clinic; si al doilea, care factori au fost asociate cu un rezultat clinic mai bun.

Interesant, ratele de răspuns clinic obiectiv total (7,7% pentru cancerul de prostată și 12,7% pentru RCC) au fost destul de similare în comparație cu studiile de vaccinare bazate pe celule dendritice DC la alte entități tumorale [20] , [65] , [71] . La includerea bolii stabile SD, rata beneficiului clinic (CBR) a fost de 54% pentru cancerul de prostată și de 48% pentru pacienții RCC, ceea ce este în concordanță cu rapoartele anterioare [14] [16] .

Rezultatele meta-analizei studiilor non-randomizate de fază I / II trebuie interpretate cu prudență. De exemplu, doza variabilă sau subtipul de celule dendritice DC reprezintă potențiali confunderi unul cu celălalt. Mai mult, definițiile obiectivelor clinice și monitorizarea imună nu sunt întotdeauna consecvente în cadrul studiilor ( tabelele S1 și S4 ). Cu toate acestea, pentru variabilele cheie ( răspunsul imun celular și doza ) am putea efectua regresie logică condiționată grupată prin studiu, ajustând astfel protocoalele de vaccinare variabile sau criteriile de răspuns.

Datorită numărului redus de pacienți cu răspunsuri obiective, a trebuit să ne concentrăm pe CBR (CR + PR + MR + SD). Cu toate acestea, acest obiectiv clinic se referă, de asemenea, la aspectele fundamentale ale oncologiei: Există o dezbatere din ce în ce mai mare privind criteriile de răspuns clinic ideal în abordările imunoterapiei active [72] . Până în prezent, majoritatea studiilor care utilizează vaccinuri cu celule dendritice DC au fost efectuate în stabilizarea paliativă a bolilor metastatice sau avansate local. Pentru acești pacienți reducerea simptomelor și prelungirea timpului de supraviețuire cu efecte secundare acceptabile sunt obiectivele primare de tratament clinic. Astfel, supraviețuirea globală (OS) și timpul până la progresie (TTP) ar fi obiectivele ideale în această situație. Această provocare identică a fost identificată pentru așa-numitele „medicamente vizate” [73] . O prelungire semnificativă a OS mediană a fost întâlnită într-un studiu randomizat bazat pe celule dendritice DC, utilizând DC celule dendritice îmbogățite cu densitate, efectuat în cancerul de prostată metastatic [33] , care este inclus în această meta-analiză. Acesta a fost recent confirmat de un alt studiu de fază III [42] și a condus la aprobarea FDA a Sipuleucel-T în cancerul de prostată refractar hormonal. Atunci când nu sunt disponibile obiectivele OS sau TTP, termenii stabilizării bolii sau rata beneficiului clinic ar putea contribui la evaluarea succesului terapeutic [20] , [74] . Cu toate acestea, după cum se arată în analiza noastră, diferențele în definițiile de boala stabila SD rămân problematice ( Tabelul S1 ). În plus, în aproape o treime din studiile incluse în acest studiu, pacienții fără boală progresivă documentată la intrarea în studiu au fost incluși. Astfel, utilizarea CBR ca punct final clinic va necesita definiții concise și coerente ale conceptului de boala stabila SD.

În ciuda limitărilor menționate mai sus, această meta-analiză oferă noi perspective în domeniul vaccinării împotriva cancerului.

În primul rând, am găsit o asociere între răspunsul imun celular specific și rezultatul clinic, atât în ​​cancerul de prostată, cât și în cancerul renal RCC. Până în prezent, acest lucru a fost raportat doar în studiile individuale privind cancerul de prostată [22] , [37] , [43] , [46] , [48] și RCC [61] . Este important faptul că această asociere oferă o dovadă a conceptului de vaccinuri bazate pe celule dendritice DC. După cum este analizat în detaliu, studiile ref cancerul renal RCC și studiile privind cancerul de prostată diferă cel mai mult în ceea ce privește criteriile de răspuns clinic alese și strategiile de vaccinare. Pentru acestea din urmă acest lucru a fost observat în special în calea preferată de vaccinare, subtipul celule dendritice DC, și diferite strategii pentru eliberarea antigenului. Astfel, legătura observată între inducerea răspunsului imun celular și beneficiul clinic identificat prin analize stratificate este de o mare importanță datorită faptului că a fost identificat independent de strategia de vaccinare aleasă și a fost, independent unul de celălalt, găsit în ambele entități tumorale .

A doua constatare se referă la doza de celule dendritice DC. Am constatat o influență pozitivă a dozelor celule dendritice DC mai mari asupra ratei beneficiu clinic CBR în ambele entități tumorale. Nevoia unei cantități suficiente de celule dendritice DC vaccinate pentru a permite activarea celulelor efectoare a fost deja sugerată nu numai în modelele murine [75] , ci și în studiile clinice umane[76] .Pentru cancerul de prostată, Small a descris o asociere între doza celule dendritice DC și TTP, dar nu a evidențiat semnificația statistică [46] . Interesant, in cancerul de prostata nu a fost gasita o influenta pozitiva pentru cresterea continua a dozei. Se pare că există un prag înalt, care trebuie depășit pentru a obține un răspuns clinic mai bun. În cancer renal RCC, dozele crescânde continuu au avut o influență pozitivă asupra CBR. Această diferență găsită între entitățile tumorale este dificil de interpretat, dar poate fi explicată prin distribuții diferite ale dozei. În plus, este relevant faptul că în cancer renal RCC o influență a dozei crescânde de celule dendritice DC a fost găsită doar în grupul de pacienți tratați cu mat-moDC, dar nu și în grupul de pacienți tratați cu imm-moDC.Această constatare este de mare interes deoarece subliniază în continuare importanța statutului de maturare, după cum este discutat mai jos.

Răspunsul imun specific a fost demonstrat că nu are nicio influență asupra CBR în cancerul de prostată. Totuși, numărul pacienților incluși în această analiză stratificată a fost foarte scăzut ( Tabelul 2 ).Cu toate acestea, un test chi-pătrat în cadrul studiilor care au permis includerea unui număr mai mare de pacienți (63) nu a demonstrat, de asemenea, o asociere semnificativă între răspunsul umoral și CBR (datele nu sunt prezentate).

Analiza noastră a arătat că, la pacienții cu cancer de prostată, vaccinarea mat-moDC a fost asociată cu un CBR mai mare decât vaccinarea cu im-moDC. Pentru această analiză au fost incluse numai celule dendritice DC derivate de la monocite, deoarece celule dendritice cu densitatea îmbogățită ar putea avea o biologie diferită și puține informații despre starea lor de maturare există. S-a sugerat că im-moDC poartă riscul de a induce toleranța [67] , [77] – [79] .Intr-adevar, Dhodapkar si colegii sai au observat efecte tolerizante ale peptidelor imature de celule dendritice DC la matricea gripei la indivizi sanatosi [80] . La pacienții cu melanom s-a demonstrat că starea de maturare afectează nu numai homingul limfatic [81] , ci și inducerea răspunsului la celulele T și deci clinice [82] , [83] . Cu toate acestea, până în prezent nu a fost raportată nici o asociere semnificativă statistic de stare de maturare și de răspuns clinic. Constatarea noastră adaugă greutate la dovezile experimentale ale unui efect tolerizat al im-moDC. Această observație nu ar putea fi însă reprodusă în cancer renal RCC – probabil datorită distribuției neomogene a mat-moDC și imm-moDC în studiile cancer renal RCC.

Interesant, compararea influenței asupra rezultatului clinic al celulelor dendritice DC cu densitate îmbogățită cu cea a celulelor dendritice DC derivate de la monocite în cancerul de prostată a relevat un avantaj al celulelor  dendritice DC îmbogățite ca densitate peste moDC, chiar dacă comparația a fost limitată la mat-moDC. Această constatare ar putea sublinia în continuare aprobarea FDA a Sipuleucel-T terapeutic celular [42] . Cu toate acestea, limitările analizelor chi-pătrat colectate trebuie să fie ținute cont, în special pentru această comparație: prin această metodă nu există nicio ajustare pentru diferențele sistemice potențiale între încercările utilizând fie tip DC. De exemplu, în studiile utilizând DCcelule dendritice îmbogățite ca densitate, doza totală de celule dendritice DC a fost considerabil mai mare decât în ​​studiile utilizândcelule dendritice DC derivate de la monocite. doar un studiu randomizat ar permite concluzii fiabile despre superioritatea  tipului celule dendritice DC.

Calea optimă de vaccinare este încă supusă dezbaterii. celule dendritice DC intra in  ganglionii limfatici în vasele limfatice aferente [84] , [85] . Maturelor DC le lipsesc CD62L, un receptor homing necesar pentru a intra în ganglionii limfatici în venele endoteliale ridicate din sânge [84] , [86] . Din aceste motive, o cale de vaccinare care să permită accesul la ganglionii limfatici drenari (id, il, sc, in) ar trebui să fie superioară unei căi intravenoase.

Într-adevăr, studiile murine au stabilit că celule dendritice DC injectate intravenos se acumulează în țesutul splinei și ne-limfoid, dar nu în ganglionii limfatici [87] . Analiza noastră a arătat o influență pozitivă asupra CBR a unei căi non-intravenoase (id, il, sc, in) comparativ cu o cale intravenoasă pentru MoDC în ambele tipuri de cancer, atingând semnificație statistică numai în cancerul de prostată. Această constatare confirmă observațiile în studiile individuale care au comparat diferite rute [88] . Rezultatul statistic ne-semnificativ pentru cancer renal RCC ar putea fi explicat prin distribuția neomogenă a căilor intravenoase și ne-intravenoase în studiile clinice umane cancer renal RCC.

Această revizuire sistematică arată că controalele de calitate ale vaccinurilor au nevoie clar de îmbunătățire. În mod particular, numai 10 din cele 29 de studii au raportat puritatea celulelor dendritice DC, iar dintre acestea, doar în patru studii puritatea a fost peste 80%, așa cum a sugerat Figdor [62] . Mai mult, cinci studii clinice nu au raportat nicio informație despre fenotipul de celule dendritice DC. Una dintre premisele pentru viitoarele studii clinice umane randomizate, folosind celule dendritice DC, ar trebui să fie un consens definitiv cu privire la controlul calității vaccinului.

Informații despre toxicitate au fost furnizate în majoritatea studiilor, iar analiza noastră confirmă în continuare că siguranța nu este o problemă generală în imunoterapia pe bază de celule dendritice DC.

Luate impreuna, meta-analiza noastra a demonstrat o asociere intre raspunsul imun specific celular  si beneficii clinice, atat in studiile clinice umane ref. cancerul de prostata cat si ref. cancer reanl RCC, implicand astfel o dovada a conceptului de vaccinare cu celule dendritice DC.

Mai mult, acest studiu oferă dovezi pentru ipotezele anterioare:

Relevanța dozei, a fenotipului matur și a accesului la limfo-noduri(noduli limfatici).

 Cu toate acestea, revizuirea sistematică a relevat, de asemenea, o eterogenitate puternică în ceea ce privește puritatea și doza celulelor dendritice DC, subtipul celulelor dendritice DC, livrarea antigenului, calea de vaccinare și controlul calității.

Prin urmare, concluzionăm că imunoterapia pe bază de celule dendritice DC justifică în mod clar investigațiile ulterioare în studiile randomizate de fază III. Este esențial ca studiile viitoare să îndeplinească criterii de calitate, cum ar fi postulat de Figdor [62] și alții [9] , [72] . Este importantă nu numai standardizarea vaccinului în sine, ci și monitorizarea imunității și criteriile de evaluare a răspunsurilor clinice [89] . Doar dacă celulelor dendritice DC sunt generate și validate ca un medicament, pot fi în final puse la dispoziția pacienților cu cancer ca opțiune standard.

informatii justificative

Figura S1

Parcelele forestiere ale estimărilor privind probabilitățile Mantel-Haenszel.sunt afișate Meta-analiza odds ratio a răspunsului imun celular (A, B) sau doza totală de celule dendritice (C, D) și rata de beneficiu clinic pentru studiile clinice umae ref. cancerul de prostata si cancer renal RCC . Dimensiunea pătratelor este proporțională cu mărimea eșantionului. Liniile orizontale denota 95% intervale de încredere pentru studii unice, diamant intervalul de încredere de 95% pentru estimarea globală Mantel-Haenszel (efect fix).

(TIFF)

Click aici pentru fișierul de date suplimentare. (776K, tif)

Tabelul S1

Informații suplimentare despre pacienți cancer incluși, criteriile de răspuns clinic și răspunsurile clinice.

(PDF)

Click aici pentru fișierul de date suplimentare. (31K, pdf)

Tabelul S2

Informații suplimentare cu privire la numărul de celule dendritice pentru fiecare vaccinare și numărul de vaccinări.

(PDF)

Click aici pentru fișierul de date suplimentare. (14K, pdf)

Tabelul S3

Informații suplimentare cu privire la criteriile de toxicitate și observate de toxicitate.

(PDF)

Click aici pentru fișierul de date suplimentare. (22K, pdf)

Tabelul S4

Informații detaliate despre testarea răspunsului imun umoral și celular în cadrul studiilor.

(PDF)

Click aici pentru fișierul de date suplimentare. (30K, pdf)

Tabelul S5

Informații suplimentare despre extragere de date pentru nivel individual de date pacient analize.

(PDF)

Click aici pentru fișierul de date suplimentare. (17K, pdf)

Text S1

șir de căutare de căutare Medline Ovid.

(PDF)

Click aici pentru fișierul de date suplimentare. (10K, pdf)

Recunoasteri

Multumim Frauke Naumann (fosta Cochrane hematologica tumori maligne Group, Koln, Germania) pentru asistență în dezvoltarea șirul de căutare și efectuarea de căutare literatura de specialitate. Mulțumim , de asemenea Andrej Wöhrmann (Medeora © ) pentru asistența în dezvoltarea bazei de date.

Note de subsol

Interese concurente: Autorii au declarat ca nu exista interese concurente.

Finanțare: Nela Klein-González a fost sustinuta de o bursa de la Fundația ‘la Caixa’ și Academic Serviciul German de Schimb (DAAD). Michael von Bergwelt-Baildon a fost susținută în cadrul Young Investigator Programul Max-Eder al Deutsche Krebshilfe. Finanțatorii nu au avut niciun rol în proiectarea studiului, colectarea și analiza datelor, decizia de a publica sau pregătirea manuscrisului.

Referințe

1. Coley BM. Tratamentul tumorilor maligne prin inoculări repetate de erizipel. Cu un raport de zece cazuri originale. 1893. Clin Orthop Reiat Res. 1991: 3-11. [ PubMed ]
2. Ehrlich P. uber den jetzigen Stand der Karzinomforschung. Ned Tijdschr Geneeskd. 1909; 5 : 273-290.
3. Dunn GP, Bruce AT, Ikeda H, Old LJ, Schreiber RD. Rac immunoediting: de la imuno pentru a scăpa tumorii. Nat Immunol. 2002; 3 : 991-998. [ PubMed ]
4. Galon J, Costes A, Sanchez-Cabo F, Kirilovsky A, Mlecnik B, et al. Tipul, densitatea, și localizarea celulelor imune in cadrul tumorilor colorectale umane prezice rezultatul clinic. Ştiinţă. 2006; 313 : 1960-1964. [ PubMed ]
5. Imai K, Matsuyama S, Miyake S, Suga K, Nakachi K. Activitatea citotoxică naturală a limfocitelor periferice-sânge și incidența cancerului: un studiu de follow-up de 11 ani a unei populații generale. Lancet.2000; 356 : 1795-1799. [ PubMed ]
6. Steinman RM, Cohn ZA. Identificarea unui tip de celule noi in organele limfoide periferice ale șoarecilor. I. Morfologia, cuantificării, distribuție tisulară. J Exp Med. 1973; 137 : 1142-1162.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
7. Cranmer LD, Trevor KT, Hersh EM. Aplicatii clinice de vaccinare de celule dendritice in tratamentul cancerului. Cancer Immunol Imunother. 2004; 53 : 275-306. [ PubMed ]
8. Osada T, Clay TM, Woo CY, Morse MA, Lyerly HK. Celule dendritice pe baza de imunoterapie. Int Rev Immunol. 2006; 25 : 377-413. [ PubMed ]
9. , Tuyaerts S, Aerts JL, Corthals J Neyns B, Heirman C, et al. Abordări actuale în generarea de celule dendritice si implicatiile viitoare pentru imunoterapia cancerului. Cancer Immunol Imunother. 2007; 56 : 1513-1537. [ PubMed ]
10. Copier J, Dalgleish AG, Britten CM, Finke LH, Gaudernack G, și colab. Îmbunătățirea eficacității imunoterapia cancerului. Eur J Cancer. 2009; 45 : 1424-1431. [ PubMed ]
11. Verra N, de Jong D, Bex A, Batchelor D, Dellemijn T, și colab. Infiltrarea de celule dendritice activate si celulele T in carcinomul cu celule renale dupa imunoterapia citokine combinate. Eur Urol. 2005; 48 : 527-533. [ PubMed ]
12. Jocham D, Richter A, Hoffmann L, Iwig K, Fahlenkamp D, și colab. Adjuvant vaccin renal autolog de celule tumorale si riscul de progresie a tumorii la pacienți cu carcinom renal după nefrectomie radicală: faza III, studiu randomizat , controlat. Lancet. 2004; 363 : 594-599. [ PubMed ]
13. Asemissen AM, strategiile Brossart P. vaccinare la pacienții cu carcinom cu celule renale. Cancer Immunol Imunother. 2009; 58 : 1169-1174. [ PubMed ]
14. Thomas-Kaskel AK, Waller CF, Schultze-Seemann W, Veelken H. Imunoterapia cu celule dendritice pentru cancerul de prostata. Int J Cancer. 2007; 121 : 467-473. [ PubMed ]
15. Kiessling A, Fussel S, Wehner R, Bachmann M, Wirth MP, și colab. Progresele în imunoterapie specifice pentru cancerul de prostata. Eur Urol. 2008; 53 : 694-708. [ PubMed ]
16. Berntsen A, Geertsen PF, Svane IM. Vaccinarea terapeutică de celule dendritice de pacienți cu carcinom cu celule renale. Eur Urol. 2006; 50 : 34-43. [ PubMed ]
17. Jahnisch H, Fussel S, Kiessling A, Wehner R, ZASTROW S, și colab. Clin Dev Immunol. Voi. 2010 517493; 2010 imunoterapie pe baza de celule dendritice pentru cancerul de prostata. p. 517493. [ PMC articol gratuit ] [ PubMed ]
18. Van Poppel H, Joniau S, Van Gool SW. Terapia de vaccin la pacienții cu carcinom cu celule renale. Eur Urol. 2009; 55 : 1333-1342. [ PubMed ]
19. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG. Articole de raportare preferate pentru evaluări sistematice și meta-analize: declarația PRISMA. PLoS Med. 2009; 6 : e1000097. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
20. Nagorsen D, Thiel E. Răspunsurile clinice și imunologice la vaccinuri active de cancer specifice in cancerul colorectal uman. Clin Cancer Res. 2006; 12 : 3064-3069. [ PubMed ]
21. Fong L, Brockstedt D, Benike C, Wu L, Engleman EG. Celulele dendritice injectate prin diferite căi de a induce imunitate la pacienții cu cancer. J Immunol. 2001; 166 : 4254 – 4259. [ PubMed ]
22. Lodge PA, Jones LA, Bader RA, Murphy GP, Salgallerși ML. Imunoterapie celule dendritice pe baza de cancer de prostata: monitorizarea imunitar al unui studiu clinic de faza II. Cancer Res. 2000; 60 : 829-833. [ PubMed ]
23. Murphy GP Snow P, Simmons SJ, Tjoa BA, Rogers MK, și colab. Utilizarea retelelor neuronale artificiale in evaluarea factorilor de prognostic care determină răspunsul la celulele dendritice pulsate cu peptide PSMA la pacientii cu cancer de prostata. Prostată. 2000; 42 : 67-72. [ PubMed ]
24. Kraemer M, Hauser S, Schmidt-Wolf IG. Supraviețuirea pe termen lung a pacienților cu carcinom renal metastatic tratați cu celule dendritice pulsate. Anticancer Res. 2010; 30 : 2081-2086. [ PubMed ]
25. Holtl L, Ramoner R, Zelle-Rieser C, Gander H, Putz T, și colab. Vaccinarea alogen de celule dendritice împotriva carcinomului metastatic cu celule renale , cu sau fără ciclofosfamida. Cancer Immunol Imunother. 2005; 54 : 663-670. [ PubMed ]
26. Avigan D, Vasir B, J Gong, Borges V, Wu Z, și colab. Vaccinarea cu celule de fuziune a pacienților cu cancer mamar metastatic și cancer renal induce imunologice si raspunsurile clinice. Clin Cancer Res. 2004;10 : 4,699-4,708. [ PubMed ]
27. Arroyo JC, Gabilondo F, L Llorente, Meraz-Rios MA, răspunsul Sanchez-Torres C. imune induse in vitro prin CD16- și CD16 + derivate din monocite Celulele dendritice la pacientii cu carcinom renal metastatic tratați cu vaccinuri cu celule dendritice. J Clin Immunol. 2004; 24 : 86-96. [ PubMed ]
28. Matsumoto A, Haraguchi K, Takahashi T, Azuma T, Kanda Y, și colab. Imunoterapia împotriva carcinomului celular renal metastatic cu celule dendritice mature. Int J Urol. 2007; 14 : 277-283.[ PubMed ]
29. Lemoine FM, Cherai M, Giverne C, Dimitri D, Rosenzwajg M, și colab. Expansiune masivă a celulelor T de reglementare următoarele interleukinei2 tratament în timpul unei faze I-II dendritic imunoterapie bazat pe celule de cancer renal metastatic. Int J Oncol. 2009; 35 : 569-581. [ PubMed ]
30. Wang H, Zhou FJ, Wang QJ, Qin ZK, Huang LX, și colab. [Eficacitatea vaccinului autologe renal celulelor tumorale lizat încărcate cu celule dendritice in combinatie cu celulele killer induse de citokine de pe celule renale carcinom-un raport de zece cazuri]. Ai Zheng. 2006; 25 : 625-630. [ PubMed ]
31. Putz T, Ramoner R, Gander H, Rahm A, Bartsch G, și colab. Monitorizarea CD4 + si CD8 + T-celule dupa imunoterapie pe baza de celule dendritice folosind analiza CFSE diluare colorant. J Clin Immunol.2004; 24 : 653-663. [ PubMed ]
32. Celulele dendritice Lee D. autologe pulsate cu fosfataza acidă prostatică (APC8015) pentru pacienții cu cancer de prostata refractar la hormoni , cu un scor Gleason <sau = 7. Clin Cancerul de prostata. 2003; 2 : 81-83. [ PubMed ]
33. Mici EJ, Schellhammer PF, Higano CS, Redfern CH, Nemunaitis JJ, și colab. Controlat cu placebo , de faza III , studiu de terapie imunologica cu Sipuleucel-T (APC8015) la pacienții cu cancer mamar, hormon asimptomatică cancer de prostata refractar. J Clin Oncol. 2006; 24 : 3089-3094. [ PubMed ]
34. Pandha HS, John RJ, Hutchinson J, James N, Whelan M, și colab. Imunoterapie celule dendritice pentru cancerele urologice folosind tumora alogenic celule pulsate-lizat crioprezervat: un studiu I / II fază. BJU International. 2004; 94 : 412-418. [ PubMed ]
35. Barrou B, Benoit G, Ouldkaci M, Cussenot O, Salcedo M, și colab. Vaccinarea pacienților prostatectomized cancer de prostata in recidiva biochimice, cu celule dendritice autologe pulsate cu PSA uman recombinant. Cancer Immunol Imunother. 2004; 53 : 453-460. [ PubMed ]
36. Burch PA, Breen JK, Buckner JC, Gastineau DA, Kaur JA et al. Amorsarea imunitatea celulară specifică țesutului într – un studiu de faza I de celule dendritice autologe pentru cancerul de prostata. Clin Cancer Res. 2000; 6 : 2175-2182. [ PubMed ]
37. Fong L, Brockstedt D, Benike C, Breen JK, Strang G, și colab. Vaccinarea xenoantigen celule dendritice pe baza pentru imunoterapia cancerului de prostata. J Immunol. 2001; 167 : 7150 – 7156.[ PubMed ]
38. Fuessel S, Meye A, Schmitz M, ZASTROW S, Linne C, et al. Vaccinarea pacientilor cu cancer de prostata refractar la hormoni cu peptide celule dendritice încărcate cu cocktail: rezultatele unui studiu clinic de fază. Prostată. 2006; 66 : 811-821. [ PubMed ]
39. Heiser A, D Coleman, Dannull J, Yancey D, Maurice MA, și colab. Celulele dendritice autologe transfectate cu ARN antigen specific prostatic stimulează răspunsurile CTL împotriva tumorilor metastatice de prostată. J Clin Invest. 2002; 109 : 409-417. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
40. Higano CS, Schellhammer PF, EJ mici, Burch PA, Nemunaitis J, și colab. Date integrate de la 2 studii randomizate, dublu-orb, controlat cu placebo, de faza 3 studii clinice de imunoterapie celulare active cu Sipuleucel-T in cancerul de prostata avansat. Cancer. 2009; 115 : 3,670-3,679. [ PubMed ]
41. Hildenbrand B, Sauer B, Kalis O, Stoll C, Freudenberg MA, și colab. Imunoterapia pacientilor cu carcinom de prostata refractar la hormoni pre-tratate cu interferon-gamma și vaccinate cu celule dendritice autologe un PSA-peptide încărcate studiu pilot. Prostată. 2007; 67 : 500-508. [ PubMed ]
42. Kantoff PW, Higano CS, Shore ND, Berger ER, Small EJ, et al. Imunoterapia cu Sipuleucel-T pentru cancerul de prostată rezistent la castrare. N Engl J Med. 2010; 363 : 411-422. [ PubMed ]
43. Mu LJ, Kyte JA, Kvalheim G, Aamdal S, Dueland S, și colab. Imunoterapia cu allotumour transfectate-mRNA celulele dendritice la pacientii cu cancer de prostata rezistente la androgeni. Br J Cancer. 2005; 93 : 749-756. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
44. Murphy GP, Tjoa BA, Simmons SJ, Rogers MK, Kenny GM, et al. -Doză mai mare și mai puțin frecvente infuzii de celule dendritice cu peptide PSMA la pacienții cu cancer de prostată metastatic refractar la hormoni. Prostată. 2000; 43 : 59-62. [ PubMed ]
45. Perambakam S, Hallmeyer S, Reddy S, Mahmud N, Bressler L, și colab. Inducerea imunității celulelor T specifice la pacienții cu cancer de prostată prin vaccinare cu peptide PSA146-154. Cancer Immunol Imunother. 2006; 55 : 1033-1042. [ PubMed ]
46. Mici EJ, Fratesi P, Reese DM, Strang G, Laus R, și colab. Imunoterapia de cancer de prostata refractar la hormoni cu celule dendritice încărcate cu antigen. J Clin Oncol. 2000; 18 : 3894 – 3903. [ PubMed ]
47. Su Z, Dannull J, Yang BK, Dahm P, Coleman D, și colab. Celulele dendritice Telomeraza ARNm-transfectate stimulează răspunsurile celulelor antigen – specifice CD8 + și T CD4 + la pacienții cu cancer de prostată metastatic. J Immunol. 2005; 174 : 3798-3807. [ PubMed ]
48. Thomas-Kaskel AK, Zeiser R, Jochim R, Robbel C, Schultze-Seemann W, și colab. Vaccinarea pacientilor cu cancer avansat de prostata cu PSCA si PSA celule dendritice încărcate cu peptidă induce răspunsuri DTH care se corelează cu supraviețuirea totală superioară. Int J Cancer. 2006; 119 : 2428-2434.[ PubMed ]
49. Waeckerle-Men Y, Uetz-von Allmen E, Fopp M, von Moos R, Bohme C, și colab. Bazate pe celule dendritice imunoterapie multi-epitop al carcinomului de prostată refractar la hormoni. Cancer Immunol Imunother. 2006; 55 : 1524-1533. [ PubMed ]
50. Berntsen A, Trepiakas R, Wenandy L, Geertsen PF, thor Straten P, și colab. Vaccinarea terapeutică dendritic celulară a pacienților cu carcinom renal metastatic: o clinică de fază 1/2 proces. J Immunother.2008; 31 : 771-780. [ PubMed ]
51. Bleumer I, Tiemessen DM, Oosterwijk-Wakka JC, Voller MC, De Weijer K, și colab. Analiza preliminară a pacienților cu carcinom cu celule renale progresive vaccinate cu celule dendritice mature pulsate CA9-peptidă. J Immunother. 2007; 30 : 116-122. [ PubMed ]
52. Dannull J, Su Z, Rizzieri D, Yang BK, Coleman D, și colab. Enhancement mediată de vaccin imunitate antitumorală la pacienți cu cancer după epuizarea celulelor T de reglementare. J Clin Invest. 2005; 115 : 3623-3633. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
53. Gitlitz BJ, Belldegrun AS, Zisman A, Chao DH, Pantuck AJ, et al. Un studiu pilot de tumoare lizat încărcate celulele dendritice pentru tratamentul carcinomului cu celule renale metastatic. J Immunother.2003; 26 : 412-419. [ PubMed ]
54. Holtl L, Zelle-Rieser C, Gander H, Papesh C, Ramoner R, și colab. Imunoterapia carcinom renal metastatic cu tumora celule dendritice autologe pulsate-lizat. Clin Cancer Res. 2002; 8 : 3369 – 3376.[ PubMed ]
55. Kim JH, Lee Y, Bae YS, Kim WS, Kim K și colab. Studiu de faza I / II de imunoterapie folosind tumorale autologe celule dendritice pulsate-lizat la pacientii cu carcinom renal metastatic. Clin Immunol.2007; 125 : 257-267. [ PubMed ]
56. Marten A, Flieger D, Renoth S, Weineck S, Albers P, și colab. Vaccinarea terapeutică împotriva carcinomului renal metastatic de celule dendritice autologe: rezultatele preclinice și rezultatul unei prime faze clinice I studiu / II. Cancer Immunol Imunother. 2002; 51 : 637-644. [ PubMed ]
57. Oosterwijk-Wakka JC, Tiemessen DM, Bleumer I de Vries IJ, Jongmans W, și colab. Vaccinarea pacienților cu carcinom renal metastatic cu celule dendritice autologe pulsate cu antigene tumorale autologe în asociere cu interleukina 2: un studiu de fază 1. J Immunother. 2002; 25 : 500-508. [ PubMed ]
58. Schwaab T, Schwarzer A, B Wolf, Crocenzi TS, Seigne JD, și colab. Efectele clinice și imunologici de vaccin cu celule-lizat dendritice intranodal tumorale autologe cu aldesleukine (Interleukina 2) și IFN- {alpha} 2a terapie la pacienți cu carcinom cu celule renale metastatic. Clin Cancer Res. 2009; 15 : 4986-4992. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
59. Su Z, Dannull J, Heiser A, Yancey D, Pruitt S, și colab. Răspunsurile imunologice și clinice la pacienții cu cancer renal metastatic vaccinați cu tumoare ARN-transfectate celule dendritice. Cancer Res. 2003; 63 : 2127-2133. [ PubMed ]
60. Wei YC, Sticca RP, Li J, Holmes LM, Burgin KE, și colab. Tratamentul combinat al vaccinului dendritoma și doze mici de interleukina-2 la pacienți cu carcinom cu celule renale în stadiu IV a indus un răspuns clinic: Un studiu pilot. Oncol Rep. 2007; 18 : 665-671. [ PubMed ]
61. Wierecky J, Muller MR, Wirths S, Halder-Oehler E, Dorfel D, și colab. Răspunsurile imunologice și clinice după vaccinări cu pulsate peptidă celule dendritice la pacientii cu cancer metastatic renal. Cancer Res. 2006; 66 : 5910-5918. [ PubMed ]
62. Figdor CG, de Vries IJ, Lesterhuis WJ, Melief CJ. Imunoterapie celulelor dendritice: maparea drum.Nat Med. 2004; 10 : 475-480. [ PubMed ]
63. Bubley GJ, Carducci M, Dahut W, Dawson N, Daliani D, și colab. Criterii de eligibilitate și de răspuns pentru faza II , studiile clinice in cancerul de prostata androgen-independent: recomandările Grupului de lucru pentru antigenul specific prostatic. J Clin Oncol. 1999; 17 : 3,461 – 3,467. [ PubMed ]
64. Finn JO. Cancer de imunologie. N Engl J Med. 2008; 358 : 2704-2715. [ PubMed ]
65. Rosenberg S, Yang J, Restifo N. imunoterapia cancerului: se deplasează dincolo de vaccinuri actuale.Nat Med. 2004; 10 : 909-915. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
66. Steinman RM, Banchereau J. Utilizarea celulelor dendritice in medicina. Natură. 2007; 449 : 419-426. [ PubMed ]
67. Steinman RM, Hawiger D, Nussenzweig MC. Celulele dendritice tolerogenic. Annu Rev Immunol.2003; 21 : 685-711. [ PubMed ]
68. Celulele Zou W. reglementare T, imunitatea tumorală și imunoterapie. Nat Rev Immunol. 2006; 6 : 295-307. [ PubMed ]
69. Gabrilovich D. Mecanisme și semnificația funcțională a defectelor dendritic-celule induse de tumoare. Nat Rev Immunol. 2004; 4 : 941-952. [ PubMed ]
70. Ribas A, Comin-Anduix B, Chmielowski B, Jalil J, de la Rocha P, et al. Vaccinarea cu celule dendritice combinate cu blocada CTLA4 la pacientii cu melanom metastatic. Clin Cancer Res. 2009; 15 : 6267 – 6276. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
71. Engell-Noerregaard L, Hansen TH, Andersen MH, Thor Straten P, Svane IM. Revizuirea studiilor clinice privind vaccinarea bazate pe celule dendritice de pacienți cu melanom malign: evaluarea corelației între răspunsul clinic și parametrii de vaccin. Cancer Immunol Imunother. 2009; 58 : 1-14. [ PubMed ]
72. Hoos A, Parmiani G, Hege K, Sznol M, Loibner H, și colab. O paradigma de dezvoltare clinica pentru vaccinuri cancerului si Biologics conexe. J Immunother. 2007; 30 : 1-15. [ PubMed ]
73. Zhao B, Schwartz LH, Larson SM. Surogate imagistice ale tumorii de raspuns la terapie: biomarkerilor anatomice si functionale. J Nucl Med. 2009; 50 : 239-249. [ PubMed ]
74. Schlom J, Gulley JL, Arlen PM. Paradigma schimbari in terapia cancerului de vaccin. Exp Biol Med (Maywood) 2008; 233 : 522-534. [ PubMed ]
75. Martin-Fontecha A, Sebastiani S, Hopken UE, Uguccioni M, Lipp M, și colab. Reglementarea migrarea celulelor dendritice la nodul limfatic de drenare: impactul asupra traficului limfocitelor T și grunduire. J Exp Med. 2003; 198 : 615-621. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
76. Verdijk P, Aarntzen EH, Lesterhuis WJ, Boullart AC, Kok E, et al. Cantități limitate de celule dendritice migrează în zona celulelor T a ganglionilor limfatici , dar au un mare potențial de activare imun la pacientii cu melanom. Clin Cancer Res. 2009; 15 : 2531-2540. [ PubMed ]
77. Banchereau J, Steinman RM. Celulele dendritice și controlul imunității. Natură. 1998; 392 : 245-252.[ PubMed ]
78. Steinman RM, Nussenzweig MC. Evitarea groază autotoxicus: importanța celulelor dendritice in toleranta de celule T periferice. Proc Natl Acad Sci US A. 2002; 99 : 351-358. [ Articol gratuit PMC ][ PubMed ]
79. Wakkach A, Fournier N, V Brun, Breittmayer JP, Cottrez F, și colab. Caracterizarea celulelor dendritice care induc toleranta si de reglementare diferentierea celulelor T 1 in vivo. Imunitate. 2003; 18 : 605-617.[ PubMed ]
80. Dhodapkar MV, Steinman RM, Krasovsky J, Munz C, inhibarea Bhardwaj N. antigen specific functiei celulelor T efectoare la om , după injectarea celulelor dendritice imature. J Exp Med. 2001; 193 : 233-238.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
81. De Vries IJ, Krooshoop DJ, Scharenborg NM, Lesterhuis WJ, Diepstra JH, și colab. Migrația efectivă a celulelor dendritice pulsate antigen la ganglionii limfatici la pacientii cu melanom este determinat de starea lor de maturare. Cancer Res. 2003; 63 : 12-17. [ PubMed ]
82. Jonuleit H, Giesecke-Tuettenberg A, Tuting T, Thurner-Schuler B, Stuge TB, și colab. O comparație între două tipuri de celule dendritice ca adjuvanți pentru inducerea răspunsurilor celulelor T-melanom specific la om , după injectarea intranodal. Int J Cancer. 2001; 93 : 243-251. [ PubMed ]
83. de Vries IJ, Lesterhuis WJ, Scharenborg NM, Engelen LP, Ruiter DJ, și colab. Maturarea celulelor dendritice este o condiție necesară pentru inducerea răspunsurilor imune la pacientii cu melanom avansat.Clin Cancer Res. 2003; 9 : 5091-5100. [ PubMed ]
84. von Andrian UH, Memper TR. Homing și traficul celular în ganglionii limfatici. Nat Rev Immunol.2003; 3 : 867-878. [ PubMed ]
85. Miyasaka M, trafic de Tanaka T. limfocitară peste mari venulele endoteliale: dogmele și enigme. Nat Rev Immunol. 2004; 4 : 360-370. [ PubMed ]
86. von Bergwelt-Baildon M, Shimabukuro-Vornhagen A, Popov A, Klein-Gonzalez N, Fiore F, și colab. Celulele B activate CD40 exprima nodul limfatic deplin homing triad si induce chemotaxia celulelor T: potențial ca adjuvanți celulare. Sânge. 2006; 107 : 2786-2789. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
87. Robert C, Klein C, Cheng G, Kogan A, Mulligan RC, și colab. Gene therapy pentru a viza celulele dendritice din sange la ganglionii limfatici. Gene Ther. 2003; 10 : 1479-1486. [ PubMed ]
88. Butterfield LH, Ribas A, Dissette VB, Amarnani SN, Vu HT, și colab. Determinant asociat cu un raspuns împrăștierea clinice in imunoterapie bazate pe celule dendritice pentru melanom malign. Clin Cancer Res. 2003; 9 : 998-1008. [ PubMed ]
89. Britten CM, Janetzki S, van der Burg SH, Gouttefangeas C, Hoos A. Spre armonizarea monitorizării imune în studiile clinice: Quo Vadis? Cancer Immunol Imunother. 2008; 57 : 285-288.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
Articolele de la PLoS ONE sunt oferite aici prin amabilitatea Public Library of Science
  • PMC3080391
Logo-ul plosone

PLoS One View this Article Submit to PLoS Get E-mail Alerts Contact Us Public Library of Science (PLoS)
PLoS One . 2011; 6 (4): e18801.
Publicat online 2011 aprilie 20. doi: 10.1371 / journal.pone.0018801
PMCID: PMC3080391
Vaccinarea tumori pe bază de celule dendritice în cancerul de prostată și celule renale: o analiză sistematică și meta-analiză
Andreas Draube , # 1 Nela Klein-González , # 1, 4 Stefanie Mattheus , 1 Corinne Brillant , 2 Martin Hellmich , 3 Andreas Engert , 2 și Michael von Bergwelt-Baildon 1, *
Eric J. Bernhard, Editor
1 Laboratorul de Imunologie Tumora si Transplant, Departamentul I de Medicina Interna, Spitalul Universitar din Köln, Köln, Germania
2 Cochrane Hematologic Malignities Group, Departamentul I de Medicină Internă, Spitalul Universitar din Köln, Köln, Germania
3 Institutul de Statistică Medicală, Informatică și Epidemiologie (IMSIE), Universitatea din Köln, Köln, Germania
4 Centrul de Medicină Moleculară (CMMC), Universitatea din Köln, Köln, Germania
National Cancer Institute, Statele Unite ale Americii
# Contribuit în mod egal.

Conceperea și proiectarea experimentelor: AD NKG MB. Efectuarea experimentelor: AD NKG SM CB MH MB. Analiza datelor: AD NKG SM CB MH AE MB. Scrierea hârtiei: AD NKG SM CB MH AE MB.

Informații despre autor ▼ Note de articol ► Informații privind drepturile de autor și licența ▼
Drepturi de autor Draube et al. Acesta este un articol cu ​​acces deschis, distribuit în termenii Creative Commons Attribution License, care permite utilizarea, distribuirea și reproducerea fără restricții în orice mediu, cu condiția ca autorul și sursa originale să fie creditate.

extract Rhus Verniciflua Stokes ca opțiune potențială pentru tratamentul carcinomului renal metastatic: raportul a două cazuri 

sept.26

 

Reportam doi pacienți diagnosticați cu carcinom cu celule renale avansate, cu metastaze multiple, care au fost tratați cu succes cu extractul Rhus vernicifluaStokes (aRVS) eliminat de alergen.

cazul 1

Un bărbat în vârstă de 50 de ani a prezentat hematurie în iulie 2006. Scanarea tomografiei computerizate (CT) a arătat o masă renală dreaptă de 12 cm și s-a efectuat o nefrectomie dreaptă radicală. Studiul patologic a relevat tipul celular clar de carcinom al celulelor renale (RCC, gradul II de la Fuhrman). La patru luni după nefrectomie, un CT în piept a scos la iveală mai multi noduli pulmonari ( Figura 1A ). Cu un diagnostic clinic de Carcinom celule renale RCC metastatic inoperabil, imunoterapia a fost recomandată, dar el a refuzat. În schimb, tratamentul cu capsule de 450 mg de aRVS Rhus Verniciflua Stokes extract administrat  oral de trei ori pe zi a fost inițiat în decembrie 2006 după consimțământul său informat. După 4 luni de tratament, scanarea CT a prezentat un răspuns complet în toate metastazele pulmonare, incluzând rezoluția trombozei arterei pulmonare drepte ( Figura 1B ). Urmărirea CT a continuat să demonstreze un răspuns complet, care a durat mai mult de 31 de luni de la inițierea terapiei cu aRVS.

 

Figura 1.

(A) Scanarea tomografiei computerizate (CT) înainte de tratamentul cu Rhus verniciflua Stokes (aRVS) eliminat de la alergenul cazului 1. (B) Scanarea CT la 4 luni după tratamentul cu aRVS a cazului 1. (CT) scanarea CT înainte de tratamentul aRVS al cazului 2. (D) scanarea CT la 9 luni după tratamentul aRVS al cazului 2.

View large Download slide

(A) Scanarea tomografiei computerizate (CT) înainte de tratamentul anticancer  natural cu Rhus verniciflua Stokes (aRVS) purificat de alergeni caz1. (B) Scanarea CT la 4 luni după tratamentul anticancer  natural cu Rhus verniciflua Stokes aRVS a cazului 1. (CT) scanarea CT înainte de tratamentul anticancer  natural Rhus verniciflua Stokes aRVS al cazului 2. (D) scanarea CT la 9 luni după tratamentul anticancer  natural Rhus verniciflua Stokes aRVS al cazului 2.

cazul 2

Un bărbat în vârstă de 47 de ani, cu noduli pulmonari multipli, a prezentat o nefrectomie radicală stângă pentru o masă de 6,3 cm efectuată pe el, tipul clar de celule carcinom renal RCC (gradul III de tip Fuhrman), în septembrie 2006. Următoarele scanări CT au arătat agravarea metastazele din ambii plămâni și o nouă extindere a ganglionilor limfatici stângi recent dezvoltați și o masă suprarenale dreapta și a început tratamentul cu sunitinib paliativ de 50 mg pe zi din martie 2007. După 2 luni, metastazele din plămâni și din mărimea suprarenale au fost mai mari și a fost găsită o nouă masă suprarenală stângă ( Figura 1C ). Sunitinibul a fost oprit și a refuzat terapia cancer alopata. În iunie 2007, a fost efectuată o laparotomie exploratorie pentru intuiție cu jejun, iar examinarea histologică a evidențiat mai multe leziuni carcinom celule renale RCC metastatice intraluminale metastatice. Tratamentul cu extract de Rhus verniciflua Stokes aRVS  capsule de 450-mg pe cale orală de trei ori pe zi a fost inițiat în iulie 2007 după consimțământul său informat. După 9 luni de tratament cu Rhus verniciflua Stokes aRVS, o scanare CT în piept a arătat rezoluția maselor, observată anterior în plămânul superior stâng ( Figura 1D ).După 13 luni de tratament cu Rhus verniciflua Stokes aRVS, o scanare CT a arătat o reducere semnificativă a dimensiunii masei metastatice în ambele glande suprarenale.Nu s-a găsit nici o urma de cancer în scanările CT obținute la 29 de luni de la inițierea terapiei cu aRVS.

Rhus verniciflua Stokes (RVS) a fost utilizat în Medicina tradițională coreeană ca terapie pe bază de plante pentru tratamentul maselor abdominale de la secolul al XV-lea d.Hr. [ 1 ]. Studiile in vitro ale extractului Rhus Verniciflua Stokes RVS au demonstrat efecte anticanceroase împotriva carcinomului pulmonar Lewis (LLC) [ 2 ], precum și inhibarea proliferării și apoptozei induse în liniile celulare de osteosarcom [ 3 ] și inhibarea creșterii celulare a celulelor B și celulelor T linii celulare limfom [ 4 ]. Un alt studiu a arătat că flavonoidele RVS au inhibat selectiv creșterea și apoptoza indusă a unei linii celulare hepatice transformate [ 5 ]. S-a demonstrat de asemenea că o astfel de buteină flavonoidă suprimă creșterea clonogenică a unei linii celulare de cancer de sân [ 6 ].

Utilizarea medicală a Rhus Verniciflua Stokes RVS a fost limitată datorită alergenului său toxic, urushiol, care provoacă dermatită. Cu toate acestea, am dezvoltat extractul aRVS, care a fost epuizat/purificat de urushiol. Studiile in vivo privind aRVS au arătat că extractul purificat de Rhus Verniciflua Stokes aRVS a suprimat creșterea tumorii la șoarecii injectați subcutanat cu celule A549 și LLC și la modelele pe animale care utilizează carcinomul mamar transplantat CA 755 și cancerul colului uterin RShM-5 [ 2 , 7 ]. ARVS a inhibat, de asemenea, activitatea de proliferare și migrare a celulelor endoteliale ale venei ombilicale umane [ 2 ]. În studiile clinice observaționale privind aRVS, supraviețuirea globală în cancerul colorectal metastatic a fost de 10,9 luni [ 8], iar la un pacient cu cancer pulmonar cu celule mici (tratat in mod similar cu cele 2 cazuri prezentate mai sus )s-a observat o reducere a revărsării pleurale [ 9 ].

Aceste cazuri, a pacienților cu  carcinom celule renale RCC cu metastaze multiple diagnosticate clinic sau patologic, demonstrează răspunsuri complete la monoterapia cu extract purificat de Rhus Verniciflua Stokes aRVS. Mai mult, răspunsurile au durat mai mult de 31 luni și 29 de luni după inițierea terapiei cu extract purificat de Rhus Verniciflua Stokes aRVS. Aceste cazuri clinice indică faptul că extract purificat de Rhus Verniciflua Stokes aRVS este o alternativă promițătoare pentru tratamentul carcinomului celule renale RCC inoperabil cu multiple metastaze. Cu toate acestea, cercetările biologice suplimentare privind extractul purificat de Rhus Verniciflua Stokes aRVS și studiile clinice prospective sunt necesare pentru a confirma siguranța și eficacitatea acestui extract purificat de Rhus Verniciflua Stokes aRVS.

dezvăluire

Autorii nu au nici un conflict de interese de a declara.

Referințe

1. Yoo HT, Roh JR,
 Compendiu de prescripții din mediul rural (Hyangyakjipseongbang)
Seoul: Hangrimchulpansa 1977; 1433: 640
2. Choi  WC, Lee JH,  Lee EO  si colaboratorii
Studiu privind activitățile antiangiogenice și antitumorale ale extractului prelucrat de Rhus verniciflua Stokes  ,Coreeană J Oriental Physiol Pathol . 2006 , vol. 20 (Pag. 1– 5 )
3. Kook SH , Son  YO , Chung SW  si colaboratorii
Moartea independentă de caspază a celulelor osteosarcomului uman de către flavonoide este determinată de stresul mitocondrial mediat de p53 și de translocarea nucleară a AIF și a endonucleazei G .  apoptoza . 2007 , vol. 12 (Pag. 1289-1298)
CrossRef  PubMed Google Scholar
4. Lee JC .  Kim J . Jang YS .
Extractul de etanol extras din Rhus verniciflua Stokes inhibă creșterea celulară și induce apoptoza în celulele limfomului uman . J Biochemistry Mol Biology . 2003 , vol. 36 (Pag. 337–343 )
Google Scholar CrossRef PubMed
5. Son  YO , Lee KY  ,  Lee JC si colaboratori
Efectele antiproliferative și apoptotice selective ale flavonoidelor purificate din Rhus verniciflua Stokes pe linii celulare normale versus transformate . Toxicol Letter . 2005

, vol. 155(Pag. 115 –125 )

Google Scholar CrossRef PubMed
6. Samoszuk M ,   Tan  J , Chorn G.
Buteina de calcone din Rhus verniciflua Stokes inhibă creșterea clonogenă a celulelor canceroase de sân uman co-cultivate cu fibroblaste.  BMC Complementary Alternative Medicine  2005 , vol. 5  pg. 5
Google Scholar  CrossRef  PubMed
7. Choi  WC, Sminova Z, Kubasova I si colaboratorii
Eficacitatea antitumorală a extractului eliminat de alergeni din Rhus verniciflua

. European Journal Pharmacy Science  .  2002  , vol.  17S (Pag. S78 – S9 )

8. Choi  WC, Lee SH,  Lee EO  si Yoon  SW
Impactul extractului standardizat Rhus verniciflua Stokes ca terapie complementară asupra cancerului colorectal metastatic: o experiență coreeană cu un singur centru
Integr Cancer Therapy . 2009 , vol. 8 (Pag. 148 – 152 )
Google Scholar CrossRef  PubMed
9.Lee SH , Kim KS,  Choi WC ,Yoon  SW
Rezultatul cu succes al adenocarcinomului pulmonar avansat cu efuzie pleurală malignă de către extrasul standardizat Rhus verniciflua Stokes: un studiu de caz
Explorați (NY)  2009 , vol. 5 (Pag. 242 – 244 )
© The Author 2010. Publicat de Oxford University Press în numele Societății Europene de Oncologie Medicală.
extract Rhus verniciflua Stokes ca opțiune potențială pentru tratamentul carcinomului renal metastatic: raportul a două cazuri 

SK Lee

Mm Centrul de Cancer Integrativ, Centrul Medical East Neo, Universitatea Kyung Hee, Seul, Coreea(E-mail: sookyung@khu.ac.kr )
HS Jung
Mm Centrul de Cancer Integrativ, Centrul Medical East Neo, Universitatea Kyung Hee, Seul, Coreea

WK Eo

Mm Centrul de Cancer Integrativ, Centrul Medical East Neo, Universitatea Kyung Hee, Seul, Coreea

SY Lee

Colegiul de farmacologie din Appalachian, Oakwood, VA, SUA

SH Kim

Școala postuniversitară a Științei Medicale din Europa de Est
BS Shim
Colegiul de medicină orientală, Universitatea Kyung Hee, Seul, Coreea
Analele oncologiei , volumul 21, numărul 6, 1 iunie 2010, paginile 1383-1385,https://doi.org/10.1093/annonc/mdq154
Publicat:
02 aprilie 2010
%d blogeri au apreciat: