.Cancerul pulmonar intrece ca numar de decese cancerul colorectal+cancerul de san +cancerul de prostata, combinate, desi acestea sunt mai numeroase fiecare individual decat cancerele pulmonare.
Am observat totusi ca acestea au mai scazut in ultima vreme, la noi, ceea ce ma bucura, insa voi trece direct la subiect (
Nu mai mentionez de decesele induse de aceste tratamente in cancerele terminale .Intrebarea care se pune este ce rost are sa te mai supui acestor tratamente barbare daca sansele de vindecare oferite sunt aproape zero?!
Banuiesc ca daca va aflati pe aceasta pagina doriti sa stiti cum sa va tratati cancerul eficientsinon-toxic si , in acelasi timp, sa aveti grija de organismul dumneavoastra, eventual fara interventii chirurgicale, chimio/radio/hormonoterapii distructive(poate doriti sa va pastrati sanii, parul, unghiile, imunitatea si sa va intariti organismul si sa va fie bine in general atat pe durata tratamentului de cancer cat si dupa – sa nu avem „surprize” de regresii (cazuri in care cancerul revine agresiv dupa ce a fost declarat remis) , asa cum se intampla deseori cu tratamentul medicinal alopat cancer de san(operatie+ chimo/radio/ hormonoterapie) )
sunt prezentate aici si lucruri precum metode capabile sa redea celulelor canceroase caracterele normale si sa le refaca total normale si multe alte lucruri cu rate de succes incomparabil mai mari decat tratamentul medicinal arhipromovat, lucruri cu puternic fundament stiintific (click aici), confirmate de sute de mii de vindecari de cancer (click aici) .
Pentru cei ce vor totusi sa stie mai multe informatii generale despre tipul lor de cancer pulmonar cat si despre factori de risc pot sa citeasca rubricile:
alte informatii de la rubrica INFORMATII UTILE-> FOARTE IMPORTANTE
Cancerul pulmonar are unele aspecte unice, care il fac dificil de tratat, indiferent de abordare.
1.Deși este ușor pentru medicina alternativa si naturista sa ucida celulele canceroase ale oricarui pacient bolnav cancer, foarte rapid, din pacate, nu este ușor să omoare in siguranță celulele canceroase deoarece resturile de la celulele canceroase moarte sunt greu de eliminat în condiții de siguranță din plamani.
2. Două dintre alte probleme potențiale pentru cancerul pulmonar sunt inflamația și umflarea în plămâni, care sunt lucruri care pot provoca congestie.
Cancerul in sine poate provoca congestie pulmonară datorită unor celule canceroase. Cu toate acestea, uciderea acestor celule canceroase poate crea congestie suplimentara temporara.
Carcinomul hepatocelular (HCC) este unul dintre cele mai răspândite tipuri de cancer la nivel mondial și reprezintă mai mult de 90% din cancerul hepatic primar. Apariția terapiilor asociate cu inhibitorul punctului de control imun (ICI), combinată cu inhibarea angiogenezei, a revoluționat tratamentul HCC în faza tardivă și nerezecabilă, deoarece numai ICI-urile au fost dezamăgitoare în tratarea HCC. În plus față de micromediul imunitar alterat, metabolismul anormal al lipidelor din ficat a fost caracterizat pe larg în diferite tipuri de HCC. Petele sunt cunoscute pentru proprietățile lor de scădere a colesterolului și istoricul lor lung de tratare a hipercolesterolemiei și reducerea riscului de boli cardiovasculare. În afară de ICI și alte terapii convenționale, statinele sunt frecvent utilizate de pacienții cu HCC avansat cu dislipidemie, care este adesea marcată de acumularea anormală de colesterol și acizi grași în ficat. Susținute de un corp de studii preclinice și clinice, statinele pot spori în mod neașteptat eficacitatea terapiei ICI la pacienții cu HCC prin reglarea răspunsurilor inflamatorii și a micromediului imunitar. Această revizuire discută modificările anormale ale metabolismului lipidelor în HCC, rezumă dovezile clinice și beneficiile utilizării coloranților în HCC și prospectează posibilele acțiuni mecaniciste ale statinelor în transformarea micromediului imunitar în HCC atunci când sunt combinate cu imunoterapii. În consecință, utilizarea terapiei cu statine poate apărea ca un nou și valoros adjuvant pentru imunoterapiile în HCC.
Carcinomul hepatocelular (HCC) reprezintă 90% din cancerul hepatic primar, iar incidența acestuia, împreună cu morbiditatea și mortalitatea asociate, este în creștere la nivel global ( Podlasek și colab., 2023 ). Majoritatea HCC sunt secundare infecțiilor cronice cu hepatită B sau C ( Coffin and He, 2023 ), care duc în principal la ciroză, o etapă cronică a leziunii hepatice înainte de HCC, în care țesutul cicatricial înlocuiește celulele hepatice ( Omar și colab., 2023 ). Constatările acumulate indică faptul că componentele celulare și acelulare din micromediul tumoral (TME) pot reprograma inițierea tumorii, creșterea, invazia, metastaza și răspunsul la terapii ( Jin și Jin, 2020 ), prin interacțiuni între diferite tipuri de celule, inclusiv celulele tumorale, celule imune, celule stromale și vase de sânge ( Sangro și colab., 2021 ; Llovet și colab., 2022 ; Hosonuma și Yoshimura, 2023 ). În ultimii ani, o înțelegere mai cuprinzătoare a TME a facilitat dezvoltarea imunoterapiilor pentru diferite tipuri de cancer ( Hosonuma și Yoshimura, 2023 ). Comparativ cu terapiile convenționale, cum ar fi chimioterapia și radioterapiile, imunoterapiile au demonstrat o eficacitate izbitoare și efecte adverse mult mai puține ( Kamrani și colab., 2023 ). Strategiile majore de imunoterapie includ blocanți sau inhibitori ai punctelor de control imun (ICB/ICI) și transferul celular adoptiv (ACT), pe lângă vaccinuri și viroterapie, a căror valoare clinică nu a fost încă pe deplin validată. În ciuda ratelor de răspuns promițătoare și adesea fără precedent la terapia ICI, o parte substanțială a pacienților nu reușește să beneficieze de această terapie. În consecință, aplicațiile terapiilor combinate sau medicinei de precizie, descoperirile de biomarkeri și eforturile de depășire a rezistenței la medicamente și de reducere a efectelor adverse apar, de asemenea, la nesfârșit ( Kamrani și colab., 2023 ).
Nutrienții cheie, cum ar fi glucoza și aminoacizii, mențin homeostazia metabolică în celulele imune și celulele tumorale prezente în TME ( Zou și Green, 2023 ). Reprogramarea metabolică în TME modifică imunitatea tumorii conducând la modificări ale răspunsului imunoterapeutic observate la șoarecii purtători de tumori și la pacienții cu cancer ( Zou și Green, 2023 ). Recent, importanța acumulării de lipide a fost subliniată în mod special în diferite subseturi de celule imune și celule tumorale din TME; de exemplu: macrofagele asociate tumorilor (TAMs) prezintă niveluri crescute ale receptorului scavenger CD36, ceea ce duce la acumularea de lipide intracelulare și la o oxidare crescută a acizilor grași (FAO), care în schimb contribuie la polarizarea TAM pro-tumoral ( Su et al., 2020). ). În mod similar, expresia ridicată a proteinei transportoare de acizi grași 2 în neutrofilele asociate tumorilor determină absorbția crescută a acidului arahidonic și sinteza moleculei imunosupresoare prostaglandinei E2 (PGE2) ( Veglia și colab., 2019 ). În plus, metabolismul colesterolului a fost, de asemenea, implicat în reglarea celulelor T CD8 + din TME. Suprimarea acetil-CoA acetiltransferazei 1 (ACAT1) responsabilă pentru esterificarea colesterolului sau transportatorul de colesterol proprotein convertază subtilizină/kexină tip 9 (PCSK9) îmbunătățește performanța antitumorală a celulelor T CD8 + și potențează terapia ICB ( Yang et al., 2016 ); Liu și colab., 2020 ).
Statinele sunt utilizate pe scară largă ca medicamente de scădere a colesterolului în practica clinică și au fost inițial descoperite ca inhibitori puternici ai enzimei limitatoare de viteză 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductază (HMGCR) în calea mevalonatului ( Lee et al. al., 2014 ). Pe lângă efectele canonice asupra nivelului de colesterol, statinele prezintă efecte pleiotrope asupra diferitelor activități celulare, cum ar fi proliferarea, adeziunea și migrarea celulelor, reglarea imună și funcțiile endoteliale ( Pedersen, 2010 ). În ceea ce privește sinteza sterolilor și izoprenoidelor rezultate din calea mevalonatului, s-a dovedit a fi crucială pentru creșterea tumorii, s-a dovedit că statinele reduc riscul de HCC în numeroase meta-analize și studii observaționale ( Zhong și colab., 2016 ; Wong și colab. ., 2021 ). O meta-analiză recentă care include 24 de studii a demonstrat o scădere cu 46% a riscului de HCC în rândul utilizatorilor de statine, ceea ce indică efectele potențiale ridicate ale statinelor ca opțiune alternativă în chimioprofilaxia populației cu HCC cu risc ridicat ( Islam et al., 2020 ). Mecanismele de bază ale efectelor protectoare ale statinelor pot implica inhibarea căilor oncogene MYC, protein kinazei B (AKT) și NF-κB de către statine, ceea ce duce la creșterea producției de citokine a interleukinei-6 (IL-6), factor de necroză tumorală. -α (TNF-α) și factor de creștere transformator-β1 (TGF-β1) ( Li și colab., 2020a ). Prin urmare, modularea micromediului imunitar tumoral (TIME) prin citokine sau chemokine de către statine a fost acum recunoscută pe scară largă. Statinele inhibă secreția ligandului 3 (CCL3) de chemokine (motivul CC) de către celulele canceroase pulmonare primare și suprimă producția de IL-6 și CCL2 de către celulele stromale mezenchimale (MSC) și perturbă comunicarea dintre celulele canceroase pulmonare și MSC ( Galland și colab., 2020 ). Ca rezultat, statinele afectează negativ proliferarea celulelor primare de cancer pulmonar, inspirând reutilizarea statinelor în țintirea TIME ( Galland și colab., 2020 ). În plus, terapia cu statine a crescut în mod surprinzător sensibilitatea și funcția celulelor natural killer (NK), sporind uciderea spontană a celulelor tumorale în cancerul de colon și melanom ( Janakiram și colab., 2016 ; Zhu și colab., 2021 ). Mai recent, mecanismele terapeutice bazate pe imunitate ale simvastatinei în HCC oferă oportunități largi pentru aplicațiile sale la pacienții cu HCC ( Yu și colab., 2022 ). Aceste descoperiri împreună au evidențiat rolul benefic al statinelor în terapia cancerului.
Majoritatea cancerelor progresează din bolile sau simptomele cronice și, în acest context, medicamentele prescrise inițial împotriva bolii cronice, cum ar fi statina și metformina, pot fi administrate continuu în timpul tratamentului cancerului. Studiile emergente au raportat impactul utilizării adjuvante a medicamentelor prescrise în mod obișnuit asupra rezultatului terapiei ICI ( Vos și colab., 2022 ). De exemplu, într-un studiu retrospectiv observațional multicentric, statine au fost folosite de 19,4% dintre pacienții cu diferite tipuri de cancer după terapia PD/PD-L1, iar utilizarea inițială a statinelor a fost legată în mod independent de o rată de răspuns obiectiv crescut (ORS). ), dar nu cu supraviețuirea fără progresie (PFS) și supraviețuirea globală (OS) ( Cortellini și colab., 2020 ). În două cohorte de pacienți cu cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC) și mezoteliom pleural malign, utilizarea concomitentă a statinelor a fost semnificativ legată de îmbunătățirea OS și PFS la pacienții care au primit ICI ( Zhang et al., 2021 ). În mod similar, un studiu recent a arătat, de asemenea, o îmbunătățire a OS cu utilizarea statinei la pacienții tratați cu inhibitor PD/PD-L1 cu NSCLC ( Singh și colab., 2022 ). Până în prezent, aceste concluzii au fost extrase în mare parte din studii retrospective și meta-analize, iar studiile prospective sunt justificate pentru a valida aceste constatări. În această revizuire, introducem progrese în imunoterapiile pentru HCC determinate de micromediu imun, descriem varietăți de metabolism aberant al lipidelor în ficat care ghidează aplicarea statinei ca agent de scădere a colesterolului în tratamentul HCC și discutăm despre utilizarea potențială a petei în viitor. strategii de imunoterapie pentru tratamentul combinat, bazate pe observații în mare parte din studiile pe termen lung asupra populației și studiile clinice.
Complexitatea și homeostazia în TME în timpul apariției și dezvoltării tumorii au fost acum bine recunoscute, iar celulele canceroase evoluează pentru a scăpa de supravegherea imună prin stabilirea unui TME, care manifestă supresie imună remarcabilă și promovare asupra progresiei tumorii și a metastazelor. Arhitectura unui TME caracteristic constă din elementele matricei extracelulare (ECM), fibroblaste, miofibroblaste, celule adipoase, celule imunitare și inflamatorii, celule endoteliale și pericite, suplimentate cu citokine secretate, chemokine și enzime ( Yang et al., 2011 ); Chen și colab., 2015a ). Într-un astfel de mediu, diafonia interactivă între aceste componente împreună determină modul în care masa tumorală crește ( Yang și colab., 2011 ). Apariția recentă a terapiei ICI pentru cancer a revoluționat tratamentul HCC și a condus la noi standarde terapeutice, precum și la o înțelegere mai profundă a tumorigenezei, indicând faptul că tratamentul cancerului nu ar trebui să vizeze numai celulele canceroase, ci și TME din jur. Se observă că toate componentele din TME nu există în mod independent, iar interconexiunile lor intrinseci sunt de obicei mult mai complexe decât cele descrise. Multe recenzii au discutat cuprinzător și arhitectura TME în HCC ( Sangro și colab., 2021 ; Llovet și colab., 2022 ; Sas și colab., 2022 ). În special, studiile recente care utilizează tehnici de profilare unicelulare și multiomice au avansat foarte mult cunoștințele noastre despre ecosistemul HCC primar, metastatic și cu recidivă precoce, precum și modul în care sistemul imunitar și celulele tumorale răspund la starea HCC, evaziunea imună și imunoterapii ( Zheng şi colab., 2017 ; Sun şi colab., 2021 ; Lu şi colab., 2022 ; Liu şi colab., 2023 ; Murai şi colab., 2023 ).
2.1.1 Componente celulare în TME de HCC
Componentele celulare tipice din TME ale HCC constau din celule stelate hepatice (HSC), fibroblaste asociate cancerului (CAF), celule endoteliale, NK, celule T reglatoare (Tregs), celule supresoare derivate din mieloid (MDSC) și TAM (figura 1) ( Tahmasebi Birgani și Carloni, 2017 ). HSC-urile sunt o componentă semnificativă în HCC-TME și sunt mediatori pivot ai imunosupresiei și patogenezei cirozei și HCC. HSC-urile oferă o nișă imunosupresoare pentru HCC prin promovarea infiltrației Treg și MDSC ( Zhao și colab., 2014 ). MDSC-urile sunt importante în suprimarea imună indusă de citokinele inflamatorii (de exemplu, PGE2), iar MDSC-urile ar putea afecta inducerea și funcția Tregs. Inhibarea PGE2 derivată din HSC suprimă acumularea de MDSC indusă de creșterea HSC și HCC ( Xu și colab., 2016 ). CAF secretă o cantitate mai mare de factor de creștere a hepatocitelor decât fibroblastele normale, iar capacitatea de secreție a CAF în jurul HCC este corelată pozitiv cu dimensiunea tumorii ( Jia și colab., 2013 ). Proteinele ligand de chemokine CC secretate de CAF, CCL2, CCL5, CCL7 și CXCL16, promovează migrarea și invazia celulelor HCC și sporesc metastaza acestora în alte organe prin activarea căii de semnalizare TGF ( Liu și colab., 2016 ). Alternativ, CAF-urile din TME secretă și PGE2 pentru a suprima funcția celulelor NK în HCC ( Li și colab., 2012 ). Celulele endoteliale tumorale promovează angiogeneza tumorii și reglează celulele T citotoxice în TME ( Sakano și colab., 2022 ; Feng și colab., 2023b ). În HCC, celulele endoteliale tumorale ar putea induce epuizarea celulelor T care infiltrează tumora și ar putea induce suprimarea creșterii tumorii prin reducerea expresiei glicoproteinei nemetastatice a proteinei B melanomului ( Sakano și colab., 2022 ). Ca și alte tipuri de cancer, malignitățile hepatice și progresia HCC sunt, de asemenea, facilitate de TAM la TME de HCC ( Shirabe și colab., 2012 ). S-a demonstrat că o abundență mare de macrofage M2 se corelează cu fenotipurile agresive ale HCC ( Dong și colab., 2016 ). Aceste macrofage activate alternativ eliberează niveluri ridicate de citokine pro-metastatice în circulația pacienților cu HCC, cum ar fi IL-6, IL-1 și TNF-α ( Ataseven și colab., 2006 ). TAM-urile, prin activarea semnalizării STAT3 în celulele HCC, sunt asociate cu dimensiuni mari ale tumorii, metastaze intrahepatice și o rată ridicată de recurență a HCC ( Peng și colab., 2005 ; Mano și colab., 2013 ). Luate împreună, componentele celulare complexe din TME ale HCC interacționează dinamic prin contactele celulă-celulă și semnalizarea citokinelor și prezintă influențe considerabile asupra răspunsurilor imune tumorale ( Chen și colab., 2023a ).
Componente celulare simplificate în TME de HCC. Componentele celulare tipice din micromediul tumoral (TME) al HCC constau din celule de carcinom hepatocelular (HCC), celule stelate hepatice (HSC), fibroblaste asociate cancerului (CAF), celule NK, celule T reglatoare (Tregs), supresoare derivate din mieloid celule (MDSC), celule endoteliale și macrofage asociate tumorilor (TAM) M2 etc.
2.1.2 Componente necelulare în TME de HCC
ECM care conține substanțe extracelulare, sistemul vascular tumoral, exozomii și citokinele sunt componente necelulare majore în TME de HCC ( Tahmasebi Birgani și Carloni, 2017 ). Metaloproteinazele matriceale (MMP) sunt enzime remodelatoare responsabile de degradarea și remodelarea ECM. Expresia crescută a MMP-9 a fost detectată în jurul capsulei tumorale în HCC și a fost puternic corelată cu dimensiunea tumorii, starea capsulei, stadiul tumorii și riscul de recurență a HCC ( Arii și colab., 1996 ; Sun și colab., 2005 ). Un nivel suprareglat al citokinei proinflamatorii IL-6 a fost găsit în serul pacienților cu HCC ( Xu et al., 2021 ), iar calea de semnalizare IL-6/STAT3 s-a dovedit frecvent a fi activată constitutiv la pacienții cu HCC, care este asociat cu un prognostic slab ( Li și colab., 2023a ), afectând activitățile de anti-apoptoză, angiogeneză, proliferare, invazie, metastază și rezistența la medicamente a celulelor HCC ( Xu și colab., 2021 ). IFN-y produs de celulele T invariante asociate mucoasei (MAIT) a fost redus în sângele periferic și ficatul pacienților cu HCC decât la martori ( Huang și colab., 2021 ). Mai mult decât atât, factorul de creștere endotelial vascular (VEGF) crescut în serul pacienților cu HCC dictează puternic severitatea invazivității tumorii, metastazei și prognosticul nefavorabil al pacienților ( Li și colab., 1999 ; Poon și colab., 2004 ; Lacin și Yalcin, 2020 ), în timp ce suprimarea VEGF atenuează angiogeneza și previne proliferarea și creșterea celulelor HCC ( Raskopf și colab., 2008 ).
2.2 Metabolism anormal al lipidelor (dislipidemie) în HCC
Ca o altă țintă critică pentru terapia cancerului, metabolismul cancerului este reglat de factorii intrinseci celulei și disponibilitatea metaboliților în TME. Modulațiile cheie depind de metabolismul celulelor tumorale, interacțiunile celulare în TME, eterogenitatea tumorii și homeostazia metabolismului întregului corp ( Elia și Haigis, 2021 ). În consecință, adaptările metabolice specifice ale TME conduc la progresia ulterioară a cancerului. Metabolismul aberant al lipidelor în HCC se manifestă, în general, ca alternanțe în captarea și efluxul lipidelor, dereglarea sintezei endogene a lipidelor, esterificarea crescută a colesterolului și perturbări în oxidarea lipidelor. Aceste modificări sunt strâns legate de activitățile tumorale în HCC ( Feng și colab., 2023a ).
2.2.1 Metabolismul lipidelor în ficatul normal
Ficatul este al doilea organ ca mărime din organism, unde au loc o varietate de activități metabolice. În această recenzie, în afară de metabolismul proteinelor și metabolismul glucozei, discutăm pe scurt despre metabolismul lipidelor în ficat normal și HCC. Lipidele din organism includ trigliceridele, fosfolipidele și colesterolul, iar primele două sunt compuse din acizi grași. Trigliceridele sunt utilizate în principal ca depozit de energie în cazul unei cereri mari de energie, în timp ce colesterolul și fosfolipidele sunt materialele sursă pentru sinteza membranei celulare și, respectiv, hormonii steroizi ( Boren și Taskinen, 2022 ). Lipogeneza are loc în celulele adipoase și hepatocite prin conversia excesului de acetil CoA generat de glicoliză în acizi grași, trigliceride, colesterol, steroizi și săruri biliare ( Desoye și Herrera, 2021 ). Atunci când este nevoie de energie din grăsimea stocată în țesutul adipos, procesul de lipoliză inițiază prin hidroliza trigliceridelor în acizi grași și glicerol care intră în continuare în circulație pentru a fi transportați către țesuturi precum ficatul. Apoi, în ficat, glicerolul intră pe calea glicolizei după ce este transformat în glicerol-3-fosfat și acizii grași suferă β-oxidare și intră în ciclul acidului tricarboxilic pentru a elibera ATP ( Feng și colab., 2023a ).
2.2.2 Metabolismul acizilor grași în HCC
Absorbția crescută a acizilor grași extracelulari promovează tranziția epitelial-mezenchimală, creșterea celulelor și proliferarea în HCC prin mecanisme prin care inducerea CD36/translocazei acizilor grași este puternic angajată ( Nath și colab., 2015 ; Pascual și colab., 2017 ). În conformitate cu aceasta, sinteza acizilor grași în celulele HCC este atipic mai mare, datorită expresiei sau activităților perturbate ale enzimelor cheie implicate în timpul procesului de sinteză, inclusiv malonil-CoA, acetil-CoA și sintaza acizilor grași (FASN). S-a dovedit că supraexprimarea FASN promovează carcinogeneza HCC ( Wang et al., 2022 ). Inactivarea FASN afectează hepatocarcinogeneza determinată de AKT și blocarea farmacologică a FASN ar putea fi foarte utilă în tratamentul HCC uman ( Li și colab., 2016 ). β-oxidarea acizilor grași (FAO), un proces de lipoliză care are loc la mitocondrii, este găsită deficitară în HCC ( Fujiwara et al., 2018 ). Receptorii activați de peroxizomi-proliferator (PPAR) sunt factori de transcripție care sunt activați de acizii grași endogeni și derivații de acizi grași. PPARα este un regulator transcripțional major al oxidării acizilor grași și activarea extinsă a PPARα cauzează HCC la șoarecii rozătoare prin mecanisme care implică perturbarea ciclului celular și producerea de ROS [revizuit de Michalik și colab. (2004) ]. În general, absorbția extracelulară, biosinteza și degradarea acizilor grași sunt întărite în progresia HCC.
2.2.3 Metabolismul colesterolului în HCC
Având în vedere expresia scăzută a receptorului de lipoproteine cu densitate joasă (LDLR), receptorul transmembranar pentru colesterol, facilitează sinteza colesterolului reglat în sens pozitiv, expresia LDLR pare să fie considerabil mai mică decât cea din celulele normale din jurul tumorii în HCC (Chen et al., 2021 ). În plus față de absorbția de colesterol mediată de LDLR, s-a dovedit, de asemenea, că efluxul de colesterol este reglat în jos în HCC ( Cui și colab., 2020 ). Esterificarea reglată în creștere a colesterolului este o altă indicație a metabolismului colesterolului asociat HCC. Colesterolurile sunt stocate ca esteri ai colesterolului după esterificarea colesterolului și oferă o sursă de energie critică pentru celulele tumorale ( Tosi și Tugnoli, 2005 ). Alternativ, colesterolul poate fi oxidat în oxisteroli care ulterior influențează TME prin promovarea imunosupresiei și sprijinirea metastazei tumorale ( Xia și colab., 2021 ).
Statinele inhibitoare de HMG-CoA sunt o clasă de molecule bioactive mici concepute cu zeci de ani în urmă pentru a reduce nivelul colesterolului și, prin urmare, sunt utilizate în mod obișnuit pentru a combate multe boli cardiovasculare (CVD). Dovezile acumulate au demonstrat efectele multifațete ale statinelor asupra metabolismului lipoproteinelor, cum ar fi chilomicronii și lipoproteinele de înaltă densitate (HDL) ( Lamon-Fava, 2013 ).
În special, dezvoltarea și aplicarea statinelor au inaugurat o nouă eră în prevenirea și tratamentul bolilor cardiovasculare, cum ar fi boala coronariană și hipertensiunea arterială. Pentru prevenirea primară și secundară a bolii coronariene, statinele au fost identificate ca prima alegere pentru hipercolesterolemie. Statinele includ lovastatina (Altoprev), pravastatin, simvastatin (Zocor), fluvastatin (Lescol XL), atorvastatin (Lipitor), cerivastatin, bervastatin, niavastatin, pitavastatin (Livalo) și rosuvastatin (Crestor), etc. Primele șase statine au fost aprobate. de Food and Drug Administration (FDA), iar beneficiile și avantajele statinelor au fost acum recunoscute pe scară largă ( Pedersen, 2010 ; Adhyaru și Jacobson, 2018 ).
3.1 Efectele antitumorale ale statinelor în HCC
Un rol promițător al statinelor în prevenirea și protecția recidivei a HCC a fost sugerat de mai multe studii observaționale retrospective care arată eficacitatea statinelor în reducerea riscului și a recurenței HCC și a altor tipuri de cancer ( Goh și Sinn, 2022 ) (tabelul 1). Mecanismele de acțiune sunt clasificate mai jos în funcții legate de inflamație și non-inflamație (Figura 2).
TABELUL 1
Studii observaționale reprezentative privind utilizarea statinelor în HCC și alte tipuri de cancer.
Reducerea semnificativă a riscului de CHC în rândul tuturor utilizatorilor de statine cu un OR cumulat de 0,573 (IC 95%: 0,491–0,668, p < 0,05) comparativ cu utilizatorii non-statine
Utilizarea statinelor a fost asociată cu un risc mai scăzut de mortalitate la persoanele cu HCC sau ciroză, dar nu a fost semnificativă din cauza intervalului mare de încredere [OR (95% CI) = 0,32 (0,09, 1,15), p = 0,210]
Utilizarea statinelor a fost asociată cu un risc redus de apariție a HCC (raportul de risc, 0,54; 95% CI, 0,47–0,61) în comparație cu utilizatorii non-statine, susținând efectul inhibitor benefic al statinelor asupra incidenței HCC.
Utilizarea statinelor a fost asociată cu o mortalitate redusă de toate cauzele la pacienții cu HCC [raportul de risc (RR): 0,81, IC 95%: 0,74–0,88, p < 0,001]
Utilizarea statinelor nu a fost asociată semnificativ cu PFS (HR cumulat 0,92, IC 95%, 0,51–1,65); cu toate acestea, utilizarea statinelor a fost asociată cu îmbunătățiri marcate ale supraviețuirii specifice cancerului (HR combinat 0,67, IC 95%, 0,47–0,94) și supraviețuirii globale (HR cumulat 0,74, CI 95%, 0,63-0,88) la pacienții cu cancer de rinichi
Utilizarea curentă a statinei a fost asociată cu un risc mai scăzut de cancer de prostată PTEN-null și letal (HR, 0,40; 95% CI, 0,19-0,87; și HR, 0,76; 95% CI, 0,60-0,96; respectiv)
Utilizarea statinelor a fost asociată cu o reducere a riscului de cancer de prostată global (OR ajustat, 0,94; IC 95%, 0,91-0,97) și în special cu cancerul de prostată avansat (OR ajustat, 0,90; IC 95%, 0,85-0,96)
Statine (simvastatina fiind cea mai prescrisă statină lipofilă)
Cancer mamar
Studiu de cohortă prospectiv
18.769
Simvastatina a fost asociată cu un risc redus de recidivă a cancerului de sân în rândul femeilor daneze diagnosticate cu carcinom mamar în stadiul I–III (HR ajustat = 0,70, IC 95%, 0,57–0,86)
Utilizarea statinelor a fost asociată cu o perioadă semnificativ mai lungă în OS ( p = 0,0433), dar nu și PFS ( p = 0,2251) decât cei care nu au primit terapie cu statine.
Utilizarea statinelor a fost asociată cu o SSP mediană aparent mai lungă (17,57 vs. 9,57 luni, p = <0,001), iar OS mediană a fost superioară în grupul care utilizează statine, cu o diferență semnificativă statistic (19,94 vs. 10,94 luni, p = <0,001). )
Atorvastatina, simvastatina, lovastatina, pravastatina si rosuvastatina (atat diagnosticul inainte cat si post-cancer)
Cancer de plamani
Studiu retrospectiv de cohortă
19.974
Expunerea generală inițială la statine a fost asociată cu o scădere a riscului de mortalitate la pacienții cu carcinom cu celule scuamoase (HR, 0,89; 95% CI, 0,82–0,96) și la pacienții cu adenocarcinom (HR, 0,87; 95% CI, 0,82–0,94), dar nu dintre cei cu SCLC. Expunerea post-diagnostic la statine a fost asociată cu supraviețuirea prelungită la pacienții cu carcinom cu celule scuamoase (HR, 0,68; 95% CI, 0,59-0,79) și la pacienții cu adenocarcinom (HR, 0,78; 95% CI, 0,68-0,89). Expunerea inițială sau post-diagnostic la simvastatină și atorvastatină a fost asociată cu supraviețuirea prelungită în subtipurile de cancer NSCLC
Utilizarea statinelor nu a fost asociată cu riscul de cancer endometrial (OR, 1,03; IC 95%, 0,94–1,14). În plus, riscul de cancer endometrial nu a variat substanțial cu durata sau intensitatea utilizării statinei
Utilizarea statinelor a fost asociată semnificativ cu o scădere a mortalității generale (HR, 0,81; 95% CI, 0,76–0,86) și a mortalității specifice cancerului (HR, 0,78; 95% CI, 0,72–0,85) a cancerului colorectal
Utilizarea statinelor a fost asociată cu o reducere a mortalității prin cancer gastric în populația generală, dar nu și cu incidența cancerului gastric
Utilizarea statinelor la pacienții cu cancer a fost asociată cu reducerea mortalității cauzate de cancer. HR ajustat pe mai multe variabile pentru utilizatorii de statine, în comparație cu pacienții care nu au utilizat niciodată statine, a fost de 0,85 (IC 95%, 0,83–0,87) pentru decesul din orice cauză și 0,85 (IC 95%, 0,82–0,87) pentru decesul cauzat de cancer
Utilizarea statinelor a fost asociată semnificativ cu un risc scăzut de mortalitate de orice cauză (HR, 0,70; 95% CI, 0,66-0,74) în comparație cu utilizatorii non-statine. Estimările cumulate observate au fost reținute pentru mortalitatea specifică cancerului (HR, 0,60; 95% CI, 0,47–0,77), PFS (HR, 0,67; 95% CI, 0,56–0,81), supraviețuirea fără recidivă (HR, 0,74; 95). % CI, 0,65–0,83) și supraviețuirea fără boală (HR, 0,53; 95% Cl, 0,40–0,72)
Într-o cohortă de femei aflate în postmenopauză, utilizarea regulată a statinelor sau a altor medicamente hipolipemiante a fost asociată cu scăderea decesului prin cancer (HR, 0,78; 95% CI, 0,71–0,86), indiferent de tipul, durata sau potența medicamentelor cu statine utilizate.
O medie de 5 ani de terapie cu statine nu a avut niciun efect asupra incidenței sau mortalității cauzate de orice tip de cancer (sau totalul tuturor cancerului)
Mecanisme cu mai multe fațete ale actinei statinei în HCC. LDL-C, colesterol cu lipoproteine cu densitate joasă; LDLR, receptor de lipoproteine cu densitate joasă; HMGCR, 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductază.
3.1.1 Mecanisme legate de inflamație
Efectele antitumorale ale statinelor în HCC au fost atribuite inhibării oncogenei MYC ( Cao și colab., 2011 ), protein kinazei B (AKT) ( Roudier și colab., 2006 ; Ghalali și colab., 2017 ) și Căile NF-kB, precum și producția scăzută de citokine proinflamatorii ( Wang și colab., 2006 ; Li și colab., 2020a ). Fluvastatina a blocat activarea și fibrogeneza hepatică a HSC induse de steatoză prin suprimarea generării de specii reactive de oxigen (ROS), a activității NF-κB și a expresiei genelor proinflamatorii ( Chong și colab., 2015 ). Rosuvastatina scade, de asemenea, inflamația hepatică prin expresia diminuată a citokinelor proinflamatorii, cum ar fi TNF-α, IL-6 și TGF-β1 și alți factori de creștere asociați tumorii ( Yokohama și colab., 2016 ). Boala ficatului gras nonalcoolic (NAFLD) și steatohepatita nealcoolică (NASH) ar putea fi tratate și prevenite cu statine datorită proprietăților diverse ale statinelor prin prevenirea inflamației și fibrozei ficatului ( Ahsan și colab., 2020 ). Unele studii pe animale indică faptul că statinele îmbunătățesc semnificativ lipotoxicitatea hepatică asociată cu NASH, stresul oxidativ, răspunsurile inflamatorii și fibroza ( Park și colab., 2016 ; Schierwagen și colab., 2016 ; Ahsan și colab., 2020 ). La pacienții cu NAFLD/NASH, efectele pleiotrope ale statinelor sunt elaborate prin scăderea inflamației și a fibrozei prin modularea proliferării celulare, a activităților antioxidante și anti-trombotice ( Chong și colab., 2015 ).
3.1.2 Mecanisme non-inflamatorii
Efectele anti-angiogenice ale statinelor au fost dezvăluite pe scară largă. Statinele arată un rol protector împotriva HCC, deoarece scad expresia hepatică a factorilor angiogeni cum ar fi receptorul VEGF, receptorul factorului de creștere epidermic (EGFR) și factorul de creștere derivat din trombocite (PDGF) ( Dulak și Józkowicz, 2005 ; Yokohama și colab., 2016 ) . S-a descoperit că simvastatina reduce creșterea celulelor tumorale și afectează aderența și invazia celulelor tumorale ( Relja et al., 2011 ). Fibroza hepatică este blocată de simvastatină prin căile RhoA/Rho kinazei și Ras/ERK ( Schierwagen și colab., 2016 ). Utilizarea atorvastatinei reduce, de asemenea, activarea HSC prin producerea proteinei 1 de legare a elementelor de reglare a sterolului (SREBP1) și a receptorului activat de proliferare peroxizomală (PPAR) ( Marinho și colab., 2017 ), în plus față de reducerea fibrozei și a hipertensiunii portale prin non -semnalizare canonică Hedgehog ( Uschner et al., 2015 ). În plus, statinele scad, de asemenea, biogeneza izoprenoidelor, care este esențială pentru supraviețuirea celulelor ( Schierwagen și colab., 2016 ), rezolvă cristalele de colesterol asemănătoare coroanei ( Ioannou și colab., 2015 ) și inactivează HSC-urile ( Wang et al., 2013 ). În conformitate cu aceste constatări, prin reglarea în jos a stresului oxidativ, statinele scad steatoza hepatică prin creșterea activității antioxidante hepatice a paraoxonazei 1 (PON1) ( Samy și Hassanian, 2011 ) și cresc oxidarea mitocondrială și peroxizomală, precum și expresia unui PPAR regulator FAO. -alfa ( Park și colab., 2016 ). În plus, statinele ameliorează fibrogeneza în NASH prin restabilirea celulelor endoteliale sinusoidale hepatice și a fenotipului HSC și creșterea activității endoteliale de oxid nitric sintaza (eNOS) ( Abraldes și colab., 2007 ; Marrone și colab., 2013 ; Rodríguez și colab., 2017 ).
În rezumat, efectele antitumorale pleiotrope ale statinei în HCC nu sunt dependente exclusiv de impactul său asupra HMGCR și biosinteza colesterolului în aval, în schimb, prin diafonie complexă, ele interacționează frecvent. De exemplu, sinteza colesterolului nu este doar reglată direct în jos de statină prin calea mevalonatului, ci și modulată de SREBP1 și PPAR, care sunt, de asemenea, suprimate de statină, în plus, inflamația indusă de NF-kB poate fi ameliorată prin efectele directe ale statinei, deoarece bine efecte indirecte datorită sintezei reduse de colesterol.
3.2 Utilizarea clinică a statinelor în CHC
3.2.1 Utilizarea statinelor în monoterapie în CHC
În mod intrigant, dar oarecum dezamăgitor, indicațiile din studiile și studiile intervenționale prospective rămân neconcludente, deși a fost descrisă asocierea utilizării statinei cu un risc scăzut de carcinogeneză și recidivă a HCC.masa 2) ( Chiu și colab., 2011 ; Tsan și colab., 2012 ; Butt și colab., 2015 ; Kawaguchi și colab., 2017 ; Khazaaleh și colab., 2022 ). În leziunile hepatice independente de virus, utilizarea atorvastatinei (10 mg/zi) la pacienții cu NASH a indicat o îmbunătățire a funcțiilor hepatice cu 74%, împreună cu o creștere a proteinelor serice și a adiponectinei regulatoare a metabolismului lipidic ( Hyogo și colab., 2008 ; Athyros et al . al., 2017 ). Răspunsul virusologic susținut și riscul mai scăzut de progresie a cirozei au fost găsite în mod constant în rândul utilizatorilor de statine ( Butt și colab., 2015 ). Aceste dovezi împreună indică o funcție generală de protecție hepatică a utilizării statinelor.
MASA 2
Studii clinice de intervenție reprezentative privind utilizarea statinelor în CHC.
Intervenţie
Tipul de cancer
ID de încercare
Tip de studiu
Numărul pacientului
Beneficii generale
Constatări
Pravastatina (40 mg/zi) plus TAE și 5-FU
HCC
NR
Proces randomizat
91
Pozitiv
Pravastatina a prelungit supraviețuirea pacienților cu HCC avansat (supraviețuirea mediană, grupul pravastatina vs. control, 18 luni vs. 9 luni, p = 0,006) ( Kawata și colab. (2001) )
Pravastatina (20-40 mg/zi) plus TACE
HCC
NR
Proces randomizat
183
Pozitiv
Pravastatina plus TACE a prelungit supraviețuirea pacienților cu HCC avansat (supraviețuirea mediană, grupul pravastatina plus TACE vs. grupul TACE singur, 20,9 luni vs. 12,0 luni, p = 0,003) ( Graf și colab. (2008) )
Atorvastatină (A, 10 mg/zi) și metformină (M) în asociere (SAM) cu Sorafenib (S)
HCC
CTRI/2018/07/014.865
Faza I, cohorte secvențiale
40
Pozitiv în ceea ce privește efectele adverse
Combinația SAM la pacienții cu HCC cu caracteristici de bază predominant nefavorabile ale bolii a arătat o reducere marcată a efectelor secundare legate de sorafenib. OS mediană pentru pacienții fără decompensare hepatică precoce ( n = 31) a fost de 8,9 luni (IC 95%: 3,2–14,5 luni) ( Ostwal și colab. (2022) )
Adăugarea pravastatinei la sorafenib nu a îmbunătățit supraviețuirea la pacienții cu HCC avansat, fără nicio diferență în SG median între grupurile cu sorafenib-pravastatin și sorafenib (10,7 luni vs. 10,5 luni; HR = 1,00; p = 0,975) ( Jouve și colab. ( 2019) )
Pravastatina (40 mg/zi), sorafenib, combinația lor sau îngrijire de susținere
În populația globală Child-Pugh B, nici sorafenib și nici pravastatina nu au părut să ofere beneficii. OS mediană a fost similară între cele patru brațe: 3,8 (IC 95%: 2,4-6,5), 3,1 (IC 95%: 1,9-4,3), 4,0 (IC 95%: 3,2-5,5) și 3,5 luni (IC 95%: 2,2). –5,4) în patru brațe, respectiv ( Blanc et al. (2021) )
Scopul acestui studiu a fost de a evalua dacă statinele îmbunătățesc răspunsurile tumorale și supraviețuirea globală pentru pacienții care primesc terapie cu sorafenib pentru HCC avansat printr-un studiu prospectiv controlat randomizat.
Scopul acestui studiu a fost de a evalua efectul atorvastatinei pentru prevenirea recidivei HCC după tratamentul curativ. Obiectivul principal a fost compararea incidenței cumulate de 3 ani a HCC recurent între grupul de intervenție și omologul de control.
Scopul acestui studiu a fost de a evalua efectul combinației pravastatină-sorafenib versus sorafenib în monoterapie asupra supraviețuirii globale la pacienții cu carcinom hepatocelular care dezvoltă ciroză Child-Pugh A care nu sunt potriviți pentru tratamentul curativ.
Scopul acestui studiu a fost de a investiga sorafenib tosilat administrat împreună cu pravastatina pentru a vedea cât de bine funcționează în comparație cu administrarea de sorafenib tosilat în monoterapie în tratarea pacienților cu cancer hepatic și ciroză.
Scopul acestui studiu a fost de a testa dacă simvastatina poate reduce riscul de decompensare hepatică (dezvoltarea simptomelor de ciroză) în Statele Unite.
Un studiu caz-control care utilizează Baza de date națională de cercetare a asigurărilor de sănătate din Taiwan a sugerat că statinele pot reduce riscul de cancer la ficat ( Chiu și colab., 2011 ). Ulterior, folosind aceeași bază de date, un studiu a arătat că utilizarea statinei poate scădea în funcție de doză riscul de HCC la pacienții infectați cu virusul hepatitei B (VHB) ( Tsan și colab., 2012 ); mai mult, o concluzie similară cu efectele protectoare ale utilizării statinei a fost trasă cu pacienții infectați cu virusul hepatitei C (VHC) din această cohortă ( Tsan și colab., 2013 ). În ciuda indicațiilor asociative puternice, este necesară o evaluare mecanicistă suplimentară. În mod constant, utilizatorii de statine cu fiecare creștere anuală a dozelor zilnice cumulate definite (cDDDs) au raportat un răspuns dependent de doză și au redus riscul de HCC cu 23,6% ( Pinyopornpanish și colab., 2021 ). Mai mult, o meta-analiză care combină datele din 24 de studii a demonstrat, de asemenea, că utilizatorii de statine au arătat o scădere cu 46% a riscului de CHC, ceea ce indică utilizarea potențială a statinelor ca chimioprofilaxie ( Islam și colab., 2020 ; Lange și colab., 2021 ). Mai multe centre clinice au raportat în mod constant și independent efectele chimio-preventive ale utilizării statinelor în CHC în rândul populației generale, indiferent de locațiile acestor studii ( Björkhem-Bergman și colab., 2014 ; McGlynn și colab., 2015 ; Tran și colab. , 2020 ). Utilizatorii de statine au demonstrat, de asemenea, o suprimare a dezvoltării HCC, pe lângă o îmbunătățire a funcției hepatice și un risc scăzut de ciroză ( Butt et al., 2015 ). Un alt studiu care a înrolat 1.072 de pacienți cu fibroză hepatică avansată legată de NASH a raportat, de asemenea, un efect notabil al statinei în prevenirea deteriorării HCC ( Pinyopornpanish și colab., 2021 ). În rezumat, studiile de mai sus demonstrează cu tărie rolul utilizării statinelor în protejarea atât a populației generale, cât și a cohortei cu risc de CHC de apariția și progresia HCC.
Eforturile continue sunt conduse pentru a înțelege în continuare efectele directe ale statinelor asupra stadiului incipient al HCC și prognosticul HCC. Efectele protectoare secundare ale simvastatinei în ciroză sunt evaluate într-un studiu clinic de fază II ( NCT02968810 ). Tratamentul combinat cu simvastatină și atorvastatină a scăzut comorbiditățile pentru HCC într-o cohortă asiatică (OR = 0,31 și 0,29; 95% CI = 0,14–0,67 și, respectiv, 0,15–0,57) ( Chen și colab., 2015b ). În prezent, a fost inițiat un studiu multicentric, dublu-orb, randomizat (Faza IV), care încearcă să determine prevenirea potențială a atorvastatinei pentru recurența HCC după tratamentul curativ (trial SHOT; NCT03024684 ).
3.2.2 Combinarea statinelor cu alte terapii în HCC
Datorită comorbidităților și altor afecțiuni cronice la pacienții cu HCC, statinele nu sunt utilizate singure, ci adesea prescrise împreună cu alte medicamente utilizate frecvent sau chiar zilnic, cum ar fi aspirina și metformina. Un studiu retrospectiv pe 521 de pacienți a demonstrat că utilizarea combinată de aspirină și statine este asociată cu o incidență mai scăzută a HCC și această asociere a rămas semnificativă în modelul multivariabil ( Singh și colab., 2022 ). Simvastatina, atorvastatina sau rosuvastatina, în combinație cu metformină, au prezentat, de asemenea, un risc scăzut de CHC în rândul pacienților diabetici dintr-o cohortă asiatică; în plus, ca și pentru HCC, în special, numai combinația de metformină și simvastatină dintre aceste combinații a sugerat o scădere semnificativă a comorbidităților HCC ( Chen și colab., 2015b ). Se știe că NAFLD dezvoltă inflamație hepatică și progresează la NASH, fibroză, ciroză sau HCC. Pentru tratamentul NAFLD/NASH cu risc crescut de BCV sau HCC, statinele singure sau împreună cu pioglitazonă antidiabetică PPAR-agonist gamma și alte medicamente au fost recomandate în principal pentru prevenirea primară sau secundară a BCV, pe lângă evitarea cirozei, transplantul de ficat și HCC, conform unei declarații din ghidurile oficiale ( Athyros et al., 2017 ).
Pentru CHC în stadiu intermediar, chemoembolizarea transarterială (TACE) este cea mai comună terapie de legătură ca tratament standard local-regional înainte de transplantul hepatic. În comparație cu chimioembolizarea în monoterapie, terapia combinată de chemoembolizare și pravastatina îmbunătățește foarte mult supraviețuirea HCC avansat ( Graf și colab., 2008 ). În timpul observării de 5 ani a pacienților cu HCC, 23,7% dintre pacienții tratați numai cu TACE și 36,5% dintre pacienții tratați cu TACE plus pravastatina au supraviețuit, iar supraviețuirea mediană a fost semnificativ mai lungă la pacienții cu HCC tratați prin combinație decât la pacienții tratați numai cu TACE. ( Graf și colab., 2008 ).
În prezent, a fost inițiat un corp de studii clinice care abordează impactul intervențional al statinelor în monoterapie sau cu tratament fără imunoterapie în CHC (masa 2). Până în prezent, 6 dintre cele 11 studii nu au raportat niciun rezultat, iar un studiu a indicat beneficiile atorvastatinei în reducerea efectelor secundare legate de sorafenib. În celelalte 4 studii, toate studiile au folosit pravastatina ca tratament pentru CHC avansat și pravastatina plus embolizare arterială transcateter convențională (TAE) (plus 5-FU) sau TACE în 2 dintre studii au observat supraviețuirea prelungită a pacienților cu CHC avansat (Kawata) . şi colab., 2001 ; Graf şi colab., 2008 ); cu toate acestea, celelalte 2 studii încheiate mai recent (2019 și 2021) folosind pravastatina în combinație cu sorafenib nu au arătat beneficii în OS și chiar și efectele protectoare ale sorafenibului par să dispară sau să fie foarte subtile ( Jouve et al., 2019 ; Blanc et al. al., 2021 ), care este greu de interpretat în ansamblu. Strategiile de tratament dintre aceste studii diferă, iar dimensiunea eșantionului pentru concluzie și subpopulația în diferite stadii ale bolii sau cu funcție hepatică diferită, chiar dacă toți pacienții cu HCC avansat, ar putea contribui la ineficacitatea neașteptată. Sunt anticipate mai multe rezultate din restul studiilor în curs.
3.3 Efectele adverse ale statinelor în HCC
Beneficiile cardiovasculare asociate cu statine, inclusiv scăderea riscurilor de evenimente coronariene majore și revascularizare, precum și riscul de accident vascular cerebral, depășesc cu mult riscurile potențiale. Cu toate acestea, după ce statinele au fost prescrise pentru uz clinic timp de mai multe decenii, se arată că statina nu este deloc bună. Simptomele musculare asociate cu statine (SAMS) sunt cea mai frecventă toxicitate a statinelor, așa cum arată manifestările de mialgie, miopatie, miozită cu creșterea creatinkinazei (CK) sau rabdomioliză ( Ward et al., 2019 ), iar riscul de SAMS pare să legătura cu expunerea sistemică la doze mai mari de statine ( Armitage et al., 2010 ). După cum sa raportat într-un studiu controlat randomizat, doi pacienți cu boală hepatică avansată, din 69 de pacienți din grupul cu simvastatină, care au primit simvastatină 40 mg/zi, au prezentat rabdomioliză, fără un astfel de semn găsit în grupul placebo ( Abraldes și colab., 2016 ) .
Deși leziunea hepatică indusă de statine este relativ neobișnuită (<1,2/100.000 de utilizatori) și probabil de natură idiosincratică ( Björnsson și colab., 2012 ), riscul de hepatotoxicitate a fost raportat din când în când la utilizatorii de statine, prin urmare, medicii ar trebui să fie precaut atunci când prescrie statine la pacienții cu boli hepatice ( Rzouq și colab., 2010 ; Blais și colab., 2016 ). O evaluare anterioară indică faptul că ciroza decompensată sau insuficiența hepatică acută, mai degrabă decât boala hepatică cronică sau ciroza compensată, sunt contraindicații pentru utilizarea statinelor ( Bays et al., 2014 ). Din punct de vedere mecanic, persoanele cu ciroză avansată sunt supuse unei expuneri crescute la medicamente care rezultă din clearance-ul întârziat al statinelor, deficiența citocromului P450 3A4, care este responsabil pentru metabolismul medicamentului în ficat, și activitatea transportorului perturbată ( Pose și colab., 2019 ), prin urmare, se confruntă cu o creștere mai mare. riscul de SAMS.
În ciuda impactului dăunător asupra mușchilor și ficatului cu terapia cu statine, au apărut preocupări cu privire la riscul legat de statine de apariție a diabetului zaharat nou, tulburări cognitive și accident vascular cerebral hemoragic, precum și riscul unor niveluri extrem de scăzute de colesterol LDL (LDL-C). ) ( Adhyaru și Jacobson, 2018 ). De exemplu, incidența diabetului zaharat nou debut este de aproximativ 0,1% pe an și 0,2% pe an cu terapia cu statine de intensitate moderată și, respectiv, de mare intensitate. În consecință, echilibrând beneficiile clinice și riscurile potențiale, statinele ar trebui să fie furnizate pacienților cu sârguință și înțelepciune pentru a se asigura că aderă la schemele de terapie ( Adhyaru și Jacobson, 2018 ).
Atunci când leziunile hepatice se dezvoltă de la ciroză hepatică la HCC, numeroase celule imune progresează spre disfuncție, într-un mod de a fi fie anormal inactivate, fie supraactivate. Ca rezultat, TIME se formează ca o componentă cheie a TME, creând o punte de interacțiune dintre celulele tumorale și celulele imune, ceea ce este crucial pentru dezvoltarea HCC și dictează cumva rezultatele imunoterapiei. Caracterizarea rețelelor imunologice prezente în TIME of HCC va facilita înțelegerea imunității hepatice și a principalelor mecanisme ale răspunsurilor imune spontane și induse de terapie.
Activarea celulelor dendritice (DC) contribuie la activarea celulelor T CD8 + , în timp ce celulele B reglatoare (Bregs) inactivează celulele T CD8 + ( Kotsari și colab., 2023 ). În HCC, prezentarea antigenului scăzută se găsește în DC ( Hilligan și Ronchese, 2020 ; Kotsari și colab., 2023 ). La pacienții cu HCC primar, densitatea TAM prezice un prognostic slab legat de invazia vasculară, multiplicitatea tumorii și formarea capsulei fibroase ( Oura și colab., 2021 ). Citokinele proinflamatorii induse de ligandul receptorului de tip toll (TLR) și indicele de răspuns Th1, cum ar fi IFN-α/β și IFN-γ, ar putea activa macrofagele M1 pentru a se diferenția în macrofage M2 ( Oura și colab., 2021 ), care îmbunătățește recrutarea și creșterea Tregs, rezultând un fenotip agresiv, OS slab și recurență rapidă ( Dong și colab., 2016 ), prin reglarea în jos a celulelor T CD8 + , a DC și a celulelor NK HCC ( Langhans și colab., 2019). ). Neutrofilele asociate tumorilor (TAN) au produs chemokine precum CCL2 și CCL17, care mai târziu au recrutat TAM și Treg și au promovat creșterea tumorii în HCC ( Zhou et al., 2016 ). CAF ar putea produce citokine inflamatorii, factori de creștere și chemokine pentru a promova dezvoltarea și metastaza HCC ( Foerster și colab., 2022 ; Xu și colab., 2022 ); în plus, CAF-urile activează TAN-urile și promovează diferențierea monocitelor în MDSC ( Kotsari și colab., 2023 ). Numărul de celule B din HCC HBV-pozitiv se corelează cu dimensiunea mai mică a tumorii, invazia vasculară compromisă și infiltrarea crescută a limfocitelor T CD8 + , în plus, o populație crescută de subseturi de celule B a prelungit în mod semnificativ supraviețuirea pacienților cu HCC ( Zhang et al. ., 2019 ; Kotsari și colab., 2023 ), care sugerează beneficiile protectoare ale celulei B în HCC. Aceste imunocomponente descrise mai sus, alături de celulele tumorale și o varietate de molecule inflamatorii compun un micromediu complex pentru răspunsul și reglarea imunității, progrese ale cărora au facilitat foarte mult terapiile direcționate de imunoreglare, cu siguranță nu se limitează la HCC. În ultimii ani, imunoterapiile în combinație cu tratamente convenționale, cum ar fi medicamentele anti-angiogene în HCC, au obținut un succes extraordinar, deși efectele imunoterapiei singure ca tratament au fost de beneficii relativ rare. Aici prezentăm doar pe scurt cele mai populare și bine acceptate imunoterapii [revizuite în altă parte ( Oura și colab., 2021 ; Li și colab., 2023a )] în HCC.
4.2 Imunoterapii în HCC
După ce tumorile scapă de controlul imun, imunoterapiile inițiate de ICI și aplicațiile conexe urmăresc să activeze sistemul imunitar pentru a recunoaște, viza și elimina celulele canceroase. În plus față de ICI, alte imunoterapii, cum ar fi ACT și vaccinurile împotriva cancerului, demonstrează, de asemenea, o eficacitate promițătoare în HCC.
4.2.1 Terapii cu inhibitori ai punctului de control imun (ICI) în HCC
În ultimii ani, terapiile ICI au fost bine recunoscute ca o componentă principală în tratamentul sistemic de primă linie al HCC datorită efectelor secundare sistemice considerabil mai puține și răspunsurilor mai durabile în comparație cu alte terapii convenționale ( He și Xu, 2020 ). Proteina de moarte celulară programată-1 (PD-1), ligandul de moarte programată-1 (PD-L1) și semnalizarea proteinei asociate limfocitelor T citotoxice 4 (CTLA-4) reprezintă cele mai proeminente și bine studiate puncte de control imun. Prin inhibarea acestor imunoreceptori, ICI-urile stimulează activitățile antitumorale ale celulelor imune gazdă pentru a preveni metastaza celulelor canceroase ( He și Xu, 2020 ). PD-1 de pe suprafața celulelor imune se leagă de PD-L1 în celulele tumorale, conducând la evaziunea imună a tumorii ( Chen și colab., 2023b ). Blocarea interacțiunii PD1/PD-L1 până acum pare a fi unul dintre cele mai eficiente tratamente imunologice pentru cancere ( Llovet și colab., 2022 ; Zhang și colab., 2023 ). Regulatorul punctului de control imun CTLA-4 este exprimat exclusiv în celulele T și împiedică funcțiile efectoare ale acestor celule T ( Bulaon și colab., 2023 ). Deși răspunsul la imunoterapie în HCC este limitat din mai multe motive, siguranța și eficacitatea acestor terapii bazate pe ICI au fost confirmate pe scară largă în studiile relevante pentru HCC ( Borghaei și colab., 2015 ; Ribas și Wolchok, 2018 ; Li și colab. ., 2023a ). Inhibitorii majori care relaționează acești imunoreceptori, în format de anticorpi monoclonali, includ inhibitorii PD-1 nivolumab, pembrolizumab și sintilimab, inhibitorul PD-L1 atezolizumab și durvalumab și blocantul CTLA-4 tremelimumab și ipilimumab etc. ( Li și colab., 2023a). Shannon şi colab., 2023 ).
Efectele monoterapiei ICI au fost investigate pentru prima dată în HCC și au fost aprobate de FDA. Eficacitatea anticorpului monoclonal anti-PD-1 nivolumab în HCC avansat a fost evaluată într-un studiu de fază I/II, care a arătat o rată de răspuns obiectiv (ORR) de 20%, o rată de control al bolii (DCR) de 64% și o OS median de 13,2 luni ( El-Khoueiry et al., 2017 ). Un alt studiu de fază II a arătat că la pacienții cu HCC avansat care au fost tratați anterior cu un inhibitor de kinază multi-țintă sorafenib pentru HCC, inhibitorii PD-1 pembrolizumab au sugerat o rată ORR de 17% și 77% dintre pacienți au demonstrat un răspuns susținut pentru mai mult de 9 luni ( Zhu et al., 2018 ).
Tratamentele convenționale, cum ar fi inhibitorii VEGF și inhibitorii multi-kinazei, sunt de obicei oferite ca tratament de bază atunci când este evaluată eficacitatea terapiilor suplimentare ICI. Un studiu de fază II/III a evaluat eficacitatea inhibitorului PD-1 sintilimab plus IBI305, un bevacizumab (anticorp monoclonal VEGF) biosimilar, comparativ cu sorafenib, ca terapie de primă linie pentru HCC nerezecabil asociat VHB. Ca rezultat, pacienții din grupul de combinație cu sintilimab și IBI305 au indicat o PFS mediană semnificativ mai lungă (4,6 luni) decât pacienții din grupul cu sorafenib (2,8 luni) ( Rossi și colab., 2021 ). În mod similar, studiul clinic IMbrave 150 a demonstrat că inhibitorul PD-L1 atezolizumab combinat cu bevacizumab a îmbunătățit PFS și OS față de tratamentul cu sorafenib la pacienții cu HCC ( Finn și colab., 2020 ; Roy, 2022 ). Este de remarcat faptul că aceste rezultate actualizate din acest studiu cheie confirmă combinația ca standard de primă linie de îngrijire pentru HCC avansat ( Finn și colab., 2020 ; Roy, 2022 ).
Imunoterapiile ICI combinate au fost, de asemenea, explorate pe scară largă în HCC. S-a dovedit că monoterapia cu nivolumab cu inhibitor PD-1 îmbunătățește prognosticul în HCC, iar adăugarea de inhibitor CTLA-4 ipilimumab a părut să mărească impactul, sugerat de ORR și OS crescute în grupul de combinație ( Yau et al., 2022 ). În conformitate cu aceasta, un alt studiu clinic CheckMate 040 a sugerat, de asemenea, că nivolumab plus ipilimumab au avut o siguranță gestionabilă, SRO promițătoare și răspunsuri durabile ( Yau et al., 2020 ). Un studiu clinic de fază III HIMALAYA a arătat, de asemenea, că terapia combinată cu durvalumab inhibitor PD-L1 și tremlimumab blocant CTLA-4 se corelează cu ORR și OS îmbunătățite în comparație cu tratamentul cu sorafenib ( Abou-Alfa și colab., 2022 ).
4.2.2 Terapii non-ICI
Celulele T cu receptorul antigen himeric (CAR) și celulele T modificate cu receptorul celulelor T (TCR) sunt două tipuri de celule ale terapiei ACT care sunt aplicate în terapia HCC. În prezent, aproximativ 24 de studii clinice legate de terapia cu celule CAR-T pentru HCC sunt în faza I/II ( Gao și Zuo, 2023 ). Printre acestea, glipican-3 (GPC3) este ținta principală. În plus, alte ținte includ alfa-fetoproteina (AFP), grupul NK 2, ligandul membru D, mucină 1 glicoproteina 1, claudin18.2, CD147, CD133 etc. Au început să fie proiectate vaccinuri eficiente cu peptide multi-epitopi împotriva HCC. Ca țintă principală a terapiei cu celule T adoptive pentru HCC, GPC3 și AFP au fost folosite în proiectarea vaccinurilor HCC. Un studiu de fază I în HCC avansat a demonstrat că CTL-uri specifice GPC3 induse de vaccinul peptidic GPC3 care s-ar putea infiltra în țesuturile HCC, conducând la îmbunătățirea OS indusă de vaccinul pe bază de GPC3 în HCC avansat ( Tsuchiya și colab., 2017 ). În plus, un vaccin pe bază de AFP a fost proiectat pentru tratamentul HCC AFP-pozitiv ( Lu și colab., 2023 ). Recent, majoritatea vaccinurilor împotriva cancerului au fost generate împotriva HCC, cum ar fi vaccinul VEGF, nano-vaccinul pe bază de DC, precum și o combinație de vaccinuri și ICI, iar toate aplicațiile au demonstrat capacitatea de a opri progresia HCC ( Gao și Zuo , 2023 ; Lu şi colab., 2023 ). Viroterapia prezintă o nouă modalitate de imunoterapie pentru HCC. Viroterapia oncolitică (OVT) induce eficient răspunsuri antitumorale prin replicarea selectivă a virusului oncolitic în țesuturile canceroase și uciderea celulelor HCC ( Li și colab., 2023b ).
5 Interacțiunea tratamentului cu statine și imunoterapiei în HCC
5.1 Diafonie între TIMP și metabolismul lipidelor în HCC
În TIME, moleculele legate de metabolismul lipidelor și metaboliții acestora pot avea un impact direct sau indirect asupra stării răspunsurilor imune tumorale. Expresia scăzută a domeniului spiralat al proteinei transmembranare care conține 25 (CCDC25) pe celulele HCC duce la tulburări metabolice, cum ar fi dereglarea FA, iar CCDC25 se dovedește că afectează sensibilitatea HCC la terapia țintită, infiltrarea celulelor imune, precum și exprimarea sistemului imunitar. puncte de control. Mai mult decât atât, abundența CCDC25 se corelează pozitiv cu infiltrarea celulelor T CD8 + , macrofagelor și DC, dar este asociată negativ cu infiltrarea Tregs și nivelurile de expresie ale punctelor de control imune, cum ar fi CTLA4 ( Dickson, 2020 ; Yang și colab., 2020 ; Deng). şi colab., 2022 ). Blocarea evadării imune a tumorilor implică, de asemenea, CCDC25 prin recrutarea mai multor celule ucigașe de tumori, inactivarea celulelor imunosupresoare și inhibarea directă a punctelor de control imun ( Dickson, 2020 ; Oura și colab., 2021 ; Deng și colab., 2022 ; Liang și colab. , 2020 ). 2023a ). Ca o componentă semnificativă a lipidelor membranare, colesterolul joacă un rol vital în formarea sinapselor imune ale celulelor T și, prin urmare, reglează funcțiile receptorului celulelor T ( Molnár și colab., 2012 ). În schimb, producția suprareglată de oxisteroli care sunt oxidați din colesterol, la rândul său, inhibă funcțiile celulelor T prin semnalizarea receptorului X hepatic (Figura 3) ( Huang et al., 2020 ).
Implicarea celulelor imune și a moleculelor și citokinelor înrudite în funcțiile antitumorale ale statinelor în HCC. Săgețile roșii în sus indică activarea sau creșterea expresiei, în timp ce săgeata albastră în jos indică inhibarea sau expresia suprimată. LSEC, celule endoteliale sinusoidale hepatice.
5.2 Efectele statinelor asupra micromediului imunitar în HCC
În afară de efectele antitumorale menționate mai sus ale statinelor în HCC care implică căi de inflamație și non-inflamație, impactul statinelor asupra micromediului imunitar ar ghida interacțiunile delicate dintre celulele imune și celulele tumorale; în plus, aceste cunoștințe pot oferi, de asemenea, perspective mecaniciste și indicii dacă statinele ar putea favoriza sau stimula dezvoltarea viitoarei imunoterapii în HCC.
S-a demonstrat că simvastatina reglează indirect recrutarea și activarea a zeci de celule imunitare relevante (Figura 3). Expresia transcriptului și expresia proteinei chemokinei CXCL16 sunt mărite de simvastatină în celulele endoteliale sinusoidale hepatice (LSEC) SK-Hep1 într-o manieră dependentă de doză. Cu toate acestea, deși simvastatina singură nu reușește să modifice activitatea celulelor natural killer T (NKT), supraexpresia CXCL16 indusă de simvastatina recrutează și potențează celulele NKT la ficat, iar mai târziu simvastatina reglează în sens pozitiv expresia CD69 și IFN-γ în celulele NKT atunci când SK- Celulele Hep1 și NKT sunt co-cultivate și activează complet celulele NKT ( Yu și colab., 2022 ). Alte dovezi arată că tratamentul cu simvastatină a crescut producția de citokine imunostimulatoare, cum ar fi CXCL16, IFN-γ și TNF-α, suprimând în același timp expresia citokinelor imunosupresoare, inclusiv CXCL9, IL-6 și TGF-β în țesuturile tumorale HCC ( Yu şi colab., 2022 ). Tratamentul cu pitavastatina poate schimba micromediul citokinei prin inhibarea producției de citokine în HCC, parțial datorită activării NF-kB și expresiei ulterioare IL-6 în aval declanșate de TNF-α în celulele HCC (Figura 3) ( Wang şi colab., 2006 ).
Inflamația dependentă de Fos contribuie la progresia HCC. Knockout-ul c-Fos din hepatocite protejează ficatul împotriva inițierii HCC, în timp ce supraexprimarea c-Fos în ficat accelerează transformarea malignă a HCC, așa cum se manifestă prin focare necrotice, celule CD45 + acumulate , celule NK și B reduse, leucocite circulante crescute. , infiltrarea celulelor imune și leziuni acumulate în hepatocite. În acest fel, progresia HCC dependentă de c-Fos este blocată de tratamentul cu statine, care a modulat, de asemenea, componentele sistemului imunitar în TIMPUL HCC (Figura 3) ( Bakiri și colab., 2017 ).
5.3 Efectele combinate ale statinelor și imunoterapiilor în cancerele non-HCC
Dislipidemia are loc adesea fie înainte de debutul cancerului în stare cronică, fie ca rezultat concomitent ca disfuncție metabolică după inițierea cancerului, prin urmare, statinele care scad colesterolul sunt un medicament prescris în mod regulat care trebuie utilizat continuu (Lamon- Fava, 2013 ; Adhyaru ). și Jacobson, 2018 ; Ward și colab., 2019 ). În acest sens, asocierea tratamentului cu statine cu imunoterapiile disponibile în cancerele precum cancerul pulmonar, cancerul de sân, carcinomul avansat cu celule renale, cancerul capului și gâtului etc., a fost investigată pe larg.
Takada și colab. (2022) au examinat 390 de pacienți cu cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC) avansat sau recurent care au fost tratați cu terapie anti-PD-1 în practica clinică și au descoperit că pacienții care au primit terapie anti-PD-1 combinată cu tratament cu statine au mult OS mai lung decât cei fără tratament cu statine. Cu toate acestea, un alt studiu a arătat că, atunci când au fost comparate cele două grupuri de tratament cu PD-L1 cu sau fără statine, mediana PFS a fost de 17,57 luni și 9,57 luni în grupul cu statine și, respectiv, în grupul fără statine ( p < 0,001); mediana OS a fost semnificativ ( p < 0,001) mai mare în grupul cu statine decât în grupul fără statine 19,94 și, respectiv, 10,94 luni ( Rossi și colab., 2021 ). Deși sunt necesare studii randomizate prospective suplimentare, aceste asocieri puternice confirmă împreună că tratamentul ICI combinat cu statine la pacienții cu NSCLC poate îmbunătăți în mod remarcabil supraviețuirea și prognosticul, sugerând că funcțiile antitumorale ale statinelor sinergizează beneficiile terapiei ICI în cancerul pulmonar predominant.
Într-o cohortă de carcinom renal metastatic cărora li sa administrat nivolumab inhibitor PD-1, 27% erau utilizatori de statine și 73% nu utilizau statine. OS mediană și PFS au fost mai lungi în grupul de utilizatori de statine decât la cei care nu au utilizat statine. Interesant este că la ambii pacienți cu vârsta ≥70 ani și <70 ani, OS mediană mai lungă și PFS au fost asociate cu expunerea mai lungă la statine ( Santoni și colab., 2022 ). În concluzie, beneficiile clinice generale au fost mai mari în grupul de utilizatori de statine decât în grupul de utilizatori non-statine (71% și 54%), susținând din nou puternic beneficiul statinei în imunoterapia direcționată către PD-1 ( Santoni și colab., 2022 ).
Mai mult, în cancerul de sân, atorvastatina promovează activitatea celulelor T citotoxice, inhibă evaziunea imună a celulelor T și îmbunătățește răspunsul imun antitumoral, sporind astfel eficacitatea terapiei anti-PD-L1 ( Choe și colab., 2022 ). În plus, simvastatina orală zilnică sau lovastatina combinată cu blocarea PD-1 la șoareci a promovat controlul tumorii și supraviețuirea extinsă, în special, lovastatina plus tratamentul anti-PD-1 duce la respingerea tumorilor canceroase orale ale cancerului de cap și gât în 30% din soareci. Efectele protectoare subiacente se datorează probabil că terapia combinată îmbunătățește activarea celulelor T și promovează schimbările predominante ale macrofagelor de la statutul M2 la M1, prin urmare, exercitând rezistență împotriva cancerului de cap și gât ( Kansal și colab., 2023 ) (Figura 3). În rezumat, aceste dovezi împreună implică un avantaj consistent al utilizării statinei în îmbunătățirea răspunsului terapeutic al imunoterapiei în mai multe tipuri de cancer, prin interacțiunea cu o serie de celule imune, deși mecanismele detaliate încă lipsesc.
5.4 Combinație de terapie sistemică și imunoterapie în CHC
Înainte ca imunoterapia ICI să modifice gestionarea HCC în ultimii ani, aproximativ 50% dintre pacienții cu HCC au primit terapii sistemice, în general, sorafenib sau lenvatinib în prima linie, urmate de regorafenib, cabozantinib sau ramucirumab ca a doua. S-a demonstrat pe scară largă regimurile combinate că produc OS îmbunătățit semnificativ și PFS superioară, primind astfel aprobarea rapidă a FDA ( Llovet și colab., 2022 ). De exemplu, inhibitorii tirozin kinazei (TKI) utilizați în general pentru tratamentul sistemic, inclusiv sorafenib și lenvatinib, în combinație cu ICI, inclusiv nivolumab și pembrolizumab, au fost aprobați pentru tratamentul HCC avansat datorită eficacității lor antitumorale demne de remarcat (Lee et al. , 2022 ) . Progresele și beneficiile imunoterapiilor împreună cu alte strategii convenționale de tratament au fost bine discutate într-o perspectivă terapeutică largă în cancere, inclusiv dar fără a se limita la HCC ( Llovet și colab., 2022 ).
TKI tipic, sorafenib, combinat cu ICI pe bază de PD-1 pentru HCC avansat s-a dovedit a fi sigur și eficient, deoarece PFS mediană a tratamentului combinat a fost mult mai lungă decât monoterapie cu PD-1. OS mediană a grupului de tratament combinat (21,63 luni) a fost, de asemenea, mai lungă decât grupul PD-1 (16,43 luni) ( Qin și colab., 2022 ). Un alt TKI Lenvatinib, de asemenea un inhibitor al angiogenezei, în combinație cu terapia ICI a demonstrat un efect antitumoral sinergic, deoarece inhibarea VEGFA promovează infiltrarea și supraviețuirea CTL-urilor, iar între timp atenuează recrutarea limfocitelor Treg, conducând la un micromediu imunitar mai avantajos pentru antitumoral. activitatea terapiei ICI ( Hilmi et al., 2019 ). De asemenea, sa constatat că lenvatinib este superior sorafenibului ca tratament de primă linie al HCC în ceea ce privește îmbunătățirea OS ( Kudo și colab., 2018 ). Lenvatinib și anticorpul anti-PD-1 împreună au suprimat puternic creșterea tumorii, au indus normalizarea vasculară și au îmbunătățit eficacitatea terapeutică anti-PD-1 în HCC ( Yang și colab., 2023 ). Într-o cohortă de 139 de bărbați chinezi cu HCC avansat, SG mediană în grupul de tratament combinat (inhibitor PD-1 sintilimab plus Lenvatinib) și grupul de monoterapie cu Lenvatinib a fost de 21,7 luni și 12,8 luni, iar PFS mediană a fost de 11,3 luni și 6,6 luni. , respectiv. Acest regim de combinație a arătat o eficacitate și siguranță acceptabile în practică și, evident, a îmbunătățit rezultatele pe termen lung decât monoterapia fie cu Lenvatinib, fie cu inhibitor PD-1 ( Zhao și colab., 2022 ). Noul TKI regorafenib mărește, de asemenea, efectele terapiei ICI împotriva HCC ( Xie și colab., 2023 ). Afatinib, un EGFR-TKI de a doua generație, prezintă un impact inhibitor considerabil asupra celulelor canceroase hepatice și îmbunătățește prezentarea PD-L1 în celulele tumorale. Afatinib combinat cu tratamentul anti-PD1 îmbunătățește, de asemenea, în mod semnificativ efectul imunoterapeutic în HCC ( Yu și colab., 2023 ).
Pe lângă terapiile bazate pe TKI pentru HCC, există multe studii preclinice care arată că alți compuși non-TKI sunt, de asemenea, potențiali candidați pentru adjuvanti de imunoterapie în HCC. În special, multe dintre aceste medicamente, similare cu statinele, sunt văzute și prescrise în mod regulat pentru sindroamele metabolice cronice. Efectul metforminei plus anti-PD-1 este îmbunătățit decât terapia anti-PD-1 împotriva tumorilor hepatice în modelele murine NASH-HCC ( Wabitsch și colab., 2022 ). Aspirina a sporit eficacitatea imunoterapeutică anti-PD-L1, iar terapia combinată a indus în mod semnificativ regresia tumorii HCC și a prelungit durata de viață a șoarecilor purtători de tumoră ( Lin și colab., 2023 ). Mai mult, abrina, un inhibitor specific al indoleamin-2,3-dioxigenazei 1 (IDO1) și, de asemenea, un jucător major în imunosupresia în tumori, exercită funcții profunde de protecție a ficatului în imunoterapie. Combinația de tratament cu abrină și anticorpi anti-PD-1 a reprimat sinergic creșterea tumorii în HCC prin inducerea celulelor T CD4 + sau CD8 + , scăderea celulelor Foxp3 + Treg și inhibarea moleculelor imunosupresoare precum IDO1, CD47 și PD- L1 ( Liang şi colab., 2023b ). Luate împreună, au fost obținute succese notabile în studiile clinice atunci când HCC este tratat cu imunoterapii combinate cu monoterapia sistemică care a fost utilizată singură în trecut.
5.5 Efectele statinelor asupra imunoterapiilor în HCC
Recent, deși statinele au fost deja aplicate în alte tipuri de cancer non-HCC ca adjuvant ale imunoterapiei și s-au obținut beneficii evidente, astfel de aplicații în tratamentul clinic al HCC încă lipsesc. Studiile preclinice la șoareci HCC au arătat că fie simvastatina, fie anticorpul PD-L1 singur au indicat o influență ușoară, dar semnificativă în suprimarea tumorii ( p < 0,01), în timp ce combinația de simvastatină și anticorp PD-L1 a inhibat semnificativ progresia tumorii HCC ( p < 0,001) , iar OS în terapia combinată au fost prelungite de aproape 2 ori în comparație cu controlul non-medicament ( p < 0,001) ( Yu și colab., 2022 ). Mai mult, tratamentul cu simvastatină combinat cu anticorpul PD-L1 ar putea nu numai să îmbunătățească prognosticul modelului de HCC cu inoculare intrahepatică, ci și să obțină o eficacitate terapeutică satisfăcătoare în modelul de HCC avansat ( Yu și colab., 2022 ). Inspirate de alte combinații de utilizare a statinelor cu imunoterapie în alte tipuri de cancer, datele din acest studiu, deși dintr-un studiu preliminar, au subliniat potențialul mare al statinelor ca adjuvanti pentru imunoterapie în CHC.
Mai mult, un studiu prospectiv observațional conceput pentru a evalua siguranța și eficacitatea terapiei ICI în combinație cu statine în tratarea NSCLC recrutează acum pacienți. Anticipăm că explorările preclinice și clinice ale regimurilor de terapie cu statine/ICI pentru cancerele cu HCC și non-HCC vor îmbrățișa în curând noi oportunități fără precedent, cu siguranță confruntându-se cu provocări concomitente în viitor.
În plus față de statine, alte medicamente hipolipemiante, cum ar fi inhibitorii PCSK9, fibrații și ezetimida, pot influența sau potența, de asemenea, terapia ICI. În special, efectele imunomodulatoare ale inhibării PCSK9 sunt studiate în scurt timp în bolile cardiovasculare și afecțiunile legate de inflamație, în plus față de un studiu de fază II în NSCLC care urmărește să evalueze activitatea antitumorală a combinației de anti-PCSK9 și anti-PD- 1 terapie cu anticorpi.
În ultimele decenii, statinele, utilizate în mod tradițional datorită proprietăților lor de scădere a colesterolului, au demonstrat efecte multiple asupra sistemului imunitar în homeostazia celulară generală, inclusiv modularea răspunsurilor celulelor T și proprietățile antiinflamatorii. Explorarea statinelor ca potențiali adjuvanti în imunoterapiile pentru HCC și alte tipuri de cancer a dat rezultate promițătoare. Prin îmbunătățirea răspunsurilor imune prin stimularea citokinelor, statinele pot spori eficacitatea imunoterapiilor, cum ar fi ICI în HCC. O astfel de abordare combinată, prin încorporarea statinelor în regimurile imunoterapeutice existente, poate deține cheia pentru îmbunătățirea rezultatelor tratamentului în HCC. Cu toate acestea, este esențial să recunoaștem că investigațiile preclinice mai extinse sunt condiții prealabile pentru a oferi o bază mai mecanică pentru studiile clinice viitoare, înainte de a adăuga statine în regimurile de imunoterapie în CHC.
O astfel de strategie de integrare pentru HCC reprezintă o cale interesantă din mai multe perspective viitoare. În primul rând, studiile viitoare ar trebui să evalueze siguranța și eficacitatea combinării statinelor cu diverși agenți imunoterapeutici, cu accent pe stratificarea pacienților pentru a-i identifica pe cei care ar putea beneficia cel mai mult. În plus, studiile mecaniciste ar trebui să aprofundeze efectele imunomodulatoare ale statinelor în HCC, pentru a rezolva căile precise și interacțiunile celulare care contribuie la rezultatele îmbunătățite ale imunoterapiilor. Mai mult, dezvoltarea unor noi derivați de statine cu biodisponibilitate îmbunătățită și efecte secundare reduse ar putea extinde fezabilitatea terapiei combinate. În cele din urmă, biomarkerii predictivi pentru a identifica pacienții cu HCC care sunt cel mai probabil să răspundă favorabil la combinațiile statine-imunoterapie ar putea fi o prioritate de investigat. În concluzie, viitorul statinelor în imunoterapiile pentru HCC este foarte promițător, care ar putea rafina peisajul de tratament pentru această malignitate provocatoare și să îmbunătățească rezultatele tratamentului la pacienți.
Autorii declară că a fost primit sprijin financiar pentru cercetarea, calitatea de autor și/sau publicarea acestui articol. Această lucrare a fost susținută de Proiectul de inovare al Biroului de Știință și Tehnologie Wuhan (2022020801020526, 2023020201020529) către JW și CeL, Proiectul de Știință și Tehnologie al Administrației de Medicină Tradițională Chineză Jiangxi către LW (2023B1242) și granturi de la Fundația Națională de Științe Naturale din China (2023B1242) ) la CuL.
Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.
Toate revendicările exprimate în acest articol sunt exclusiv ale autorilor și nu reprezintă neapărat pe cele ale organizațiilor lor afiliate sau pe cele ale editorului, editorilor și recenzenților. Orice produs care poate fi evaluat în acest articol, sau revendicare care poate fi făcută de producătorul său, nu este garantat sau susținut de editor.
Abou-Alfa GK, Chan SL, Kudo M., Lau G., Kelley RK, Furuse J. și colab. (2022). Studiu de fază 3 randomizat, deschis, multicentric al tremelimumab (T) și durvalumab (D) ca terapie de primă linie la pacienții (pacienți) cu carcinom hepatocelular nerezecabil (uHCC): HIMALAYA . J. Clin. Oncol. 40 ( 4 ), 379. 10.1200/JCO.2022.40.4_suppl.379 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Abraldes JG, Rodríguez-Vilarrupla A., Graupera M., Zafra C., García-Calderó H., García-Pagán JC, et al. (2007). Tratamentul cu simvastatină îmbunătățește disfuncția endotelială sinusoidală hepatică la șobolanii cirotici CCl4 . J. Hepatol. 46 ( 6 ), 1040–1046. 10.1016/j.jhep.2007.01.020 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Abraldes JG, Villanueva C., Aracil C., Turnes J., Hernandez-Guerra M., Genesca J., et al. (2016). Adăugarea simvastatinei la terapia standard pentru prevenirea resângerării variceale nu reduce resângerarea, dar crește supraviețuirea la pacienții cu ciroză . Gastroenterologie 150 ( 5 ), 1160–1170. 10.1053/j.gastro.2016.01.004 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Adhyaru BB, Jacobson TA (2018). Siguranța și eficacitatea terapiei cu statine . Nat. Pr. Cardiol. 15 ( 12 ), 757–769. 10.1038/s41569-018-0098-5 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Ahern TP, Pedersen L., Tarp M., Cronin-Fenton DP, Garne JP, Silliman RA și colab. (2011). Prescripții de statine și risc de recidivă a cancerului de sân: un studiu de cohortă prospectiv la nivel național danez . J. Natl. Cancer Inst. 103 ( 19 ), 1461–1468. 10.1093/jnci/djr291 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Ahsan F., Oliveri F., Goud HK, Mehkari Z., Mohammed L., Javed M., et al. (2020). Efectele pleiotrope ale statinelor în lumina bolii hepatice grase non-alcoolice și a steatohepatitei non-alcoolice . Cureus 12 ( 9 ), e10446. 10.7759/cureus.10446 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Allott EH, Ebot EM, Stopsack KH, Gonzalez-Feliciano AG, Markt SC, Wilson KM și colab. (2020). Utilizarea statinelor este asociată cu un risc mai scăzut de cancer de prostată PTEN-null și letal . Clin. Cancer Res. 26 ( 5 ), 1086–1093. 10.1158/1078-0432.Ccr-19-2853 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Arii S., Mise M., Harada T., Furutani M., Ishigami S., Niwano M., et al. (1996). Supraexprimarea genei metaloproteinazei matriceale 9 în carcinomul hepatocelular cu potențial invaziv . Hepatologie 24 ( 2 ), 316–322. 10.1053/jhep.1996.v24.pm0008690399 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Armitage J., Bowman L., Wallendszus K., Bulbulia R., Rahimi K., Haynes R., et al. (2010). Scăderea intensivă a colesterolului LDL cu 80 mg față de 20 mg simvastatină zilnic la 12.064 de supraviețuitori ai infarctului miocardic: un studiu randomizat dublu-orb . Lancet 376 ( 9753 ), 1658–1669. 10.1016/s0140-6736(10)60310-8 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Ataseven H., Bahcecioglu IH, Kuzu N., Yalniz M., Celebi S., Erensoy A., et al. (2006). Nivelurile de grelină, leptina, TNF-alfa și IL-6 în ciroza hepatică și carcinomul hepatocelular din cauza infecției cu VHB și HDV . Mediat. Inflamm. 2006 ( 4 ), 78380. 10.1155/mi/2006/78380 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Athyros VG, Alexandrides TK, Bilianou H., Cholongitas E., Doumas M., Ganotakis ES, et al. (2017). Utilizarea statinelor în monoterapie sau în combinație cu pioglitazonă și alte medicamente pentru tratamentul bolii hepatice grase non-alcoolice/steatohepatitei non-alcoolice și riscul cardiovascular asociat. O declarație a grupului de experți . Metabolism 71 , 17–32. 10.1016/j.metabol.2017.02.014 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Bakiri L., Hamacher R., Graña O., Guío-Carrión A., Campos-Olivas R., Martinez L., și colab. (2017). Carcinogeneza hepatică prin inflamație dependentă de FOS și dereglarea colesterolului . J. Exp. Med. 214 ( 5 ), 1387–1409. 10.1084/jem.20160935 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Bays H., Cohen DE, Chalasani N., Harrison SA (2014). O evaluare a grupului operativ pentru siguranța ficatului statine: actualizare din 2014 . J. Clin. Lipidol. 8 ( 3 ), S47–S57. 10.1016/j.jacl.2014.02.011 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Björkhem-Bergman L., Backheden M., Söderberg Löfdal K. (2014). Tratamentul cu statine reduce riscul de carcinom hepatocelular, dar nu și cancerul de colon – rezultate dintr-un studiu de caz-control la nivel național în Suedia . Farmacoepidemiol Drug Saf. 23 ( 10 ), 1101–1106. 10.1002/pds.3685 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Björnsson E., Jacobsen EI, Kalaitzakis E. (2012). Hepatotoxicitate asociată cu statine: raportări de leziuni hepatice idiosincratice după punerea pe piață . J. Hepatol. 56 ( 2 ), 374–380. 10.1016/j.jhep.2011.07.023 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Blais P., Lin M., Kramer JR, El-Serag HB, Kanwal F. (2016). Statinele sunt subutilizate la pacienții cu boală hepatică grasă nonalcoolică și dislipidemie . Săpa. Dis. Sci. 61 ( 6 ), 1714–1720. 10.1007/s10620-015-4000-6 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Blanc JF, Khemissa F., Bronowicki JP, Monterymard C., Perarnau JM, Bourgeois V., et al. (2021). Studiu de fază 2 care compară sorafenib, pravastatina, combinația lor sau îngrijirea de susținere în CHC cu ciroza Child-Pugh B. Hepatol. Int. 15 ( 1 ), 93–104. 10.1007/s12072-020-10120-3 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Borén J., Taskinen MR (2022). „ Metabolismul lipoproteinelor bogate în trigliceride ”, în Prevenirea și tratamentul aterosclerozei: îmbunătățirea managementului de ultimă generație și căutarea unor ținte noi . Editori von Eckardstein, A., Binder CJ (Cham (CH): Springer; ), 133–156. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Borghaei H., Paz-Ares L., Horn L., Spigel DR, Steins M., Ready NE, et al. (2015). Nivolumab versus docetaxel în cancerul pulmonar non-squamos non-mici celule avansate . N. Engl. J. Med. 373 ( 17 ), 1627–1639. 10.1056/NEJMoa1507643 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Bulaon CJI, Khorattanakulchai N., Rattanapisit K., Sun H., Pisuttinusart N., Strasser R., et al. (2023). Efectul antitumoral al anticorpului monoclonal anti-CTLA-4 produs de plante într-un model murin de cancer de colon . Față. Plant Sci. 14 , 1149455. 10.3389/fpls.2023.1149455 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Butt AA, Yan P., Bonilla H., Abou-Samra AB, Shaikh OS, Simon TG și colab. (2015). Efectul adăugării statinelor la terapia antivirală la persoanele infectate cu virusul hepatitei C: rezultate din ERCHIVE . Hepatologie 62 ( 2 ), 365–374. 10.1002/hep.27835 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Cao Z., Fan-Minogue H., Bellovin DI, Yevtodiyenko A., Arzeno J., Yang Q., și colab. (2011). Fosforilarea, activarea și potențialul tumorigen al MYC în carcinomul hepatocelular sunt reglate de HMG-CoA reductază . Cancer Res. 71 ( 6 ), 2286–2297. 10.1158/0008-5472.Can-10-3367 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Cardwell CR, Hicks BM, Hughes C., Murray LJ (2015). Utilizarea statinelor după diagnosticarea cancerului de sân și supraviețuire: un studiu de cohortă bazat pe populație . Epidemiologie 26 ( 1 ), 68–78. 10.1097/ede.0000000000000189 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Chen C., Wang Z., Ding Y., Qin Y. (2023a). Evaziunea imună mediată de micromediul tumoral în carcinomul hepatocelular . Față. Imunol. 14 , 1133308. 10.3389/fimmu.2023.1133308 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Chen F., Zhuang X., Lin L., Yu P., Wang Y., Shi Y., și colab. (2015a). Noi orizonturi în biologia micromediului tumoral: provocări și oportunități . BMC Med. 13 , 45. 10.1186/s12916-015-0278-7 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Chen HH, Lin MC, Muo CH, Yeh SY, Sung FC, Kao CH (2015b). Terapia combinată cu metformină și statină poate reduce carcinomul hepatocelular în rândul pacienților diabetici din Asia . Med. Baltim. 94 ( 24 ), e1013. 10.1097/md.0000000000001013 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Chen M., Bie L., Ying J. (2023b). PD-1 intrinsecă a celulelor canceroase: rolul său în progresia malignă și imunoterapie . Biomed. Pharmacother. 167 , 115514. 10.1016/j.biopha.2023.115514 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Chen Z., Chen L., Sun B., Liu D., He Y., Qi L. și colab. (2021). Inhibarea LDLR promovează proliferarea carcinomului hepatocelular și metastaza prin creșterea sintezei intracelulare a colesterolului prin calea de semnalizare MEK/ERK . Mol. Metab. 51 , 101230. 10.1016/j.molmet.2021.101230 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Chiu HF, Ho SC, Chen CC, Yang CY (2011). Utilizarea statinelor și riscul de cancer hepatic: un studiu de caz-control bazat pe populație . A.m. J. Gastroenterol. 106 ( 5 ), 894–898. 10.1038/ajg.2010.475 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Cho MH, Yoo TG, Jeong SM, Shin DW (2021). Asocierea utilizării aspirinei, metforminei și statinelor cu incidența și mortalitatea cancerului gastric: un studiu de cohortă la nivel național . Cancer Prev. Res. (Phila) 14 ( 1 ), 95–104. 10.1158/1940-6207.Capr-20-0123 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Cho SF, Yang YH, Liu YC, Hsiao HH, Huang CT, Wu CH și colab. (2015). Expunerea anterioară la statină poate reduce riscul de apariție ulterioară a limfomului non-hodgkin: un studiu de caz și control la nivel național . PLoS One 10 ( 10 ), e0139289. 10.1371/journal.pone.0139289 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Choe EJ, Lee CH, Bae JH, Park JM, Park SS, Baek MC (2022). Atorvastatina îmbunătățește eficacitatea terapiei cu puncte de control imun și suprimă veziculele celulare și extracelulare PD-L1 . Pharmaceutics 14 ( 8 ), 1660. 10.3390/pharmaceutics14081660 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Chong LW, Hsu YC, Lee TF, Lin Y., Chiu YT, Yang KC și colab. (2015). Fluvastatina atenuează fibrogeneza indusă de steatoză hepatică la șobolani prin inhibarea efectului paracrin al hepatocitelor asupra celulelor stelate hepatice . BMC Gastroenterol. 15 , 22. 10.1186/s12876-015-0248-8 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Coffin P., He A. (2023). Carcinom hepatocelular: provocări trecute și prezente și progres în clasificarea moleculară și oncologia de precizie . Int. J. Mol. Sci. 24 ( 17 ), 13274. 10.3390/ijms241713274 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Cortellini A., Tucci M., Adamo V., Stucci LS, Russo A., Tanda ET, et al. (2020). Analiza integrată a medicamentelor concomitente și a rezultatelor oncologice de la inhibitorii punctelor de control PD-1/PD-L1 în practica clinică . J. Immunother. Cancer 8 ( 2 ), e001361. 10.1136/jitc-2020-001361 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Cote DJ, Rosner BA, Smith-Warner SA, Egan KM, Stampfer MJ (2019). Utilizarea de statine, hiperlipidemie și risc de gliom . EURO. J. Epidemiol. 34 ( 11 ), 997–1011. 10.1007/s10654-019-00565-8 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Cui Y., Liang S., Zhang S., Zhang C., Zhao Y., Wu D., și colab. (2020). ABCA8 este reglat de miR-374b-5p și inhibă proliferarea și metastaza carcinomului hepatocelular prin calea ERK/ZEB1 . J. Exp. Clin. Cancer Res. 39 ( 1 ), 90. 10.1186/s13046-020-01591-1 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Deng H., Zhang J., Zheng Y., Li J., Xiao Q., Wei F., și colab. (2022). CCDC25 poate fi un potențial marker de diagnostic și prognostic al carcinomului hepatocelular: rezultate din analiza microarray . Față. Surg. 9 , 878648. 10.3389/fsurg.2022.878648 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Desoye G., Herrera E. (2021). Dezvoltarea țesutului adipos și metabolismul lipidelor la fătul uman: perspectiva 2020 cu accent pe diabetul matern și obezitatea . Prog. Lipid Res. 81 , 101082. 10.1016/j.plipres.2020.101082 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Dickson I. (2020). NET-urile promovează metastazele hepatice prin CCDC25 . Nat. Rev. Gastroenterology Hepatology 17 ( 8 ), 451. 10.1038/s41575-020-0345-1 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Dong P., Ma L., Liu L., Zhao G., Zhang S., Dong L. și colab. (2016). CD86 + /CD206 + , macrofage asociate tumorilor polarizate diametral, prezic prognosticul pacientului cu carcinom hepatocelular . Int. J. Mol. Sci. 17 ( 3 ), 320. 10.3390/ijms17030320 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Dulak J., Józkowicz A. (2005). Efectele anti-angiogenice și antiinflamatorii ale statinelor: relevanță pentru terapia anticancer . Curr. Ținte de medicamente pentru cancer 5 ( 8 ), 579–594. 10.2174/156800905774932824 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Elia I., Haigis MC (2021). Metaboliții și micromediul tumoral: de la mecanismele celulare la metabolismul sistemic . Nat. Metab. 3 ( 1 ), 21–32. 10.1038/s42255-020-00317-z [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
El-Khoueiry AB, Sangro B., Yau T., Crocenzi TS, Kudo M., Hsu C., et al. (2017). Nivolumab la pacienții cu carcinom hepatocelular avansat (CheckMate 040): un studiu deschis, non-comparativ, de fază 1/2 cu escaladare și extindere a dozei . Lancet 389 ( 10088 ), 2492–2502. 10.1016/s0140-6736(17)31046-2 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Emberson JR, Kearney PM, Blackwell L., Newman C., Reith C., Bhala N., et al. (2012). Lipsa efectului scăderii colesterolului LDL asupra cancerului: meta-analiză a datelor individuale de la 175.000 de persoane în 27 de studii randomizate de terapie cu statine . PLoS One 7 ( 1 ), e29849. 10.1371/journal.pone.0029849 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Feng XC, Liu FC, Chen WY, Du J., Liu H. (2023a). Metabolismul lipidic al carcinomului hepatocelular are un impact asupra terapiei și imunoterapia țintite . Lumea J. Gastrointest. Oncol. 15 ( 4 ), 617–631. 10.4251/wjgo.v15.i4.617 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Feng Y., Luo S., Fan D., Guo X., Ma S. (2023b). Rolul celulelor endoteliale vasculare în metastazele tumorale . Acta histochimică. 125 ( 6 ), 152070. 10.1016/j.acthis.2023.152070 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Finn RS, Qin SK, Ikeda M., Galle PR, Ducreux M., Kim TY, et al. (2020). Atezolizumab plus bevacizumab în carcinomul hepatocelular nerezecabil . N. Engl. J. Med. 382 ( 20 ), 1894–1905. 10.1056/NEJMoa1915745 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Foerster F., Gairing SJ, Ilyas SI, Galle PR (2022). Imunoterapia emergentă pentru HCC: un ghid pentru hepatologi . Hepatologie 75 ( 6 ), 1604–1626. 10.1002/hep.32447 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Fujiwara N., Nakagawa H., Enooku K., Kudo Y., Hayata Y., Nakatsuka T., și colab. (2018). Reglarea în jos a CPT2 adaptează HCC la mediul bogat în lipide și promovează carcinogeneza prin acumularea de acilcarnitină în obezitate . Gut 67 ( 8 ), 1493–1504. 10.1136/gutjnl-2017-315193 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Galland S., Martin P., Fregni G., Letovanec I., Stamenkovic I. (2020). Atenuarea semnăturii proinflamatorii a celulelor stromale mezenchimale derivate din cancerul pulmonar de către statine . Rac Lett. 484 , 50–64. 10.1016/j.canlet.2020.05.005 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Gao X., Zuo S. (2023). Peisajul imunitar și imunoterapia carcinomului hepatocelular: concentrare pe celulele imune înnăscute și adaptative . Clin. Exp. Med. 23 , 1881–1899. 10.1007/s10238-023-01015-2 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Ghalali A., Martin-Renedo J., Högberg J., Stenius U. (2017). Atorvastatina scade fosfo-akt indus de HBx în hepatocite prin intermediul receptorilor P2X . Mol. Cancer Res. 15 ( 6 ), 714–722. 10.1158/1541-7786.Mcr-16-0373 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Goh MJ, Sinn DH (2022). Statină și aspirina pentru chimioprevenția carcinomului hepatocelular: este timpul să utilizați sau să așteptați mai departe? Clin. Mol. Hepatol. 28 ( 3 ), 380–395. 10.3350/cmh.2021.0366 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Graf H., Jüngst C., Straub G., Dogan S., Hoffmann RT, Jakobs T., și colab. (2008). Chemoembolizarea combinată cu pravastatina îmbunătățește supraviețuirea la pacienții cu carcinom hepatocelular . Digestia 78 ( 1 ), 34–38. 10.1159/000156702 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
He X., Xu C. (2020). Semnalizarea punctului de control imunitar și imunoterapia cancerului . Cell Res. 30 ( 8 ), 660–669. 10.1038/s41422-020-0343-4 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Hilligan KL, Ronchese F. (2020). Prezentarea antigenului de către celulele dendritice și instrucțiunile acestora cu privire la răspunsurile celulelor T helper CD4+ . Cell Mol. Imunol. 17 ( 6 ), 587–599. 10.1038/s41423-020-0465-0 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Hilmi M., Neuzillet C., Calderaro J., Lafdil F., Pawlotsky JM, Rousseau B. (2019). Angiogeneza și inhibitorii punctelor de control imun ca terapii pentru carcinomul hepatocelular: cunoștințe actuale și direcții viitoare de cercetare . J. Immunother. Cancer 7 ( 1 ), 333. 10.1186/s40425-019-0824-5 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Hosonuma M., Yoshimura K. (2023). Asocierea între reglarea pH-ului micromediului tumoral și starea imunologică . Față. Oncol. 13 , 1175563. 10.3389/fonc.2023.1175563 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Huang B., Song BL, Xu C. (2020). Metabolismul colesterolului în cancer: mecanisme și oportunități terapeutice . Nat. Metab. 2 ( 2 ), 132–141. 10.1038/s42255-020-0174-0 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Huang W., Ye D., He W., He X., Shi X., Gao Y. (2021). Producția de IFN-γ activată, dar afectată de celule T invariante asociate mucoasei la pacienții cu carcinom hepatocelular . J. Immunother. Cancer 9 ( 11 ), e003685. 10.1136/jitc-2021-003685 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Hyogo H., Tazuma S., Arihiro K., Iwamoto K., Nabeshima Y., Inoue M., et al. (2008). Eficacitatea atorvastatinei pentru tratamentul steatohepatitei nealcoolice cu dislipidemie . Metabolism 57 ( 12 ), 1711–1718. 10.1016/j.metabol.2008.07.030 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Ioannou GN, Van Rooyen DM, Savard C., Haigh WG, Yeh MM, Teoh NC, et al. (2015). Medicamentele care scad colesterolul cauzează dizolvarea cristalelor de colesterol și dispersează structurile asemănătoare coroanei celulelor Kupffer în timpul rezoluției NASH . J. Lipid Res. 56 ( 2 ), 277–285. 10.1194/jlr.M053785 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Islam MM, Poly TN, Walther BA, Yang HC, Jack Li YC (2020). Utilizarea statinelor și riscul de carcinom hepatocelular: o meta-analiză a studiilor observaționale . Cancers (Basel) 12 ( 3 ), 671. 10.3390/cancers12030671 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Janakiram NB, Mohammed A., Bryant T., Zhang Y., Brewer M., Duff A., et al. (2016). Potențarea activității celulelor NK prin combinația de rosuvastatină și difluormetilornitină pentru o eficacitate chimiopreventivă eficientă împotriva cancerului de colon . Sci. Rep. 6 , 37046. 10.1038/srep37046 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Jespersen CG, Nørgaard M., Friis S., Skriver C., Borre M. (2014). Utilizarea statinelor și riscul de cancer de prostată: un studiu de caz-control bazat pe populație daneză, 1997-2010 . Epidemiol de cancer. 38 ( 1 ), 42–47. 10.1016/j.canep.2013.10.010 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Jia CC, Wang TT, Liu W., Fu BS, Hua X., Wang GY și colab. (2013). Fibroblastele asociate cancerului din carcinomul hepatocelular promovează proliferarea celulelor maligne prin secreția de HGF . PLoS One 8 ( 5 ), e63243. 10.1371/journal.pone.0063243 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Jin MZ, Jin WL (2020). Peisajul actualizat al micromediului tumoral și al reutilizarii medicamentelor . Transduct de semnal. Target Ther. 5 ( 1 ), 166. 10.1038/s41392-020-00280-x [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Jouve JL, Lecomte T., Bouché O., Barbier E., Khemissa Akouz F., Riachi G., et al. (2019). Combinația de pravastatina cu sorafenib nu îmbunătățește supraviețuirea în carcinomul hepatocelular avansat . J. Hepatol. 71 ( 3 ), 516–522. 10.1016/j.jhep.2019.04.021 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Kamrani A., Hosseinzadeh R., Shomali N., Heris JA, Shahabi P., Mohammadinasab R., et al. (2023). Noi abordări imunoterapeutice pentru tratamentul cancerului . Pathol. Res. Practică. 248 , 154632. 10.1016/j.prp.2023.154632 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Kansal V., Burnham AJ, Kinney BLC, Saba NF, Paulos C., Lesinski GB, et al. (2023). Medicamentele cu statine îmbunătățesc răspunsurile la blocarea punctelor de control imun în modelele de cancer de cap și gât . J. Immunother. Cancer 11 ( 1 ), e005940. 10.1136/jitc-2022-005940 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Kawaguchi Y., Sakamoto Y., Ito D., Ito K., Arita J., Akamatsu N., et al. (2017). Utilizarea statinelor este asociată cu un risc redus de recidivă a carcinomului hepatocelular după rezecția inițială a ficatului . Biosci. Tendințe 11 ( 5 ), 574–580. 10.5582/bst.2017.01191 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Kawata S., Yamasaki E., Nagase T., Inui Y., Ito N., Matsuda Y., et al. (2001). Efectul pravastatinei asupra supraviețuirii la pacienții cu carcinom hepatocelular avansat. Un studiu randomizat controlat . Br. J. Cancer 84 ( 7 ), 886–891. 10.1054/bjoc.2000.1716 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Khazaaleh S., Sarmini MT, Alomari M., Al Momani L., El Kurdi B., Asfari M., et al. (2022). Utilizarea statinelor reduce riscul de carcinom hepatocelular: o meta-analiză actualizată și o revizuire sistematică . Cureus 14 ( 7 ), e27032. 10.7759/cureus.27032 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Kotsari M., Dimopoulou V., Koskinas J., Armakolas A. (2023). Sistemul imunitar și carcinomul hepatocelular (HCC): noi perspective asupra progresiei HCC . Int. J. Mol. Sci. 24 ( 14 ), 11471. 10.3390/ijms241411471 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Kudo M., Finn RS, Qin S., Han KH, Ikeda K., Piscaglia F., și colab. (2018). Lenvatinib versus sorafenib în tratamentul de primă linie al pacienților cu carcinom hepatocelular nerezecabil: un studiu randomizat de fază 3 de non-inferioritate . Lancet 391 ( 10126 ), 1163–1173. 10.1016/s0140-6736(18)30207-1 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Lacin S., Yalcin S. (2020). Valoarea prognostică a nivelului circulant de VEGF-A la pacienții cu cancer hepatocelular . Tehnol. Cancer Res. Trata. 19 , 1533033820971677. 10.1177/1533033820971677 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Lamon-Fava S. (2013). Statinele și metabolismul lipidelor: o actualizare . Curr. Opinează. Lipidol. 24 ( 3 ), 221–226. 10.1097/MOL.0b013e3283613b8b [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Lange NF, Radu P., Dufour JF (2021). Prevenirea HCC asociată cu NAFLD: rolul stilului de viață și al chimioprevenției . J. Hepatol. 75 ( 5 ), 1217–1227. 10.1016/j.jhep.2021.07.025 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Langhans B., Nischalke HD, Krämer B., Dold L., Lutz P., Mohr R., et al. (2019). Rolul celulelor T reglatoare și inhibarea punctului de control în carcinomul hepatocelular . Cancer Immunol. Imunalt. 68 ( 12 ), 2055–2066. 10.1007/s00262-019-02427-4 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Lee SJ, Lee I., Lee J., Park C., Kang WK (2014). Statinele, inhibitorii 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzimei A reductazei, potențează efectele anti-angiogenice ale bevacizumab prin suprimarea angiopoietinei2, BiP și Hsp90α în cancerul colorectal uman . Br. J. Cancer 111 ( 3 ), 497–505. 10.1038/bjc.2014.283 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Lee SW, Yang SS, Lien HC, Peng YC, Tung CF, Lee TY (2022). Combinarea inhibitorilor tirozin kinazei și a inhibitorilor punctului de control imunitar ca tratament de primă linie pentru carcinomul hepatocelular în stadiu avansat . J. Clin. Med. 11 ( 16 ), 4874. 10.3390/jcm11164874 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Li J., Xuan S., Dong P., Xiang Z., Gao C., Li M., et al. (2023a). Imunoterapia carcinomului hepatocelular: progres recent și strategie nouă . Față. Imunol. 14 , 1192506. 10.3389/fimmu.2023.1192506 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Li L., Cui N., Hao T., Zou J., Jiao W., Yi K. și colab. (2021). Utilizarea statinelor și prognosticul cancerului colorectal: o meta-analiză . Clin. Res. Hepatol. Gastroenterol. 45 ( 5 ), 101588. 10.1016/j.clinre.2020.101588 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Li L., Pilo GM, Li XL, Cigliano A., Latte G., Che L., et al. (2016). Inactivarea sintetazei acizilor grași afectează hepatocarcinogeneza condusă de AKT la șoareci și oameni . J. Hepatology 64 ( 2 ), 333–341. 10.1016/j.jhep.2015.10.004 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Li S., Saviano A., Erstad DJ, Hoshida Y., Fuchs BC, Baumert T., et al. (2020a). Factori de risc, patogeneză și strategii pentru prevenirea carcinomului hepatocelular: accent pe prevenirea secundară și provocările sale de translație . J. Clin. Med. 9 ( 12 ), 3817. 10.3390/jcm9123817 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Li T., Yang Y., Hua X., Wang G., Liu W., Jia C., și colab. (2012). Fibroblastele asociate carcinomului hepatocelular declanșează disfuncția celulelor NK prin PGE2 și Ido . Rac Lett. 318 ( 2 ), 154–161. 10.1016/j.canlet.2011.12.020 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Li X., Liu L., Hu Y. (2020b). Utilizarea statinelor și prognosticul pacienților cu carcinom hepatocelular: o meta-analiză . Biosci. Rep. 40 ( 4 ). 10.1042/bsr20200232 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Li X., Sun X., Wang B., Li Y., Tong J. (2023b). Tratamentul carcinomului hepatocelular pe bază de virus oncolitic: starea actuală, strategii de administrare intravenoasă și soluții terapeutice combinate emergente . Asian J. Pharm. Sci. 18 ( 1 ), 100771. 10.1016/j.ajps.2022.100771 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Li XM, Tang ZY, Qin LX, Zhou J., Sun HC (1999). Factorul seric de creștere a endoteliului vascular este un predictor al invaziei și metastazelor în carcinomul hepatocelular . J. Exp. Clin. Cancer Res. 18 ( 4 ), 511–517. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Liang H., Du Y., Zhu C., Zhang Z., Liao G., Liu L., și colab. (2023a). Poli(aminoacizii) cationici nanoparticule blochează metastazele canceroase prin distrugerea capcanelor extracelulare pentru neutrofile . ACS Nano 17 ( 3 ), 2868–2880. 10.1021/acsnano.2c11280 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Liang X., Gao H., Xiao J., Han S., He J., Yuan R., și colab. (2023b). Abrine, un inhibitor Ido1, suprimă evacuarea imună și îmbunătățește imunoterapia anticorpilor anti-PD-1 în carcinomul hepatocelular . Față. Imunol. 14 , 1185985. 10.3389/fimmu.2023.1185985 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Lin M., He J., Zhang X., Sun X., Dong W., Zhang R., și colab. (2023). Dirijarea proteinei 1 asemănătoare fibrinogenului îmbunătățește imunoterapia în carcinomul hepatocelular . J. Clin. Investi. 133 ( 9 ), e164528. 10.1172/jci164528 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Liu J., Chen S., Wang W., Ning BF, Chen F., Shen W., et al. (2016). Fibroblastele asociate cancerului promovează metastaza carcinomului hepatocelular prin căile de arici activate de chemokine și TGF-β . Rac Lett. 379 ( 1 ), 49–59. 10.1016/j.canlet.2016.05.022 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Liu X., Bao X., Hu M., Chang H., Jiao M., Cheng J., și colab. (2020). Inhibarea PCSK9 potențează terapia cu puncte de control imun pentru cancer . Natura 588 ( 7839 ), 693–698. 10.1038/s41586-020-2911-7 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Liu Y., Xun ZZ, Ma K., Liang SH, Li XY, Zhou S. și colab. (2023). Identificarea unei bariere imune tumorale în micromediul HCC care determină eficacitatea imunoterapiei . J. Hepatology 78 ( 4 ), 770–782. 10.1016/j.jhep.2023.01.011 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Llovet JM, Castet F., Heikenwalder M., Maini MK, Mazzaferro V., Pinato DJ, et al. (2022). Imunoterapii pentru carcinomul hepatocelular . Nat. Rev. Clin. Oncol. 19 ( 3 ), 151–172. 10.1038/s41571-021-00573-2 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Lu X., Deng S., Xu J., Green BL, Zhang H., Cui G., și colab. (2023). Combinația de vaccin AFP și inhibitori ai punctelor de control imune încetinește progresia carcinomului hepatocelular în modelele preclinice . J. Clin. Investi. 133 ( 11 ), e163291. 10.1172/jci163291 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Lu YM, Yang AQ, Quan C., Pan YW, Zhang HY, Li YF și colab. (2022). Un atlas unicelular al ecosistemului multicelular al carcinomului hepatocelular primar și metastatic . Nat. comun. 13 ( 1 ), 4594. 10.1038/s41467-022-32283-3 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Mano Y., Aishima S., Fujita N., Tanaka Y., Kubo Y., Motomura T., et al. (2013). Macrofagul asociat tumorii promovează progresia tumorii prin semnalizarea STAT3 în carcinomul hepatocelular . Patobiologie 80 ( 3 ), 146–154. 10.1159/000346196 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Marinho TS, Kawasaki A., Bryntesson M., Souza-Mello V., Barbosa-da-Silva S., Aguila MB, et al. (2017). Rosuvastatina limitează activarea celulelor stelate hepatice la șoarecii obezi induși de dietă . Hepatol. Res. 47 ( 9 ), 928–940. 10.1111/hepr.12821 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Marrone G., Russo L., Rosado E., Hide D., García-Cardeña G., García-Pagán JC, et al. (2013). Factorul de transcripție KLF2 mediază protecția endotelială hepatică și dezactivarea celulelor stelate endoteliale paracrine indusă de statine . J. Hepatol. 58 ( 1 ), 98–103. 10.1016/j.jhep.2012.08.026 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
McGlynn KA, Hagberg K., Chen J., Graubard BI, London WT, Jick S., et al. (2015). Utilizarea statinelor și riscul de cancer hepatic primar în Clinical Practice Research Datalink . J. Natl. Cancer Inst. 107 ( 4 ), djv009. 10.1093/jnci/djv009 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Mei Z., Liang M., Li L., Zhang Y., Wang Q., Yang W. (2017). Efectele statinelor asupra mortalității și progresiei cancerului: o revizuire sistematică și meta-analiză a 95 de cohorte, inclusiv 1.111.407 de indivizi . Int. J. Cancer 140 ( 5 ), 1068–1081. 10.1002/ijc.30526 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Michalik L., Desvergne B., Wahli W. (2004). Receptori activați de peroxizomi și cancere: povești complexe . Nat. Rev. Cancer 4 ( 1 ), 61–70. 10.1038/nrc1254 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Molnár E., Swamy M., Holzer M., Beck-García K., Worch R., Thiele C., et al. (2012). Colesterolul și sfingomielina conduc la nanoclusteringul receptorului antigen al celulelor T independent de ligand . J. Biol. Chim. 287 ( 51 ), 42664–42674. 10.1074/jbc.M112.386045 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Murai H., Kodama T., Maesaka K., Tange S., Motooka D., Suzuki Y., et al. (2023). Multiomics identifică legătura dintre steatoza intratumorală și micromediul imunitar tumoral epuizat în carcinomul hepatocelular . Hepatologie 77 ( 1 ), 77–91. 10.1002/hep.32573 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Nath A., Li I., Roberts LR, Chan C. (2015). Absorbția crescută a acizilor grași liberi prin CD36 promovează tranziția epitelial-mezenchimală în carcinomul hepatocelular . Sci. Rep. 5 , 14752. 10.1038/srep14752 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Nayan M., Punjani N., Juurlink DN, Finelli A., Austin PC, Kulkarni GS și colab. (2017). Utilizarea statinelor și rezultatele supraviețuirii cancerului renal: o revizuire sistematică și meta-analiză . Tratamentul Cancerului. Apoc. 52 , 105–116. 10.1016/j.ctrv.2016.11.009 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Nielsen SF, Nordestgaard BG, Bojesen SE (2012). Utilizarea de statine și reducerea mortalității cauzate de cancer . N. Engl. J. Med. 367 ( 19 ), 1792–1802. 10.1056/NEJMoa1201735 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Omar MA, Omran MM, Farid K., Tabll AA, Shahein YE, Emran TM și colab. (2023). Biomarkeri pentru carcinomul hepatocelular: de la origine până la diagnosticul clinic . Biomedicines 11 ( 7 ), 1852. 10.3390/biomedicines11071852 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Ostwal V., Ramaswamy A., Gota V., Bhargava PG, Srinivas S., Shriyan B., și colab. (2022). Studiu de fază I care evaluează reducerea dozei de sorafenib cu metformină și atorvastatină în carcinomul hepatocelular (SMASH) . Oncolog 27 ( 3 ), 165–e222. 10.1093/oncolo/oyab008 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Oura K., Morishita A., Tani J., Masaki T. (2021). Micromediul imunitar tumoral și terapia imunosupresoare în carcinomul hepatocelular: o revizuire . Int. J. Mol. Sci. 22 ( 11 ), 5801. 10.3390/ijms22115801 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Park HS, Jang JE, Ko MS, Woo SH, Kim BJ, Kim HS și colab. (2016). Statinele cresc oxidarea acizilor grași mitocondriali și peroxizomali în ficat și previn steatohepatita non-alcoolică la șoareci . Diabet Metab. J. 40 ( 5 ), 376–385. 10.4093/dmj.2016.40.5.376 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Pascual G., Avgustinova A., Mejetta S., Martín M., Castellanos A., Attolini CS, et al. (2017). Direcționarea celulelor care inițiază metastazele prin receptorul de acizi grași CD36 . Natura 541 ( 7635 ), 41–45. 10.1038/nature20791 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Pedersen TR (2010). Efectele pleiotrope ale statinelor: dovezi împotriva beneficiilor dincolo de scăderea colesterolului LDL . A.m. J. Cardiovasc Drugs 10 ( 1 ), 10–17. 10.2165/1158822-s0-000000000-00000 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Peng SH, Deng H., Yang JF, Xie PP, Li C., Li H. și colab. (2005). Semnificația și relația dintre celulele inflamatorii infiltrate și angiogeneza tumorii în țesuturile carcinomului hepatocelular . Lumea J. Gastroenterol. 11 ( 41 ), 6521–6524. 10.3748/wjg.v11.i41.6521 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Pinyopornpanish K., Al-Yaman W., Butler RS, Carey W., McCullough A., Romero-Marrero C. (2021). Efectul chimiopreventiv al statinei asupra carcinomului hepatocelular la pacienții cu ciroză cu steatohepatită nealcoolică . A.m. J. Gastroenterol. 116 ( 11 ), 2258–2269. 10.14309/ajg.0000000000001347 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Podlasek A., Abdulla M., Broering D., Bzeizi K. (2023). Progrese recente în terapia locoregională a carcinomului hepatocelular . Cancers (Basel) 15 ( 13 ), 3347. 10.3390/cancers15133347 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Poon RT, Ho JW, Tong CS, Lau C., Ng IO, Fan ST (2004). Semnificația prognostică a factorului de creștere a endoteliului vascular seric și a endostatinei la pacienții cu carcinom hepatocelular . Br. J. Surg. 91 ( 10 ), 1354–1360. 10.1002/bjs.4594 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Pose E., Trebicka J., Mookerjee RP, Angeli P., Ginès P. (2019). Statine: medicamente vechi ca terapie nouă pentru bolile hepatice? J. Hepatol. 70 ( 1 ), 194–202. 10.1016/j.jhep.2018.07.019 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Qin J., Huang Y., Zhou H., Yi S. (2022). Eficacitatea sorafenibului combinat cu imunoterapie după chemoembolizarea transarterială pentru carcinomul hepatocelular avansat: o analiză a scorului de înclinație . Față. Oncol. 12 , 807102. 10.3389/fonc.2022.807102 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Raskopf E., Vogt A., Sauerbruch T., Schmitz V. (2008). siRNA care vizează VEGF inhibă creșterea carcinomului hepatocelular și angiogeneza tumorii in vivo . J. Hepatol. 49 ( 6 ), 977–984. 10.1016/j.jhep.2008.07.022 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Relja B., Meder F., Wang M., Blaheta R., Henrich D., Marzi I., et al. (2011). Simvastatina modulează aderența și creșterea celulelor de carcinom hepatocelular prin scăderea expresiei integrinei și a ROCK . Int. J. Oncol. 38 ( 3 ), 879–885. 10.3892/ijo.2010.892 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Ribas A., Wolchok JD (2018). Imunoterapia cancerului folosind blocarea punctelor de control . Știința 359 ( 6382 ), 1350–1355. 10.1126/science.aar4060 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Rodríguez S., Raurell I., Torres-Arauz M., García-Lezana T., Genescà J., Martell M. (2017). O statină care donează oxid nitric scade presiunea portală cu un profil de toxicitate mai bun decât statinele convenționale la șobolanii cirotici . Sci. Rep. 7 , 40461. 10.1038/srep40461 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Rossi A., Filetti M., Taurelli Salimbeni B., Piras M., Rizzo F., Giusti R., et al. (2021). Statine și imunoterapie: împreună, puterea este efectul potențial al statinelor asupra imunoterapiei pentru NSCLC . Rac Rep. Hob. 4 ( 4 ), e1368. 10.1002/cnr2.1368 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Roudier E., Mistafa O., Stenius U. (2006). Statinele induc inhibarea mediată de rapamicina (mTOR) la mamifere, a semnalizării Akt și sensibilizează celulele cu deficit de p53 la medicamentele citostatice . Mol. Cancer Ther. 5 ( 11 ), 2706–2715. 10.1158/1535-7163.Mct-06-0352 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Roy A. (2022). Date actualizate de eficacitate și siguranță de la IMbrave150: atezolizumab plus bevacizumab vs. Sorafenib pentru carcinomul hepatocelular nerezecabil . J. Clin. Exp. Hepatol. 12 ( 6 ), 1575–1576. 10.1016/j.jceh.2022.07.003 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Rzouq FS, Volk ML, Hatoum HH, Talluri SK, Mummadi RR, Sood GK (2010). Temerile de hepatotoxicitate contribuie la subutilizarea medicamentelor cu statine de către medicii primari . A.m. J. Med. Sci. 340 ( 2 ), 89–93. 10.1097/MAJ.0b013e3181e15da8 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Sakano Y., Noda T., Kobayashi S., Sasaki K., Iwagami Y., Yamada D., et al. (2022). Epuizarea celulelor T CD8(+) indusă de celule endoteliale tumorale prin GPNMB în carcinomul hepatocelular . Cancer Sci. 113 ( 5 ), 1625–1638. 10.1111/cas.15331 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Samy W., Hassanian MA (2011). Activitatea paraoxonazei-1, malondialdehida și glutation peroxidază în boala hepatică grasă nealcoolică și efectul atorvastatinului . Arab. J. Gastroenterol. 12 ( 2 ), 80–85. 10.1016/j.ajg.2011.04.008 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Santoni M., Massari F., Matrana MR, Basso U., De Giorgi U., Aurilio G., et al. (2022). Utilizarea statinelor îmbunătățește eficacitatea nivolumab la pacienții cu carcinom renal avansat . EURO. J. Cancer 172 , 191–198. 10.1016/j.ejca.2022.04.035 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Sas Z., Cendrowicz E., Weinhäuser I., Rygiel TP (2022). Micromediul tumoral al carcinomului hepatocelular: provocări și oportunități pentru noi opțiuni de tratament . Int. J. Mol. Sci. 23 ( 7 ), 3778. 10.3390/ijms23073778 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Schierwagen R., Maybüchen L., Hittatiya K., Klein S., Uschner FE, Braga TT, et al. (2016). Statinele îmbunătățesc NASH prin inhibarea RhoA și Ras . A.m. J. Physiol. Test gastro-intestinal. Ficat Physiol. 311 ( 4 ), G724–g733. 10.1152/ajpgi.00063.2016 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Shannon AH, Manne A., Diaz Pardo DA, Pawlik TM (2023). Radioterapia combinată și inhibarea punctului de control imun pentru tratamentul carcinomului hepatocelular avansat . Față. Oncol. 13 , 1193762. 10.3389/fonc.2023.1193762 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Shirabe K., Mano Y., Muto J., Matono R., Motomura T., Toshima T., et al. (2012). Rolul macrofagelor asociate tumorilor în progresia carcinomului hepatocelular . Surg. Astăzi 42 ( 1 ), 1–7. 10.1007/s00595-011-0058-8 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Singh J., Wozniak A., Cotler SJ, Dhanarajan A., Aldrich D., Park D., et al. (2022). Utilizarea combinată a aspirinei și statinei este asociată cu o incidență scăzută a carcinomului hepatocelular . J. Clin. Gastroenterol. 56 ( 4 ), 369–373. 10.1097/mcg.0000000000001546 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Sperling CD, Verdoodt F., Friis S., Dehlendorff C., Kjaer SK (2017). Utilizarea statinelor și riscul de cancer endometrial: un studiu de caz-control la nivel național, bazat pe un registru . Acta Obstet. Ginecol. Scand. 96 ( 2 ), 144–149. 10.1111/aogs.13069 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Su P., Wang Q., Bi E., Ma X., Liu L., Yang M., și colab. (2020). Acumularea și metabolismul crescut de lipide sunt necesare pentru diferențierea și activarea macrofagelor asociate tumorilor . Cancer Res. 80 ( 7 ), 1438–1450. 10.1158/0008-5472.Can-19-2994 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Sun MH, Han XC, Jia MK, Jiang WD, Wang M., Zhang H. și colab. (2005). Expresii ale oxidului nitric sintetazei inductibile și ale metaloproteinazei matriceale-9 și efectele lor asupra angiogenezei și progresiei carcinomului hepatocelular . Lumea J. Gastroenterol. 11 ( 38 ), 5931–5937. 10.3748/wjg.v11.i38.5931 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Sun YF, Wu L., Zhong Y., Zhou KQ, Hou Y., Wang ZF, și colab. (2021). Peisajul unicelular al ecosistemului în carcinomul hepatocelular cu recidivă precoce . Celula 184 ( 2 ), 404–421. 10.1016/j.cell.2020.11.041 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Tahmasebi Birgani M., Carloni V. (2017). Micromediul tumoral, o paradigmă în progresia și terapia carcinomului hepatocelular . Int. J. Mol. Sci. 18 ( 2 ), 405. 10.3390/ijms18020405 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Takada K., Shimokawa M., Takamori S., Shimamatsu S., Hirai F., Tagawa T., et al. (2022). O analiză de potrivire a scorului de propensitate a impactului terapiei cu statine asupra rezultatelor pacienților cu cancer pulmonar fără celule mici care primesc monoterapie anti-PD-1: un studiu retrospectiv multicentric . BMC Cancer 22 ( 1 ), 503. 10.1186/s12885-022-09385-8 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Tosi MR, Tugnoli V. (2005). Esteri de colesteril în boli maligne . Clin. Chim. Acta 359 ( 1-2 ), 27–45. 10.1016/j.cccn.2005.04.003 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Tran KT, McMenamin Ú C., Coleman HG, Cardwell CR, Murchie P., Iversen L. și colab. (2020). Utilizarea statinelor și riscul de cancer hepatic: dovezi din două studii pe populație . Int. J. Cancer 146 ( 5 ), 1250–1260. 10.1002/ijc.32426 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Tsan YT, Lee CH, Ho WC, Lin MH, Wang JD, Chen PC (2013). Statine și riscul de carcinom hepatocelular la pacienții cu infecție cu virusul hepatitei C. J. Clin. Oncol. 31 ( 12 ), 1514–1521. 10.1200/jco.2012.44.6831 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Tsan YT, Lee CH, Wang JD, Chen PC (2012). Statine și riscul de carcinom hepatocelular la pacienții cu infecție cu virusul hepatitei B. J. Clin. Oncol. 30 ( 6 ), 623–630. 10.1200/jco.2011.36.0917 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Tsuchiya N., Yoshikawa T., Fujinami N., Saito K., Mizuno S., Sawada Y., et al. (2017). Eficacitatea imunologică a vaccinului peptidic glipican-3 la pacienții cu carcinom hepatocelular avansat . Oncoimunologie 6 ( 10 ), e1346764. 10.1080/2162402x.2017.1346764 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Ung MH, MacKenzie TA, Onega TL, Amos CI, Cheng C. (2018). Statinele se asociaza cu o mortalitate imbunatatita in randul pacientilor cu anumite subtipuri histologice de cancer pulmonar . Lung Cancer 126 , 89–96. 10.1016/j.lungcan.2018.10.022 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Uschner FE, Ranabhat G., Choi SS, Granzow M., Klein S., Schierwagen R., et al. (2015). Statinele activează semnalizarea canonică a ariciului și agravează hipertensiunea portală non-cirotică, dar inhibă semnalizarea ariciului non-canonic și hipertensiunea portală cirotică . Sci. Rep. 5 , 14573. 10.1038/srep14573 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Vahedian-Azimi A., Shojaie S., Banach M., Heidari F., Cicero AFG, Khoshfetrat M., et al. (2021). Terapia cu statine în hepatita virală cronică: o revizuire sistematică și meta-analiză a nouă studii cu 195.602 de participanți . Ann. Med. 53 ( 1 ), 1227–1242. 10.1080/07853890.2021.1956686 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Veglia F., Tyurin VA, Blasi M., De Leo A., Kossenkov AV, Donthireddy L., et al. (2019). Proteina de transport a acizilor grași 2 reprogramează neutrofilele în cancer . Natura 569 ( 7754 ), 73–78. 10.1038/s41586-019-1118-2 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Vos WG, Lutgens E., Seijkens TTP (2022). Statine și inhibitori ai punctelor de control imun: o strategie de îmbunătățire a eficacității imunoterapiei pentru cancer? J. Immunother. Cancer 10 ( 9 ), e005611. 10.1136/jitc-2022-005611 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Wabitsch S., McCallen JD, Kamenyeva O., Ruf B., McVey JC, Kabat J., et al. (2022). Tratamentul cu metformin salvează răspunsul celulelor T CD8(+) la terapia cu inhibitori ai punctelor de control imun la șoarecii cu NAFLD . J. Hepatol. 77 ( 3 ), 748–760. 10.1016/j.jhep.2022.03.010 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Wang A., Aragaki AK, Tang JY, Kurian AW, Manson JE, Chlebowski RT și colab. (2016). Utilizarea statinelor și supraviețuirea tuturor cancerului: rezultate prospective ale Inițiativei pentru sănătatea femeilor . Br. J. Cancer 115 ( 1 ), 129–135. 10.1038/bjc.2016.149 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Wang H., Zhou Y., Xu H., Wang X., Zhang Y., Shang R., și colab. (2022). Eficacitatea terapeutică a inhibării FASN în modelele preclinice de HCC . Hepatologie 76 ( 4 ), 951–966. 10.1002/hep.32359 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Wang J., Tokoro T., Higa S., Kitajima I. (2006). Efectul antiinflamator al pitavastatinei asupra NF-kappaB activat de TNF-alfa în celulele carcinomului hepatocelular . Biol. Farmacia. Taur. 29 ( 4 ), 634–639. 10.1248/bpb.29.634 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Wang W., Zhao C., Zhou J., Zhen Z., Wang Y., Shen C. (2013). Simvastatina ameliorează fibroza hepatică prin mediarea sintetazei de oxid nitric la șobolanii cu fibroză hepatică non-alcoolică legată de steatohepatită . PLoS One 8 ( 10 ), e76538. 10.1371/journal.pone.0076538 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Wong YJ, Qiu TY, Ng GK, Zheng Q., Teo EK (2021). Eficacitatea și siguranța statinei pentru prevenirea carcinomului hepatocelular în rândul pacienților cu boală hepatică cronică: o revizuire sistematică și meta-analiză . J. Clin. Gastroenterol. 55 ( 7 ), 615–623. 10.1097/mcg.0000000000001478 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Xia L., Oyang L., Lin J., Tan S., Han Y., Wu N., și colab. (2021). Reprogramarea metabolică a cancerului și răspunsul imun . Mol. Cancer 20 ( 1 ), 28. 10.1186/s12943-021-01316-8 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Xie L., Liu M., Cai M., Huang W., Guo Y., Liang L., și colab. (2023). Regorafenib îmbunătățește eficacitatea antitumorală a inhibitorului punctului de control imunitar prin reglarea axei IFN-γ/NSDHL/SREBP1/TGF-β1 în carcinomul hepatocelular . Biomed. Pharmacother. 159 , 114254. 10.1016/j.biopha.2023.114254 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Xu H., Zhao J., Li J., Zhu Z., Cui Z., Liu R., și colab. (2022). CCL5 derivat din fibroblast asociat cancerului promovează metastaza carcinomului hepatocelular prin activarea axei HIF1α/ZEB1 . Moartea celulară Dis. 13 ( 5 ), 478. 10.1038/s41419-022-04935-1 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Xu J., Lin H., Wu G., Zhu M., Li M. (2021). IL-6/STAT3 este o țintă terapeutică promițătoare pentru carcinomul hepatocelular . Față. Oncol. 11 , 760971. 10.3389/fonc.2021.760971 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Xu Y., Zhao W., Xu J., Li J., Hong Z., Yin Z., și colab. (2016). Celulele stelate hepatice activate promovează cancerul hepatic prin inducerea celulelor supresoare derivate din mieloid prin ciclooxigenază-2 . Oncotarget 7 ( 8 ), 8866–8878. 10.18632/oncotarget.6839 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Yang J., Guo Z., Song M., Pan Q., Zhao J., Huang Y., și colab. (2023). Lenvatinib îmbunătățește eficacitatea terapeutică anti-PD-1 prin promovarea normalizării vasculare prin complexul NRP-1-PDGFRβ în carcinomul hepatocelular . Față. Imunol. 14 , 1212577. 10.3389/fimmu.2023.1212577 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Yang JD, Nakamura I., Roberts LR (2011). Micromediul tumoral în carcinomul hepatocelular: starea actuală și obiectivele terapeutice . Semin. Cancer Biol. 21 ( 1 ), 35–43. 10.1016/j.semcancer.2010.10.007 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Yang LB, Liu Q., Zhang XQ, Liu XW, Zhou BX, Chen JN și colab. (2020). ADN-ul capcanelor extracelulare pentru neutrofile promovează metastaza cancerului prin CCDC25 . Natura 583 ( 7814 ), 133–138. 10.1038/s41586-020-2394-6 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Yang W., Bai Y., Xiong Y., Zhang J., Chen S., Zheng X., și colab. (2016). Potențarea răspunsului antitumoral al celulelor T CD8(+) prin modularea metabolismului colesterolului . Natura 531 ( 7596 ), 651–655. 10.1038/nature17412 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Yau T., Kang YK, Kim TY, El-Khoueiry AB, Santoro A., Sangro B. și colab. (2020). Eficacitatea și siguranța nivolumab plus ipilimumab la pacienții cu carcinom hepatocelular avansat tratați anterior cu sorafenib: studiul clinic randomizat CheckMate 040 . JAMA Oncol. 6 ( 11 ), e204564. 10.1001/jamaoncol.2020.4564 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Yau T., Park JW, Finn RS, Cheng AL, Mathurin P., Edeline J. și colab. (2022). Nivolumab versus sorafenib în carcinomul hepatocelular avansat (CheckMate 459): un studiu de fază 3, randomizat, multicentric, deschis . Lancet Oncol. 23 ( 1 ), 77–90. 10.1016/s1470-2045(21)00604-5 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Yokohama K., Fukunishi S., Ii M., Nakamura K., Ohama H., Tsuchimoto Y., et al. (2016). Rosuvastatina ca un potențial medicament preventiv pentru dezvoltarea carcinomului hepatocelular asociat cu boala hepatică grasă non-alcoolică la șoareci . Int. J. Mol. Med. 38 ( 5 ), 1499–1506. 10.3892/ijmm.2016.2766 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Yu C., Zhang X., Wang M., Xu G., Zhao S., Feng Y., și colab. (2023). Afatinib combinat cu anti-PD1 îmbunătățește imunoterapia carcinomului hepatocelular prin semnalizarea ERBB2/STAT3/PD-L1 . Față. Oncol. 13 , 1198118. 10.3389/fonc.2023.1198118 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Yu Z., Guo J., Liu Y., Wang M., Liu Z., Gao Y., și colab. (2022). Nano livrare de simvastatină vizează celulele endoteliale sinusoidale hepatice pentru a remodela micromediul tumoral pentru carcinomul hepatocelular . J. Nanobiotechnology 20 ( 1 ), 9. 10.1186/s12951-021-01205-8 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Zeng RW, Yong JN, Tan DJH, Fu CE, Lim WH, Xiao J. și colab. (2023). Meta-analiză: chimioprevenția carcinomului hepatocelular cu statine, aspirină și metformină . Aliment. Pharmacol. Acolo. 57 ( 6 ), 600–609. 10.1111/apt.17371 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Zhang J., Hu C., Xie X., Qi L., Li C., Li S. (2023). Inhibitori ai punctelor de control imune în terapia carcinomului hepatocelular cauzat de VHB . Vaccines (Basel) 11 ( 3 ), 614. 10.3390/vaccines11030614 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Zhang Y., Chen H., Chen S., Li Z., Chen J., Li W. (2021). Efectul utilizării concomitente a statinelor, AINS, aspirinei în doză mică, metformină și beta-blocante asupra rezultatelor la pacienții cărora li se administrează inhibitori ai punctelor de control imun: o revizuire sistematică și meta-analiză . Oncoimmunology 10 ( 1 ), 1957605. 10.1080/2162402x.2021.1957605 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Zhang Z., Ma L., Goswami S., Ma J., Zheng B., Duan M., și colab. (2019). Peisajul celulelor B infiltrate și semnificația lor clinică în carcinomul hepatocelular uman . Oncoimunologie 8 ( 4 ), e1571388. 10.1080/2162402x.2019.1571388 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Zhao L., Chang N., Shi L., Li F., Meng F., Xie X., și colab. (2022). Lenvatinib plus sintilimab versus monoterapia cu lenvatinib ca tratament de primă linie pentru carcinomul hepatocelular avansat legat de VHB: un studiu retrospectiv, în lumea reală . Heliyon 8 ( 6 ), e09538. 10.1016/j.heliyon.2022.e09538 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Zhao W., Zhang L., Xu Y., Zhang Z., Ren G., Tang K., și colab. (2014). Celulele stelate hepatice promovează progresia tumorii prin îmbunătățirea celulelor imunosupresoare într-un model de șoarece cu tumoare hepatică ortotopică . laborator. Investi. 94 ( 2 ), 182–191. 10.1038/labinvest.2013.139 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Zheng CH, Zheng LT, Yoo JK, Guo HH, Zhang YY, Guo XY și colab. (2017). Peisajul celulelor T infiltrate în cancerul hepatic evidențiat prin secvențierea unicelulare . Celula 169 ( 7 ), 1342–1356. 10.1016/j.cell.2017.05.035 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Zhong GC, Liu Y., Ye YY, Hao FB, Wang K., Gong JP (2016). Meta-analiză a studiilor care utilizează statine ca reducător al riscului primar de cancer hepatic . Sci. Rep. 6 , 26256. 10.1038/srep26256 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Zhou SL, Zhou ZJ, Hu ZQ, Huang XW, Wang Z., Chen EB și colab. (2016). Neutrofilele asociate tumorilor recrutează macrofage și celule de reglare T pentru a promova progresia carcinomului hepatocelular și rezistența la sorafenib . Gastroenterologie 150 ( 7 ), 1646–1658. 10.1053/j.gastro.2016.02.040 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Zhu AX, Finn RS, Edeline J., Cattan S., Ogasawara S., Palmer D., et al. (2018). Pembrolizumab la pacienții cu carcinom hepatocelular avansat tratați anterior cu sorafenib (KEYNOTE-224): un studiu de fază 2, deschis, nerandomizat . Lancet Oncol. 19 ( 7 ), 940–952. 10.1016/s1470-2045(18)30351-6 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Zhu PF, Wang MX, Chen ZL, Yang L. (2021). Dirijarea micromediului tumoral: o revizuire a literaturii de specialitate a noului mecanism antitumoral al statinelor . Față. Oncol. 11 , 761107. 10.3389/fonc.2021.761107 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Zou W., Green DR (2023). Banchet cerșetori: metabolismul în micromediul imunitar tumoral și terapia cancerului . Cell Metab. 35 ( 7 ), 1101–1113. 10.1016/j.cmet.2023.06.003 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Articole din
Frontiers in Pharmacology sunt oferite aici prin amabilitatea
Abstract O dietă bogată în grăsimi și săracă în carbohidrați a fost administrată ca terapie complementară și alternativă unui bărbat de 54 de ani care suferă de cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC) cu metastază cerebrală. La trei luni de la încetarea chimioterapiei și radioterapiei, a fost inițiată o dietă ketogenă (KD). Această abordare a fost o încercare de a stabiliza progresia bolii după chimioterapie și radioterapie. Tomografia computerizată după radiații și chimioterapie a arătat o reducere a leziunii lobului frontal drept de la 5,5 cm × 6,2 cm la 4 cm × 2,7 cm, în timp ce masa din lobul pulmonar dreapta sus s-a redus de la 6,0 cm × 3,0 cm la 2,0 × 1,8 cm. . La doi ani după inițierea KD și fără nicio altă intervenție terapeutică, leziunea lobului frontal drept s-a calcificat și a scăzut în dimensiune la 1,9 cm × 1,0 cm, în timp ce dimensiunea masei pulmonare a scăzut în continuare la 1,7 cm × 1,0 cm. Dimensiunea leziunii cerebrale și pulmonare a rămas stabilă după nouă ani de terapie cu KD. Cu toate acestea, dislipidemia s-a dezvoltat după acest timp, ceea ce a dus la întreruperea dietei. Nu au apărut recidive tumorale sau probleme de sănătate timp de doi ani după întreruperea dietei. Acest raport de caz indică faptul că includerea terapiei metabolice ketogenice după radiații și chimioterapie este asociată cu rezultate clinice și de supraviețuire mai bune pentru pacientul nostru cu NSCLC metastatic.
În ciuda progreselor înregistrate în chimioterapie, radiații și proceduri chirurgicale, cancerul malign continuă să fie o cauză principală de deces la nivel global. Prin urmare, este nevoie de a dezvolta noi proceduri terapeutice care să fie mai eficiente decât abordările actuale. Unii factori din patofiziologia celulelor maligne pot sugera opțiuni terapeutice îmbunătățite.
Celulele canceroase maligne exprimă caracteristici metabolice particulare care le deosebesc de celulele sănătoase. În mod specific, majoritatea celulelor canceroase le lipsește versatilitatea metabolică din cauza anomaliilor mitocondriale și sunt în mare măsură dependente de glucoză pentru energie conform teoriei Warburg a cancerului [ 1 , 2 ]. Acest fenotip comun al celulelor tumorale contrastează cu cel al celulelor normale ale creierului, care obțin energie din corpii cetonici atunci când glucoza devine limitată [ 1 ]. În consecință, este logic să punem la îndoială soarta celulelor canceroase atunci când combustibilul lor glicolitic primar este redus.
O abordare simplă este de a inhiba glicoliza în timp ce crește corpurile cetonice circulante. Dieta cetogenă (KD) bogată în grăsimi/scăzut în carbohidrați este o opțiune bună pentru pacienții cu cancer la creier. KD ar putea limita, de asemenea, disponibilitatea glutaminei [ 3 ]. Glucoza și glutamina oferă împreună majoritatea energiei necesare pentru creșterea celulelor tumorale [ 4 ].
Terapia metabolică cetogenă (KMT) devine recunoscută ca o strategie terapeutică complementară sau alternativă eficientă pentru gestionarea cancerului [ 5 – 7 ]. Nebeling și colab. a constatat că un KD constând din trigliceride cu lanț mediu a oferit un management pe termen lung al astrocitoamelor pediatrice, îmbunătățind în același timp starea nutrițională a pacienților [ 8 ]. Descoperirile în astrocitomul pediatric uman au fost confirmate într-un model experimental de șoarece de astrocitom folosind o rozătoare KD pe bază de untură [ 9 ].
Seyfried și colab. a demonstrat, de asemenea, că restricția energetică alimentară și KD restricționate care scad glicemia în timp ce cresc corpii cetonici din sânge au efecte anti-tumorale și anti-angiogenice în mai multe modele experimentale de șoareci de tumori cerebrale [ 10 ]. Sprijin suplimentar pentru această terapie metabolică a cancerului a fost obținut pentru glioblastomul uman [ 11-13 ]. În acest studiu, descriem evoluția favorabilă a unui pacient diagnosticat cu cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC) cu caracteristici neuroendocrine și metastază cerebrală, căruia i s-a administrat un KD timp de trei luni după finalizarea radioterapia și chimioterapie.
Un bărbat dreptaci în vârstă de 54 de ani a prezentat dureri de cap, amețeli, ataxie la mers, vărsături și vedere încețoșată cu o săptămână înainte de internare, pe 30 decembrie 2007. O tomografie computerizată (CT) a creierului obținută în camera de urgență a dezvăluit leziuni metastatice multiple în cerebelul stâng, lobul temporal drept și lobii frontali bilateral (Figura(Figura 1).1). Istoricul medical al pacientului nu a fost remarcabil, dar acesta a fumat intens (patru până la cinci pachete/zi) timp de 36 de ani. Analiza imagistică a fost efectuată pentru a dezvălui leziunea primară. O scanare CT toracică a evidențiat o masă de 6,0 cm × 3,0 cm în lobul drept sus (Figura(Figura 2),2), iar biopsia pulmonară a fost compatibilă cu NSCLC cu caracteristici neuroendocrine (Figura(Figura 3).3). Imaginile de stadializare nu au arătat niciun alt ganglion limfatic sau boală metastatică.
figura 1
Tomografia computerizată a creierului la 31 decembrie 2007.
Imagini axiale medii post-contrast care afișează metastaze intracraniene ca leziuni asemănătoare masei de densitate scăzută, cu intensificare heterogenă sau în formă de inel și edem perifocal în emisfera cerebeloasă stângă (A), lobul temporal drept (B) și lobii frontali bilaterali (C, D). Dimensiunea leziunii metastatice în lobul frontal drept (D) este de 5,5 cm × 6,2 cm cu edem vasogen perifocal, efect de masă către cornul frontal al ventriculului lateral drept și deplasare a liniei mediane spre stânga.
Figura 2
Tomografia computerizată toracică la 31 decembrie 2007.
Imagini axiale toracice (țesuturi moi și ferestre pulmonare) care dezvăluie o masă de 6 cm × 3 cm în lobul superior drept (segmentul apical și posterior) al plămânului fără ganglioni limfatici și niște micronoduli în lobul superior și mediu.
Figura 3
Patologia tumorii primare.
A: Imunocolorare pentru cromogranina AX200. Colorația citoplasmatică pozitivă indicând diferențierea neuroendocrină a celulelor neoplasmatice (NSCLC cu caracteristici endocrine).
B: Hematoxilină-eozină (mărire originală ×200). O parte a tumorii primare care dezvăluie celule de tip neuroendocrin cu raport mare nuclear-citoplasmă, pleomorfism și model de creștere solidă (săgeți), caracteristici ale neoplasmului neuroendocrin malign de grad înalt (NSCLC).
NSCLC: cancer pulmonar fără celule mici
Pacientul a primit radioterapie pe tot creierul (3.000 Gy în 10 ședințe zilnice) din 24 ianuarie 2008 până în 7 februarie 2008. Nu s-a efectuat radioterapie la plămâni. Chimioterapia cu paclitaxel/carboplatină a fost furnizată din 3 martie 2008 până în 17 iunie 2008. Pacientul a primit șase cicluri de chimioterapie cu paclitaxel (175 mg/m 2 ) și șase cicluri de ASC carboplatină la fiecare 21 de zile și a prezentat o toleranță bună. Un KD a fost inițiat în iunie 2008 în timpul fazei de urmărire după finalizarea chimioterapiei și radiațiilor. În acest moment, chimioterapia și radiațiile nu au avut niciun efect asupra reducerii leziunilor tumorale primare și secundare.
KD a fost administrat ca terapie alternativă complementară în încercarea de a stabiliza progresia bolii. Dieta a fost începută cu un raport cetogenic 1:1 și a ajuns treptat la 3:1. Dieta a fost adaptată modelelor de dietă mediteraneană datorită stării agravate a pacientului din cauza bolii și chimioterapiei pentru a evita efectele secundare suplimentare. Acest model de dietă este mai blând decât clasicul KD nord-american-nord-vestul european. Un exemplu de dietă aplicată în forma sa finală (3:1) este prezentat în tabelTabelul 11.
tabelul 1
Plan zilnic de dietă cetogenică restricționată.
Pacientul a ales trei mese în fiecare zi din cinci opțiuni de masă (mese AE).
CifreFigurile44–-99arată prima scanare CT a creierului după terminarea radioterapiei și chimioterapiei, precum și evoluția până la ultima scanare CT cerebrală de urmărire, scanare CT toracică și scanare prin rezonanță magnetică cerebrală (RMN) la 10,5 ani după inițierea KD. Nu au fost observate efecte adverse grave în timpul terapiei KD. Pacientul a dezvoltat pietre la rinichi în iunie 2011, care au fost îndepărtate cu ușurință prin litotripsie.
Figura 4
Tomografia computerizată a creierului pe 8 iulie 2008. Imagini CT axiale plus mediu de contrast.
În emisfera cerebeloasă stângă, există o leziune mică, de densitate scăzută, fără ameliorare mediu post-contrast și fără edem perifocal sau efect de masă (A). Reducerea dimensiunii leziunii lobului frontal drept de la 5,5 cm × 6,2 cm la 4 cm × 2,7 cm, fără edem perifocal sau efect de masă asupra ventriculului drept (BD). Fără leziuni stângi în lobul frontal stâng și lobul temporal drept.
Figura 5
Tomografia computerizată a creierului pe 7 octombrie 2009.
Imaginile axiale post-contrast care dezvăluie o reducere suplimentară a dimensiunii leziunii lobului frontal drept la 1,9 cm × 1 cm. Imaginile afișează calcificarea focală la locul metastazei anterioare, fără amplificare sau edem perifocal (săgeți orizontale). Zonă de densitate scăzută din spatele calcificării cu expansiune mică a corpului ventriculului lateral ipsilateral din cauza gliozei (săgeți verticale).
Figura 6
Tomografia computerizată toracică pe 7 octombrie 2009.
Imagini axiale (ferestre de densitate ale plămânilor și țesuturilor moi) care arată o reducere a masei lobului superior drept.
Figura 7
Tomografia computerizată a creierului pe 7 ianuarie 2011.
Imagini axiale post-contrast care dezvăluie o zonă cu densitate scăzută în fața cornului frontal drept (A) și calcificare în lobul frontal drept, fără modificarea dimensiunilor leziunii și fără îmbunătățire (B, C). Nu sunt relevate alte leziuni focale.
Figura 8
Imagistica prin rezonanță magnetică a creierului pe 10 ianuarie 2018.
Leziuni gliotice și calcificate ale lobului frontal drept. Nu sunt dezvăluite alte leziuni.
Figura 9
Tomografia computerizată toracică pe 13 iunie 2018.
Constatări stabile ale plămânilor.
Pe parcursul terapiei KD, nivelurile de glucoză au rămas la 60 până la 70 mg/dL (3,3-3,9 mmol/L), în timp ce nivelurile de cetone au fost crescute la aproximativ 2 mmol/L. Aceste valori ale glucozei și cetonelor au produs un indice de glucoză-cetonă (GKI) de aproximativ 1,8, indicând un nivel terapeutic ridicat de cetoză. Greutatea corporală a pacientului a rămas relativ stabilă pe parcursul perioadei de tratament cu KD de 10 ani (greutatea sa inițială a fost de 87 kg, iar greutatea sa finală a fost de 82 kg). Mai mult, în aceeași perioadă, profilul lipidemic al pacientului a fost stabil fără apariția vreunei dislipidemii. MasaMasa 22oferă un rezumat al progresiei tumorii, al tipului de KD și al aportului caloric zilnic în raport cu cetonă, glucoză, lipide și greutate. KD a fost întreruptă la 10 ani după inițierea dietei (2018), deoarece pacientul a dezvoltat dislipidemie (colesterol > 280 mg/dL, trigliceride > 300 mg/dL). Au trecut aproape patru ani de când pacientul a oprit KD și rămâne sănătos, fără nicio dovadă de recidivă a tumorii.
masa 2
Influența dietei ketogenice asupra creșterii tumorii metastatice și a metaboliților energetici circulanți la un pacient cu cancer pulmonar fără celule mici.
C-CT: tomografie computerizată toracică; B-CT: tomografie computerizată a creierului; B-MRI: imagistica prin rezonanță magnetică cerebrală; Glu: niveluri de glucoză a jeun (mg/dL); KB: cetone în sânge (mmol/L); Cho: colesterol (mg/dL), HDL-cho: colesterol cu lipoproteine cu densitate mare (mg/dL); LDL-cho: colesterol cu lipoproteine cu densitate joasă (mg/dL); Tri: trigliceride (mg/dL); W: greutatea pacientului; DCI: aport caloric zilnic; KDR: raportul dieta ketogenă reprezentat ca grăsimi:carbohidrați + proteine
Rapoartele anterioare de caz au arătat că KD poate fi eficient în gestionarea cancerului cerebral primar la copii și adulți [ 8 – 12 ]. Cu toate acestea, din cunoștințele noastre, niciun studiu de caz anterior nu a descris un efect terapeutic al unui KD împotriva cancerului cerebral metastatic sau secundar. Am încercat să abordăm cauza evoluției favorabile a bolii la pacientul nostru. Răspunsul favorabil la terapie la acest pacient ar fi putut fi un efect al terapiei convenționale, al terapiei KD sau al unei combinații a acestor efecte.
NSCLC este o tumoare neuroendocrină pulmonară foarte agresivă, iar pacienții afectați au, în general, un prognostic semnificativ mai rău decât pacienții cu carcinoame cu celule mari, chiar și în stadiul 1 al bolii [ 14 , 15 ]. Mai mult decât atât, s-a stabilit puțin cu privire la o strategie standard de tratament pentru acest tip de cancer clinic avansat. Managementul creșterii nu este în general observat după chimioterapie și radioterapie [ 16 , 17 ]. În mod remarcabil, creșterea tumorii pacientului, inclusiv metastazele cerebrale, a fost stabilizată și chiar diminuată la aproximativ un an după terminarea tratamentului standard și mult timp după. Singura intervenție terapeutică în această perioadă a fost KD. Prin urmare, este posibil ca dieta să fi fost parțial responsabilă pentru îmbunătățirea pacientului.
Efectul benefic de mai sus al KD este susținut și de faptul că nu a fost observat niciun efect asupra evoluției bolii în ultima perioadă în care pacientul a primit terapie convențională. Este important de menționat că nivelurile normale scăzute de glucoză ar fi putut contribui, de asemenea, în parte la creșterea restricționată a tumorii la pacientul nostru. Studiile anterioare la șoareci și oameni cu cancer cerebral au arătat că nivelurile scăzute de glucoză din sânge sunt asociate cu o rată redusă de creștere a tumorii cerebrale și o supraviețuire mai bună, în timp ce glucoza crescută sau hiperglicemia contribuie la creșterea rapidă a tumorii și la supraviețuirea slabă a pacientului [ 9 , 18 ]. Glicemia crescută este, de asemenea, un factor de risc pentru cancerul de sân și NSCLC [ 19 ]. Este probabil ca combinația atât a nivelurilor reduse de glucoză, cât și a nivelurilor crescute de cetone să contribuie la gestionarea tumorii, așa cum a fost descris anterior [ 8 , 19 ].
Un alt punct interesant este profilul lipidemic al pacientului. Pacientul a dezvoltat dislipidemie numai după 10 ani pe KD 3:1 fără dovezi de recidivă tumorală. La prima vedere, această observație ar putea fi corelată cu faptul că tumora nu mai era activă. Cu toate acestea, vor fi necesare studii suplimentare pentru a determina originea dislipidemiei în urma tratamentului pe termen lung al pacienților cu cancer cu KMT.
Acest raport de caz oferă speranța că KD ar putea îmbunătăți rezultatele clinice pentru unii pacienți cu NSCLC. Scăderea tumorii, timpul de supraviețuire, îmbunătățirea spectaculoasă a condiției fizice și restabilirea atitudinilor zilnice sunt încurajatoare pentru aplicarea ulterioară a acestei abordări terapeutice la un număr mai mare de pacienți.
Conținutul publicat în Cureus este rezultatul experienței clinice și/sau cercetărilor efectuate de persoane sau organizații independente. Cureus nu este responsabil pentru acuratețea științifică sau fiabilitatea datelor sau concluziilor publicate aici. Tot conținutul publicat în Cureus este destinat numai în scopuri educaționale, de cercetare și de referință. În plus, articolele publicate în Cureus nu ar trebui să fie considerate un substitut adecvat pentru sfatul unui profesionist calificat în domeniul sănătății. Nu neglijați și nu evitați sfaturile medicale profesionale din cauza conținutului publicat în Cureus.
Autorii au declarat că nu există interese concurente.
Dirijarea metabolismului energetic în cancerul cerebral: revizuire și ipoteză. Seyfried TN, Mukherjee P. Nutr Metab (Londra) 2005; 2:30 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]2.
Despre originea celulelor canceroase. Warburg O. Știință. 1956; 123 :309–314. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3.
Dieta ketogenă și metabolismul cerebral al aminoacizilor: relație cu efectul anticonvulsivant. Yudkoff M, Daikhin Y, Melø TM, Nissim I, Sonnewald U, Nissim I. Annu Rev Nutr. 2007; 27 :415–430. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]4.
Aplicarea sintezei dovezilor bayesiene la modelarea efectului terapiei ketogenice asupra supraviețuirii pacienților cu gliom de grad înalt. Klement RJ, Bandyopadhyay PS, Champ CE, Walach H. Theor Biol Med Model. 2018; 15:12 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]6.
Dieta ketogenă în tratamentul cancerului – unde ne aflăm? Weber DD, Aminzadeh-Gohari S, Tulipan J, Catalano L, Feichtinger RG, Kofler B. Mol Metab. 2020; 33 :102–121. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]7.
Luarea în considerare a terapiei metabolice ketogenice ca o abordare complementară sau alternativă pentru gestionarea cancerului de sân. Seyfried TN, Mukherjee P, Iyikesici MS, Slocum A, Kalamian M, Spinosa JP, Chinopoulos C. Front Nutr. 2020; 7:21 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]8.
Efectele unei diete ketogenice asupra metabolismului tumoral și stării nutriționale la pacienții oncologici pediatrici: două rapoarte de caz. Nebeling LC, Miraldi F, Shurin SB, Lerner E. J Am Coll Nutr. 1995; 14 :202–208. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9.
Rolul glucozei și corpiilor cetonici în controlul metabolic al cancerului cerebral experimental. Seyfried TN, Sanderson TM, El-Abbadi MM, McGowan R, Mukherjee P. Br J Cancer. 2003; 89 :1375–1382. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]10.
Suplimentarea cu cetonă scade viabilitatea celulelor tumorale și prelungește supraviețuirea șoarecilor cu cancer metastatic. Poff AM, Ari C, Arnold P, Seyfried TN, D’Agostino DP. Int J Cancer. 2014; 135 :1711–1720. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]11.
Managementul glioblastomului multiform la un pacient tratat cu terapie metabolică ketogenă și standard de îngrijire modificat: o urmărire de 24 de luni. Elsakka AM, Bary MA, Abdelzaher E, Elnaggar M, Kalamian M, Mukherjee P, Seyfried TN. Nutră față. 2018; 5:20 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12.
Contribuția corpilor cetonici la inhibiția glicolitică pentru tratamentul glioblastomului adult și pediatric. Vallejo FA, Shah SS, de Cordoba N, et al. J Neurooncol. 2020; 147 :317–326. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13.
Tratamentul pacienților cu gliom cu diete cetogenice: raportul a două cazuri tratate cu un protocol de dietă cetogenă cu restricții energetice aprobat de IRB și trecerea în revistă a literaturii de specialitate. Schwartz K, Chang HT, Nikolai M și colab. Cancer Metab. 2015; 3 :3. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]14.
Eficacitatea chimioterapiei pe bază de platină după radiații craniene la pacienții cu metastaze cerebrale din cancer pulmonar fără celule mici. Kim DY, Lee KW, Yun T și colab. Oncol Rep. 2005; 14 :207–211. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15.
Carcinom neuroendocrin cu celule mari: o formă agresivă de cancer pulmonar fără celule mici. Battafarano RJ, Fernandez FG, Ritter J, Meyers BF, Guthrie TJ, Cooper JD, Patterson GA. J Thorac Cardiovasc Surg. 2005; 130 :166–172. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16.
Răspunsuri clinice ale carcinomului neuroendocrin cu celule mari de plămâni la chimioterapia pe bază de cisplatină. Yamazaki S, Sekine I, Matsuno Y, et al. Cancer de plamani. 2005; 49 :217–223. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17.
Rolul chimioterapiei și al receptorilor tirozin kinazelor KIT, PDGFRalfa, PDGFRbeta și Met în carcinomul neuroendocrin pulmonar cu celule mari. Rossi G, Cavazza A, Marchioni A, et al. J Clin Oncol. 2005; 23 :8774–8785. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18.
Asocierea dintre hiperglicemie și supraviețuire la pacienții cu glioblastom nou diagnosticat. Derr RL, Ye X, Islas MU, Desideri S, Saudek CD, Grossman SA. J Clin Oncol. 2009; 27 :1082–1086. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]19.
Deprivarea de glucoză folosind 2-deoxiglucoză și acarboză induce stres oxidativ metabolic și apoptoză la femelele de șoareci care poartă cancer de sân. Obaid QA, Khudair KK, Al-Shammari AM. Biochimie. 2022; 195 :59–66. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Publicat: 5 ianuarie 2023(Acest articol aparține Secțiunii Terapia Cancerului )
Rezumat simplu
Există un mare decalaj în cunoștințele în rândul comunității oncologice despre utilizarea hipertermiei moderate în managementul cancerului. Această revizuire oferă o privire de ansamblu asupra datelor clinice privind utilizarea hipertermiei loco-regionale și superficiale în managementul adjuvant al cancerelor. Este actualizat folosind dovezi de nivel superior din studii prospective, comparative și meta-analize. Metodologia și rezultatele sunt rezumate și tabulate în funcție de tipul tumorii pentru o referire ușoară.
Abstract
Terapia regională cu hipertermie (RHT) este un tratament care aplică căldură moderată tumorilor în încercarea de a potența efectele tratamentelor oncologice și de a îmbunătăți răspunsurile. Deși este folosit de mulți ani, mecanismele de acțiune nu sunt pe deplin înțelese. Practicile eterogene, asigurarea slabă a calității, dovezile clinice contradictorii și lipsa de familiaritate au împiedicat utilizarea acestuia. În ciuda acestui fapt, mai multe centre îi recunosc potențialul și l-au adoptat în protocoalele lor standard de tratament. În ultima vreme, au fost aduse îmbunătățiri tehnice semnificative și există un număr tot mai mare de dovezi care ar putea revoluționa utilizarea acestuia. Revizuirea noastră narativă își propune să rezumă dovezile din studiile prospective publicate recent și să prezinte efectele clinice ale RHT atunci când sunt adăugate la tratamentele standard pentru cancer. În total, 31 de studii cu dovezi de calitate superioară în diferite subsite-uri sunt discutate aici. Deși nu toate aceste studii sunt dovezi de nivel 1, beneficiile RHT moderate în îmbunătățirea controlului local al tumorii, rezultatele supraviețuirii și scorurile calității vieții au fost observate în diferitele subsite-uri ale cancerului, cu o creștere minimă a toxicității. Această lucrare poate servi ca referință atunci când luăm în considerare această tehnică pentru indicații specifice.
Hipertermia terapeutică (HT) cuprinde aplicarea căldurii în locații vizate pentru a crește răspunsul terapeutic al tratamentelor oncologice. Diverse metode de încălzire includ direct (de exemplu, patul de apă intracavitar și întregul corp), infraroșu, perfuzional (de exemplu, perfuzie izolată a membrelor, intravezicală și intraperitoneală), nanoparticule, ultrasunete și radiații regionale de radiofrecvență (RF) [1 ] . HT moderată este de obicei descrisă la un interval de 39-44 ° C, iar efectele sale biologice au fost rezumate anterior și descrise în Figura 1 [ 2 , 3 , 4 ].
Figura 1. Mecanismele biologice ale hipertermiei.Cu mecanismele propuse, ar trebui să existe sinergie cu tratamentele convenționale, cum ar fi radioterapia (RT), chimioterapia (CT) și imunoterapia. Din păcate, deși au fost raportate rezultate pozitive [ 5 , 6 ], datele clinice solide rămân evazive și afectate de studiile negative timpurii [ 7 , 8 , 9 ]. Practicienii pasionați de HT susțin că motivele pentru progresul împiedicat în acest domeniu nu sunt lipsa de eficacitate, ci lipsa finanțării, accesul limitat, toleranța mai slabă a tehnologiei mai vechi, lipsa proceselor de asigurare a calității, monitorizarea slabă a temperaturii și practicile eterogene [1] . , 6 , 10 , 11 ].Pentru a promova domeniul, s-au format grupuri internaționale precum Societatea Europeană de Oncologie Hipertermică (ESHO) și Societatea de Medicină Termală (STM), cu scopul de a promova cunoștințele științifice și de a facilita cercetarea cooperativă. Ghidurile de asigurare a calității [ 12 , 13 , 14 , 15 ] au fost, de asemenea, publicate în ultimul deceniu, pentru a oferi standardizări tehnice pentru aplicațiile clinice ale RHT. Acestea servesc pentru a asigura utilizarea adecvată a hipertermiei regionale (RHT) și pentru a stabili standarde de tratament pentru a îmbunătăți rezultatele clinice.Tehnologia RHT folosește un sistem capacitiv sau radiativ [ 16 ], prin care antenele sunt aplicate extern pe o regiune țintă. Undele radio sau microunde electromagnetice neionizante, folosind diferite frecvențe și energie, sunt direcționate către tumoră, unde energia este depusă și transformată în căldură. Distribuția căldurii este calculată și temperaturile țintă sunt monitorizate în timp real de sonde termometrice minim invazive. O creștere adecvată a temperaturii este importantă pentru a obține un rezultat clinic bun și o relație doză-efect a fost raportată în multe studii [ 17 , 18 , 19 ]. Dozimetria termică este, astfel, cuantificată prin temperatură și durată și exprimată în minute echivalente cumulate la o temperatură de 43 °C (CEM43) [ 20 ] și T X , care reprezintă temperatura depășită de X% din punctele intratumorale. O variație a RHT, cunoscută sub numele de electrohipertermie modulată (mEHT), utilizează încălzirea neomogenă și se presupune că vizează selectiv celulele canceroase. Se pretinde că acest lucru cauzează destabilizarea suplimentară a membranelor celulare maligne și este destul de popular în utilizare [ 21 ].În ultimele decenii, îmbunătățirile de inginerie, protocoalele de tratament și o mai bună înțelegere a fiziologiei termice au avansat RHT. Din păcate, rămâne obscur în comunitatea generală de oncologie. În acest articol, trecem în revistă și rezumăm dovezile clinice disponibile la nivel superior care au fost publicate din 2000 pentru a oferi o referință clinică actualizată cu privire la utilizarea RHT cu tratamentele contemporane pentru cancer.
2. Metoda
A fost efectuată o revizuire a literaturii folosind PUBMED pe articole care au inclus RHT aplicat extern, concentrat și moderat. Au fost utilizate numai articole în limba engleză cu text integral din studii prospective, comparative, meta-analize și recenzii sistematice cu o dată de publicare din ianuarie 2000 până în noiembrie 2022. Articolele la care se face referire și legături au fost incluse dacă este relevant. Studiile incluse în meta-analiză nu au fost re-prezentate pentru a evita duplicarea.
3. Rezultate
3.1. Cancer cervical
O revizuire sistematică Cochrane care a comparat RT numai cu HT + RT a fost efectuată de Lutgens [ 22 ]. Au fost analizate un total de 6 studii randomizate controlate (RCT) [ 7 , 23 , 24 ,25 , 26 , 27 , 28 ] care au cuprins 487 de pacienți cu cancer de col uterin local avansat (LACC). În total, 74% dintre pacienți erau în stadiul IIIB FIGO. Rata de răspuns complet (RC) (risc relativ (RR) 0,56; p < 0,001), rata de recurență locală (raportul riscurilor (HR) 0,48; p < 0,001) și supraviețuirea globală (OS) (HR 0,67; p = 0,05) au fost semnificativ mai bine cu HT + RT combinate. Nu s-a observat nicio diferență semnificativă în toxicitatea acută asociată tratamentului (RR 0,99; p = 0,99) sau toxicitatea tardivă de grad 3-4 (RR 1,01; p = 0,96). În 2016, o altă meta-analiză [ 29 ] folosind date actualizate ale studiului [ 7 , 23 , 24 , 25 , 26 , 27 ] a arătat îmbunătățiri continue ale CR (+22,1%) și controlului loco-regional (LRC) (+23,1%) cu HT; cu toate acestea, avantajul de supraviețuire (+8%) nu a mai fost semnificativ.O meta-analiză a rețelei (NMA) din 2019 realizată de Datta a comparat eficacitatea și siguranța a 13 tehnici de intervenție diferite pentru LACC [ 30 ]. 9894 de pacienți au fost analizați în 59 de studii, inclusiv 1 studiu care a comparat HT + CTRT vs. CTRT [ 31 ], 1 studiu care a comparat HT + RT vs. CTRT [ 32 ] și 4 studii care au comparat HT + RT vs. RT [ 23 , 24 , 25 , 26 , 33 ]. A fost efectuată o analiză a suprafeței corespunzătoare sub curba de clasare cumulativă (SUCRA) pentru a clasifica în mod obiectiv opțiunile de tratament. Primele trei intervenții pentru LRC pe termen lung au fost următoarele: HT + RT, CTRT + CT adjuvant și HT + CTRT. Primele trei intervenții pentru OS au fost următoarele: CTRT (cisplatină la 3 săptămâni), HT + CTRT și CTRT (nu cisplatină). Cele mai bune trei opțiuni de tratament pentru toate obiectivele (OS, LRC, grad ≥3 morbiditate acută și tardivă) au fost HT + RT, HT + CTRT și CTRT (cisplatină la 3 săptămâni).Mai recent, Yea a efectuat o meta-analiză comparând radicalul HT + CTRT față de CTRT singur [ 34 ]. În plus, 2 RCT [ 31 ,35 ] au inclus 536 de pacienți cu LACC. Ambele încercări au folosit un dispozitiv de încălzire capacitiv RF (dispozitiv Thermotron RF-8 și NRL-004). Harima a raportat o CR mai bună cu HT în studiul său (odds ratio (OR) 3,993; p = 0,047), deși îmbunătățirile OS, supraviețuirea fără boală (DFS) și supraviețuirea locală fără recădere (LRFS) nu au fost semnificative [ 31 ]. Wang a raportat o îmbunătățire a OS ( supravietuire overall) pe 5 ani (81,9% față de 72,3%, p = 0,04), deși LRFS nu a fost îmbunătățit semnificativ [ 35 ]. În datele studiului combinat, OS pe 5 ani (HR 0,67; p = 0,03) a fost mai bun în grupul care a primit HT, deși îmbunătățirea LRFS a rămas nesemnificativă statistic (HR 0,74; p = 0,16) [ 34 ]. Ratele de toxicitate nu au fost diferite între brațe. Printre pacienții care au primit HT, un CEM43T90 mai mare (≥1 min) a fost asociat cu LRFS mai bun [ 17].Un RCT de fază III în desfășurare care a comparat mEHT + CTRT față de CTRT pentru 210 pacienți cu LACC a fost raportat [ 36 ]. mEHT a fost administrat de un dispozitiv EHY2000 Oncothermia. La 6 luni, cotele de cote (OR) pentru realizarea controlului local al bolii (LDC) și LRFS au fost 0,39 ( p = 0,006) și respectiv 0,36 ( p = 0,002), favorizând mEHT + CTRT [ 36 ]. În plus, supraviețuirea fără boală (DFS) la 2 și 3 ani a fost îmbunătățită semnificativ de mEHT (HR 0,67; p = 0,017 și respectiv HR 0,70; p = 0,035). Cu toate acestea, OS la 3 ani nu a fost îmbunătățit semnificativ (HR 0,72; p = 0,74), cu excepția celor cu boală în stadiul III (HR 0,62; p = 0,040) [ 37 ]. În plus, 16,2% dintre participanții care au primit mEHT au raportat evenimente adverse (EA) de gradul 1-2 timpuriu (arsuri ale țesutului adipos, arsuri de suprafață și durere), care au fost rezolvate după 3 luni. Nu au fost raportate EI de grad ≥3. AE târzii dintre brațe au fost similare. La 6 săptămâni, grupul mEHT a raportat rezultate mai bune privind calitatea vieții (QoL) și scoruri mai bune de durere și oboseală la 3 luni [ 38 ]. QoL (în special funcția cognitivă și durerea) la 2 ani a fost îmbunătățită semnificativ în grupul mEHT. Analiza cost-eficientă a raportat mEHT+ CTRT ca fiind superior doar CTRT, reducând costul ridicat al bolii recurente sau progresive (PD) [ 37 ]. Interesant este că la 108 participanți care au suferit scanări PET/CT cu 18F-FDG înainte și la 6 luni după tratament, a fost observată o rezoluție metabolică (CMR) semnificativ mai completă în ganglionii limfatici (LN) avid PET inițiali în afara câmpului RT (24,1). % vs 5,6%; p = 0,013), sugerând o potențare a efectului abscopal cu mEHT [ 39 ].Pentru cancerele de col uterin recurente în pelvis după iradierea anterioară, Lee [ 40 ] a comparat doar CT cu CT + mEHT (EHY2000) într-o cohortă nerandomizată de 38 de pacienți. Rata generală de răspuns (ORR) sa îmbunătățit cu mEHT (72,2% față de 40%; p = 0,0461). Nu a fost observată nicio diferență în ceea ce privește OS sau toxicitate.Articolele despre cancerul de col uterin analizate mai sus sunt rezumate în Tabelul 1 . Subliniem, de asemenea, o revizuire recentă a lui Ijff et al. care oferă explicații și îndrumări suplimentare cu privire la utilizarea RHT în LACC [ 41 ].
Tabelul 1. HT la pacientele cu cancer de col uterin. Rezumatul articolelor revizuite.
3.2. Cancer mamar
Datta [ 41 ] a efectuat o meta-analiză a opt studii, comparând RT vs. HT + RT (cinci au fost RCT [ 8 , 42 ]) la 627 de paciente cu cancer de sân recurent locoregional. Îmbunătățirea CR a fost observată cu HT (60,2% față de 38,1%, RR 1,57; p < 0,0001). Datele de supraviețuire nu au fost raportate. Toxicitatea medie acută și tardivă de grad ¾ cu RT + HT a fost de 14,4% și, respectiv, 5,2%.Loboda a raportat la 200 de paciente cu cancer de sân în stadiul IIB–IIIA randomizate la CT neoadjuvant (NA) vs. NACT + HT [ 43 ]. HT electromagnetică a fost administrată folosind dispozitivul inductiv MagTherm. Pacienții care au avut HT au prezentat o reducere medie mai mare a dimensiunii tumorii primare (31,24% vs. 22,95%; p = 0,034), în timp ce ORR a crescut cu 15,9% ( p = 0,034) și regresia LN axilară s-a îmbunătățit cu 14,17% ( p = 0,034). 0,011). Volumul tumorii viabile post-tratament a fost mai mic dacă pacienții au primit HT, iar proporția femeilor eligibile pentru chirurgia de conservare a sânilor și reconstructivă a crescut cu 13,63%. OS la 10 ani a fost mai mare ( p = 0,009) la pacienții cărora li s-a efectuat NACT + HT.
3.3. Cancer de plamani
O AIEA multi-instituțională a efectuat RCT la 80 de pacienți cu cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC) LA, comparând RT + HT față de RT singur [ 44 ]. HT a fost administrat folosind dispozitivul capacitiv RF-8 Thermotron. Nu au existat diferențe semnificative între brațele pentru rata de răspuns local sau OS. Cu toate acestea, supraviețuirea locală fără progresie (PFS) a fost semnificativ mai bună cu HT ( p = 0,036; PFS la un an 29,0% vs. 67,5%) și toxicitatea a fost în general ușoară, fără toxicități tardive de gradul 3.Două RCT au raportat rezultate la pacienții cu NSCLC avansat refractar. Shen [ 45 ] a randomizat 80 de pacienți la HT + CT vs. numai CT. A fost folosit un dispozitiv HY7000 RF HT. Nu a fost observată nicio diferență în ratele de răspuns. Cu toate acestea, îmbunătățirile QoL au fost semnificativ mai bune în grupul HT + CT (82,5% față de 47,5%; p < 0,05),în special pentru ameliorarea durerii. Ou [ 46 ] a explorat eficacitatea vitaminei C intravenoase cu mEHT împotriva celor mai bune îngrijiri de susținere (BSC) la 97 de pacienți. Rata de control al bolii la 3 luni a fost mai bună în brațul experimental (42,9% vs. 16,7%; p < 0,05). S-a observat o SSP mediană prelungită (3 vs. 1,85 luni; p < 0,05) și OS (9,4 vs. 5,6 luni; p < 0,05) și s-au observat, de asemenea, scoruri QoL îmbunătățite cu mEHT. Explorarea markerilor inflamatori a arătat diferențe în nivelurile IL-6 și CRP după mEHT, deși TNFa a rămas neschimbat, sugerând un anumit efect imunitar.În ceea ce privește cancerul pulmonar cu celule mici (SCLC), Lee [ 47 ] a raportat rezultatele unui studiu prospectiv caz-control cu 31 de pacienți (23 CT + mEHT; 8 CT singur). mEHT a fost dat de un dispozitiv EHY2000. O rată de supraviețuire crescută semnificativ a fost observată cu mEHT ( p < 0,02).Articolele despre cancerul de sân și plămâni revizuite mai sus sunt rezumate în Tabelul 2 .
Tabelul 2. HT la pacientii cu cancer mamar si pulmonar. Rezumatul articolelor revizuite.
3.4. Cancerele esofagiene
Hu şi colab. [ 48 ] a efectuat o meta-analiză a 19 RCT (trei RCT [ 49 , 50 , 51 ] au avut texte complete disponibile), cuprinzând 1519 pacienți cu cancer esofagian local avansat. Pacienții au fost repartizați aleatoriu în grupuri HT + CTRT, CTRT și/sau RT. Comparația între HT + CTRT și CTRT a arătat rate de supraviețuire îmbunătățite la 1, 3, 5 și 7 ani (OR 1,79, 1,91, 9,99 și, respectiv, 9,49; p < 0,05) cu HT. Nu s-au observat diferențe în rata recurenței sau a metastazelor la distanță. HT + CTRT a fost semnificativ superior în ceea ce privește CR (OR 2,00; p < 0,00001) și ratele efective totale (TER) (OR 3,47; p < 0,00001). În mod surprinzător, toxicitățile gastro-intestinale observate au fost mai puține cu HT + CTRT, deși incidența pneumoniei cu radiații a fost similară.Comparând HT + CTRT față de RT singur, un avantaj semnificativ de supraviețuire a fost observat și cu HT după 1, 2, 3 și 5 ani (OR 3,20, 2,09, 2,43 și, respectiv, 3,47; p < 0,05 ) . Au fost înregistrate recidive mai mici (OR 0,39; p = 0,0001) și rate de metastază la distanță (OR 0,46; p = 0,003), pe lângă un CR (OR 2,12; p = 0,003) și TER (OR 4,8; p = 0,002). A existat, totuși, o tendință de toxicitate mai mare cu HT + CTRT.
3.5. Carcinom hepatocelular (HCC)
A fost efectuat un RCT de fază II de 80 de pacienți cu HCC primar avansat nerezecabil [ 52 ]. Pacienții au fost randomizați între grupurile de radiofrecvență HT + RT vs. RT singur. A fost folosit un sistem RF capacitiv. Normalizarea enzimelor hepatice și a nivelurilor de albumină s-a îmbunătățit mai mult cu HT ( p < 0,05). Eficiența terapeutică (CR, PR sau SD) la 3 luni a fost mai bună după HT (60,0% vs. 47,5%; p < 0,001). Recidiva la un an (27,5% vs. 40,0%; p < 0,001) și ratele mortalității (12,5% vs. 20,0%; p < 0,001) au fost, de asemenea, semnificativ reduse în grupul HT.
3.6. Cancer pancreatic
O revizuire sistemică a comparat adăugarea de HT la RT și/sau CT. Au fost analizate un total de 14 studii (niciunul nu a fost RCT), constând din 395 de pacienți cu LA sau cancer pancreatic metastatic [ 53 ]. O SG mediană mai lungă (11,7 față de 5,6 luni) și ORR mai bună (43,9% față de 35,3%) au fost raportate cu HT. Cele mai multe dintre toxicitățile raportate au fost ușoare, dar a existat un caz de arsuri grase subcutanate severe. În revizuire, a fost inclusă o cohortă comparativă prospectivă deschisă. În total, 68 de pacienți cu cancer pancreatic LA au fost tratați cu CTRT+/-HT [ 54 ]. OS mediană a fost mai bună cu HT (15 vs. 11 luni, p = 0,025) fără creșterea toxicității.
3.7. Cancer rectal
Un total de 137 de pacienți cu cancer rectal supuși CTRT NA au fost randomizați la RF HT (BSD 2000s) [ 55 ]. Nu a fost detectată nicio diferență statistică în chestionarul global „Indexul calității vieții gastrointestinale” la patru momente. Datele de răspuns sau de supraviețuire nu au fost raportate, iar în grupul HT a apărut o tendință de creștere a toxicității și a complicațiilor postoperatorii.O revizuire Cochrane [ 56 ] a RT+/−HT preoperatorie la pacienții cu cancer rectal LA a folosit 6 RCT care au cuprins 520 de pacienți [ 28 , 57 , 58 , 59 , 60 ]. OS la 2 ani a fost mai bun cu HT (HR 2,06; p = 0,001), dar această diferență a dispărut după o perioadă mai lungă (OS de 3, 4 și 5 ani). Ratele CR au fost mai mari cu HT (RR 2,81; p = 0,01). Toxicitatea acută nu a fost diferită între brațele de tratament. Datele tardive de toxicitate nu au fost raportate.Mai recent, a fost raportată o cohortă de 120 de pacienți cu cancer rectal LA care au primit NA CTRT+/-mEHT [ 61 ]. În brațul mEHT (EHY2000), doza mediană de RT a fost mai mică. Tumorile mai mari (>65 cm3 ) au prezentat o regresie îmbunătățită (31,6% vs. 0%; p = 0,024) și toxicitățile gastrointestinale au fost mai puține (64,5% vs. 87,9%; p = 0,01). Nu a fost observată nicio diferență în DFS, OS, LRRFS sau DMFS pe 2 ani.
3.8. Cancer anal
Ott [ 62 ] a raportat rezultatele a 112 pacienți consecutivi cu cancer anal în stadiul I-IV UICC care au primit CTRT. Un total de 50 de pacienți au primit HT radiativă suplimentară (BSD 2000-3D). La 5 ani de urmărire, OS (95,8% vs. 74,5%; p = 0,045), DFS (89,1% vs. 70,4%; p = 0,027), LRFS (97,7% vs. 78,7%; p = 0,006), iar ratele de supraviețuire fără colostomie (87,7% față de 69,0%; p = 0,016) au fost mai bune cu HT. Ratele de supraviețuire specifice bolii, regionale fără eșec și fără metastaze la distanță nu au fost diferite. HR ajustat pentru deces (0,25; p = 0,036) și recidivă locală (0,14;p = 0,06) s-au îmbunătățit cu HT. Cu excepția hematotoxicității, care a fost mai mare cu HT (66% vs. 43%; p = 0,032), toxicitățile raportate timpurii de gradul 3-4 au fost comparabile între brațele de tratament. Incidența reacțiilor adverse tardive a fost similară, cu excepția unei rate mai mari de telangiectazie în HT (38% vs. 16,1%; p = 0,009).Articolele despre cancerul esofagian, HCC, pancreatic și anorectal revizuite mai sus sunt rezumate în
Tabelul 3. HT la pacienții cu cancer gastrointestinal și hepato-pancreatic. Rezumatul articolelor revizuite.
3.9. Cancerele capului și gâtului (HNC) și carcinoame nazofaringiene (NPC)
Kang [ 63 ] a raportat rezultatele unui RCT de fază II folosind CTRT + HT în tratamentul a 154 de pacienți NPC N2/3. Pacienții au fost randomizați la microunde HT (Pingliang 778WR-L-4) la LN metastatic. La 3 luni post-tratament, CR LN cervical a fost mai bun (81,6% vs. 62,8%; p = 0,014) cu HT. Ratele LC de 5 ani (96,1% față de 76,9%; p = 0,001), DFS (51,3% față de 20,5; p = 0,001) și OS (68,4% față de 50,0%, p = 0,001) au fost îmbunătățite cu HT. Incidența dermatitei nu a fost semnificativ mai mare și nu s-au observat complicații severe la niciunul dintre pacienți în perioada de urmărire de 5 ani. La pacienții cărora li s-a administrat HT, ratele regresiei LN la 3 luni și 5 ani au fost mai bune dacă s-au administrat temperaturi mai ridicate (T90 ≥ 43 °C) sau 4-10 ședințe.Un alt RCT de fază II a comparat rezultatele a 83 de pacienți NPC care au avut CTRT+/-HT definitiv [ 64 ]. RF HT capacitiv a fost dat folosind aplicatoare HG-2000/NRL-002. Mediana DFS a fost mai bună cu HT (61 vs. 38 luni; p = 0,048). În plus, OS pe 3 ani a fost, de asemenea, îmbunătățit (73,0% față de 53,5%; p = 0,041). Scorurile QoL specifice NPC post-tratament au fost, de asemenea, mai bine conservate cu HT.O meta-analiză a evaluat rezultatele HT + RT față de RT singur în HNC [ 65 ]. Un total de 451 de cazuri din 6 studii [ 8 , 66 , 67 , 68 , 69 , 70 ] au fost incluse (cinci RCT; un studiu numai NPC). Nu s-a utilizat concomitent CT sau intervenție chirurgicală, iar doza de RT a fost variabilă. CR total a fost mai mare cu adăugarea de HT (39,6% față de 62,5%; OR 2,92; p = 0,001). Toxicitățile acute și tardive de gradul 3/4 au fost similare în ambele grupuri. Cinci studii au raportat rezultate de supraviețuire pe termen lung folosind diferite puncte finale. Pacienții s-au descurcat mai bine cu HT + RT. Cele mai lungi cifre de supraviețuire, așa cum au raportat Valdagni [ 68 ], au arătat o libertate îmbunătățită de 5 ani de recidivă locală (68,6% vs. 24,2%; p = 0,015) și OS (53,3% vs. 0%; p = 0,02) cu HT .Un RCT chinezesc multicentric de fază II a comparat inducerea CT + HT față de CT numai la 120 de pacienți cu carcinom cu celule scuamoase orale (OSCC) rezecabil LA [ 71 ]. A fost utilizat un sistem HT cu ultrasunete. Tratamentul a fost urmat de intervenție chirurgicală radicală și RT postoperatorie. Rata de răspuns clinic a fost mai bună cu HT (65,45% vs. 40,0%; p = 0,0088). DFS sa îmbunătățit (HR 0,5671; p = 0,0335), dar nu OS (HR 0,6022; p = 0,0551). Nu s-a observat nicio toxicitate neașteptată sau creșterea morbidității perioperatorii. O rată de toxicitate cutanată de gradul 1/2 de 3,33% a fost asociată cu HT. OS și DFS au fost asociate cu un răspuns clinic mai bun în analiza subgrupului.Articolele HNC și NPC discutate sunt rezumate în Tabelul 4 .
Tabelul 4. HT la pacienții cu cancer de cap și gât, inclusiv NPC. Rezumatul articolelor revizuite.
3.10. Sarcomul țesuturilor moi (STS)
Un total de 341 de pacienți cu STS localizat cu risc ridicat au fost randomizați la NACT+/−RHT (sistem BSD-2000) în EORTC 62961-ESHO 95 multicentric de fază III RCT [ 72 , 73 ]. Pacienții au fost stratificați în funcție de prezentare, centru și loc. La pacienții cu sarcoame ale extremităților, s-au observat răspunsuri la tratament mai mari (28,8% față de 12,7%; p = 0,002) și rate de rezecție R0 cu tratamentul combinat. În mod similar, au fost observate rate de răspuns mai bune în grupurile STS retroperitoneale și abdominale (34,7% vs. 15,6%; p = 0,034) [ 74 ]. Pacienții care au primit HT au avut LPFS mai bune (2 ani: 76% vs. 61%; HR 0,58; p = 0,003) și DFS (HR 0,70; p = 0,0011). În analiza per-protocol, grupul HT a avut OS mai bun (HR 0,66, p = 0,038) [ 73 ]. După urmăriri mai lungi (>11 ani), s-a observat o separare suplimentară a curbelor de supraviețuire. HT a îmbunătățit mediana LPFS (67,3 vs. 29,2 luni; RH = 0,65, p = 0,002), mediana DFS (7,4 vs. 33,3 luni; HR = 0,71, p = 0,01) și mediana (15,4 vs. 6,2 ani, HR = 0,73; p = 0,04) OS pe 5 ani (62,7% vs. 51,3%) și pe 10 ani (52,6% față de 42,7%). Beneficiul de supraviețuire al RHT a fost observat în toate subgrupurile. Cinci decese (3,1%) au fost atribuite tratamentului în grupul combinat față de două decese (1,2%) în grupul NACT singur [ 72 ]. Toxicitățile, de exemplu, leucopenia (gradul 3/4), au fost mai frecvente cu HT (77,6% vs. 63,5%; p = 0,005). EA de gradul 3-4 legate de HT au fost după cum urmează: 4,3% durere, 4,9% presiune în bolus și 0,6% arsuri ale pielii [ 73 ].Din 94 de pacienți cu STS retroperitoneal sau abdominal rezecat macroscopic, progresia precoce a avut loc la 10 pacienți (22,2%) tratați numai cu NACT față de niciunul cu RHT ( p < 0,001). În plus, LPFS pe 5 ani (56% față de 45%;p = 0,044) și DFS (34% față de 27%; p = 0,040) s-au îmbunătățit cu RHT. OS, morbiditatea perioperatorie și mortalitatea nu au fost diferite între brațe [ 74 ].Infiltratele imune din biopsiile la momentul inițial și după tratamentul de inducție au fost analizate la 109 pacienți. Limfocitele cu infiltrare tumorală ridicată (TIL) post-tratament s-au corelat cu LPFS mai bun. O asociere puternică între TIL-uri mari sau infiltrarea celulelor T CD8 și răspunsul tumoral a fost observată pentru pacienții care au primit RHT ( p = 0,02), dar nu și pentru control. S-a ajuns la concluzia că HT pare să amorseze micromediul tumoral, permițând probabil o activitate imună antitumorală îmbunătățită în STS cu risc ridicat [ 75 ].
3.11. Vezica urinara
Un RCT prospectiv multicentric olandez a fost efectuat la 101 pacienți cu cancer de vezică urinară invaziv muscular (MIBC), care au fost randomizați la RT vs. HT + RT [ 28 ]. HT a fost administrat folosind diferite sisteme RF radiative. Îmbunătățirea CR a fost observată cu HT (73% vs. 51%; p = 0,01). Cu toate acestea, la 3 ani, diferența de LC și OS era nesemnificativă.
3.12. Gliom
Într-un studiu prospectiv caz-control, 38 de pacienți cu glioblastom au fost supuși CTRT sau CTRT + HT [ 76 ]. HT a fost dat printr-un sistem capacitiv (Celsius 42+). Comparațiile RMN pre-( V1 ) și post-( V2 ) tratament au arătat îmbunătățiri ale reducerii tumorii (raportul ( V2 / V1 ) 1,12 față de 0,66 la 6 luni) în favoarea HT. OS la 15 luni și schimbarea scorului de performanță nu au fost semnificativ diferite între grupuri. HT a fost bine tolerată fără efecte adverse semnificative.Articolele STS, Cancerul vezicii urinare și Glioame discutate mai sus sunt rezumate în Tabelul 5 .
Tabelul 5. HT la pacienții cu sarcom de țesut moale, cancer de vezică urinară și gliom. Rezumatul articolelor revizuite.
3.13. Paliativ
În total, 108 pacienți cu leziuni superficiale incurabile ❤ cm de la suprafață au fost randomizați la RT+/-HT [ 77 ]. HT a fost administrat folosind aplicatoare cu bandă spirală pentru microunde. CR sa îmbunătățit cu HT (66,1% față de 42,3%; OR 2,7, p = 0,02). Pacienții iradiați anterior au avut cel mai mare câștig incremental în CR (68,2% față de 23,5%). HT a fost în general bine tolerată, dar a fost observată o parte mai mare a toxicității arsurilor cutanate de gradul 1-3 (46% față de 5,7%), un pacient având o arsură cutanată de gradul trei. Nu a fost observat niciun beneficiu pentru OS.Un studiu chinezesc a comparat mEHT local (EHY2000) în combinație cu medicamentele tradiționale chinezești (TCM) față de controlul chemoinfuziei intraperitoneale (IPCI) pentru ameliorarea carcinomatozei peritoneale cu ascita malignă (PCMA) [78 ] . Un total de 260 de pacienți au fost randomizați între cele 2 brațe. În brațul experimental, ORR superioară (77,69% față de 63,85%; p < 0,05), scoruri QoL (48,23% față de 32,3%; p < 0,05) și rate mai mici de reacții adverse (2,3% față de 12,3%; p < 0,05 ). ) au fost observate. Toate EA au fost de gradul 1. Nu au fost raportate date de supraviețuire.Mai mult, 103 pacienți cu metastaze hepatice multiple de la cancer de sân au fost repartizați la CT+/-RHT (MagTherm) [ 79 ]. Eficacitatea terapeutică mai mare (PR + SD) (75,9% vs. 42%, p < 0,01) și scoruri QoL au fost notate cu RHT. Timpul median până la progresie a fost prelungit cu RHT (8,51 vs. 4,32 luni; < 0,05) și nu au fost raportate reacții adverse grave.Un total de 57 de pacienți cu metastaze osoase dureroase au fost randomizați la RT (30Gy/10#) +/-HT (Thermotron RF-8) într-un RCT de fază III [80 ] . Răspunsurile complete de durere îmbunătățite (37,9% față de 7,1%; p = 0,006) și durabilitatea controlului durerii (28 zile față de neatins (NR); p < 0,001) au fost observate cu HT. QoL s-a îmbunătățit în prima lună, dar nu și în a treia lună. Nu au fost observate modificări ale toxicității cutanate sau de grad ≥3. Cu toate acestea, 48,3% au raportat dureri ușoare de încălzire și 20,6% au avut temperaturi crescute ale corpului, care au fost rezolvate la scurt timp după. Pacienții obezi au avut mai multe șanse de a prezenta indurare a grăsimii subcutanate. Studiul a fost oprit în urma analizei intermediare din cauza eficacității clinice semnificative și a recrutării lente.Articolele paliative discutate mai sus sunt rezumate în Tabelul 6 .
Tabelul 6. HT pentru pacienții cu paliație. Rezumatul articolelor revizuite.
4. Discutie
Un total de 31 de articole care au folosit RHT în diferite tipuri de cancer sunt revizuite aici. Acestea includ 9 recenzii sistematice și meta-analize și 22 de studii prospective (16 studii randomizate) publicate între ianuarie 2000 și noiembrie 2022. Studiile înainte de 2000, deși informative, nu au fost revizuite, deoarece practicile lor de tratament pot să nu fie actuale și aplicabile. Studiile retrospective și seriile de cazuri, deși importante, nu au fost, de asemenea, incluse în revizuirea noastră, din cauza riscului inerent de părtinire de confuzie.În aceste studii, HT a fost implementat folosind o varietate de tehnologii și setări. Cu toate acestea, o tendință generală de îmbunătățire a efectelor terapeutice, cum ar fi răspunsul tumorii, ratele de control local și rezultatele QoL (în special durerea), poate fi observată atunci când RHT este adăugată la tratamentele standard. În mod liniștitor, ratele generale de toxicitate severă nu sunt crescute. Cu toate acestea, toxicitățile cutanate sau durere de grad scăzut și temporare au fost mai mari în mai multe studii.Este important că mai multe studii raportează, de asemenea, îmbunătățiri semnificative ale OS atunci când a fost folosit RHT. De exemplu, o meta-analiză realizată de Yea raportează îmbunătățirea OS pe 5 ani cu HT la pacienții cu LACC supuși CTRT radical [ 34 ]. Într-un RCT multinațional de fază III cu pacienți supuși CT NA pentru STS, OS median s-a mai mult decât dublat cu toxicități minime [ 72 ], ducând la includerea HT atât în ghidurile NCCN, cât și în ghidurile ESMO. Alte studii prezentate indică, de asemenea, potențialul utilizării RHT în monoterapie, ca stimulator imunitar și chiar permițând de-escaladarea tratamentului.Deși aceste constatări sunt încurajatoare, trebuie să fii circumspect atunci când interpretăm rezultatele. Mai multe dintre meta-analize au combinat studii care s-au întins pe o durată largă (inclusiv studii mai vechi înainte de 2000), folosind diferite tipuri de studii (observaționale și RCT) și au inclus date din studii care nu sunt disponibile public. Acest lucru ar putea duce la o eterogenitate semnificativă a cohortelor de pacienți și a intervențiilor, ceea ce poate compromite validitatea și aplicabilitatea rezultatelor. Există, de asemenea, riscul de părtinire a publicării. În ciuda acestui fapt, datele prezintă o estimare a efectului real.Limitările analizei noastre narative au fost că alte metode, cum ar fi HT pentru întregul corp și HT interstițială/intracavitară, nu au fost revizuite. Studiile de cohortă retrospective și cu un singur braț nu au fost, de asemenea, incluse. Metodologia studiilor raportate aici nu a fost, de asemenea, evaluată oficial pentru calitate și rezultatele nu au fost sintetizate, ceea ce ne împiedică să tragem concluzii ferme. Cu toate acestea, scopul revizuirii noastre este de a identifica și prezenta rapoarte de nivel superior care ar oferi oncologilor o privire de ansamblu asupra RHT în managementul adjuvant al cancerului.În concluzie, eficacitatea RHT ca adjuvant al tratamentelor moderne pentru cancer pare promițătoare. Este încurajator să observăm că există o cantitate din ce în ce mai mare de cercetări pe acest subiect, majoritatea rapoartelor prezentate aici fiind publicate în ultimul deceniu. Deși limitate, există unele dovezi clinice de înaltă calitate că RHT oferă beneficii în anumite scenarii și sunt necesare mai multe RCT.
Contribuții ale autorului
BSHC: Conceptualizare, Curare a datelor, Metodologie; Scriere—Ciornă originală. SZH: Validare; Scriere—Ciornă originală. HQT, MLKC și JKLT: Scriere — revizuire și editare. Toți autorii au citit și au fost de acord cu versiunea publicată a manuscrisului.
Finanțarea
Această cercetare nu a primit finanțare externă.
Conflicte de interes
Autorii nu declară niciun conflict de interese.
Abrevieri
AE
Eveniment advers
BSC
Cea mai bună îngrijire de susținere
CEM43
Minute echivalente cumulate la o temperatură de 43 °C
Hannon, G.; Tansi, F.L.; Hilger, I.; Prina-Mello, A. The Effects of Localized Heat on the Hallmarks of Cancer. Adv. Ther.2021, 4, 2000267. [Google Scholar] [CrossRef]
Hegyi, G.; Szigeti, G.P.; Szász, A. Hyperthermia versus Oncothermia: Cellular Effects in Complementary Cancer Therapy. Evid.-Based Complement. Altern. Med.2013, 2013, 672873. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Yi, G.Y.; Kim, M.J.; Kim, H.I.; Park, J.; Baek, S.H. Hyperthermia Treatment as a Promising Anti-Cancer Strategy: Therapeutic Targets, Perspective Mechanisms and Synergistic Combinations in Experimental Approaches. Antioxidants2022, 11, 625. [Google Scholar] [CrossRef]
Datta, N.R.; Ordóñez, S.G.; Gaipl, U.S.; Paulides, M.M.; Crezee, H.; Gellermann, J.; Marder, D.; Puric, E.; Bodis, S. Local Hyperthermia Combined with Radiotherapy And-/or Chemotherapy: Recent Advances and Promises for the Future. Cancer Treat. Rev.2015, 41, 742–753. [Google Scholar] [CrossRef]
Peeken, J.C.; Vaupel, P.; Combs, S.E. Integrating Hyperthermia into Modern Radiation Oncology: What Evidence Is Necessary? Front. Oncol.2017, 7, 132. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
Vasanthan, A.; Mitsumori, M.; Park, J.H.; Zeng, Z.-F.; Zhong, Y.B.; Oliynychenko, P.; Tatsuzaki, H.; Tanaka, Y.; Hiraoka, M. Regional Hyperthermia Combined with Radiotherapy for Uterine Cervical Cancers: A Multi-Institutional Prospective Randomized Trial of the International Atomic Energy Agency. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.2005, 61, 145–153. [Google Scholar] [CrossRef]
Perez, CA; Pajak, T.; Emami, B.; Hornback, NB; Tupchong, L.; Rubin, P. Studiu randomizat de fază III care compară iradierea și hipertermia cu iradierea numai în tumorile măsurabile superficiale. Raportul final al grupului de oncologie pentru terapie cu radiații. A.m. J. Clin. Oncol. 1991 , 14 , 133–141. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Emami, B.; Scott, C.; Perez, CA; Asbell, S.; Swift, P.; Grigsby, P.; Montesano, A.; Rubin, P.; Curran, W.; Delrowe, J.; et al. Studiu de fază III al termoradioterapiei interstițiale în comparație cu radioterapia interstițială numai în tratamentul tumorilor umane recurente sau persistente: un studiu randomizat controlat prospectiv de către grupul de oncologie pentru terapie cu radiații. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Fiz. 1996 , 34 , 1097–1104. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Datta, NR; Kok, HP; Crezee, H.; Gaipl, SUA; Bodis, S. Integrarea hipertermiei loco-regionale în practica curentă de oncologie: analize SWOT și TOWS. Față. Oncol. 2020 , 10 , 819. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Liebl, CM; Kutschan, S.; Dörfler, J.; Käsmann, L.; Hübner, J. Revizuire sistematică despre hipertermia medicală complementară în oncologie. Clin. Exp. Med. 2022 , 22 , 519–565. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
Dobšíček Trefná, H.; Crezee, J.; Schmidt, M.; Marder, D.; Lamprecht, U.; Ehmann, M.; Nadobny, J.; Hartmann, J.; Lomax, N.; Abdel-Rahman, S.; et al. Ghid de asigurare a calității pentru studiile clinice cu hipertermie superficială: II. Cerințe tehnice pentru dispozitivele de încălzire. Strahlenther. Onkol. 2017 , 193 , 351–366. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ][ Green Version ]
Bruggmoser, G.; Bauchowitz, S.; Canters, R.; Crezee, H.; Ehmann, M.; Gellermann, J.; Lamprecht, U.; Lomax, N.; Messmer, MB; Ott, O.; et al. Ghid pentru aplicarea clinică, documentarea și analiza studiilor clinice pentru hipertermia profundă regională: managementul calității în hipertermia profundă regională. Strahlenther. Onkol. 2012 , 188 , 198–211. [ Google Scholar ] [ CrossRef ][ Versiunea verde ]
Triantopoulou, S.; Antypas, C.; Karaiskos, P.; Armpilia, C.; Platoni, K.; Kouloulias, V. HAMP Protocolul de asigurare a calității sistemelor de hipertermie. Fiz. Med. EURO. J. Med. Fiz. 2016 , 32 , 244–245. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Bruggmoser, G.; Bauchowitz, S.; Canters, R.; Crezee, H.; Ehmann, M.; Gellermann, J.; Lamprecht, U.; Lomax, N.; Messmer, MB; Ott, O.; et al. Asigurarea calității pentru studiile clinice în hipertermia profundă regională. Strahlenther. Onkol. 2011 , 187 , 605–610. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ][ Green Version ]
Paulides, MM; Dobsicek Trefna, H.; Curto, S.; Rodrigues, DB Progrese tehnologice recente în hipertermia mediată de radiofrecvență și microunde pentru îmbunătățirea eliberării medicamentelor. Adv. Medicament. Livrare Rev. 2020 , 163–164 , 3–18. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Ohguri, T.; Harima, Y.; Imada, H.; Sakurai, H.; Ohno, T.; Hiraki, Y.; Tuji, K.; Tanaka, M.; Terashima, H. Relații între parametrii dozei termice și eficacitatea chimioradioterapiei definitive plus hipertermie regională în tratamentul cancerului de col uterin avansat local: date dintr-un studiu clinic randomizat multicentric. Int. J. Hyperth. 2018 , 34 , 461–468. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Bakker, A.; van der Zee, J.; van Tienhoven, G.; Kok, HP; Rasch, CRN; Crezee, H. Temperatura și doza termică în timpul radioterapiei și hipertermia pentru cancerul de sân recurent sunt legate de rezultatul clinic și toxicitatea termică: o revizuire sistematică. Int. J. Hyperth. 2019 , 36 , 1024–1039. [ Google Scholar ] [ CrossRef ][ Versiunea verde ]
Kroesen, M.; Mulder, HT; van Holthe, JML; Aangeenbrug, AA; bărbați, JWM; van Doorn, HC; Paulides, MM; Oomen-de Hoop, E.; Vernhout, RM; Lutgens, LC; et al. Confirmarea dozei termice ca un predictor al controlului local la pacienții cu carcinom de col uterin tratați cu radioterapie de ultimă generație și hipertermie. Radiother. Oncol. 2019 , 140 , 150–158. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Sapareto, SA; Dewey, WC Determinarea dozei termice în terapia cancerului. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Fiz. 1984 , 10 , 787–800. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Alshaibi, HF; Al-Shehri, B.; Hassan, B.; Al-Zahrani, R.; Assiss, T. Electrohipertermia modulată: O nouă speranță pentru pacienții cu cancer. Biomed. Res. Int. 2020 , 2020 , 8814878. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
Lutgens, L.; van der Zee, J.; Pijls-Johannesma, M.; de Haas-Kock, DF; Buijsen, J.; van Mastrigt, GA; Lammering, G.; de Ruysscher, DKM; Lambin, P. Utilizarea combinată a hipertermiei și a terapiei cu radiații pentru tratarea carcinomului de col uterin avansat local. Sistemul bazei de date Cochrane Rev. 2010 , 1 , CD006377. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Harima, Y.; Nagata, K.; Harima, K.; Ostapenko, Vv; Tanaka, Y.; Sawada, S. Un studiu clinic randomizat de radioterapie versus termoradioterapie în carcinomul cervical în stadiul IIIB. Int. J. Hyperth. 2001 , 17 , 97–105. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
Franckena, M.; Stalpers, LJA; Koper, PCM; Wiggenraad, RGJ; Hoogenraad, WJ; van Dijk, JDP; Wárlám-Rodenhuis, CC; Jobsen, JJ; van Rhoon, GC; van der Zee, J. Îmbunătățirea pe termen lung a rezultatului tratamentului după radioterapie și hipertermie în cancerul de col uterin avansat locoregional: o actualizare a studiului olandez de hipertermie profundă. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Fiz. 2008 , 70 , 1176–1182. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Sharma, S.; Singhal, S.; Sandhu, APS; Ghoshal, S.; Gupta, BD; Yadav, NS Termo-radioterapie locală în carcinomul col uterin: Control local îmbunătățit versus incidență crescută a metastazelor la distanță. Oceanul Asia. Locuri de munca. Ginecol. 1991 , 17 , 5–12. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Datta, NR; Bose, Alaska; Kapoor, HK Termoradioterapie în managementul carcinomului de col uterin (IIIB): Un studiu clinic controlat. Indian Med. Gaz. 1987 , 121 , 68–71. [ Google Scholar ]
Chen, HW; Fan, JJ; Luo, W. Un studiu randomizat de hipertermie-radiochimioterapie pentru cancerul de col uterin. Bărbie. J. Clin. Oncol. 1997 , 24 , 249–251. [ Google Scholar ]
Van der Zee, J.; González González, D.; van Rhoon, GC; van Dijk, JDP; van Putten, WLJ; Hart, AAM Comparația dintre radioterapie singură cu radioterapia plus hipertermie în tumorile pelvine local avansate: un studiu prospectiv, randomizat, multicentric. Lancet 2000 , 355 , 1119–1125. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Datta, NR; Rogers, S.; Klingbiel, D.; Gómez, S.; Puric, E.; Bodis, S. Hipertermie și radioterapie cu sau fără chimioterapie în cancerul de col uterin avansat local: o revizuire sistematică cu meta-analize convenționale și de rețea. Int. J. Hyperth. 2016 , 32 , 809–821. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ][ Green Version ]
Datta, NR; Stutz, E.; Gomez, S.; Bodis, S. Evaluarea eficacității și siguranței diferitelor opțiuni terapeutice în cancerul de col uterin avansat local: o revizuire sistematică și meta-analiză de rețea a studiilor clinice randomizate. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Fiz. 2019 , 103 , 411–437. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ][ Green Version ]
Harima, Y.; Ohguri, T.; Imada, H.; Sakurai, H.; Ohno, T.; Hiraki, Y.; Tuji, K.; Tanaka, M.; Terashima, H. Un studiu clinic multicentric randomizat de chimioradioterapie plus hipertermie versus chimioradioterapie singur la pacientii cu cancer de col uterin avansat local. Int. J. Hyperth. 2016 , 32 , 801–808. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ][ Green Version ]
Lutgens, LCHW; Koper, PCM; Jobsen, JJ; van der Steen-Banasik, EM; Creutzberg, CL; van den Berg, HA; Ottevanger, PB; van Rhoon, GC; van Doorn, HC; Houben, R.; et al. Radioterapia combinată cu hipertermie versus cisplatină pentru cancerul de col uterin avansat local: rezultatele studiului randomizat RADCHOC. Radiother. Oncol. 2016 , 120 , 378–382. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
Sharma, S.; Sandhu, APS; Patel, FD; Ghoshal, S.; Gupta, BD; Yadav, NS Efecte secundare ale hipertermiei locale: Rezultatele unui studiu clinic randomizat prospectiv. Int. J. Hyperth. 1990 , 6 , 279–285. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
Da, JW; Park, JW; Oh, SA; Park, J. Chimioradioterapie cu hipertermie versus chimioradioterapie singură în cancerul de col uterin avansat local: o revizuire sistematică și meta-analiză. Int. J. Hyperth. 2021 , 38 , 1333–1340. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Wang, Y.; Hong, W.; Che, S.; Zhang, Y.; Meng, D.; Shi, F.; Su, J.; Yang, Y.; Ma, H.; Liu, R.; et al. Rezultate pentru hipertermie combinată cu radiochimioterapia concomitentă pentru pacienții cu cancer de col uterin. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Fiz. 2020 , 107 , 499–511. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Minnaar, CA; Kotzen, JA; Ayeni, OA; Naidoo, T.; Tunmer, M.; Sharma, V.; Vangu, M.-D.-T.; Baeyens, A. Efectul electro-hipertermiei modulate asupra controlului local al bolilor la femeile cu cancer de col uterin HIV-pozitiv și negativ din Africa de Sud: rezultate timpurii dintr-un studiu controlat randomizat de fază III. PLoS ONE 2019 , 14 , e0217894. [ Google Scholar ] [ CrossRef ][ Versiunea verde ]
Minnaar, CA; Maposa, I.; Kotzen, JA; Baeyens, A. Efectele electro-hipertermiei modulate (MEHT) asupra supraviețuirii la doi și trei ani a pacienților cu cancer de col uterin avansat local. Cancers 2022 , 14 , 656. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Minnaar, CA; Kotzen, JA; Naidoo, T.; Tunmer, M.; Sharma, V.; Vangu, MDT; Baeyens, A. Analiza efectelor MEHT asupra toxicității legate de tratament și calității vieții pacienților cu cancer de col uterin HIV-pozitivi. Int. J. Hyperth. 2020 , 37 , 263–272. [ Google Scholar ] [ CrossRef ][ Versiunea verde ]
Minnaar, CA; Kotzen, JA; Ayeni, OA; Vangu, MDT; Baeyens, A. Potențiarea efectului abscopal prin electro-hipertermie modulată la pacienții cu cancer de col uterin avansat local. Față. Oncol. 2020 , 10 , 376. [ Google Scholar ] [ CrossRef ][ Green Version ]
Lee, SY; Lee, NR; Cho, DH; Kim, JS Analiza rezultatelor tratamentului chimioterapiei combinate cu electro-hipertermie modulată în comparație cu chimioterapia singură pentru cancerul de col uterin recurent, după iradiere. Oncol. Lett. 2017 , 14 , 73–78. [ Google Scholar ] [ CrossRef ][ Versiunea verde ]
Datta, NR; Puric, E.; Klingbiel, D.; Gomez, S.; Bodis, S. Hipertermia și terapia cu radiații în cancerele de sân recurente locoregionale: o revizuire sistematică și meta-analiză. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Fiz. 2016 , 94 , 1073–1087. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
Vernon, CC; Mână, JW; Field, SB; Machin, D.; Whaley, JB; van der Zee, J.; van Putten, WLJ; van Rhoon, GC; van Dijk, JDP; González González, D.; et al. Radioterapia cu sau fără hipertermie în tratamentul cancerului de sân localizat superficial: rezultate din cinci studii randomizate controlate. Grupul internațional de colaborare pentru hipertermie. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Fiz. 1996 , 35 , 731–744. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
Loboda, A.; Smolanka, I.; Orel, VE; Syvak, L.; Golovko, T.; Dosenko, I.; Lyashenko, A.; Smolanka, I.; Dasyukevici, O.; Tarasenko, T.; et al. Eficacitatea chimioterapiei combinate neoadjuvante și a hipertermiei moderate inductive regionale în tratamentul pacienților cu cancer de sân avansat local. Tehnol. Cancer Res. Trata. 2020 , 19 , 1533033820963599. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
Mitsumori, M.; Zeng, Z.-F.; Oliynychenko, P.; Park, JH; Choi, IB; Tatsuzaki, H.; Tanaka, Y.; Hiraoka, M. Hipertermia regională combinată cu radioterapie pentru cancerele pulmonare non-microcelulare avansate la nivel local: un studiu prospectiv randomizat multi-instituțional al Agenției Internaționale pentru Energie Atomică. Int. J. Clin. Oncol. 2007 , 12 , 192–198. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Shen, H.; Li, XD; Wu, CP; Yin, YM; Wang, RS; Shu, YQ Regimul de gemcitabină și cisplatin combinat cu hipertermia de radiofrecvență pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici avansate: un studiu de fază II. Int. J. Hyperth. 2011 , 27 , 27–32. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
Ou, J.; Zhu, X.; Chen, P.; Du, Y.; Lu, Y.; Peng, X.; Bao, S.; Wang, J.; Zhang, X.; Zhang, T.; et al. Un studiu randomizat de fază II cu cea mai bună îngrijire de susținere cu sau fără hipertermie și vitamina C pentru cancerul pulmonar fără celule mici, pretratat intens, avansat, refractar. J. Adv. Res. 2020 , 24 , 175–182. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
Lee, DY; Haam, SJ; Kim, TH; Lim, JY; Kim, EJ; Kim, NY Oncotermia cu chimioterapie la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici. Conf. Pap. Med. 2013 , 2013 , 910363. [ Google Scholar ] [ CrossRef ][ Green Version ]
Hu, Y.; Li, Z.; Mi, DH; Cao, N.; Zu, SW; Wen, ZZ; Yu, XL; Qu, Y. Chimioradierea combinată cu hipertermia regională pentru cancerul esofagian avansat: o revizuire sistematică și meta-analiză. J. Clin. Farmacia. 2017 , 42 , 155–164. [ Google Scholar ] [ CrossRef ][ Versiunea verde ]
Nozoe, T.; Kuwano, H.; Watanabe, M.; Yasuda, M.; Sadanaga, N.; Mimori, K.; Sugimachi, K. Rezultatele pe termen lung ale hipertermo-chimio-radioterapiei preoperatorii pentru carcinomul esofagian – O comparație cu radioterapia preoperatorie numai. EURO. J. Surg. Oncol. 1995 , 21 , 374–378. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Sugimachi, K.; Kitamura, K.; Baba, K.; Ikebe, M.; Morita, M.; Matsuda, H.; Kuwano, H. Hipertermia combinată cu chimioterapie și iradiere pentru pacienții cu carcinom al esofagului – un studiu prospectiv randomizat. Int. J. Hyperth. 1992 , 8 , 289–295. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Kitamura, K.; Kuwano, H.; Watanabe, M.; Nozoe, T.; Yasuda, M.; Sumiyoshi, K.; Saku, M.; Sugimachi, K. Studiu prospectiv randomizat al hipertermiei combinate cu chimioradioterapie pentru carcinomul esofagian. J. Surg. Oncol. 1995 , 60 , 55–58. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
Dong, Y.; Wu, G. Analiza efectelor terapeutice pe termen scurt și lung ale hipertermiei cu radiofrecvență combinată cu radioterapia conformală în carcinomul hepatocelular. J. BUON 2016 , 21 , 407–411. [ Google Scholar ] [ PubMed ]
Van der Horst, A.; Versteijne, E.; Besselink, MGH; Daams, JG; Bulle, EB; Bijlsma, MF; Wilmink, JW; van Delden, OM; van Hooft, JE; Franken, NAP; et al. Beneficiul clinic al hipertermiei în cancerul pancreatic: o revizuire sistematică. Int. J. Hyperth. 2018 , 34 , 969–979. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ][ Green Version ]
Maluta, S.; Schaffer, M.; Pioli, F.; Dall’Oglio, S.; Pasetto, S.; Schaffer, PM; Weber, B.; Giri, MG Hipertermia regională combinată cu chimioradioterapie în cancerul pancreatic primar sau recurent local avansat: un studiu de cohortă comparativ cu etichetă deschisă. Strahlenther. Onkol. 2011 , 187 , 619–625. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Schulze, T.; Wust, P.; Gellermann, J.; Hildebrandt, B.; Riess, H.; Felix, R.; Rau, B. Influența radiochimioterapiei neoadjuvante combinată cu hipertermia asupra calității vieții la pacienții cu cancer de rect. Int. J. Hyperth. 2006 , 22 , 301–318. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
De Haas-Kock, DFM; Buijsen, J.; Pijls-Johannesma, M.; Lutgens, L.; Lammering, G.; van Mastrigt, GAPG; de Ruysscher, DKM; Lambin, P.; van der Zee, J. Concomitant Hyperthermia and Radiation Therapy for Treating Locally Advanced Rectal Cancer. Sistemul bazei de date Cochrane Rev. 2009 , 3 , CD006269. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Tu, QS; Wang, RZ; Suen, GQ; Yan, FC; Gao, YJ; Cui, SR; Zhao, JH; Zhao, TZ; Ding, L. Combinație de radiații preoperatorii și hipertermie endocavitară pentru cancerul rectal: rezultate pe termen lung ale 44 de pacienți. Int. J. Hyperth. 1993 , 9 , 19–24. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Trotter, JM; Edis, AJ; Blackwell, JB; Miel, MH; Bayliss, EJ; Ciobanesc, JM; Cassidy, B. Terapia VHF adjuvantă în cancerul rectal local recurent și primar nerezecabil. Australi. Radiol. 1996 , 40 , 298–305. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Kakehi, M.; Ueda, K.; Mukojima, T.; Hiraoka, M.; Seto, O.; Akanuma, A.; Nakatsugawa, S. Studii clinice multi-instituționale privind hipertermia combinată cu radioterapie sau chimioterapie în cancerul avansat al organelor adânci. Int. J. Hyperth. 1990 , 6 , 719–740. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Berdov, BA; Menteshashvili, GZ Termoradioterapie a pacienților cu carcinom de rect local avansat. Int. J. Hyperth. 1990 , 6 , 881–890. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Kim, S.; Lee, JH; Cha, J.; Tu, SH Efecte benefice ale electro-hipertermiei modulate în timpul tratamentului neoadjuvant pentru cancerul rectal avansat local. Int. J. Hyperth. 2021 , 38 , 144–151. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
Ott, OJ; Schmidt, M.; Semrau, S.; Strnad, V.; Matzel, KE; Schneider, I.; Raptis, D.; Uter, W.; Grützmann, R.; Fietkau, R. Chimioradioterapia cu și fără hipertermie regională profundă pentru carcinomul cu celule scuamoase al anusului. Strahlenther. Und Onkol. 2018 , 195 , 607–614. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
Kang, M.; Liu, WQ; Qin, YT; Wei, ZX; Wang, RS Eficacitatea pe termen lung a hipertermiei cu microunde combinată cu chimioradioterapie în tratamentul carcinomului nazofaringian cu metastaze ale ganglionilor limfatici cervicali. Pac asiatic. J. Cancer Prev. 2013 , 14 , 7395–7400. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Zhao, C.; Chen, J.; Yu, B.; Chen, X. Îmbunătățirea calității vieții la pacienții cu carcinom nazofaringian tratați cu radiofrecvență extracorporeală non-invazivă în combinație cu chimioradioterapie. Int. J. Radiat. Biol. 2014 , 90 , 853–858. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
Datta, NR; Rogers, S.; Ordóñez, SG; Puric, E.; Bodis, S. Hipertermie și radioterapie în managementul cancerelor de cap și gât: o revizuire sistematică și meta-analiză. Int. J. Hyperth. 2016 , 32 , 31–40. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
Datta, NR; Bose, Alaska; Kapoor, HK; Gupta, S. Cancerele capului și gâtului: Rezultatele termoradioterapiei versus radioterapie. Int. J. Hyperth. 1990 , 6 , 479–486. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Arcangeli, G.; Arcangeli, G.; Guerra, A.; Lovisolo, G.; Cividalli, A.; Marino, C.; Mauro, F. Răspunsul tumoral la căldură și radiații: variabile de prognostic în tratamentul metastazelor nodulului gâtului de la cancerul capului și gâtului. Int. J. Hyperth. 1985 , 1 , 207–217. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Valdagni, R.; Amichetti, M. Raport de urmărire pe termen lung într-un studiu randomizat care compară terapia cu radiații și terapia cu radiații plus hipertermie la ganglionii limfatici metastatici la pacienții cu cap și gât în stadiul IV. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Fiz. 1994 , 28 , 163–169. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Huilgol, NG; Gupta, S.; Sridhar, CR Hipertermia cu radiații în tratamentul cancerului de cap și gât local avansat: un raport de studiu randomizat. J. Cancer Res. 2010 , 6 , 492–496. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Wen, QL; El, LJ; Ren, PR; Chen, CQ; Wu, JB Compararea radioterapiei cu sau fără hipertermie intracavitară în tratamentul carcinomului nazofaringian primar: o analiză retrospectivă. Tumori 2014 , 100 , 49–54. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Ren, G.; Ju, H.; Wu, Y.; Song, H.; Ma, X.; Bijuterie.; Qiu, W.; Chen, Y.; Hei.; Zhuang, Q.; et al. Un studiu multicentric randomizat de fază II de hipertermie combinată cu chimioterapia de inducție cu TPF în comparație cu chimioterapia de inducție cu TPF în carcinomul cu celule scuamoase orale rezecabile local avansat. Int. J. Hyperth. 2021 , 38 , 939–947. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Issels, RD; Lindner, LH; Verweij, J.; Wessalowski, R.; Reichardt, P.; Wust, P.; Ghadjar, P.; Hohenberger, P.; Angele, M.; Salat, C.; et al. Efectul chimioterapiei neoadjuvante plus hipertermie regională asupra rezultatelor pe termen lung în rândul pacienților cu sarcom de țesut moale cu risc ridicat localizat: Studiul clinic randomizat EORTC 62961-ESHO 95. JAMA Oncol. 2018 , 4 , 483–492. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
Issels, RD; Lindner, LH; Verweij, J.; Wust, P.; Reichardt, P.; Schem, B.-C.; Abdel-Rahman, S.; Daugaard, S.; Salat, C.; Wendtner, C.-M.; et al. Chimioterapia neo-adjuvantă singură sau cu hipertermie regională pentru sarcomul țesuturilor moi cu risc ridicat localizat: un studiu multicentric randomizat de fază 3. Lancet Oncol. 2010 , 11 , 561. [ Google Scholar ] [ CrossRef ][ Green Version ]
Angele, MK; Albertsmeier, M.; Prix, NJ; Hohenberger, P.; Abdel-Rahman, S.; Dieterle, N.; Schmidt, M.; Mansmann, U.; Bruns, CJ; Issels, RD; et al. Eficacitatea hipertermiei regionale cu chimioterapie pentru sarcomul de țesut moale retroperitoneal și abdominal cu risc ridicat după rezecția chirurgicală completă: o analiză de subgrup a unui studiu multicentric randomizat de fază III. Ann. Surg. 2014 , 260 , 749–756. [ Google Scholar ] [ CrossRef ][ Versiunea verde ]
Issels, RD; Noessner, E.; Lindner, LH; Schmidt, M.; Albertsmeier, M.; Blay, JY; Stutz, E.; Xu, Y.; Buecklein, V.; Altendorf-Hofmann, A.; et al. Infiltrații imune la pacienții cu sarcom localizat de țesut moale cu risc ridicat, tratați cu chimioterapie neoadjuvantă fără sau cu hipertermie regională: un program de cercetare translațional al studiului clinic randomizat EORTC 62961-ESHO 95. EURO. J. Cancer 2021 , 158 , 123–132. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Mahdavi, SR; Khalafi, L.; Nikoofar, AR; Fadavi, P.; Arbabi Kalateh, F.; Aryafar, T.; Foudazi, H.; Mofid, B.; Sharifi, G.; Shivaliloo, S.; et al. Efectul de îmbunătățire termică asupra chimio-radierii glioblastomului multiform. Int. J. Radiat. Res. 2020 , 18 , 255–262. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Jones, EL; Oleson, JR; Prosnitz, LR; Samulski, TV; Vujaskovic, Z.; Yu, D.; Sanders, LL; Dewhirst, MW Randomized Trial of Hyperthermia and Radiation for Superficial Tumors. J. Clin. Oncol. 2005 , 23 , 3079–3085. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ][ Green Version ]
Pang, CLK; Zhang, X.; Wang, Z.; Ou, J.; Lu, Y.; Chen, P.; Zhao, C.; Wang, X.; Zhang, H.; Roussakow, Sv Electro-hipertermie modulată locală în combinație cu medicina tradițională chineză vs. chimioinfuzie intraperitoneală pentru tratamentul carcinomatozei peritoneale cu ascita malignă: un studiu randomizat de fază II. Mol. Clin. Oncol. 2017 , 6 , 723–732. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ][ Green Version ]
Klimanov, MEA; Syvak, LA; Orel, VE; Lavryk, Gv; Tarasenko, TY; Orel, VB; Rykhalskyi, AY; Stegnii, Vv; Nesterenko, AO Eficacitatea hipertermiei moderate inductive regionale și chimioterapiei combinate la pacienții cu metastaze hepatice multiple de la cancerul de sân. Tehnol. Cancer Res. Trata. 2018 , 17 , 1533033818806003. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Chi, MS; Yang, KL; Chang, YC; Ko, HL; Lin, YH; Huang, SC; Huang, YY; Liao, KW; Kondo, M.; Chi, KH Comparând eficacitatea radiației fasciculului extern combinat și hipertermiei versus radiația fasciculului extern numai în tratarea pacienților cu metastaze osoase dureroase: un studiu prospectiv, randomizat, controlat de fază 3. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Fiz. 2018 , 100 , 78–87. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Disclaimer/Nota editorului: Declarațiile, opiniile și datele conținute în toate publicațiile sunt exclusiv ale autorilor și colaboratorilor individuali și nu ale MDPI și/sau ale editorilor. MDPI și/sau editorii își declină responsabilitatea pentru orice vătămare a persoanelor sau a proprietății care rezultă din orice idei, metode, instrucțiuni sau produse la care se face referire în conținut.
regasiti in fisierul urmator terapii si suplimente ce au fost demonstrate clinic( insemnand in studiile facute pe oameni) a avea un rol adjuvant in cancerele pulmonare (ce pot fi adaugate / combinate cu tratamentul urmat de dvs)
În ultimii ani, o mare cantitate de studii s-a concentrat pe rolul vitaminei D în patogeneza anumitor tipuri de cancer, cum ar fi cancerul de sân, colorectal și pulmonar. Dovezile tot mai mari sugerează că vitamina D și receptorul său joacă un rol crucial în dezvoltarea cancerelor ginecologice. În această revizuire, am analizat sistematic efectul vitaminei D și al receptorului vitaminei D asupra cancerului endometrial, ovarian, de col uterin, vulvar și vaginal. Cercetările noastre din literatura de specialitate arată că nivelurile de vitamina D și căile asociate vitaminei D afectează riscul de cancer ginecologic. Numeroase studii ecologice oferă dovezi cu privire la relația inversă dintre expunerea la UVB și riscul de cancer ginecologic. Cu toate acestea, cercetările epidemiologice sunt încă neconcludente pentru cancerul endometrial și ovarian și insuficiente pentru tipurile mai rare de cancere ginecologice. Receptorul de vitamina D (VDR) este suprareglat în toate cancerele ginecologice, indicând influența sa asupra etiologiei cancerului. Polimorfismul VDR FokI (rs2228570) pare să crească riscul de cancer ovarian. Alți receptori nucleari, cum ar fi RXR, influențează, de asemenea, cancerele ginecologice. Deși există cunoștințe limitate cu privire la rolul VDR/RXR asupra supraviețuirii pacienților cu cancer endometrial, cervical, vulvar sau vaginal, unele studii au arătat că ambii receptori influențează supraviețuirea. Prin urmare, sugerăm că studiile suplimentare ar trebui să se concentreze asupra vitaminei D și a receptorului său heterodimer RXR în cancerele ginecologice.
Cuvinte cheie: vitamina D, receptor de vitamina D, VDR, cancere ginecologice, ovarian, endometrial, cervical, vulvar, vaginal, cancer
În ultimele două decenii, vitamina D și receptorul său (VDR) au câștigat importanță. Steroizii solubili în grăsimi și VDR sunt cunoscute în mod obișnuit că joacă un rol crucial în homeostazia și metabolismul calciului [ 1 ]. Cu toate acestea, atenția asupra vitaminei D și a receptorului său a crescut atunci când sa demonstrat că influențează probleme medicale semnificative, cum ar fi bolile cardiovasculare, diabetul și cancerul [ 2 , 3 , 4 ]. O mare cantitate de studii preclinice și epidemiologice s-au concentrat asupra impactului pe care îl are vitamina D asupra progresiei bolii și mortalității cauzate de cancer. Nivelurile circulante ridicate de vitamina D sunt asociate cu un risc redus de dezvoltare a anumitor tipuri de cancer (cancer de san, colorectal, gastric, hematologic, cap si gat, rinichi, plamani, ovarian, ficat pancreatic, prostata si piele). S-a demonstrat că vitamina D inhibă proliferarea și induce diferențierea celulelor de carcinom in vitro și in vivo.
Vitamina D se obține prin două moduri diferite (figura 1): sinteza endogena si dieta; sinteza endogenă fiind sursa primară [ 5 , 6 ]. Sinteza vitaminei D este strict reglată și dependentă de radiațiile UVB. Începe în epiteliul intestinal prin oxidarea colesterolului în 7-dehidrocolesterol, cunoscut și sub denumirea de provitamina D3. Pro-vitamina D3 este transportată la piele și apoi transformată în pre-vitamina D3 prin radiații ultraviolete la lungimi de undă între 270-300 nm. Într-o reacție dependentă de temperatură, pre-vitamina D3 izomerizează la colecalciferol, vitamina D3. Activarea vitaminei D3 la 1α,25(OH)2D3 (calcitriol) depinde de două hidroxilări [ 7 ]. Prima are loc în ficat de către vitamina D 25-hidroxilaze mitocondriale și microzomale (CYP27A1). Datorită concentrației sale fiziologice mai mari, acesta este 25(OH)D (calcidiol) utilizat în mod obișnuit în studiile de evaluare a nivelului de vitamina D [ 8 ]. A doua hidroxilare este efectuată de 1-hidroxilaza mitocondrială renală (CYP27B1) [ 7 , 8 ]. Sinteza calcitriolului nu se limitează la celulele renale, dar poate fi găsită și în piele [ 9 ], prostată [ 10 ], keratinocite [ 11 ] și celule canceroase [ 12 ]. Metabolitul activ liposolubil, 1α,25(OH)2D3, își exercită funcțiile pe diferite țesuturi prin legarea de receptorul nuclear al vitaminei D (VDR) [13 ] .
Rolul vitaminei D și al receptorului vitaminei D (VDR) în cancerele ginecologice: Sinteza endogenă a vitaminei D începe cu oxidarea colesterolului, rezultând provitamina D3. În piele, radiațiile ultraviolete B (UVB) transformă provitamina D3 în pre-vitamina D3. Pre-vitamina D3 izomerizează în vitamina D3, numită și colecalciferol. Două hidroxilări de către enzimele vitamina D 25-hidroxilaze (CYP27A1) și 1-hidroxilaza mitocondrială renală (CYP27B1) sunt necesare pentru a transforma vitamina D3 în 1α,25(OH)2D3 activ. Diferite țesuturi, precum și țesuturile canceroase ginecologice, pot sintetiza calcitriol. 1α,25(OH)2D3 se leagă de receptorul de vitamina D care aparține familiei de receptori nucleari și formează un complex cu receptorul retinoid X (RXR) pentru a regla expresia genelor. Atât vitamina D, cât și receptorul ei au un rol protector în cancerele ginecologice. Niveluri scăzute de vitamina D se găsesc în cancerul ovarian, cervical și vulvar. Ca răspuns la cancer, expresia receptorului de vitamina D este suprareglată în cancerul endometrial, ovarian, cervical și vulvar.
Receptorul de vitamina D aparține superfamiliei receptorilor nucleari. Gena sa se întinde pe 75 kb și este situată pe brațul lung al cromozomului 12 [ 14 ]. Interacționează cu alți factori transcripționali; cel mai bine studiat este receptorul retinoid X (RXR) [ 15 ] (figura 1). Prin legarea de gene cu promotori care conțin un element de răspuns la vitamina D (VDRE), receptorul VDR reglează expresia genelor. VDR a fost găsit în 30 de țesuturi diferite. S-a demonstrat că rolul VDR se întinde dincolo de metabolismul calciului și vitaminei d. Numeroase studii in vivo și in vitro au demonstrat importanța VDR ca mediator în inflamație, semnalizarea factorului de creștere asemănător insulinei și căile legate de estrogen [ 16 ]. Mai mult, VDR este exprimat într-un număr semnificativ de țesuturi tumorale, indicând faptul că receptorul influențează etiologia cancerului. S-a demonstrat că polimorfismele VDR modifică activitatea complexului de vitamina D-VDR [ 17 , 18 ]. Corelația lor cu diferite tipuri de cancer a fost investigată, rezultând rezultate eterogene. Cele mai frecvent polimorfisme asociate cu tumorigeneza sunt Bsm1, Fok1, Taq1, Apa1.
Interacțiunea VDR cu RXR implică faptul că, de asemenea, RXR poate avea un efect modulator asupra cancerelor ginecologice. Un studiu recent susține această teză care arată că receptorul retinoid X și VDR sunt supraexprimate în cazurile de cancer de sân cu mutații BRCA1, prezicând supraviețuirea globală [ 19 ]. O expresie ridicată a RXR a fost găsită în celulele de cancer ovarian [ 20 ]. Mai mult, s-a demonstrat că polimorfismele RXR joacă un rol în dezvoltarea anumitor tipuri de cancer [ 21 , 22 ]. A fost demonstrată o interacțiune între polimorfismele RXR și VDR, indicând efectele acestora asupra riscului de cancer ovarian [ 23 ].
Având în vedere că vitamina D și receptorul său joacă un rol major în etiologia cancerului, am analizat cele mai actualizate dovezi cu privire la rolul lor în cancerele ginecologice. Lucrările citate în acest studiu provin din baza de date PubMed a Bibliotecii Naționale de Medicină ( http://www.pubmed.gov ). S-a făcut o căutare sistematică pentru: „vitamina D” sau „receptor pentru vitamina D” în combinație cu „cancer/tumoare endometrial, ovarian, cervical, vulvar și vaginal”, identificând 200 de articole. În această revizuire, am aruncat lumină asupra rolului vitaminei D și VDR în cancerele endometriale, ovariane, cervicale, vulvare și vaginale.
Cancerul endometrial este cea mai frecventă boală ginecologică malignă și al cincilea cel mai frecvent cancer la femei [ 19 , 20 ]. Rata de supraviețuire la cinci ani variază de la 74% la 91% la pacienții diagnosticați în stadii incipiente [ 20 ]. Factorii responsabili pentru dezvoltarea cancerului endometrial sunt vârsta înaintată, nuliparitatea, diabetul, terapia de substituție hormonală numai cu estrogeni și obezitatea [ 21 ].
2.1. Vitamina D
Studiile ecologice au demonstrat că expunerea la UV afectează riscul de cancer endometrial prin creșterea nivelului de vitamina D. Femeile care trăiesc la altitudini mai mari au un risc mai mare decât cele care trăiesc la altitudini mai joase. A fost demonstrată o asociere inversă între iradierea UVB și incidența cancerului endometrial [ 22 ]. Un studiu suedez chiar a sugerat că riscul de cancer endometrial este redus cu 40% atunci când femeile folosesc șezlonguri de mai mult de trei ori pe an [ 23 ]. Cercetările epidemiologice au dat rezultate eterogene asupra rolului 1α,25(OH)2D3 în cancerul endometrial [ 24 ]. O meta-analiză a trei studii caz-control a concluzionat că nu există o relație semnificativă între aportul de vitamina D și incidența carcinomului endometrial [ 24 ]. În 2010, un studiu cu 830 de cazuri de cancer endometrial care măsoară concentrațiile circulante de 25(OH)D a susținut acest rezultat [ 25 ]. Descoperirile lor nu au indicat un rol protector al vitaminei D. De asemenea, 25(OH)D plasmatic prezis variabil în timp nu s-a dovedit a fi asociat cu incidența cancerului endometrial [26 ] .
Deși s-a sugerat că vitamina D nu afectează riscul de cancer endometrial, ea suprimă o creștere indusă de obezitate a leziunilor endometriale premaligne la modelele animale. După cum sa menționat mai sus, obezitatea este un factor de risc important pentru cancerul endometrial. Yu și colab., au arătat că suplimentarea alimentară cu vitamina D inhibă efectul carcinogen al obezității asupra endometrului [ 27 ].
2.2. Receptor de vitamina D (VDR)
Receptorul de vitamina D este exprimat în țesutul endometrial nepatologic și patologic [ 28 ]. Expresia este independentă de ciclul menstrual, nediferind între faza proliferativă și cea secretorie a endometrului [ 29 ]. După cum era anticipat, nivelurile VDR în cancerul de endometru sunt semnificativ mai mari decât în endometrul de control [ 28 ]. Studiile care examinează rolul VDR în cancerul endometrial sunt rare.
Cancerul ovarian este una dintre cele cinci cauze principale de deces prin cancer la toate vârstele la femei [ 30 ]. Ratele de supraviețuire la cinci ani sunt mai mici de 45%. Factorii săi de risc includ graviditatea, ligatura trompelor, starea de premenopauză, estrogenii de menopauză și steroizii contraceptivi [ 31 ].
3.1. Vitamina D
Studiile ecologice au demonstrat o incidență mai scăzută a cancerului ovarian în țările sudice, indicând o corelație pozitivă între factorii care inhibă sinteza vitaminei D (de exemplu, latitudinea, expunerea la soare) și riscul de cancer ovarian [32 ] .
Cu toate acestea, studiile longitudinale privind rolul vitaminei D circulante în cancerul ovarian au condus la rezultate confuze. În 2011, Yin și colab. [ 33 ] a publicat o meta-analiză a studiilor individuale de cohortă care examinează asocierea dintre vitamina D circulantă și incidența cancerului ovarian. În această meta-analiză au rămas doar patru studii pentru includere, toate (Tworoger și colab. [ 34 ], Arslan și colab. [ 35 ], Toriola și colab. [ 36 ] și Zheng și colab. [ 37 ]) au raportat nu există o corelație semnificativă între 25(OH)D și riscul de cancer ovarian. Cu toate acestea, majoritatea studiilor au descoperit o tendință între 25(OH)D circulant scăzut și incidența cancerului ovarian. În 2016 a fost publicat un mare studiu de randomizare mendeliană [ 38 ]. Au fost incluse 31.719 femei de ascendență europeană. Rezultatele acestui studiu sugerează că concentrațiile scăzute genetic de 25(OH)D sunt asociate cu o incidență mai mare a cancerului ovarian. Această observație a fost reafirmată de Anastasi și colab. într-un studiu clinic din 2016. Ei au evaluat asocierea dintre algoritmul de risc de malignitate (ROMA) și nivelurile de 25(OH)D la femeile obeze. Scorul ROMA prezice riscul de a dezvolta cancer ovarian epitelial prin combinarea proteinei epididimului uman 4 (HE4) și a markerilor CA 125. Scoruri ROMA ridicate au corelat cu niveluri scăzute de 25(OH) [ 39 ].
Pacienții cu cancer ovarian au scăzut nivelurile de 25(OH)D în comparație cu populația generală [ 40 , 41 ]. Nivelurile mai ridicate de 25-hidroxivitamina D la diagnostic par să fie asociate cu o supraviețuire mai lungă în rândul femeilor cu cancer ovarian [ 42 ]. Cu toate acestea, Webb și colab., au indicat că 25(OH)D nu este semnificativ legat de supraviețuirea fără progresie.
Multe studii s-au concentrat pe calea mecanică a vitaminei D în cancerul ovarian. 25 (OH)D inhibă proliferarea și provoacă oprirea ciclului celular în celulele de carcinom ovarian [ 43 ]. O genă țintă primară pentru 1α,25(OH)2D3 este GADD45, care mediază tranziția G2/M [ 44 ]. Analogul sintetic al vitaminei D (EB1089) împiedică creșterea in vitro și induce supresia tumorii la modelele animale [ 45 ]. Descoperirile recente au atras atenția asupra rolului pe care îl joacă vitamina D în tranziția epitelial-mezenchimală (EMT), un proces fiind crucial pentru progresia tumorii. Hou şi colab. [ 46 ] a arătat că 1α,25(OH)2D3 reduce expresia factorilor de transcripție ai EMT și, prin urmare, inhibă migrarea și invazia celulelor SKOV-3.
Unul dintre motivele pentru care cancerul ovarian are o mortalitate ridicată se datorează diagnosticului târziu [ 31 ], rezultând o invazie extinsă a cancerului în organele peritoneale. S-a demonstrat că vitamina D și receptorul său suprimă invazia cancerului ovarian epitelial în epiploon [ 47 ].
3.2. Receptor de vitamina D
Receptorul de vitamina D este exprimat în epiteliul ovarian nepatologic, precum și în tumorile ovariene. Receptorul este esențial pentru funcționarea completă a ovarelor prin afectarea biosintezei estrogenului și prin medierea expresiei genei aromatazei [ 48 ]. S-a demonstrat că șoarecii VDR-null prezintă insuficiență gonadală și activitate scăzută a aromatazei. Diferite studii au arătat că expresia VDR este crescută în cancerul ovarian [ 49 , 50 , 51 ], indicând un răspuns endogen la progresia tumorii. În 2010 Silvagno și colab., au analizat corelația dintre expresia VDR și parametrii clinicopatologici, raportând nicio asociere semnificativă [ 52 ]. A fost postulată o legătură încrucișată între VDR și receptorul de androgeni, un stimulator important al creșterii în celulele canceroase ovariane umane. Dihidrotestosteronul reglează expresia VDR și, prin urmare, activitatea 1,25 (OH)D3, rezultând o inhibare a creșterii liniei celulare de cancer ovarian uman OVCAR-3 [53 ] .
În ultimii ani, polimorfismele VDR au câștigat multă atenție. Au fost identificate mai multe polimorfe ale VDR pentru a decontrola activitatea vitaminei D și, prin urmare, pentru a-i afecta rolul în carcinogeneza ovariană (Figura 2). Polimorfismele cu o singură nucleotidă studiate cel mai frecvent sunt două polimorfisme de lungime a fragmentelor de restricție: FokI (rs2228570) și BsmI (rs1544410). FokI a fost indicat pentru a crește riscul de cancer ovarian [ 54 ]. Alela f este o versiune mai lungă cu trei aminoacizi a proteinei VDR cu activitate transcripțională mai mică decât alela F. Purtarea genotipului FokI ff crește riscul de cancer ovarian cu 20% [ 54 ]. De asemenea, genotipul Ff pare să se coreleze cu un risc mai mare de cancer ovarian (Figura 2) [ 55 ]. Este bine stabilit că polimorfii VDR variază în funcție de etnie [ 17 ]. Cea mai mare frecvență a alelei f este în rândul asiaticilor, urmați de caucazieni și africani [ 54 ]. Studiile asupra polimorfismelor BsmI nu au arătat nicio asociere cu riscul de cancer ovarian [ 55 , 56 ]. Niciunul dintre modelele genetice pentru Apa1 și Taq1 nu a susținut o asociere cu riscul de cancer ovarian [ 55 ].
Polimorfisme VDR în cancerul ovarian: gena VDR se întinde pe 75 kb de ADN și este situată pe cromozomul 12q12-14, constând din șase exoni 5′ necodificatori (1a-1f) și opt exoni codificatori (2-9). Au fost identificate mai multe polimorfisme VDR: Fok1, Bsm1, Apa1 și Taq1. Polimorfismul fragmentului de restricție al Fok1 modifică un codon ACG, rezultând un codon de start suplimentar și generând astfel o proteină VDR mai lungă. Alela f indică absența situsului de restricție care codifică o proteină de 427 aminoacizi; alela F arată prezența situsului de restricție care codifică o proteină de 424 aminoacizi. Cu toate acestea, versiunea mai lungă a proteinei VDR exercită o activitate transcripțională mai mică. Purtarea genotipurilor ff sau Ff crește riscul de cancer ovarian.
Cancerul de col uterin este al treilea cel mai frecvent cancer ginecologic și cauză de deces în Statele Unite [ 30 ]. Statisticile globale au clasat malignitatea drept al zecelea cel mai frecvent deces cauzat de cancer în țările dezvoltate. Cu toate acestea, diferența de incidență între țările dezvoltate și cele în curs de dezvoltare este încă mare. În țările care nu au acces la screening și prevenire a cancerului, cancerul de col uterin rămâne o cauză principală de deces cauzat de cancer, fiind al doilea cel mai frecvent cancer la femei. Ratele generale de supraviețuire la cinci ani din 2006 până în 2012 au fost de 68% [ 30 ]. Factorul de risc crucial pentru malignitate este papilomavirusul uman (HPV) [ 57 ]. Numeroase studii au subliniat riscul crescut de cancer de col uterin cauzat de infecțiile persistente cu HPV, imunodeficiențe și factori de mediu (de exemplu, fumatul) [ 57 , 58 ].
4.1. Vitamina D
În conformitate cu alte tipuri de cancere ginecologice, studiile ecologice asupra vitaminei D în cancerul de col uterin au demonstrat o corelație inversă între iradierea solară ultravioletă B și rata de incidență a cancerului de col uterin, precum și mortalitate [59 , 60 ] . Alți factori care ar putea fi legați de riscul de cancer de col uterin nu confundă această asociere [ 61 ]. Un studiu caz-control japonez din 2010 a reușit să arate un risc redus de neoplazie de col uterin cu un aport în creștere de vitamina D [ 62 ]. Recent, un studiu clinic s-a concentrat asupra efectelor pe termen lung pe care le are suplimentarea cu vitamina D asupra regresiei neoplaziei intraepiteliale cervicale de grad 1 (CIN1). Studiul clinic dublu-orb, randomizat, a arătat o regresie mai mare a CIN1 la femeile care au luat suplimente de vitamina D la șase luni decât în grupul placebo [ 63 ]. Acest efect ar putea fi explicat prin presupunerea că deficiența de vitamina D poate provoca o infecție persistentă cu HPV și, prin urmare, poate duce la leziuni pre-invazive cervicale. Ozgu și colab., au arătat că există o diferență semnificativă statistic între nivelurile de 25(OH)D ale pacienților HPV pozitivi și grupul de control [ 64 ].
Studiile in vitro au sugerat diferite căi mecaniciste în care vitamina D inhibă proliferarea cancerului de col uterin [ 65 , 66 ]. Printre alții, Wang și colab., au arătat că vitamina D scade oncogenei cancerului de col uterin, HCCR-1 și crește expresia p21, conducând astfel la oprirea ciclului celular la G1 [67 ] . Avila și colab., au arătat efectul inhibitor pe care îl are calcitriolul asupra canalelor de potasiu à-go-go-1 ale eterului uman (EAG1), care prezintă proprietăți oncogene [ 68 ]. Studiile in vivo au analizat dacă calcitriolul crește eficacitatea radiațiilor și, prin urmare, ar putea fi utilizat ca terapie potențială. Cu toate acestea, F. Zhang și colab., nu au putut determina un beneficiu semnificativ [ 69 ].
4.2. Receptor de vitamina D
În ceea ce privește receptorul de vitamina D în carcinomul de col uterin, expresia acestuia este crescută în comparație cu țesutul nepatologic [ 70 ]. Sa demonstrat că nivelul ARN-ului VDR și imunoreactivitatea sunt reglate în sus în celulele canceroase [ 49 , 71 ]. Friedrich, Meyberg și colab., au analizat corelația stării VDR cu datele histopatologice, cum ar fi stadiul tumorii, tipul tumorii și starea ganglionilor limfatici. Ei nu au putut găsi o asociere semnificativă statistic [ 72 ].
Cancerul vulvar este al patrulea cel mai frecvent cancer ginecologic, reprezentând 3% până la 5% din toate cancerele genitale care afectează femeile [ 30 , 73 ]. Rata de supraviețuire la cinci ani este de 40% pentru pacienții cu ganglioni limfatici metastatici [ 74 ]. Cancerul vulvar poate fi clasificat în două grupe. Prima este asociată cu o infecție cu papilomavirus uman (HPV) care apare mai ales la femeile tinere. Acesta din urmă nu are legătură cu HPV și se prezintă la femeile în vârstă.
Vitamina D și VDR
Cercetările care elucidează rolul vitaminei D și al receptorului său în cancerul vulvar sunt încă rare. În 2012, primul studiu privind asocierea dintre concentrațiile circulante de 25(OH)D și cancerul vulvar a fost publicat de Salehin și colab. [ 75 ]. Au fost analizate nivelurile serice de 25(OH)D la 24 de pacienți cu cancer vulvar și la 24 de pacienți martor, fără ca rezultat o diferență semnificativă. Doar pentru grupul de cancer sub 50 de ani, a fost detectat un nivel semnificativ mai scăzut de vitamina D. În același an, un alt studiu sa concentrat pe expresia VDR în cancerul vulvar [ 76 ]. S-au găsit niveluri mai ridicate de expresie VDR nucleară și citoplasmatică în țesutul patologic comparativ cu țesutul nepatologic. Studiul nu a putut arăta o corelație semnificativă între expresia VDR și supraviețuirea globală.
Numărul foarte limitat de studii care analizează vitamina D și receptorul acesteia în cancerul vulvar împiedică tragerea de concluzii. Studiile ulterioare cu un număr mai mare de pacienți trebuie să se concentreze pe acest subiect. Același lucru este valabil și pentru cercetările privind receptorul de vitamina D în cancerul vaginal.
Carcinomul vaginal este o malignitate ginecologică rară, constituind doar 1–2% [ 77 ]. Rata de supraviețuire la cinci ani a cancerului vaginal în stadiile incipiente este de 84% [ 78 ]. Factorii de risc pentru malignitate sunt numărul de parteneri sexuali, antecedentele de neoplazie intraepitelială cervicală, leziuni premaligne în vagin și infecția cu HPV [ 79 , 80 ].
Vitamina D și VDR
Vitamina D induce proliferarea epiteliului vaginal [ 81 ]. Grant și colab., au sugerat că diferențele în ratele de supraviețuire a cancerului vaginal între afro-americani și albi americani se pot datora vitaminei D [ 82 ]. 2004, a fost publicat un studiu care raportează despre detectarea imunohistochimică a receptorului de vitamina D în epiteliul vaginal de șobolan [ 83 ]. Aceste rezultate au fost confirmate în vaginul uman de către Kim și colab., raportând prezența VDR în toate straturile epiteliului vaginal [ 84 ]. Expresia receptorului de vitamina D este suprareglată de vitamina D, dar pare să nu se coreleze cu ciclul menstrual. Din cunoștințele noastre, expresia și rolul receptorului de vitamina D în carcinoamele vaginale nu au fost încă analizate. Studiile ulterioare trebuie să se concentreze pe acest subiect.
Un număr mare de studii au arătat rolul crucial pe care îl au vitamina D și receptorii săi în cancerele ginecologice. Dovezile preclinice, precum și epidemiologice, susțin influența de reducere a riscului a vitaminei D în carcinoamele ginecologice (figura 1). Este o opinie larg împărtășită că suplimentarea cu vitamina D scade riscul de a dezvolta cancer [ 85 , 86 ]. Cu toate acestea, studiile ulterioare randomizate trebuie să stabilească acest efect în cancerele ginecologice, ținând cont de diferitele niveluri serice de vitamina D. Ar fi demn de luat în considerare dacă vitamina D are efect anti-oncogen în toate subtipurile histopatologice ale cancerelor abordate.
În ultimii ani, receptorul de vitamina D a câștigat atenție în cancerele ginecologice. S-a demonstrat că polimorfismele VDR afectează riscul de cancer ovarian (Figura 2). Mai multe studii vor trebui să se concentreze asupra VDR și influența acestuia asupra cancerului endometrial, ovarian, cervical, vaginal și vulvar. Relația dintre vitamina D/VDR și cancerele ginecologice ar trebui să fie în centrul unor studii viitoare care ar putea duce la o mai bună înțelegere a căilor moleculare. Mai mult, interacțiunea dintre VDR și alți receptori nucleari, printre alții, receptorul de estrogen, receptorul de progesteron și receptorul de androgen ar trebui analizată în continuare.
Cu toate acestea, dovezile revizuite în această lucrare indică un rol cheie al vitaminei D și al receptorului său în cancerele ginecologice.
Eileen Deuster: a efectuat cercetarea literaturii și a scris manuscrisul; Udo Jeschke: citiți cu atenție manuscrisul pentru conținut intelectual important; Yao Ye: a proiectat figurile; Sven Mahner: citiți cu atenție manuscrisul pentru conținut intelectual important; Bastian Czogalla: a conceput recenzia și a scris manuscrisul. Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final.
Holick MF, Chen TC Deficitul de vitamina D: O problemă la nivel mondial cu consecințe asupra sănătății. A.m. J. Clin. Nutr. 2008; 87 :1080–1086s. doi: 10.1056/NEJMra070553. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2.
Garland CF, Garland FC, Gorham ED, Lipkin M., Newmark H., Mohr SB, Holick MF Rolul vitaminei D în prevenirea cancerului. A.m. J. Sănătate Publică. 2006; 96 :252–261. doi: 10.2105/AJPH.2004.045260. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3.
Wang TJ, Pencina MJ, Booth SL, Jacques PF, Ingelsson E., Lanier K., Benjamin EJ, D’Agostino RB, Wolf M., Vasan RS Deficiență de vitamina D și risc de boli cardiovasculare. Circulaţie. 2008; 117 :503–511. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.107.706127. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4.
Pittas AG, Chung M., Trikalinos T., Mitri J., Brendel M., Patel K., Lichtenstein AH, Lau J., Balk EM Revizuire sistematică: Vitamina D și rezultatele cardiometabolice. Ann. Intern. Med. 2010; 152 :307–314. doi: 10.7326/0003-4819-152-5-201003020-00009. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5.
Hollis BW Nivelurile circulante de 25-hidroxivitamina D care indică suficiența vitaminei D: Implicații pentru stabilirea unei noi recomandări de aport alimentar eficient pentru vitamina D. J. Nutr. 2005; 135 :317–322. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6.
Carlberg C. Fiziologia vitaminei D — Mult mai mult decât calciul și oasele. Față. Physiol. 2014; 5 :335. doi: 10.3389/fphys.2014.00335. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7.
Deluca HF Istoricul descoperirii vitaminei D și metaboliților săi activi. BoneKEy Rep. 2014; 3 :479. doi: 10.1038/bonekey.2013.213. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8.
Tuohimaa P. Vitamina D, îmbătrânirea și cancerul. Nutr. Rev. 2008; 66 : S147–S152. doi: 10.1111/j.1753-4887.2008.00095.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9.
Lehmann B., Querings K., Reichrath J. Vitamina D și pielea: Aspecte noi pentru dermatologie. Exp. Dermatol. 2004; 13 (Supl. 4):11–15. doi: 10.1111/j.1600-0625.2004.00257.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10.
Lehmann B., Meurer M. Locurile extrarenale ale sintezei calcitriolului: Rolul particular al pielii. Rezultate recente Cancer Res. 2003; 164 :135–145. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11.
Schauber J., Dorschner RA, Coda AB, Büchau AS, Liu PT, Kiken D., Helfrich YR, Kang S., Elalieh HZ, Steinmeyer A., et al. Leziunile îmbunătățesc funcția tlr2 și expresia peptidelor antimicrobiene printr-un mecanism dependent de vitamina D. J. Clin. Investig. 2007; 117 :803–811. doi: 10.1172/JCI30142. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12.
Tangpricha V., Flanagan JN, Whitlatch LW, Tseng CC, Chen TC, Holt PR, Lipkin MS, Holick MF 25-hidroxivitamina D-1alfa-hidroxilaza în țesutul colonului normal și malign. Lancet. 2001; 357 :1673–1674. doi: 10.1016/S0140-6736(00)04831-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13.
Christakos S., Dhawan P., Liu Y., Peng X., Porta A. Noi perspective asupra mecanismelor de acțiune a vitaminei D. J. Cell. Biochim. 2003; 88 :695–705. doi: 10.1002/jcb.10423. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14.
Kim JS, Kim YI, Song C., Yoon I., Park JW, Choi YB, Kim HT, Lee KS Asociația polimorfismului genei receptorului de vitamina D și a bolii Parkinson la coreeni. J. Coreeană Med. Sci. 2005; 20 :495–498. doi: 10.3346/jkms.2005.20.3.495. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15.
Zhang J., Chalmers MJ, Stayrook KR, Burris LL, Wang Y., Busby SA, Pascal BD, Garcia-Ordonez RD, Bruning JB, Istrate MA și colab. Legarea ADN-ului modifică suprafețele de interacțiune a coactivatorului complexului vdr-rxr intact. Nat. Struct. Mol. Biol. 2011; 18 :556–563. doi: 10.1038/nsmb.2046. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16.
Valdivielso JM, Fernandez E. Polimorfisme și boli ale receptorilor de vitamina D. Clin. Chim. Acta Int. J. Clin. Chim. 2006; 371 :1–12. doi: 10.1016/j.cca.2006.02.016. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17.
Uitterlinden AG, Fang Y., Van Meurs JB, Pols HA, Van Leeuwen JP Genetica și biologia polimorfismelor receptorilor de vitamina D. Gene. 2004; 338 :143–156. doi: 10.1016/j.gene.2004.05.014. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18.
Vaughan-Shaw PG, O’Sullivan F., Farrington SM, Theodoratou E., Campbell H., Dunlop MG, Zgaga L. Impactul variației genetice a căii vitaminei D și 25-hidroxivitamina D circulantă asupra rezultatului cancerului: revizuire sistematică și meta-analiză. Br. J. Cancer. 2017; 116 :1092–1110. doi: 10.1038/bjc.2017.44. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19.
Ferlay J., Soerjomataram I., Dikshit R., Eser S., Mathers C., Rebelo M., Parkin DM, Forman D., Bray F. Cancer incidence and mortality worldwide: Sources, methods and major patterns in globocan 2012. Int. J. Cancer. 2015; 136 :E359–E386. doi: 10.1002/ijc.29210. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20.
Morice P., Leary A., Creutzberg C., Abu-Rustum N., Darai E. Cancer endometrial. Lancet. 2016; 387 :1094–1108. doi: 10.1016/S0140-6736(15)00130-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21.
Purdie DM, Green AC Epidemiology of endometrial cancer. Cea mai bună practică. Res. Clin. Obstet. Ginecol. 2001; 15 :341–354. doi: 10.1053/beog.2000.0180. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22.
Mohr SB, Garland CF, Gorham ED, Grant WB, Garland FC Este radiația ultravioletă b asociată invers cu ratele de incidență a cancerului endometrial: Un studiu ecologic din 107 țări. Prev. Med. 2007; 45 :327–331. doi: 10.1016/j.ypmed.2007.01.012. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23.
Epstein E., Lindqvist PG, Geppert B., Olsson H. Un studiu de cohortă bazat pe populație privind obiceiurile solare și cancerul endometrial. Br. J. Cancer. 2009; 101 :537–540. doi: 10.1038/sj.bjc.6605149. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24.
McCullough ML, Bandera EV, Moore DF, Kushi LH Vitamina D și aportul de calciu în relație cu riscul de cancer endometrial: O revizuire sistematică a literaturii. Prev. Med. 2008; 46 :298–302. doi: 10.1016/j.ypmed.2007.11.010. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25.
Zeleniuch-Jacquotte A., Gallicchio L., Hartmuller V., Helzlsouer KJ, McCullough ML, Setiawan VW, Shu XO, Weinstein SJ, Weiss JM, Arslan AA și colab. 25-hidroxivitamina D circulantă și riscul de cancer endometrial: proiectul de grupare a vitaminei D din consorțiul de cohortă a cancerelor mai rare. A.m. J. Epidemiol. 2010; 172 :36–46. doi: 10.1093/aje/kwq114. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26.
Liu JJ, Bertrand KA, Karageorgi S., Giovannucci E., Hankinson SE, Rosner B., Maxwell L., Rodriguez G., De Vivo I. Prospective analysis of vitamina D and endometrial cancer risk. Ann. Oncol. 2013; 24 :687–692. doi: 10.1093/annonc/mds509. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27.
Yu W., Cline M., Maxwell LG, Berrigan D., Rodriguez G., Warri A., Hilakivi-Clarke L. Expunerea dietetică la vitamina D previne creșterea indusă de obezitate a cancerului endometrial la șoarecii pten+/-. Cancer Prev. Res. 2010; 3 :1246–1258. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-10-0088. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28.
Agic A., Xu H., Altgassen C., Noack F., Wolfler MM, Diedrich K., Friedrich M., Taylor RN, Hornung D. Expresia relativă a receptorului 1,25-dihidroxivitamina D3, vitamina D 1 alfa -hidroxilază, vitamina D 24-hidroxilază și vitamina D 25-hidroxilază în endometrioză și cancere ginecologice. Reprod Sci. 2007; 14 :486–497. doi: 10.1177/1933719107304565. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29.
Vienonen A., Miettinen S., Blauer M., Martikainen PM, Tomas E., Heinonen PK, Ylikomi T. Expresia receptorilor și cofactorilor nucleari în endometrul și miometriul uman. J. Soc. Ginecol. Investi. 2004; 11 :104–112. doi: 10.1016/j.jsgi.2003.09.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30.
Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Statistica cancerului, 2017. CA Cancer J. Clin. 2017; 67 :7–30. doi: 10.3322/caac.21387. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31.
Aletti GD, Gallenberg MM, Cliby WA, Jatoi A., Hartmann LC Strategii curente de management pentru cancerul ovarian. Mayo Clin. Proc. 2007; 82 :751–770. doi: 10.1016/S0025-6196(11)61196-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32.
Garland CF, Mohr SB, Gorham ED, Grant WB, Garland FC Rolul iradierii ultraviolete b și al vitaminei D în prevenirea cancerului ovarian. A.m. J. Prev. Med. 2006; 31 :512–514. doi: 10.1016/j.amepre.2006.08.018. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33.
Yin L., Grandi N., Raum E., Haug U., Arndt V., Brenner H. Meta-analiză: Vitamina D circulantă și riscul de cancer ovarian. Ginecol. Oncol. 2011; 121 :369–375. doi: 10.1016/j.ygyno.2011.01.023. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34.
Tworoger SS, Lee IM, Buring JE, Rosner B., Hollis BW, Hankinson SE Plasma 25-hidroxivitamina D și 1,25-dihidroxivitamina D și riscul de cancer ovarian incident. Epidemiol de cancer. Biomark. Prev. 2007; 16 :783–788. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-06-0981. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35.
Arslan AA, Clendenen TV, Koenig KL, Hultdin J., Enquist K., Agren A., Lukanova A., Sjodin H., Zeleniuch-Jacquotte A., Shore RE și colab. Vitamina D circulantă și riscul de cancer ovarian epitelial. J. Oncol. 2009; 2009 :672492. doi: 10.1155/2009/672492. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36.
Toriola AT, Surcel HM, Agborsangaya C., Grankvist K., Tuohimaa P., Toniolo P., Lukanova A., Pukkala E., Lehtinen M. Serum 25-hidroxivitamina D și riscul de cancer ovarian. EURO. J. Cancer. 2010; 46 :364–369. doi: 10.1016/j.ejca.2009.08.002. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37.
Zheng W., Danforth KN, Tworoger SS, Goodman MT, Arslan AA, Patel AV, McCullough ML, Weinstein SJ, Kolonel LN, Purdue MP și colab. 25-hidroxivitamina D circulantă și riscul de cancer ovarian epitelial: proiectul de grupare a vitaminei D din consorțiul de cohortă a cancerelor mai rare. A.m. J. Epidemiol. 2010; 172 :70–80. doi: 10.1093/aje/kwq118. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38.
Ong JS, Cuellar-Partida G., Lu Y., Australian Ovarian Cancer S., Fasching PA, Hein A., Burghaus S., Beckmann MW, Lambrechts D., Van Nieuwenhuysen E., și colab. Asocierea nivelurilor de vitamina D și riscul de cancer ovarian: un studiu de randomizare mendelian. Int. J. Epidemiol. 2016; 45 :1619–1630. doi: 10.1093/ije/dyw207. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39.
Anastasi E., Capoccia D., Granato T., Viggiani V., Tartaglione S., Manganaro L., Angeloni A., Leonetti F. Evaluarea asocierii dintre nivelurile de vitamina D 25-oh și scorul de romi într-o populație de femeile obeze. J. Biol. Regul. Homeost. Agenți. 2016; 30 :1165–1171. [ PubMed ] [ Google Scholar ]40.
Bakhru A., Mallinger JB, Buckanovich RJ, Griggs JJ Lumină asupra deficienței de 25-hidroxivitamina D în cancerul ovarian: Un studiu de la nhanes. Ginecol. Oncol. 2010; 119 :314–318. doi: 10.1016/j.ygyno.2010.07.006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41.
Walentowicz-Sadlecka M., Grabiec M., Sadlecki P., Gotowska M., Walentowicz P., Krintus M., Mankowska-Cyl A., Sypniewska G. 25(OH)D3 la pacientele cu cancer ovarian și corelarea acestuia cu supraviețuirea. Clin. Biochim. 2012; 45 :1568–1572. doi: 10.1016/j.clinbiochem.2012.07.110. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42.
Webb PM, de Fazio A., Protani MM, Ibiebele TI, Nagle CM, Brand AH, Blomfield PI, Grant P., Perrin LC, Neale RE, et al. 25-hidroxivitamina D circulantă și supraviețuirea la femeile cu cancer ovarian. A.m. J. Clin. Nutr. 2015; 102 :109–114. doi: 10.3945/ajcn.114.102681. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43.
Thill M., Woeste A., Reichert K., Fischer D., Rody A., Friedrich M., Koster F. Vitamina D inhibă proliferarea liniei celulare de cancer ovarian în combinație cu celecoxib și suprimă expresia ciclooxigenazei-2. Anticancer. Res. 2015; 35 :1197–1203. [ PubMed ] [ Google Scholar ]44.
Jiang F., Li P., Fornace AJ, Jr., Nicosia SV, Bai W. G2/m stopare de către 1,25-dihidroxivitamina D3 în celulele cancerului ovarian mediată prin inducerea Gadd45 printr-un amplificator exonic. J. Biol. Chim. 2003; 278 :48030–48040. doi: 10.1074/jbc.M308430200. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45.
Zhang X., Jiang F., Li P., Li C., Ma Q., Nicosia SV, Bai W. Suprimarea creșterii xenogrefelor de cancer ovarian la șoareci nuzi prin analogul vitaminei D eb1089. Clin. Cancer Res. 2005; 11 :323–328. [ PubMed ] [ Google Scholar ]46.
Hou YF, Gao SH, Wang P., Zhang HM, Liu LZ, Ye MX, Zhou GM, Zhang ZL, Li BY 1α,25(OH) 2 D 3 suprimă migrarea celulelor skov-3 de cancer ovarian prin inhibarea tranziției epitelial-mezenchimatoase. Int. J. Mol. Sci. 2016; 17 doi: 10.3390/ijms17081285. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47.
Lungchukiet P., Sun Y., Kasiappan R., Quarni W., Nicosia SV, Zhang X., Bai W. Suprimarea invaziei cancerului ovarian epitelial în epiploon de către 1alfa,25-dihidroxivitamina D3 și receptorul său. J. Steroid Biochim. Mol. Biol. 2015; 148 :138–147. doi: 10.1016/j.jsbmb.2014.11.005. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48.
Lurie G., Wilkens LR, Thompson PJ, McDuffie KE, Carney ME, Terada KY, Goodman MT Polimorfismele genelor receptorului de vitamina D și riscul de cancer ovarian epitelial. Epidemiol de cancer. Biomark. Prev. 2007; 16 :2566–2571. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-07-0753. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49.
Friedrich M., Rafi L., Mitschele T., Tilgen W., Schmidt W., Reichrath J. Analiza sistemului de vitamina D în carcinoamele cervicale, cancerul de sân și cancerul ovarian. Rezultate recente Cancer Res. 2003; 164 :239–246. [ PubMed ] [ Google Scholar ]50.
Anderson MG, Nakane M., Ruan X., Kroeger PE, Wu-Wong JR Expresia vdr și cyp24a1 mrna în tumorile umane. Cancer Chemother. Pharmacol. 2006; 57 :234–240. doi: 10.1007/s00280-005-0059-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51.
Villena-Heinsen C., Meyberg R., Axt-Fliedner R., Reitnauer K., Reichrath J., Friedrich M. Analiza imunohistochimică a receptorilor 1,25-dihidroxivitamin-d3, receptorilor de estrogen și progesteron și ki-67 în carcinomul ovarian. Anticancer. Res. 2002; 22 :2261–2267. [ PubMed ] [ Google Scholar ]52.
Silvagno F., Poma CB, Realmuto C., Ravarino N., Ramella A., Santoro N., D’Amelio P., Fuso L., Pescarmona G., Zola P. Analysis of vitamina D receptor expression and clinical corelații la pacienții cu cancer ovarian. Ginecol. Oncol. 2010; 119 :121–124. doi: 10.1016/j.ygyno.2010.06.008. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53.
Ahonen MH, Zhuang YH, Aine R., Ylikomi T., Tuohimaa P. Receptor de androgen și receptor de vitamina D în cancerul ovarian uman: stimularea creșterii și inhibarea de către liganzi. Int. J. Cancer. 2000; 86 :40–46. doi: 10.1002/(SICI)1097-0215(20000401)86:1<40::AID-IJC6>3.0.CO;2-E. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54.
Gnagnarella P., Pasquali E., Serrano D., Raimondi S., Disalvatore D., Gandini S. Polimorfismul receptorului de vitamina D FokI și riscul de cancer: o meta-analiză cuprinzătoare. Carcinogeneza. 2014; 35 :1913–1919. doi: 10.1093/carcin/bgu150. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55.
Mun MJ, Kim TH, Hwang JY, Jang WC Polimorfismele genelor receptorului de vitamina D și riscul pentru cancerele reproductive feminine: o meta-analiză. Maturitas. 2015; 81 :256–265. doi: 10.1016/j.maturitas.2015.03.010. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56.
Raimondi S., Johansson H., Maisonneuve P., Gandini S. Review and meta-analysis on vitamin D receptor polymorphisms and cancer risk. Carcinogeneza. 2009; 30 :1170–1180. doi: 10.1093/carcin/bgp103. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57.
de Sanjose S., Quint WG, Alemany L., Geraets DT, Klaustermeier JE, Lloveras B., Tous S., Felix A., Bravo LE, Shin HR, et al. Atribuirea genotipului papilomavirusului uman în cancerul de col uterin invaziv: un studiu retrospectiv transversal la nivel mondial. Lancet. Oncol. 2010; 11 :1048–1056. doi: 10.1016/S1470-2045(10)70230-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58.
Grulich AE, van Leeuwen MT, Falster MO, Vajdic CM Incidența cancerelor la persoanele cu HIV/SIDA în comparație cu primitorii de transplant imunodeprimați: O meta-analiză. Lancet. 2007; 370 :59–67. doi: 10.1016/S0140-6736(07)61050-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59.
Grant WB Un studiu ecologic al incidenței cancerului și al ratelor de mortalitate în Franța în raport cu latitudinea, un indice pentru producția de vitamina D. Derm.-Endocrinol. 2010; 2 :62–67. doi: 10.4161/derm.2.2.13624. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60.
Grant WB Iradierea solară cu ultraviolete afectează rata mortalității prin cancer în China? APJCP. 2007; 8 :236–242. [ PubMed ] [ Google Scholar ]61.
Grant WB, Garland CF Asocierea ultravioletelor solare B (UVB) cu reducerea riscului de cancer: analiza ecologică multifactorială a variației geografice a ratelor de mortalitate prin cancer ajustate în funcție de vârstă. Anticancer. Res. 2006; 26 :2687–2699. [ PubMed ] [ Google Scholar ]62.
Hosono S., Matsuo K., Kajiyama H., Hirose K., Suzuki T., Kawase T., Kidokoro K., Nakanishi T., Hamajima N., Kikkawa F., et al. Asocierea dintre aportul alimentar de calciu și vitamina D și carcinogeneza cervicală în rândul femeilor japoneze. EURO. J. Clin. Nutr. 2010; 64 :400–409. doi: 10.1038/ejcn.2010.28. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63.
Vahedpoor Z., Jamilian M., Bahmani F., Aghadavod E., Karamali M., Kashanian M., Asemi Z. Efectele suplimentării pe termen lung a vitaminei D asupra regresiei și statusului metabolic al neoplaziei intraepiteliale cervicale: A randomizat, studiu dublu-orb, controlat cu placebo. Horm. Cancer. 2017; 8 :58–67. doi: 10.1007/s12672-016-0278-x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64.
Ozgu E., Yilmaz N., Baser E., Gungor T., Erkaya S., Yakut HI Ar putea deficiența de vitamina D 25-oh să fie un motiv pentru persistența infecției cu HPV în leziunile premaligne cervicale? J. Exp. Acolo. Oncol. 2016; 11 :177–180. [ PubMed ] [ Google Scholar ]65.
Gonzalez-Duarte RJ, Cazares-Ordonez V., Diaz L., Ortiz V., Larrea F., Avila E. Expresia rna helicazei ddx5 este suprareglată transcripțional de calcitriol printr-un element de răspuns la vitamina D în promotorul proximal în siha celule cervicale. Mol. Celulă. Biochim. 2015; 410 :65–73. doi: 10.1007/s11010-015-2538-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66.
Gonzalez-Duarte RJ, Cazares-Ordonez V., Romero-Cordoba S., Diaz L., Ortiz V., Freyre-Gonzalez JA, Hidalgo-Miranda A., Larrea F., Avila E. Calcitriol augmente dicer expression and modifică semnătura micrornas în celulele cancerului de col uterin siha. Biochim. Cell Biol. 2015; 93 :376–384. doi: 10.1139/bcb-2015-0010. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67.
Wang G., Lei L., Zhao X., Zhang J., Zhou M., Nan K. Calcitriol inhibă proliferarea celulelor canceroase de col uterin prin reglarea în jos a expresiei hccr1. Oncol. Res. 2014; 22 :301–309. doi: 10.3727/096504015X14424348425991. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68.
Avila E., Garcia-Becerra R., Rodriguez-Rasgado JA, Diaz L., Ordaz-Rosado D., Zugel U., Steinmeyer A., Barrera D., Halhali A., Larrea F., et al. Calcitriolul reglează în jos eterul uman, expresia canalului de potasiu 1 go-go în celulele canceroase de col uterin. Anticancer. Res. 2010; 30 :2667–2672. [ PubMed ] [ Google Scholar ]69.
Zhang F., Yu Y., Song S., Wang M., Ma Y., Xing L. Calcitriol nu sporește semnificativ eficacitatea radiației tumorilor cervicale umane la șoareci. EURO. J. Ginecol. Oncol. 2015; 36 :452–456. [ PubMed ] [ Google Scholar ]70.
Reichrath J., Rafi L., Muller SM, Mink D., Reitnauer K., Tilgen W., Schmidt W., Friedrich M. Analiza imunohistochimică a receptorului 1,25-dihidroxivitamina D3 în carcinomul cervical. Histochim. J. 1998; 30 :561–567. doi: 10.1023/A:1003283117492. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71.
Friedrich M., Villena-Heinsen C., Axt-Fliedner R., Meyberg R., Tilgen W., Schmidt W., Reichrath J. Analiza 25-hidroxivitaminei D3–1alfa-hidroxilazei în țesutul cervical. Anticancer. Res. 2002; 22 :183–186. [ PubMed ] [ Google Scholar ]72.
Friedrich M., Meyberg R., Axt-Fliedner R., Villena-Heinsen C., Tilgen W., Schmidt W., Reichrath J. Expresia receptorului de vitamina D (VDR) nu este un factor de prognostic în cancerul de col uterin. Anticancer. Res. 2002; 22 :299–304. [ PubMed ] [ Google Scholar ]73.
Alkatout I., Schubert M., Garbrecht N., Weigel MT, Jonat W., Mundhenke C., Gunther V. Vulvar cancer: Epidemiology, clinical presentation, and management options. Int. J. Sănătatea femeilor. 2015; 7 :305–313. doi: 10.2147/IJWH.S68979. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]74.
Beller U., Quinn MA, Benedet JL, Creasman WT, Ngan HY, Maisonneuve P., Pecorelli S., Odicino F., Heintz AP Carcinom of the vulva. Figo al 26-lea raport anual privind rezultatele tratamentului în cancerul ginecologic. Int. J. Ginecol. Obs. 2006; 95 (Supl. 1): S7–S27. doi: 10.1016/S0020-7292(06)60028-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]75.
Salehin D., Haugk C., Thill M., Cordes T., Hornung D., Abu-Hechle A., Hemmerlein B., Friedrich M. Nivelurile serice de 25-hidroxivitamina D la pacienții cu cancer vulvar. Anticancer Res. 2012; 32 :265–270. [ PubMed ] [ Google Scholar ]76.
Salehin D., Haugk C., Thill M., Cordes T., William M., Hemmerlein B., Friedrich M. Expresia receptorului de vitamina D la pacientii cu cancer vulvar. Anticancer. Res. 2012; 32 :283–289. [ PubMed ] [ Google Scholar ]77.
Parkin DM, Bray F., Ferlay J., Pisani P. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J. Clin. 2005; 55 :74–108. doi: 10.3322/canjclin.55.2.74. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]78.
Shah CA, Goff BA, Lowe K., Peters WA, 3rd, Li CI Factorii care afectează riscul de mortalitate la femeile cu cancer vaginal. Obstet. Ginecol. 2009; 113 :1038–1045. doi: 10.1097/AOG.0b013e31819fe844. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]79.
De Vuyst H., Clifford GM, Nascimento MC, Madeleine MM, Franceschi S. Prevalența și distribuția tipului de papilomavirus uman în carcinomul și neoplazia intraepitelială a vulvei, vaginului și anusului: o meta-analiză. Int. J. Cancer. 2009; 124 :1626–1636. doi: 10.1002/ijc.24116. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80.
Daling JR, Madeleine MM, Schwartz SM, Shera KA, Carter JJ, McKnight B., Porter PL, Galloway DA, McDougall JK, Tamimi H. Un studiu bazat pe populație al cancerului vaginal cu celule scuamoase: HPV și cofactori. Ginecol. Oncol. 2002; 84 :263–270. doi: 10.1006/gyno.2001.6502. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]81.
Abban G., Yildirim NB, Jetten AM Reglarea receptorului de vitamina D și a expresiei beta a cornifinei în epiteliul vaginal al șobolanilor prin vitamina D3. EURO. J. Histochem. 2008; 52 :107–114. doi: 10.4081/1200. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]82.
Grant WB, Peiris AN Diferențele în statutul de vitamina D pot explica disparități inexplicabile în ratele de supraviețuire la cancer între americanii africani și albi. Dermato-endocrinologie. 2012; 4 :85–94. doi: 10.4161/derm.19667. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83.
Yildirim B., Abban G., Erdogan BS Detectarea imunohistochimică a receptorului 1,25-dihidroxivitamina D în epiteliul vaginal de șobolan. Fertil. Steril. 2004; 82 :1602–1608. doi: 10.1016/j.fertnstert.2004.07.949. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84.
Kim TH, Lee HH, Park J. Detectarea imunohistochimică a receptorului 1,25-dihidroxi vitamina D în vaginul uman. Iranul. J. Reprod Med. 2014; 12 :805–810. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]85.
Walentowicz-Sadlecka M., Sadlecki P., Walentowicz P., Grabiec M. Rolul vitaminei D în carcinogeneza cancerului mamar și ovarian. Ginekol. Polska. 2013; 84 :305–308. [ PubMed ] [ Google Scholar ]86.
Lappe JM, Travers-Gustafson D., Davies KM, Recker RR, Heaney RP Suplimentarea cu vitamina D și calciu reduce riscul de cancer: Rezultatele unui studiu randomizat. A.m. J. Clin. Nutr. 2007; 85 :1586–1591. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Articole din
Jurnalul Internațional de Științe Moleculare sunt furnizate aici prin amabilitatea
Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI)
Ca inhibitori competitivi ai HMG-CoA reductazei (HMGCR), statinele nu numai că reduc colesterolul și îmbunătățesc riscul cardiovascular, dar prezintă și efecte pleiotrope care sunt independente de efectele lor de scădere a lipidelor. Printre acestea, proprietățile anticancerigene ale statinelor au atras multă atenție și au indicat potențialul statinelor ca medicamente reutilizate pentru tratamentul cancerului. Un număr mare de studii clinice și epidemiologice au descris proprietățile anticanceroase ale statinelor, dar dovezile privind eficacitatea anticancer a statinelor sunt inconsistente. Este posibil ca anumite subtipuri moleculare de cancer să fie mai vulnerabile la terapia cu statine decât altele. Dacă statinele au efecte clinice anticanceroase este încă un domeniu activ de cercetare. Statinele par să sporească eficacitatea și să abordeze deficiențele asociate cu tratamentele convenționale pentru cancer, sugerând că statinele ar trebui luate în considerare în contextul terapiilor combinate pentru cancer. Aici, prezentăm o revizuire cuprinzătoare a potențialului statinelor în tratamentele anticancer. Discutăm înțelegerea actuală a mecanismelor care stau la baza proprietăților anticancer ale statinelor și efectele acestora asupra diferitelor afecțiuni maligne. De asemenea, oferim recomandări pentru proiectarea viitoarelor studii clinice bine concepute privind eficacitatea anti-cancer a statinelor. Discutăm înțelegerea actuală a mecanismelor care stau la baza proprietăților anticancer ale statinelor și efectele acestora asupra diferitelor afecțiuni maligne. De asemenea, oferim recomandări pentru proiectarea viitoarelor studii clinice bine concepute privind eficacitatea anti-cancer a statinelor. Discutăm înțelegerea actuală a mecanismelor care stau la baza proprietăților anticancer ale statinelor și efectele acestora asupra diferitelor afecțiuni maligne. De asemenea, oferim recomandări pentru proiectarea viitoarelor studii clinice bine concepute privind eficacitatea anti-cancer a statinelor.
În prezent, cancerul rămâne principala cauză de deces în fiecare țară din lume, iar povara morbidității și mortalității prin cancer crește rapid la nivel mondial [ 1 ]. Povara globală de cancer în 2040 este de așteptat să fie de 28,4 milioane de cazuri, reprezentând o creștere de 47% față de 2020 [ 1 ]. Dezvoltarea de noi medicamente pentru a îmbunătăți tratamentul cancerului poate dura mulți ani și este extrem de costisitoare [ 2 ]. O modalitate de a reduce acest interval de timp și cost este reutilizarea medicamentelor existente care prezintă o potențială activitate citotoxică. Reutilizarea medicamentelor a fost folosită în tratamentul cancerului de mulți ani. Deși aceste medicamente au o indicație originală alternativă, ele sunt acum utilizate pe scară largă în tratamentul cancerului [ 3 ].
Statinele sunt inhibitori competitivi puternici ai 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA (HMG-CoA) reductazei (HMGCR) și sunt utilizate în mod obișnuit ca medicamente pentru scăderea lipidelor. Sursa colesterolului plasmatic uman este fie aportul alimentar, fie biosinteza de novo de către celule. Statinele reduc nivelurile plasmatice de colesterol prin reducerea biosintezei colesterolului de novo și inducerea unor modificări ale expresiei receptorului de lipoproteine cu densitate joasă (LDL). Cu toate acestea, în trecut, studiile au arătat că statinele prezintă efecte pleiotrope independente de proprietățile lor de scădere a lipidelor. S-a raportat că efectele epigenetice ale statinelor mediază aceste efecte pleiotrope, cel puțin într-o oarecare măsură [ 4] .]. Printre acestea, proprietățile antitumorale ale statinelor au atras o atenție deosebită. De exemplu, Kodach et al. a constatat că statinele acționează ca inhibitori ai ADN-metiltransferazei (DNMT), demetilând promotorul proteinei morfogenetice osoase 2 (BMP2), activând semnalizarea BMP, inducând diferențierea celulelor cancerului colorectal (CRC) și reducând „stemness” [5 ] . Ca medicamente reutilizate, statinele sunt investigate atât pentru prevenirea, cât și pentru tratamentul cancerului. Prin urmare, mecanismele anticanceroase ale statinelor au atras multă atenție. Dintre acestea, cea mai studiată este calea mevalonatului. Fluxul căii mevalonatului este o cerință absolută pentru toate celulele, inclusiv pentru celulele canceroase. YAP și TAZ sunt regulatori transcripționali maeștri ai creșterii normale a organelor și ai creșterii tumorii [ 6]. Studiile au arătat că calea mevalonatului promovează localizarea și activitatea nucleară YAP/TAZ, în timp ce statinele afectează răspunsurile transcripționale dependente de YAP/TAZ prin blocarea căii mevalonatului, inhibând astfel dezvoltarea celulelor canceroase [7 ] . Pe lângă calea mevalonatului, o varietate de alte mecanisme anticanceroase ale statinelor au fost descoperite unul după altul.
Dezvoltarea statinelor ca medicamente care „scad colesterolul” a început la mijlocul anilor 1970. Simvastatina, lovastatina și pravastatina sunt toți compuși derivați din fungi cu structuri foarte asemănătoare, deși grupările hidroxil suplimentare fac pravastatina mai hidrofilă decât simvastatina sau lovastatina. În schimb, fluvastatina, pitavastatina, cerivastatina, atorvastatina și rosuvastatina sunt compuși derivați sintetici cu similarități în structură, cum ar fi grupele laterale comune de fluor (Fig. 1). Statinele pot avea diferite efecte intracelulare în funcție de structura lor chimică [ 8 ]. În comparație cu statinele hidrofile (cum ar fi pravastatina și rosuvastatina), statinele lipofile (cum ar fi simvastatina) prezintă o capacitate mai mare de a pătrunde în membrana celulară și de a pătrunde în hepatocite și non-hepatocite prin difuzie pasivă [9 , 10 ] . Mai mult, statinele lipofile au o activitate pro-apoptotică mai mare decât statinele hidrofile [ 11 ]. Datorită potențialului lor citotoxic mai mare, statinele lipofile pot fi benefice în tratamentul cancerului [ 12 ].
Aici, trecem în revistă mecanismele anti-cancer ale statinelor, precum și noile perspective și semnificația unică a statinelor în terapia adjuvantă a cancerului pentru a oferi o referință pentru studiile clinice și aplicațiile viitoare ale statinelor.
Statinele au fost dezvoltate inițial pentru a reduce lipidele și pentru a preveni bolile cardiovasculare. Statinele acționează ca inhibitori competitivi ai HMGCR și pot preveni bolile cardiovasculare precum ateroscleroza prin reducerea sintezei colesterolului [ 13 – 15 ]. Efectul statinelor asupra morbidității și mortalității cardiovasculare la pacienții cu și fără boală aterosclerotică a fost bine dovedit. Mai mult, statinele par să exercite efecte pleiotrope independente de proprietățile lor de scădere a lipidelor, inclusiv efecte asupra diabetului, bolilor neurologice, bolilor coronariene, inflamației și cancerului [16] .]. Având în vedere efectele anticancer ale statinelor și faptul că statinele sunt bine tolerate, ieftine și mai puțin toxice decât medicamentele convenționale pentru chimioterapie, mulți cercetători au considerat reutilizarea statinelor ca o strategie promițătoare pentru tratamentul cancerului.
Proprietățile anti-cancer ale statinelor au atras un interes considerabil în ultimele decenii [ 17 ]. Un număr tot mai mare de studii pe populație și studii clinice intervenționale indică faptul că statinele produc o serie de efecte pozitive împotriva cancerului (Tabelele(Tabelele 11șiși 2)2) [ 56 – 60 ].
tabelul 1
Utilizarea statinelor în studii clinice observaționale transversale
Cancer
Statine
Agent combinat
Populația
Constatări
Ref.
Cancerele de sân
NR (Înainte de diagnostic)
NR
7452
Utilizarea statinelor a fost asociată cu o mortalitate generală crescută numai la pacienții cu cancer de sân ER pozitiv
Simvastatina a fost asociată cu un risc redus de recidivă a cancerului de sân în rândul femeilor daneze diagnosticate cu carcinom mamar în stadiul I-III
Atorvastatina, rosuvastatina, simvastatina, lovastatina si pravastatina
Gemcitabină/paclitaxel
797
Utilizarea statinelor a fost asociată cu o supraviețuire mai bună la pacienții cu cancer pancreatic metastatic care au fost tratați cu chimioterapie de primă linie.
Utilizarea statinelor a fost asociată cu o reducere a mortalității prin cancer gastric în populația generală, dar nu și cu incidența cancerului gastric.
Utilizarea statinelor în rândul pacienților cu cancer de rinichi este asociată cu o supraviețuire generală și specifică cancerului îmbunătățită semnificativ
Utilizarea statinelor la momentul diagnosticului de carcinom cu celule scuamoase HPV-negativ (SCC) al laringelui, hipofaringelui și nazofaringelui a demonstrat o îmbunătățire a OS și DSS.
Abrevieri : CRC Cancer colorectal, DDS Supraviețuirea specifică bolii, EGFR-TKIs Inhibitor al receptorului factorului de creștere epidermic-tirozin kinazei, GBM Glioblastom multiform, GC Cancer gastric, MM Mielom multiplu, NHL Limfom non-Hodgkin, NR Neraportat, OS Supraviețuirea globală, PCa Cancer de prostată, PFS Supraviețuire fără progresie
tabel 2
Utilizarea statinelor în studiile clinice intervenționale anticancer
Cancer
Statine
Agent combinat
Populația
Constatări
Ref/CTG.ID
Cancer mamar
Fluvastatina (După diagnostic)
NR
40
Fluvastatina a scăzut proliferarea tumorii mamare și a crescut apoptoza
Abrevieri : ADT Terapia de privare de androgeni, CRC Cancer colorectal, DDS Supraviețuirea specifică bolii, ECC Epirubicină, cisplatină și capecitabină, EGFR-TKIs Inhibitor al receptorului factorului de creștere epidermic-tirozin kinazei, FAC Fluorouracil, adriamicină și ciclofosfamidă, GBM Cancer gastomagric multiform, glioblastomamic , HCC Carcinom hepatocelular, LABC Cancer de sân local avansat, MM Mielom multiplu, LNH Limfom non-Hodgkin, NR Neraportat, NSCLCCancer pulmonar fără celule mici, OS Supraviețuirea globală, PCa Cancer de prostată, PFS Supraviețuire fără progresie, TAE Embolizare arterială transcateter, 5-FU 5-fluorouracil
Studii bazate pe populație
În ultimii ani, un număr mare de studii observaționale pe populație cu privire la efectele antitumorale ale statinelor au fost efectuate succesiv (Tabel(Tabelul 1);1); majoritatea acestor studii indică faptul că statinele prelungesc supraviețuirea și îmbunătățesc prognosticul la pacienții cu cancer. Un studiu observațional pe scară largă de 15 ani a unui subgrup danez a arătat că utilizarea statinelor la pacienții cu cancer a fost asociată cu o reducere a mortalității cauzate de cancer (inclusiv 13 tipuri de cancer) în comparație cu pacienții care nu au utilizat statine [61 ] . Un alt studiu retrospectiv efectuat pe 146.326 de femei aflate la menopauză în 40 de centre clinice din SUA, cu un timp mediu de urmărire de 14,6 ani, a arătat că persoanele care folosesc în prezent statine au un risc semnificativ mai scăzut de deces prin cancer (raportul de risc (HR), 0,78 Interval de încredere (IC) 95%, 0,71–0,86) și mortalitate de orice cauză (HR, 0,80; IC 95%, 0,74–0,88) în comparație cu persoanele care nu au utilizat niciodată statine [ 57]. O meta-analiză a 1.111.407 de pacienți cu cancer a arătat că utilizarea statinelor a redus mortalitatea de orice cauză și mortalitatea specifică cancerului cu 30%, respectiv 40% [58 ] . Recent, un studiu care a implicat 303 pacienți cu cancer pancreatic avansat a arătat că utilizarea statinelor (simvastatină și atorvastatină) a fost asociată cu supraviețuirea globală crescută la pacienți [ 62 ]. În plus, la pacienții care primesc radioterapie, intervenții chirurgicale și chimioterapie pentru cancerul pancreatic avansat, tratamentul cu statine a fost asociat cu o creștere de 2 ani a supraviețuirii, ceea ce sugerează că statinele ajută la îmbunătățirea rezultatului intervențiilor pentru cancerul pancreatic avansat [63] .]. O meta-analiză a studiilor privind cancerul de sân a arătat că utilizarea generală a statinelor a fost asociată cu o mortalitate mai mică specifică cancerului și de toate cauzele. În plus, în timp ce statinele lipofile s-au dovedit a fi asociate cu o mortalitate mai mică specifică cancerului de sân și de orice cauză, efectul protector al statinelor hidrofile asupra acestor rezultate a fost slab, sugerând că efectele protectoare ale statinelor asupra cancerului de sân sunt afectate de tipul de statină [ 64 ]. Cu toate acestea, într-o altă meta-analiză a 7858 de cazuri de cancer de sân, nu a fost observată nicio asociere între utilizarea de statine și riscul de cancer de sân la o urmărire medie de aproximativ 5 ani [risc relativ (RR), 1,02; 95% CI, 0,89–1,18] [ 65]. Având în vedere că această concluzie este limitată de timpul relativ scurt de urmărire a studiilor analizate, sunt necesare studii suplimentare pentru a investiga efectul utilizării pe termen lung a statinelor asupra riscului de cancer de sân. În cancerul de prostată, un studiu efectuat pe 4.204 bărbați cărora li s-au efectuat biopsie de prostată a sugerat că persoanele care au utilizat statine au avut un risc semnificativ redus (8%) de cancer de prostată în comparație cu persoanele care nu au utilizat statine (RR, 0,92; 95% CI, 0,85). –0,98) [ 22 ]. O altă analiză a 1.001 de pacienți cu cancer de prostată (289 utilizatori de statine) a raportat un raport de risc de 0,19 pentru decesul specific cancerului de prostată în rândul utilizatorilor de statine în comparație cu bărbații care nu au utilizat statine (IC 95%, 0,06–0,56) [ 66 .]. Un studiu clinic recent a arătat că utilizarea statinei este asociată cu un risc redus de cancer de prostată negativ și fatal pentru fosfatază și omolog tensinei (PTEN) [ 23 ]. Cu toate acestea, rezultatele unui studiu epidemiologic bazat pe populație au arătat că utilizarea statinelor nu a fost asociată cu riscul general de cancer de prostată [ 67 ], deși credibilitatea rezultatelor studiului este pusă sub semnul întrebării din cauza dimensiunii relativ mici a eșantionului și existența unor potențiale distorsiuni de selecție și rechemare. În cancerul gastric, un studiu recent de cohortă la nivel național a sugerat că utilizarea statinelor este legată de o scădere a mortalității prin cancer gastric în populația generală, dar nu are nicio corelație cu incidența cancerului gastric [30] .]. Un studiu observațional prospectiv recent efectuat în Australia asupra pacienților cu cancer ovarian a sugerat că creșterea supraviețuirii pacientului este legată de utilizarea statinelor lipofile, dar nu și de statine hidrofile [59 ] . Într-un studiu populațional pe scară largă pe 4.913 de pacienți cu limfom difuz cu celule B mari, statinele au îmbunătățit rata de supraviețuire într-o manieră dependentă de doză [ 39 ]. Un studiu pe 999 de pacienți cu cancer de colon a arătat că utilizarea statinelor după diagnostic a fost asociată semnificativ cu un risc mai scăzut de deces din orice cauză (RR ajustat, 0,67; IC 95%, 0,51–0,87) și cu un risc mai scăzut de deces prin cancer (ajustat). RR, 0,66; 95% CI, 0,49–0,89) [ 31]. În mod similar, o meta-analiză recentă a arătat că utilizarea statinei a fost asociată semnificativ cu o scădere a mortalității generale și a mortalității specifice cancerului a CRC [ 32 ]. În cancerul hepatic, o meta-analiză care a implicat 59.073 de pacienți a arătat că utilizarea statinei a fost asociată semnificativ cu un risc redus de progresie a carcinomului hepatocelular (HCC) în comparație cu cei care nu au utilizat statine (RR, 0,54; 95% CI: 0,47-0,61) [ 68 ].
Neconcordanțe în studiile observaționale privind utilizarea statinelor și morbiditatea și mortalitatea prin cancer se pot datora diferențelor semnificative în perioadele de urmărire și a potențialelor deficiențe în studiile retrospective și observaționale. De exemplu, utilizatorii de statine ar putea fi mai conștienți de sănătate și ar putea să-și vadă medicul mai frecvent decât cei care nu utilizează, astfel încât cei care nu utilizează sunt mai susceptibili de a fi diagnosticați cu cancer într-o etapă ulterioară în comparație cu cei care utilizează statine. În plus, diversitatea rasială a populației din studii ar putea fi limitată. Prin urmare, este dificil să se determine cauzalitatea din studiile observaționale. Descoperirile inconsistente evidențiază importanța unor studii clinice bine concepute pentru a determina cu exactitate potențialul statinelor ca medicamente anticancer cu terapie unică sau combinată.
Studii clinice intervenționale
Pe lângă studiile bazate pe populație, capacitatea statinelor de a ucide tumorile a fost, de asemenea, investigată în mai multe studii clinice intervenționale (Tabel.2). Un studiu perioperator a arătat că fluvastatina neoadjuvantă cu doze mari (80 mg/zi) a scăzut proliferarea tumorii mamare și a crescut apoptoza în comparație cu tratamentul cu doze mici (20 mg/zi) [47 ] . În mod similar, un alt studiu clinic la pacienții cu cancer de sân tratați cu o doză mare de atorvastatină (80 mg/zi) în primele 2 săptămâni înainte de intervenția chirurgicală a sugerat că acest tratament a scăzut proliferarea cancerului de sân prin influențarea expresiei ciclinei D1 și p27 [48 ] . Recent, Longo et al. a arătat că tratamentul neoadjuvant cu fluvastatina înainte de prostatectomia radicală poate fi eficient în inducerea apoptozei intratumorale la pacienții cu cancer de prostată localizat [ 50 ].
S-a demonstrat, de asemenea, că statinele exercită efecte antitumorale prin îmbunătățirea răspunsului terapiei combinate. Recent, Yulian et al. a constatat că simvastatina combinată cu FAC (fluorouracil, adriamicină și ciclofosfamidă) a îmbunătățit răspunsul la chimioterapia neoadjuvantă la pacienții cu cancer de sân local avansat [ 49 ]. Cantini şi colab. a constatat că statinele de mare intensitate au îmbunătățit activitatea clinică a inhibitorilor receptorului morții programate-1 (PD-1) la pacienții cu mezoteliom pleural malign și cancer pulmonar cu celule non-mici avansat [69 ]. Han şi colab. a constatat că simvastatina poate îmbunătăți eficacitatea gefitinibului la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC) rezistenți la gefitinib [ 53] .]. Kawata și colab. a raportat că pravastatina a prelungit supraviețuirea la pacienții cu HCC avansat care au primit tratament cu 5-fluorouracil (5-FU) după embolizare arterială transcateter (TAE) [55 ] . Cu toate acestea, Jouve et al. a constatat că adăugarea pravastatinei la sorafenib nu a îmbunătățit supraviețuirea la pacienții cu HCC avansat [ 54 ]. În mod similar, Kim și colab. a constatat că adăugarea de simvastatină la capecitabină-cisplatină nu a crescut PFS la pacienții cu cancer gastric [ 51 ]. Konings și colab. de asemenea, a constatat că adăugarea pravastatinei la ECC (epirubicină, cisplatină și capecitabină) nu a îmbunătățit rezultatul la pacienții cu cancer gastric avansat [ 52 ].
Pe scurt, proprietățile anticancerigene ale statinelor au fost demonstrate în mai multe studii clinice și epidemiologice. Cu toate acestea, aceste efecte nu sunt consistente și în mai multe studii clinice, statinele nu au fost asociate cu o reducere a mortalității și morbidității prin cancer, unele chiar sugerând efectul opus. Prin urmare, proprietățile anti-cancer ale statinelor necesită o explorare suplimentară a mecanismului de acțiune pentru a maximiza proiectarea experimentelor pentru validarea ulterioară în studiile clinice.
Proprietățile anticanceroase ale statinelor au fost demonstrate în multe studii preclinice și clinice. Prin urmare, mecanismul care stă la baza efectului anticancerigen al statinelor a trezit un interes larg răspândit. Multe mecanisme anti-cancer ale statinelor care au fost propuse în ultimii ani sunt rezumate în Fig. 2și TabelulTabelul 33.
Simvastatina induce apoptoza, suprimă proliferarea și defosforilează cascadele de semnalizare secvențială ale căilor PI3K/Akt/mTOR și MAPK/ERK ale cancerului de sân
Simvastatina a crescut expresia miR-140-5p într-o manieră dependentă de doză prin activarea factorului de transcripție NRF1, a redus proliferarea celulară și a indus apoptoza
Simvastatina acționează sinergic cu medicamentul anticancer doxorubicina împotriva celulelor MCF-7 printr-o reglare în jos a ciclului celular sau inducerea apoptozei
Statinele scad proliferarea celulară și induc apoptoza celulară, probabil mediată printr-o reglare în jos a fosforilării AKT/FOXO1 în celulele cancerului de prostată
Tratamentul combinat de simvastatină cu irinotecan a dus la îmbunătățirea inhibării creșterii și inducerea apoptozei celulelor canceroase de prostată prin inhibarea MCL-1
Combinația de atorvastatină și cofeină a suprimat proliferarea și a indus moartea apoptotică prin scăderea nivelurilor de proteine fosfo-Akt, fosfo-Erk1/2, anti-apoptotic Bcl-2 și Survivin.
Eficacitatea anticanceroasă a simvastatinei asupra celulelor cancerului de prostată și xenogrefelor tumorale este asociată cu inhibarea Akt și reducerea expresiei antigenului prostatic specific
Combinația de atorvastatină și celecoxib a inhibat mai puternic creșterea și activarea Akt, Erk1/2 și NF-kB în celulele LNCaP cultivate decât oricare dintre agenții singuri. În plus, administrarea unei combinații de celecoxib și atorvastatină a avut un efect inhibitor puternic asupra progresiei tumorilor de prostată LNCaP androgen-dependente la independența de androgeni la șoarecii cu imunodeficiență combinată severă (SCID) castrați.
Atorvastatina, mevastatina, simvastatina si rosuvastatina
In vitro
0–10 μM
–
Statinele reduc migrarea și formarea de colonii a celulelor PC-3 în stroma măduvei osoase umane prin inhibarea producției de GGPP, reducând formarea și răspândirea coloniilor de prostată metastatică.
Combinația de gemcitabină și pitavastatină a suprimat sinergic proliferarea celulelor MIA PaCa-2, provocând oprirea ciclului celular în faza sub-G1 și S, a activat autofagia și a inhibat eficient creșterea tumorii într-un mod de șoarece nud al xenogrefelor Mia PaCa-2.
Simvastatina induce apoptoza celulelor canceroase de colon umane și inhibă expresia ERK și Akt indusă de IGF-1 prin reglarea în jos a expresiei IGF-1R și activarea ERK proapoptotică.
Tratamentul concomitent cu nobiletin/atorvastatină a indus sinergic oprirea extinsă a ciclului celular și apoptoza în celulele canceroase de colon, iar activitățile chimiopreventive îmbunătățite împotriva carcinogenezei de colon la șobolani prin combinația nobiletin/atorvastatină au fost foarte sinergice.
Statinele au inhibat proliferarea celulelor HCC prin inducerea apoptozei și oprirea ciclului celular G1/S, iar eficacitatea tratamentului cu statine a fost îmbunătățită sinergic de liganzii receptorului periferic de benzodiazepină (PBR)
Simvastatina a indus oprirea ciclului celular prin inhibarea axei STAT3/SKP2 și activarea AMPK pentru a promova acumularea p27 și p21 în celulele carcinomului hepatocelular
Pitavastatin a inhibat creșterea și formarea de colonii a celulelor canceroase hepatice și a indus oprirea celulelor canceroase hepatice în faza G1, în plus, pitavastatina a promovat scindarea caspazei-9/-3 în celulele canceroase hepatice.
Simvastatina a indus apoptoza celulelor SMCC-7721 prin calea de semnalizare Wnt/β-catenina, precum și proteina 140 care interacționează cu receptorul și simvastatina exercită un efect sinergic asupra inhibării proliferării și supraviețuirii celulare.
Citotoxicitatea mediată de tratamentul concomitent cu statină/erlotinib este sinergică și poate depăși rezistența la erlotinib în NSCLC cu mutație K-ras și se bazează doar pe apoptoză
Simvastatina previne proliferarea și metastazele osoase osteolitice ale celulelor de adenocarcinom pulmonar prin reglează CD44, P53, familia MMP și inactivează căile de semnalizare MAPK/ERK
Statinele întrerup comunicarea dintre celulele canceroase și celulele stromale mezenchimale (MSC) prin inhibarea CCL3 secretată de celulele canceroase și IL-6 și CCL2 produse de MSC.
Statinele induc apoptoza celulelor limfomului prin creșterea generării intracelulare de ROS și a activării p38 și suprimarea activării căilor Akt și Erk, prin inhibarea produșilor metabolici ai reacției HMG-CoA reductazei, inclusiv mevalonatul, FPP și GGPP.
Lovastatina inhibă proliferarea celulelor B maligne prin reducerea colesterolului membranar, a ROS intracelular, a expresiei și activității TRPC6 și a Ca2+ intracelular.
Statinele au îmbunătățit apoptoza indusă de TRAIL, datorită suprimării țintelor transcripționale NF-kB și STAT3 (inclusiv COX-2) și reglării în jos a nivelurilor proteinei cFLIP-L (un inhibitor de caspază-8).
Simvastatina a suprimat proliferarea celulară prin inducerea opririi ciclului celular în faza G1 în celulele canceroase ale căilor biliare. Mai mult, a indus apoptoza prin activarea caspazei-3, a redus expresia proteinei Bcl-2 și a îmbunătățit expresia proteinei Bax. Mai mult, simvastatina a suprimat expresia receptorului IGF-1 și activarea ERK/Akt indusă de IGF-1
Statinele inhibă biosinteza GGPP în calea mevalonatului și apoi inhibă transducția semnalului în căile Ras/ERK și Ras/Akt, inhibând astfel expresia bFGF, HGF, TGF-β în celulele LM8
Medicamente chimioterapeutice (cisplatină, ciclofosfamidă, doxorubicină și paclitaxel) și terapie fotodinamică
Lovastatin a inhibat proprietățile CSC și a indus apoptoza și oprirea ciclului celular în linia celulară de carcinom nazofaringian 5-8F și 6-10B, iar lovastatina a conferit o sensibilitate sporită la agenții chimioterapeutici și fotodinamici în carcinomul nazofaringian CSC.
Combinația de celecoxib și simvastatină a arătat o reducere semnificativă a viabilității celulelor tumorale, a proliferării și a secreției de IL-6 și IL-8
Simvastatina induce reprogramarea metabolică la șoarecii HNSCC, reducând producția de lactat și promovând sensibilitatea cancerului la inhibitorul MCT1
Combinația de statine și inhibitorul mTOR a indus o activare robustă a proteinei retinoblastomului prin inhibarea prenilării proteinei KRAS sau Rac1, iar tratamentul cu statine a sporit, de asemenea, eficacitatea unui inhibitor mTOR în modelele de xenogrefă RCC.
Lovastatin a sensibilizat celulele GBC la apoptoza indusă de cisplatină și a suprimat activarea CHK1, CHK2 și H2AX în timpul răspunsului la deteriorarea ADN-ului, iar modelul de șoareci cu xenogrefă subcutanată a sugerat că lovastatina a promovat eficacitatea terapeutică a cisplatinei și a prelungit semnificativ timpul de supraviețuire a șoarecilor tumorali.
Abrevieri : AML Leucemie mieloidă acută, CSC Celulele stem canceroase, EAC Adenocarcinom esofagian, GBC Cancerul vezicii biliare, HNSCC Carcinom cu celule scuamoase de cap și gât, MCT1 Monocarboxylate transporter 1, PBR Receptor periferic de benzodiazepin, RCC , carcinom TNF- indus de celule renale și carcinom TRAIL .
Calea mevalonatului
Modificările metabolice sunt un semn distinctiv al celulelor canceroase [ 135 ]. Cu toate acestea, identificarea medicamentelor care vizează mai multe tipuri de tumori și dependența metabolică specifică cancerului a fost întotdeauna o provocare. Calea mevalonatului este o cale de semnalizare importantă și complexă pentru producerea diferitelor izoprenoide, cum ar fi colesterolul, vitamina D, lipoproteinele, poliolul și ubichinona [ 136 ]. Dovezile acumulate indică faptul că calea mevalonatului (Fig. 3), care este o cerință absolută pentru toate celulele, este crescut în leziunile carcinogene și este o caracteristică generală a cancerului [ 137 ]. Această cerere crescută de mevalonat este un semn distinctiv al tumorigenezei, iar disponibilitatea crescută a intermediarilor căii mevalonatului duce la modificări adaptative care promovează adaptabilitatea celulelor tumorale [ 138] .]. O motivație centrală pentru țintirea căii mevalonatului este că există deja inhibitori selectivi și bine tolerați. Statinele blochează sinteza mevalonatului HMGCR și sunt prescrise pentru tratamentul hipercolesterolemiei la milioane de oameni. Mai mult, numeroase studii in vivo și in vitro au arătat că statinele exercită proprietăți anti-cancer prin inhibarea căii mevalonatului. Aici, împărțim în continuare aceste efecte în cele care sunt induse prin căi non-mediate de colesterol și căi mediate de colesterol.
Calea mevalonatului și reglarea sa transcripțională. Calea mevalonatului începe cu produsul final al glicolizei, acetil-CoA, care este metabolizat prin mai multe etape enzimatice la mevalonat, IPP, GPP, FPP, GGPP și colesterol. Atât FPP, cât și GGPP pot fi adăugate post-translațional la proteine, în special la GTPaze monomerice mici (cum ar fi Ras, Rho sau Rac). Colesterolul este produs de celule prin calea mevalonatului sau endocitoza LDL mediată de LDLR din ser. Când nivelurile de colesterol intracelular sunt scăzute, SCAP mediază translocarea SREBP2 în aparatul Golgi, unde este scindat de proteaze. Fragmentul N-terminal activ este eliberat și translocat în nucleu, unde se leagă de regiunile SRE ale promotorilor HMGCR și LDLR pentru a induce expresia genei. Mecanismul de feedback inhibitor mediat de colesterol este indicat cu albastru. Calea mevalonatului poate fi blocată de statine
Căi non-mediate de colesterol
Calea mevalonatului începe cu acetil-CoA, care este derivat din decarboxilarea piruvatului, produsul final al glicolizei. Trei molecule de acetil-CoA sunt apoi condensate în 3-hidroxiglutaril-CoA, care este transformat în mevalonat de HMGCR [ 139 ] într-o reacție care reprezintă etapa de limitare a vitezei în această cale. Mevalonat este apoi fosforilat de mevalonat kinază și metabolizat la izopentenil pirofosfat (IPP) [ 140 – 142 ], care este factorul care definește rolul cheie al căii mevalonatului în sinteza farnesil pirofosfat (FPP) și geranilgeranil pirofosfat (GGPP) fosfat. reacții care sunt catalizate de farnesil difosfat sintază (FDPS) și GGPP sintază (GGPPS) [ 141 , 143]. FPP este componenta de bază necesară pentru producerea de squalen, care este un precursor al colesterolului și un produs cheie al căii mevalonatului. Colesterolul este mediat de enzime suplimentare, cum ar fi squalen epoxidaza și squalen sintaza [ 144 , 145 ]. Colesterolul joacă un rol vital în stabilirea și menținerea structurii și funcției membranelor celulare. Este, de asemenea, un precursor al hormonilor steroizi, vitaminei D și acizilor biliari [ 146 , 147 ]. În plus, colesterolul este esențial pentru biogeneza plutelor lipidice compuse din lipide și proteine. Aceste ansambluri dinamice plutesc în membrana celulară și participă la transportul membranei, transducția semnalului și polarizarea celulei [ 148] .]. Sinteza FPP și GGPP este esențială pentru modificarea post-translațională denumită prenilarea diferitelor proteine. Această reacție este mediată de farnesiltransferaza (FTaza) I și geraniltransferazele (GGTases) I și II. Localizarea, ancorarea membranei și funcția a sute de proteine de semnalizare depind de prenilarea post-translațională [ 139 , 149 ]. Aceste proteine includ mici GTPaze monomerice (guanozin-trifosfat hidrolaza) (de exemplu Ras, Rho sau Rac) și subunitatea y a receptorilor cuplati cu proteina G, care sunt implicate în numeroase căi importante de semnalizare intracelulară [150] .]. Aceste mici GTPaze monomerice promovează ancorarea și activarea lor pe membrana plasmatică prin izoprenilarea și asocierea acestor molecule de semnalizare cu efectori pentru a regla o gamă largă de funcții celulare, cum ar fi endocitoza/exocitoza, diferențierea, rearanjarea și contracția citoscheletale, migrarea, apoptoza și proliferare [ 151 , 152 ]. Inhibarea HMGCR de către statine epuizează rezervoarele de mevalonat (MA), IPP, FPP și GGPP din celule. Acest proces interferează cu funcția GTPazelor familiei Ras și Rho [ 153 – 157]. Într-adevăr, concentrațiile mai scăzute de GGPP și FPP, care conduc la reducerea izoprenilării RAS și Rho, transducția semnalului și sinteza ADN-ului, sunt consecințe funcționale importante ale statinelor în tratamentul cancerului [119 , 158 – 162 ] . Inhibarea farnesilării acestor proteine restricționează activitatea lor și ar putea împiedica proliferarea celulelor canceroase [ 163 , 164].]. Studiile au arătat că efectul inhibitor al simvastatinei asupra proliferării, migrării și invaziei liniilor celulare de cancer gastric MKN45 și MGC803 se datorează unei reduceri a activității GGPP și RhoA mediată de inhibarea β-cateninei și a proteinei asociate cu Da (YAP). ) căi de semnalizare. Statinele activează calea apoptotică intrinsecă prin întreruperea prenilării proteinelor cheie de reglare. Prin urmare, epuizarea izoprenoidelor duce la apoptoza unei varietăți de celule canceroase [ 112 , 165] .]. De asemenea, sa demonstrat că simvastatina inhibă în mod semnificativ proliferarea și migrarea a două linii celulare ale subtipurilor histologice ale tumorilor gastrice metastatice intestinale (NCI-N87) și difuze (Hs746T). Mai mult, efectele anti-proliferative ale simvastatinei în celulele canceroase gastrice au fost inversate prin adăugarea de mevalonat, FPP și GPP [ 92 ]. Simvastatina activează, de asemenea, caspaza-3/-7/-9, care, la rândul său, induce apoptoza în liniile de celule canceroase umane prin epuizarea izoprenoidelor, un precursor al prenilării micii enzime Rho GTP [73, 166 ] .]. Fujiwara și colab. au raportat că statinele promovează moartea celulară prin creșterea activării caspazelor-3/-9, inducând mediatorul de interacțiune Bcl-2 al expresiei morții celulare (Bim), oprind ciclul celular în faza G1 și prin scăderea potențialului membranei mitocondriale (Δψm). ) prin inhibarea căilor Ras/ERK și Ras/mTOR [ 167 ]. Statinele stimulează expresia FasL membranară și apoptoza limfocitelor prin calea protein kinazei asociate RhoA/Rho (ROCK) în celulele melanomului murin in vitro [ 168 ]. Un studiu recent a arătat că statinele inhibă biosinteza nucleotidelor de pirimidină prin inhibarea căii mevalonatului și, de asemenea, induc stresul oxidativ și apoptoza în celulele canceroase cu deficit de p53 [169] .]. Depleția GGPP indusă de statine blochează macropinocitoza și înfometează celulele cu defecte oncogene [ 170 ]. Moartea celulelor canceroase MCF-7 indusă de lovastatina este mediată prin cascada de semnalizare a kinazei hepatice B1 (LKB1)-protein kinaza activată de AMP (AMPK)-p38 activată de mitogen (p38MAPK)-p53-supravieţuinţă [74 ] . Yin şi colab. a constatat că gena 1 de transformare a tumorii pituitare (PTTG1) a fost semnificativ supraexprimată în liniile celulare maligne de cancer de sân, iar simvastatina își reglează în jos expresia prin inhibarea GGPP [ 171 ]. Freed-Pastor și colab. a dezvăluit că mutantul p53 poate perturba morfologia acinară mamară prin reglarea în sus a căii mevalonatului, exercitând astfel un efect carcinogen, în timp ce statinele inhibă calea mevalonatului pentru a exercita un efect supresor tumoral.172 ]. Tranziția epitelial-la-mezenchimală (EMT), care este un mecanism eficient de metastazare a cancerului, este un ciclu dinamic de programare multigenă [ 173 ]. S-a descoperit că statinele lipofile funcționează ca antagoniști ai căilor de semnalizare EMT în celulele stem din cancerul de sân prin inhibarea căii mevalonatului [ 174 ]. În cancerul de prostată, lovastatina și simvastatina inactivează RhoA, inducând astfel apoptoza celulară și stoparea ciclului celular în faza G1 [ 90 ]. În cancerul ovarian, statinele promovează apoptoza celulară într-o manieră dependentă de doză printr-un mecanism mediat de GGPP [ 175 ]. Dovezile acumulate arată că statinele inhibă metastaza tumorală prin întreruperea geranilgeranilării și farnesilării GTPazelor mici [ 160]., 176 – 178 ]. Aceste descoperiri susțin opinia conform căreia statinele pot fi medicamente anti-cancer promițătoare.
Căile mediate de colesterol
O legătură între nivelurile de colesterol celular și cancer a fost raportată pentru prima dată în urmă cu un secol [ 179 ]. De atunci, mai multe studii au arătat că nivelurile de colesterol din tumori sunt crescute în comparație cu cele din țesuturile normale [ 180 , 181 ].
S-au observat variații în mecanismele prin care celulele tumorale cresc colesterolul intracelular, inclusiv exprimarea crescută a receptorului de lipoproteine cu densitate joasă (LDLR) sau reglarea insuficientă a feedback-ului LDL [ 182 – 188 ]. Colesterolul promovează progresia cancerului de sân care răspunde la hormonii sexuali și a cancerului de prostată prin furnizarea de estrogeni și androgeni [ 189 ]. În plus, colesterolul este foarte important pentru proliferarea celulară și ciclul celular, în special pentru progresia spre faza S [ 190 ] și joacă un rol central în plutele lipidice. Celulele canceroase au o cerință crescută de colesterol și conțin mai multe plute de lipide decât celulele normale pentru a satisface nevoia de proteine de semnalizare celulară care promovează tumorile [ 147].]. Celulele dobândesc colesterolul din plasmă prin endocitoză mediată de LDLR sau sintetizează colesterolul de novo prin calea mevalonatului. Descoperirea proteinelor de legare a elementelor de reglare a sterolului (SREBP) este o descoperire în înțelegerea reglării genelor căii mevalonatului. Acești factori de transcripție sunt sintetizați ca precursori inactivi pe membrana reticulului endoplasmatic, unde se leagă de proteinele de activare a clivajului SREBP (SCAP), care funcționează ca senzori de steroli. SREBP-2 este transportat către aparatul Golgi de către SCAP atunci când nivelurile de colesterol intramembranos sunt reduse. SREBP-urile sunt scindate de două proteaze în aparatul Golgi, iar apoi fragmentele lor active sunt eliberate și translocate în nucleu, unde se leagă de elementele de reglare a sterolului (SRE) din regiunile promotoare ale HMGCR .și genele LDLR pentru a induce expresia lor. Activarea transcripțională a HMGCR duce la biosinteza de novo a colesterolului prin calea mevalonatului. După activarea transcripției LDLR , endocitoza mediată de receptor a lipoproteinelor cu densitate scăzută duce la creșterea absorbției celulare a colesterolului. Când nivelul colesterolului intracelular este ridicat, SCAP-urile previn translocarea și activarea SREBP-urilor, ducând la inactivarea transcripțională a HMGCR și LDLR [ 191 – 194 ]. Complexitatea acestor mecanisme de reglare controlate cu precizie asigură menținerea homeostaziei colesterolului în interiorul celulelor [ 195].]. Dereglarea homeostaziei colesterolului sau a moleculelor cheie din colesterol nu sunt legate doar de câteva căi cancerigene binecunoscute, ci și de dezvoltarea cancerului mediat de inflamazomi și miARN. SREBP2 nu numai că reglează activitatea transcripțională a genelor de biosinteză a colesterolului și afluxul de colesterol mediat de LDLR, dar reglează și activitatea transcripțională a inflamației asociate inflamazomului proteinei receptorului Nod-like 3 (NLRP3). Relația cauzală dintre inflamația cronică și cancer este larg stabilită. Inflamazomii, care sunt complexe mari de semnalizare intracelulară multi-proteică formate ca răspuns la inflamație, participă la activarea proteazei inflamatorii caspaze-1 și a citokinelor proinflamatorii interleukina (IL)-1β și IL-18 [196] .]. Reglarea NLRP3 este strâns legată de dezvoltarea și progresia tumorilor, inclusiv carcinomul cu celule scuamoase de cap și gât [ 197 ], cancerul colorectal [ 198 ] și cancerul de sân [ 199 ]. MicroARN 33 (miRNA33) se leagă de gena SREBP2 pentru a regla pozitiv expresia SREBP2. Hiperactivarea biosintezei colesterolului duce la creșterea necontrolată a celulelor [ 200 ].
Colesterolul liber nou sintetizat este transportat către membranele subcelulare prin proteina de transfer al colesterolului; totuși, pentru a evita acumularea excesivă de colesterol liber, surplusul de colesterol este esterificat de acil-CoA:colesteril aciltransferaza 1 (ACAT1) pentru a forma esteri de colesterilic (CE), care sunt stocați sub formă de picături de lipide (LD) în celule [201 ] . Deși CE servește ca un rezervor de colesterol, acumularea de CE sau supraexpresia ACAT1 promovează tumorigeneza. Într-un model de xenogrefă de glioblastom, s-a demonstrat că ablația ACAT1 reduce progresia tumorii [ 202 ]. Supraexpresia ACAT1 a fost găsită și în carcinomul hepatocelular [ 203]. În plus, s-a constatat că capacitatea de migrare a celulelor canceroase de sân și progresia cancerului de prostată sunt suprimate prin inhibarea expresiei ACAT1 [ 204 , 205 ]. Când biosinteza de novo este principala sursă de colesterol intracelular, majoritatea celulelor dobândesc colesterol din LDL în sistemul circulator prin endocitoză mediată de LDLR [ 206 ]. Supraexpresia proprotein-convertază-subtilisin-kexin tip-9 (PCSK9) promovează degradarea lizozomală a LDLR [ 207 ], ducând la hipercolesterolemie și, în cele din urmă, la apariția carcinomului hepatocelular [ 208 ]]. Excesul de colesterol produce, de asemenea, oxisteroli, care sunt liganzi naturali ai receptorilor X hepatici (LXR). Legarea colesterolului de LXR declanșează modificări conformaționale ale receptorului, sporind astfel interacțiunea cu proteina co-activatoare și promovând transcripția genelor legate de efluxul colesterolului [209] , inclusiv subfamilia A 1 a casetei de legare ATP (ABC) ( ABCA1), subfamilia ABC membru G 1 (ABCG1) și ABCG5/8. Excesul de colesterol poate fi exportat către apolipoproteina AI săracă în lipide (ApoA-I) prin ABCA1 sau ABCG1 și poate genera proteine lipide de înaltă densitate (HDL), care sunt transportate înapoi în ficat [210 – 213 ] . Atunci când nivelul de colesterol intracelular este ridicat, LXR poate regla în sus transcripția ABCA1 .213 ]. Cu toate acestea, în celulele canceroase, expresia ABCA1 este inhibată prin calea fosfatidilinozitol-3-kinazei (PI3K)/protein kinazei B (AKT)/ținta mecanicistă a complexului rapamicinei 1 (mTORC1) [200 ] . MiR-183 promovează proliferarea și proprietățile anti-apoptotice ale celulelor canceroase de colon prin degradarea directă a mRNA ABCA1 pentru a menține niveluri ridicate de colesterol intracelular [ 214 ]. În mod similar, miR-27a-3p inhibă, de asemenea, apoptoza celulelor canceroase prin blocarea efluxului de colesterol sau țintirea ABCA1 [ 215 ]. S-a demonstrat că supraexpresia LXR are efecte anti-proliferative în celulele canceroase gastrice [ 216]. Colesterolul și derivații săi oxigenați se leagă cu afinitate ridicată de receptorul cuplat cu proteina G (GPCR) cunoscut sub numele de receptor netezit (SMO), care activează calea Sonic Hedgehog (SHH) [217 ] . Calea SHH este considerată a fi o cascadă de semnalizare oncogenă pe baza capacității sale de a promova progresia ciclului celular și proliferarea celulelor stem prin creșterea activității omologului 1 al oncogenei asociate cu gliom (GLI1), care activează ulterior genele care vizează ariciul, sporind astfel formarea tumorii [218 ] ]. Statinele opresc semnalizarea SHH în celulele meduloblastom și fibroblaste prin inhibarea sintezei colesterolului, atenuând astfel proliferarea tumorii [ 219] .]. În mod similar, Fan și colab. a constatat recent că statinele suprimă creșterea meduloblastomului fără toxicitate osoasă prin reprimarea semnalizării ariciului în celulele tumorale [ 220 ]. Aceste studii ilustrează corelația inseparabilă dintre colesterol și cancer și arată că statinele exercită proprietăți anticancerigene prin inhibarea sintezei de novo a colesterolului.
Statinele reglează autofagia
Atât autofagia, cât și apoptoza sunt fenomene biologice importante implicate în diferite procese, cum ar fi dezvoltarea și creșterea. Distincția majoră între autofagie și apoptoză este scopul lor. De exemplu, în condiții de stres, autofagia vizează în primul rând anumite componente toxice pentru a păstra supraviețuirea celulelor [ 221 , 222 ]. Când autofagia este insuficientă pentru a reduce stresul și a compensa deteriorarea celulară, aceasta duce la moartea celulelor autofagice, care este similară cu apoptoza [ 223 , 224 ]. De la descoperirea autofagiei, numeroase studii au arătat că autofagia este asociată cu progresia stărilor patologice, în special a cancerului [ 225 – 227 .]. S-a demonstrat că autofagia reduce viabilitatea celulelor tumorale sau joacă un rol protector în cancer. Astfel, autofagia pare să joace un rol dublu în tumorigeneză și progresia tumorii [ 228 ]. Funcția de supresie tumorală a autofagiei este importantă în primul rând în stadiile incipiente ale dezvoltării cancerului, reprezentând un mecanism critic de control al calității care menține integritatea genomică prin reglarea degradării proteinelor sau organelelor deteriorate (cum ar fi mitocondriile disfuncționale) [228 , 229 ] . Autofagia facilitează, de asemenea, senescența indusă de oncogene [ 230 ] și contribuie la supravegherea imună a cancerului [ 231 ]]. Efectele de promovare a tumorii ale autofagiei se exercită în principal în stadiile ulterioare ale dezvoltării tumorii. Datorită proliferării rapide a celulelor canceroase, cerințele nutriționale pentru căile anabolice sunt mari. Autofagia contribuie la metabolismul celulelor canceroase prin reciclarea substraturilor celulare [ 232 ]. Autofagia promovează, de asemenea, supraviețuirea celulelor canceroase în condiții de stres, cum ar fi hipoxia tumorală, privarea de nutrienți sau stresul reticulului endoplasmatic (ER) [ 233 , 234 ]. Pe scurt, interferarea cu autofagia este o strategie terapeutică rezonabilă pentru îmbunătățirea efectului tratamentelor anticancer din clinică.
O varietate de medicamente anti-cancer au fost dezvoltate pe baza capacității lor de a regla autofagia. Primul raport al autofagiei induse de statine a arătat că statinele hidrofobe, cum ar fi simvastatina, au indus autofagie în celulele rabdomiosarcom A204 [ 235 ] prin epuizarea pool-ului de GGPP [ 236 ]. După ștergerea genei legate de autofagie 5 (ATG5) sau a genei ATG7 din celulele SPC-A-1, fluvastatina inhibă metastaza osoasa prin inducerea autofagiei în celulele de adenocarcinom pulmonar [237 ] . În celulele renale embrionare umane HEK293, atorvastatina induce autofagia într-o manieră dependentă de calea mevalonatului (MEV), prin inhibarea sintezei GGPP [ 89] .]. Autofagia a fost indusă în celulele U251 prin tratamentul cu simvastatină timp de 24 de ore, iar acest efect a fost inversat prin adăugarea de MEV, ceea ce sugerează din nou că cascada MEV este implicată în autofagia mediată de statine [238 ] . În celulele leucemice umane tratate cu simvastatină timp de 24-72 de ore, inducerea fluxului de autofagie pare să fie mediată de inhibarea producției de colesterol, mai degrabă decât de sinteza FPP sau GGPP [239 ] . Atorvastatina a indus autofagia în liniile de celule tumorale gastrointestinale Huh7 și HCT116, independent de calea MEV [ 240 ]. Simvastatina poate afecta fluxul autofagiei și poate induce moartea celulelor canceroase de sân prin stimularea proteinelor kinazelor extracelulare reglate 1 și 2 (ERK1/2) și a căilor Akt [ 79] .]. Lovastatin stimulează autofagia prin axa Rac/fosfolipaza C/inozitol 1,4,5-trifosfat și scade semnificativ viabilitatea și capacitatea de migrare a celulelor tumorale de mezoteliom pleural malign [ 241 ]. Datorită rezistenței celulelor tumorale la terapia pe bază de apoptoză și efectului stimulator al apoptozei celulelor canceroase asupra supraviețuirii și proliferării celulelor învecinate, inducerea morții celulelor autofagice este preferată apoptozei ca strategie de combatere a cancerului. Studiile au arătat că combinația de lovastatin și inhibitori ai farnesiltransferazei poate stimula moartea celulelor non-apoptotice și poate afecta fluxul autofagiei [ 242] .]. Angiogeneza joacă un rol critic în progresia cancerului. Atorvastatina stimulează autofagia în celulele endoteliale ale venei ombilicale umane. Mai mult, atorvastatina în doze mari activează apoptoza și inhibă angiogeneza. Atorvastatina stimulează autofagia prin reglarea în sus a conjugatului de 3-fosfatidiletanolamină a lanțului ușor (LC3II), care reduce eficient proliferarea și viabilitatea celulelor canceroase [ 243 ]. Beneficiile statinelor ca terapie adjuvantă pentru cancer au fost raportate pe scară largă. S-a descoperit că combinația de lovastatin și cisplatină îmbunătățește expresia markerului autofagic LC3B-II și scade viabilitatea celulelor canceroase prin inducerea morții autofagice a celulelor [ 244 ].]. S-a demonstrat că autofagia joacă un rol central în inducerea rezistenței chimioterapeutice [ 245 , 246 ]. Efectele anti-cancer ale agentului chimioterapeutic temozolomidă (TMZ), care este utilizat pentru tratarea glioblastomului (GBM), sunt semnificativ reduse de autofagia indusă de TMZ. Un studiu recent a arătat că simvastatina inhibă fluxul autofagic indus de TMZ prin blocarea formării autofagolizozomului, sensibilizând astfel celulele de glioblastom la moartea celulară indusă de TMZ [ 112 ].]. Cu toate acestea, un studiu recent a arătat că atorvastatina reduce viabilitatea celulelor și promovează apoptoza celulelor canceroase de col uterin prin inducerea activării caspazei-3 și a poli (ADP-riboză) polimerazei (PARP) și reglarea Bim. Cu toate acestea, atorvastatina a indus autofagia celulară în celulele cancerului de col uterin și inhibarea farmacologică a autofagiei folosind inhibitori de autofagie a îmbunătățit remarcabil apoptoza indusă de atorvastatina a celulelor cancerului de col uterin [ 247 ].
Pe scurt, statinele sunt capabile să moduleze autofagia, făcându-le candidați promițători pentru tratamentul cancerului. Cu toate acestea, efectele de reglementare ale statinelor asupra autofagiei necesită clarificări suplimentare.
Statinele induc ferroptoza
Termenul de ferroptoză, care a fost inventat în 2012 [ 248 ], este o formă de moarte celulară programată (PCD) care diferă de apoptoză, necroză, piroptoză și autofagie [ 249 , 250 ]. Ferroptoza este asociată cu apariția mai multor boli [ 251 , 252 ] iar rolul său în tratamentul cancerului a atras atenția din ce în ce mai mult [ 253 – 258 ]. În esență, feroptoza este un proces care are loc ca urmare a dereglării metabolice și este caracterizat prin supraîncărcare cu fier, acumularea de specii reactive de oxigen lipidic (ROS) și peroxidarea lipidelor [248] .]. Ferroptoza este inhibată prin sechestrarea fierului liber, inhibarea sintezei acizilor grași polinesaturați (PUFA) sau eliminarea ROS. Ferroptoza și peroxidarea lipidelor sunt controlate în principal de trei sisteme paralele: axa glutation (GSH)/glutation peroxidază 4 (GPX4), proteina supresoare de ferroptoză 1 (FSP1)/ubichinonă (CoQ10)/NAD(P)H și axa GTP ciclohidrolaza 1 (GCH1)/tetrahidrobiopterina (BH4)/axa fosfolipidelor [ 259 – 261 ]. Inducerea feroptozei în celulele tumorale este o strategie anti-tumorală promițătoare.
Statinele sunt asociate cu ferroptoza prin calea mevalonatului (Fig. 4), care este strâns legat de reglementarea axelor GSH/GPX4 și FSP1/CoQ10/NAD(P)H. Calea mevalonatului este crucială pentru sinteza GPX4 în sine și pentru generarea coloanei vertebrale CoQ10. IPP produs de calea mevalonatului este precursorul CoQ10. IPP reglează pozitiv Sec-ARNt, care funcționează ca un element cheie de reglare în timpul maturării GPX4 [ 262 , 263 ]. Blocarea enzimei limitatoare de viteză în calea mevalonatului prin utilizarea statinelor compromite translația eficientă a GPX4 și, în consecință, sensibilizează celulele la ferroptoză [ 264 , 265 ]. Recent a fost dezvăluit că mecanismul care stă la baza efectului protector al CoQ10 se bazează pe capacitatea FSP1 de a utiliza CoQ10 ca substrat pentru a împiedica autooxidarea lipidelor.259 , 260 ]. Un studiu recent a arătat că celulele canceroase rezistente la medicamente aflate într-o stare de celule mezenchimale înalt au fost sensibile la ferroptoză indusă de inhibarea GPX4 sau tratamentul cu statine. Tratamentul cu fluvastatina a scăzut expresia GPX4 într-o manieră dependentă de timp și concentrație, iar efectele sale sunt îmbunătățite prin combinarea cu inhibitorul direct GPX4 RSL3 [ 264 ]. Prin urmare, în absența inhibitorilor GPX4 biodisponibili, statinele ies în evidență ca candidați pentru inducerea terapeutică a ferroptozei în celulele canceroase puternic mezenchimale și rezistente la chimioterapie.
Relația dintre statine și ferroptoză. Supraîncărcarea cu fier, acumularea de specii reactive de oxigen lipidic (ROS) și peroxidarea lipidelor sunt premise pentru activarea morții celulare prin ferroptoză. Ferroptoza este guvernată de trei axe antioxidante, adică axele GSH/GPX4, FSP1/CoQ10/NAD(P)H și GCH1/BH4. Axa FSP1/CoQ10/NAD(P)H se bazează pe calea mevalonatului pentru a genera CoQ10. IPP, precursorul CoQ10, este, de asemenea, un substrat limitativ pentru izopentenilarea enzimatică a Sec-tRNA, influențând astfel expresia GPX4. Statinele reglează axele GSH/GPX4 și FSP1/CoQ10/NAD(P)H prin calea mevalonatului, inducând astfel moartea celulară prin ferroptoză
Statinele induc piroptoza
Piroptoza este o formă inflamatorie a PCD care este diferită de autofagie și ferroptoză. A fost descris pentru prima dată în celule mieloide infectate cu agenți patogeni sau bacterii în 1992 [ 266 – 268 ]. Piroptoza este caracterizată prin umflarea celulelor, ruptura, liza și eliberarea de molecule proinflamatorii, cum ar fi IL-1β și IL-18 [ 269 , 270 ] și este indusă de membrii superfamiliei gasderminei, inclusiv GSDMA, GSDMB, GSDMC, GSDMD. și GSDME [ 271 – 276]. Inflamazomul activează proteinele din familia caspazelor pentru a scinda gasdermina. Forma activă rezultată a proteinei se translocă în membrana celulară, formând pori care duc la umflarea celulelor, scurgerea citoplasmatică, ruptura membranei celulare și eventual piroptoza celulară [ 273 – 275 ]. În general, GSDMD, care este în aval de activarea inflamazomului, este scindat de caspazele inflamatorii (caspaza 1/4/5/11) pentru a induce piroptoza, în timp ce GSDME este scindată de caspazele apoptotice (caspaza 3) pentru a induce piroptoza [272] .]. Există două căi principale de piroptoză: calea canonică mediată de caspază-1 și calea necanonică mediată de caspază-4/5/11. În calea canonică, pericolul este sesizat prin inflamazomi, ducând la recrutarea și activarea caspazei-1, care activează factori inflamatori precum IL-18 și IL-1β și scindează secvența N-terminală a GSDMD. Forma activată a GSDMD se leagă apoi de membrana celulară pentru a genera pori și a induce piroptoza [ 277 ]. În calea non-canonică, omologii umani caspaza-4, 5 și caspaza-11 murină recunosc și se leagă de lipopolizaharida bacteriană (LPS) și apoi scindează GSDMD, ducând indirect la activarea caspazei-1 și piroptoză [271 , 274 ] .
Multe studii au arătat că piroptoza este strâns legată de apariția și dezvoltarea diferitelor boli, cum ar fi cancerul [ 267 , 278 , 279 ]. De exemplu, studii recente au arătat că expresia scăzută a GSDMD promovează în mod semnificativ proliferarea celulelor canceroase gastrice atât in vivo, cât și in vitro [ 280 ]. Zhou şi colab. a demonstrat că suplimentarea cu fier în doze adecvate la pacienții cu deficit de fier este suficientă pentru a maximiza efectele antitumorale ale medicamentelor clinice care induc ROS și pentru a inhiba creșterea și metastaza celulelor melanomului prin piroptoza dependentă de GSDME [281] .]. Un studiu recent a arătat că atorvastatina inhibă piroptoza prin calea lungă a ARN-ului necodant (lncRNA) NEXN-AS1/NEXN în celulele endoteliale vasculare umane [ 282 ]. Într-un model de șoarece de leziuni cardiace induse de microembolizare coronariană, rosuvastatina a scăzut expresia domeniilor NLRP3, caspaza-1, interleukin-1β și GSDMD N-terminal, sugerând că acest medicament poate proteja împotriva acestui tip de leziune cardiacă prin inhibarea piroptozei [283] . ]. Cu toate acestea, rolul potențial al piroptozei în efectele antitumorale ale statinelor rămâne pe deplin elucidat.
Statinele vizează TME
Micromediul tumoral (TME) denotă celulele și componentele necanceroase prezentate în tumoră, inclusiv moleculele produse și eliberate de acestea (Fig. 5). De-a lungul timpului, cancerul a fost recunoscut ca un proces evolutiv și ecologic care implică interacțiuni constante, dinamice și reciproce între celulele canceroase și TME [ 284 ]. Interacțiunea constantă dintre celulele tumorale și TME joacă un rol decisiv în inițierea tumorii, progresia, metastazarea și răspunsul la terapie. Dobândirea și menținerea semnelor distinctive ale cancerului, cum ar fi semnalizarea menținerii proliferării, rezistența la moartea celulelor, angiogeneza, activarea invaziei și a metastazelor și inducerea inflamației care promovează tumorile, precum și sustragerea distrugerii imune, depind de diferite. grade privind contribuția TME.
Statinele luptă împotriva cancerului prin țintirea TME. TME poate fi clasificat în șase micromedii specializate: nișă hipoxică, micromediu imunitar, micromediu metabolic, nișă acidă, nișă inervată și micromediu mecanic. Statinele exercită proprietăți anticancerigene prin țintirea acestor micromedii specializate
Având în vedere înțelegerea noastră sporită a rolurilor cruciale ale TME în dezvoltarea tumorii și rezistența terapeutică, accentul cercetării și tratamentului cancerului a trecut treptat de la un model centrat pe cancer la un model centrat pe TME. S-au făcut eforturi pentru a viza componentele TME pentru a obține beneficii terapeutice pentru pacienții cu cancer. Am introdus câteva micromedii specializate în TME, concentrându-se pe nișa hipoxică, micromediu imunitar, micromediu metabolic, nișă acidă, nișă inervată și micromediu mecanic (Fig. 5) [ 285 ]. În comparație cu întregul TME, un micromediu specializat pare a fi o țintă mai bună pentru tratamentul cancerului. S-a demonstrat că efectele antitumorale ale unor medicamente convenționale sunt mediate prin țintirea TME. S-a observat că statinele exercită efecte anti-tumorale prin țintirea acestor micromedii specializate.
În micromediul metabolic, s-a demonstrat că simvastatina induce reprogramarea metabolică într-un model de șoarece de carcinom cu celule scuamoase de cap și gât (HNSCC) prin reducerea producției de acid lactic și a sensibilității cancerului la inhibitorul transportorului monocarboxilat 1 (MCT1), inhibând astfel HNSCC. 125 ].
În micromediul mecanic, simvastatina repolarizează macrofagele asociate tumorii (TAM) și promovează comutarea fenotipului M2-la-M1 a macrofagelor prin reglarea LXR/ABCA1 asociată colesterolului, remodelând astfel micromediul tumoral și inhibând EMT [286 ] .
Statinele sunt, de asemenea, raportate că vizează micromediul imunitar prin citokine sau chemokine și puncte de control imunitar. Statinele inhibă supraviețuirea celulelor canceroase pulmonare prin inhibarea secreției de CCL3 de către celulele canceroase pulmonare, precum și a secreției de IL-6 și CCL2 de către celulele stromale mezenchimale, indicând potențialul statinelor ca medicamente reutilizate pentru țintirea TME imună [108 ] . În cancerul inflamator de sân (IBC), simvastatina blochează activarea celulelor stem mezenchimale prin scăderea producției de IL-6 [ 287 ]. Un studiu recent a arătat că simvastatina poate îmbunătăți activitatea antitumorală a celulelor T CD8 + prin reducerea colesterolului în TME [ 116 ].
Hipoxia este indusă în tumori de creșterea celulelor canceroase și de angiogeneză de neegalat și aport de oxigen, însoțite de modificări ale ratei metabolismului celulelor canceroase. Hipoxia activează celulele endoteliale vasculare, reglează transcripția factorului de creștere a endoteliului vascular (VEGF) și stimulează angiogeneza excesivă, influențând astfel TME și efectele terapeutice [ 288-291 ]. S-a demonstrat că statinele inhibă biosinteza GGPP și transducția semnalului prin căile Ras/ERK și Ras/Akt, suprimând astfel expresia factorului de creștere a fibroblastelor de bază (bFGF), a factorului de creștere a hepatocitelor (HGF) și a factorului de creștere transformator-β (TGF). -β) în celulele LM8. Aceste rezultate sugerează că statinele sunt potențial utile ca agenți anti-angiogeni pentru tratamentul osteosarcomului.121 ].
În nișa acidă, statinele au inhibat proliferarea liniei celulare de sarcom sinovial uman SW982 prin reducerea producției de GGPP [ 292 ]. Multe studii au arătat că statinele pot influența și regla sistemul nervos central și periferic [ 293 – 295 ]. Cu toate acestea, nu există dovezi concludente care să arate că statinele exercită efecte anti-cancer prin țintirea nișei inervate și sunt necesare studii suplimentare pentru a clarifica această problemă.
Astfel, o mare cantitate de dovezi arată că statinele pot exercita proprietăți anti-tumorale prin țintirea TME, iar reutilizarea statinelor pentru a viza TME a arătat avantaje considerabile. Aceste descoperiri indică faptul că statinele pot viza mai multe micromedii și evidențiază potențialul mare pentru utilizarea lor în combinație cu abordări precum imunoterapia, chimioterapia și terapia țintită.
Maximizarea eficacității și abordarea deficiențelor terapiei convenționale pentru cancer
În ultimii ani, multe studii clinice și preclinice au arătat potențialul statinelor de a îmbunătăți eficacitatea diferitelor tratamente pentru cancer atunci când sunt livrate înainte sau în combinație cu alte intervenții terapeutice. În consecință, statinele sunt considerate din ce în ce mai mult ca agenți potențiali adjuvanți în tratamentul cancerului. În acest sens, statinele au avantaje unice prin faptul că sunt sigure, bine tolerate și ieftine, ceea ce indică faptul că reutilizarea acestor agenți poate produce o terapie adjuvantă rentabilă, cu toxicitate scăzută pentru pacienții cu cancer. Cu toate acestea, în era medicinei de precizie, investigarea ulterioară a strategiilor de combinație de medicamente va rămâne un domeniu important de cercetare [ 296 ] .]. Aici, discutăm nu numai efectele diferitelor strategii combinate de statine pentru terapia cancerului, ci și beneficiile unice ale acestora în ceea ce privește abordarea deficiențelor terapiei convenționale a cancerului.
În studiile preclinice, statinele s-au dovedit foarte promițătoare în terapiile combinate și pot acționa sinergic cu unele tipuri de forme de chimioterapie utilizate pe scară largă. De exemplu, folosind urmărirea metabolismului in vitro și in vivo, McGregor și colab. a arătat recent că tumorile adenocarcinomului ductal pancreatic (PDAC) se bazează pe CoQ sintetizat de calea mevalonatului și că statinele induc stresul oxidativ celular prin această cale. În plus, simvastatina combinată cu inhibitori ai proteinei kinazei activate de mitogen (MEK) s-a dovedit că îmbunătățește semnificativ apoptoza tumorii pancreatice la șoareci [ 297 ]. Taccioli și colab. a identificat că dasatinib și statinele sunt o strategie combinată eficientă pentru inhibarea YAP/TAZ în celulele canceroase prin interogarea Portalului Mutații și Droguri (MDP) [ 298] .]. Iannelli şi colab. a demonstrat capacitatea combinației de acid valproic/simvastatină de a sensibiliza celulele metastatice de cancer de prostată rezistente la castrare la docetaxel și de a inversa rezistența la docetaxel prin calea mevalonat/modularea axei YAP folosind atât modele in vitro, cât și in vivo [299] .]. Chimioterapia pe bază de adriamicină este tratamentul de primă linie pentru osteosarcom, dar majoritatea pacienților vor prezenta recidive tumorale și metastaze. S-a demonstrat că tratamentul cu adriamicină induce un fenotip asemănător tulpinii și promovează potențialul metastatic în celulele de osteosarcom prin reglarea în creștere a factorului Yamanaka KLF4. În plus, statinele au inversat semnificativ proprietățile celulelor stem canceroase induse de adriamicină și metastazele prin reglarea în jos a KLF4. Simvastatina a inhibat, de asemenea, în mod semnificativ tumorigeneza îmbunătățită cu adriamicină a celulelor KHOS/NP in vivo. Aceste date indică faptul că utilizarea combinată a statinelor ar trebui luată în considerare pentru inhibarea selectivă a KLF4 în dezvoltarea terapiei pentru osteosarcom [ 300] .]. În mod similar, ca principală strategie terapeutică pentru cancerul colorectal, opțiunile de tratament pe bază de 5-FU au unele deficiențe, inclusiv riscul de rezistență la chimioterapie. Dovezi recente sugerează că simvastatina poate crește sensibilitatea celulelor de cancer de colon de șoarece C26 la tratamentul cu 5-FU [ 301 ]. Pereira și colab. a constatat că statinele au modulat temporar receptorul factorului de creștere epidermic (EGFR) și antigenul specific de membrană prostatică (PSMA) de pe suprafața celulelor tumorale, ceea ce a sporit aviditatea de legare tumorală a anticorpilor monoclonali panitumumab, cetuximab și huJ591, făcând astfel sinergie cu antitumoral. efectele acestor agenți [ 302 ]. De asemenea, sa raportat că lovastatina a sporit sensibilitatea cancerului vezicii biliare la cisplatină [ 303 ].
În mod similar, în studiile clinice, statinele s-au dovedit a fi eficiente în tratamentul adjuvant al cancerului. Studii clinice recente au arătat că statinele de mare intensitate sunt asociate cu o activitate clinică îmbunătățită a inhibitorilor PD-1, iar aplicarea combinată poate îmbunătăți prognosticul pacienților cu mezoteliom pleural malign și cancer pulmonar avansat cu celule non-mici [69 ] . Un studiu de cohortă recent din Taiwan a arătat că statinele sunt asociate cu o supraviețuire crescută la pacienții cu cancer pulmonar tratați cu inhibitori ai receptorului de tirozin kinază al factorului de creștere epidermic (EGFR-TKI) și exercită efecte anti-cancer sinergice [304] .]. În mod similar, un alt studiu de cohortă pe 1.835 de pacienți cu cancer gastric din Taiwan, a sugerat că utilizarea statinei îmbunătățește supraviețuirea generală a pacienților cu cancer gastric după intervenții chirurgicale și chimioterapie adjuvantă [60 ] . Un studiu retrospectiv observațional multicentric recent a arătat că utilizarea statinelor a fost asociată în mod independent cu o rată de răspuns obiectiv crescut (ORR) a pacienților cu cancer tratați cu inhibitori PD-1/PD-L1 [305 ] . Interesant este că atât metformina, cât și statinele au redus semnificativ invazivitatea tumorii cancerului de prostată, iar acest efect a fost îmbunătățit (in vitro și vivo) atunci când sunt utilizate în combinație [ 306] .]. Recent, Longo et al. de asemenea, a constatat că inhibitorii fosfodiesterazei (PDE) pot spori apoptoza indusă de statine, ceea ce poate deschide calea pentru combinația de inhibitori de PDE și statine în tratamentul afecțiunilor maligne hematologice [307]. Prin urmare, un număr mare de dovezi preclinice și clinice arată că statinele joacă un rol antitumoral sinergic atunci când sunt administrate în combinație cu terapia convențională a cancerului. Aceste dovezi pot oferi referințe pentru includerea statinelor în terapia viitoare a cancerului.
În mod interesant, statinele nu numai că pot maximiza eficacitatea terapiei convenționale a cancerului, ci și pot aborda deficiențele terapiei convenționale a cancerului. Deși s-au făcut progrese mari în domeniul terapiei cancerului, chimioterapia și radioterapia rămân pilonul principal al modalităților terapeutice pentru cancer sunt utilizate pe scară largă în combinație cu chirurgia. În timp ce radioterapia și chimioterapia pot îmbunătăți supraviețuirea pacienților cu cancer, aceste tratamente sunt, de asemenea, asociate cu deficiențe grave care influențează calitatea vieții pacienților cu cancer. În ciuda eforturilor mari în dezvoltarea de noi strategii de tratare a cancerului, o atenție limitată a fost acordată abordării deficiențelor tratamentului cancerului. Prin urmare, pe lângă îmbunătățirea ratelor de supraviețuire, intervențiile clinice sunt necesare urgent pentru a minimiza deficiențele și efectele secundare induse de radioterapie și chimioterapie și pentru a îmbunătăți calitatea vieții pacienților cu cancer. În ultimii ani, statinele au atras atenția pe scară largă datorită nu numai proprietăților lor antitumorale, ci și potențialului lor de a aborda deficiențele și efectele secundare ale radioterapiei și chimioterapiei.
Cisplatina este unul dintre cele mai utilizate medicamente anticanceroase în tratamentul unei varietăți de tumori maligne. Este, de asemenea, cel mai ototoxic medicament în uz clinic, determinând pierderea permanentă a auzului la aproximativ 50% dintre pacienții tratați [ 308 – 312 ]. Un studiu recent a arătat că atorvastatina a redus semnificativ incidența și severitatea pierderii auzului indusă de cisplatină [ 313 ]. Într-un studiu de cohortă de potrivire a scorului de propensitate, femeile expuse la statine au avut un risc mai scăzut de prezentare la spital legate de insuficiență cardiacă (IC) după chimioterapia cu antraciclină pentru cancerul de sân precoce, cu tendințe nesemnificative către un risc mai scăzut în urma tratamentului cu trastuzumab. Aceste descoperiri susțin capacitatea statinelor de a preveni cardiotoxicitatea chimioterapiei [ 314]. În plus, o parte dintre pacienții care urmează terapie de privare de androgeni pentru cancerul de prostată avansat vor dezvolta cancer de prostată recurent rezistent la castrare în oase. Dar recent, Pan et al. a descoperit că statinele pot reduce adipozitatea măduvei osoase indusă de castrare și progresia cancerului de prostată în oase [ 315]. Profilurile de siguranță și toxicitate ale statinelor reprezintă, de asemenea, avantaje pentru utilizarea lor ca terapie adjuvantă în abordarea deficiențelor și efectelor secundare ale tratamentelor pentru cancer. Statinele utilizate singure și în regimuri combinate au arătat avantaje de neegalat ca agenți anti-cancer și abordează deficiențele și efectele secundare ale tratamentelor convenționale pentru cancer. Cu toate acestea, mecanismele moleculare prin care statine abordează aceste deficiențe și efecte secundare necesită clarificare pentru a oferi o bază pentru combinația rațională de statine și medicamente anticancer pentru a optimiza terapia cancerului.
Statinele aparțin unei clase de medicamente hipolipemiante care au fost dezvoltate inițial pentru a trata bolile cardiovasculare. În ultimele decenii, s-a descoperit că statinele au efecte non-lipidice și sunt recunoscute pe scară largă ca medicamente pleiotrope. Proprietățile antitumorale ale statinelor au primit cea mai mare atenție și au fost confirmate în numeroase studii preclinice. Aici, am rezumat cele mai recente informații referitoare la mecanismele antitumorale ale statinelor. Calea mevalonatului a fost primul mecanism anti-tumoral al statinelor care a fost descoperit și este, de asemenea, cel mai cuprinzător caracterizat. Statinele modulează proliferarea celulară, diferențierea și apoptoza prin epuizarea intermediarilor căii mevalonatului, care interferează cu modificarea post-translațională și activarea GTPazelor mici și semnalizarea lor în aval. În plus, calea mevalonatului este necesară pentru biosinteza de novo a colesterolului și mai multe studii au arătat că nivelurile de colesterol celular sunt asociate semnificativ cu cancerul. Prin urmare, am descris rolul căii mevalonatului în mecanismul antitumoral al statinelor din perspectiva căii mediate de colesterol și a căilor non-mediate de colesterol. Mai mult, am rezumat cele mai recente descoperiri care clarifică și mai mult mecanismele antitumorale ale statinelor, inclusiv autofagia, ferroptoza, țintirea micromediului tumoral și piroptoza. Înțelegerea îmbunătățită a acestor mecanisme va ajuta la elucidarea proprietăților antitumorale ale statinelor și va ghida studiile clinice cu statine, facilitând astfel identificarea de noi terapii pentru cancer.
În ultimii ani, au fost efectuate un număr mare de studii clinice și epidemiologice asupra statinelor, care au dat rezultate atât pozitive, cât și negative. Prin urmare, sunt necesare studii clinice mai bine concepute pentru a valida efectele anti-cancer ale statinelor. Cu toate acestea, valoarea statinelor ca agenți terapeutici împotriva cancerului la om rămâne o zonă de cercetare activă. Deși dovezile clinice care susțin utilizarea statinelor ca monoterapie pentru cancer nu sunt convingătoare, mai multe studii preclinice și clinice indică faptul că statinele potențează efectele terapiilor anticancer utilizate în prezent atunci când sunt administrate în asociere. În plus, s-a demonstrat că statinele abordează deficiențele și efectele secundare cauzate de agenții anticancerigen. Cu toate acestea, dificultățile în administrarea statinelor în doze mari rămân nerezolvate, deci este puțin probabil ca satinurile să fie prescrise ca monoterapie. Prin urmare, susținem utilizarea statinelor ca terapie adjuvantă pentru cancer, care poate fi o strategie mai promițătoare decât monoterapia cu statine. În plus, numărul mare de studii preclinice care au furnizat dovezi ale proprietăților anticancerigene ale statinelor, precum și siguranța și lipsa lor de toxicitate, indică faptul că statinele sunt gata pentru a fi investigate în studii clinice prospective bine concepute, cu substanțe lipofile. statine probabil conducând la încărcare.
În concluzie, statinele sunt un potențial adjuvant pentru terapia cancerului și sunt necesare studii clinice mai bine concepute pentru a traduce acest potențial în beneficiul pacienților.
Apreciem îndrumarea lui Ming-Zhu Jin. Ne cerem scuze acelor colegi a căror activitate importantă nu a putut fi citată din cauza constrângerilor de spațiu.
WJ a colectat lucrările aferente și a contribuit major la scrierea manuscrisului. JWH a făcut figuri și tabele. XRH a revizuit articolul. XYH și WLJ au inițiat studiul și au revizuit manuscrisul. Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final.
Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, Bray F. Statistici globale de cancer 2020: estimări GLOBOCAN de incidență și mortalitate la nivel mondial pentru 36 de tipuri de cancer în 185 de țări. CA Cancer J Clin. 2021; 71 (3):209–249. doi: 10.3322/caac.21660. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2.
Morgan S, Grootendorst P, Lexchin J, Cunningham C, Greyson D. Costul dezvoltării medicamentelor: o revizuire sistematică. Politica în domeniul sănătății. 2011; 100 (1):4–17. doi: 10.1016/j.healthpol.2010.12.002. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3.
Gupta SC, Sung B, Prasad S, Webb LJ, Aggarwal BB. Descoperirea medicamentelor pentru cancer prin reutilizare: predarea unor trucuri noi câinilor bătrâni. Trends Pharmacol Sci. 2013; 34 (9):508–517. doi: 10.1016/j.tips.2013.06.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4.
Mohammadzadeh N, Montecucco F, Carbone F, Xu S, Al-Rasadi K, Sahebkar A. Statins: Epidrugs with effects on endothelial health? Eur J Clin Invest. 2020; 50 (12):e13388. doi: 10.1111/eci.13388. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5.
Kodach LL, Jacobs RJ, Voorneveld PW, Wildenberg ME, Verspaget HW, van Wezel T, Morreau H, Hommes DW, Peppelenbosch MP, van den Brink GR și colab. Statinele măresc chemosensibilitatea celulelor canceroase colorectale inducând reprogramarea epigenetică și reducând „stemness” celulelor canceroase colorectale prin calea proteinei morfogenetice osoase. Intestin. 2011; 60 (11):1544–1553. doi: 10.1136/gut.2011.237495. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6.
Piccolo S, Cordenonsi M, Dupont S. Căile moleculare: YAP și TAZ ocupă locul central în creșterea organelor și tumorigeneză. Clin Cancer Res. 2013; 19 (18):4925–4930. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-12-3172. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7.
Sorrentino G, Ruggeri N, Specchia V, Cordenonsi M, Mano M, Dupont S, Manfrin A, Ingallina E, Sommaggio R, Piazza S, et al. Controlul metabolic al YAP și TAZ prin calea mevalonatului. Nat Cell Biol. 2014; 16 (4):357–366. doi: 10.1038/ncb2936. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar8.
Howe K, Sanat F, Thumser AE, Coleman T, Plant N. Clasa de statine a inhibitorilor de HMG-CoA reductazei demonstrează activarea diferențială a receptorilor nucleari PXR, CAR și FXR, precum și genele țintă din aval. Xenobiotica. 2011; 41 (7):519–529. doi: 10.3109/00498254.2011.569773. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9.
Dulak J, Józkowicz A. Efectele anti-angiogenice și antiinflamatorii ale statinelor: relevanță pentru terapia anti-cancer. Curr ținte de medicamente pentru cancer. 2005; 5 (8):579–594. doi: 10.2174/156800905774932824. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10.
Hamelin BA, Turgeon J. Hidrofilitate/lipofilitate: relevanță pentru farmacologia și efectele clinice ale inhibitorilor de HMG-CoA reductază. Trends Pharmacol Sci. 1998; 19 (1):26–37. doi: 10.1016/S0165-6147(97)01147-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11.
Kato S, Smalley S, Sadarangani A, Chen-Lin K, Oliva B, Brañes J, Carvajal J, Gejman R, Owen G, Cuello M. Statinele lipofile, dar nu hidrofile induc în mod selectiv moartea celulară în cancerele ginecologice care exprimă niveluri ridicate de HMGCoA reductază. J Cell Mol Med. 2010; 14 (5):1180–1193. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12.
Menter DG, Ramsauer VP, Harirforoosh S, Chakraborty K, Yang P, Hsi L, Newman RA, Krishnan K. Efecte diferențiale ale pravastatinei și simvastatinului asupra creșterii celulelor tumorale din diferite locuri de organe. Plus unu. 2011; 6 (12):e28813. doi: 10.1371/journal.pone.0028813. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13.
Kazi DS, Penko JM, Bibbins-Domingo K. Statine pentru prevenirea primară a bolilor cardiovasculare: revizuirea dovezilor și recomandărilor pentru practica clinică. Med Clin North Am. 2017; 101 (4):689–699. doi: 10.1016/j.mcna.2017.03.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14.
Yang Z, Wang H, Edwards D, Ding C, Yan L, Brayne C, Mant J. Asociația lipidelor din sânge, ateroscleroza și utilizarea statinelor cu demență și tulburări cognitive după accident vascular cerebral: o revizuire sistematică și meta-analiză. Aging Res Rev. 2020; 57 :100962. doi: 10.1016/j.arr.2019.100962. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15.
Chung JW, Cha J, Lee MJ, Yu IW, Park MS, Seo WK, Kim ST, Bang OY. Tratamentul intensiv cu statine la pacienții cu AVC ischemic acut cu ateroscleroză intracraniană: un studiu imagistic prin rezonanță magnetică de înaltă rezoluție (studiu STAMINA-MRI) J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2020; 91 (2):204–211. doi: 10.1136/jnnp-2019-320893. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16.
Zhang Q, Dong J, Yu Z. Utilizarea pleiotropă a statinelor ca medicamente non-hiperlipidice. Int J Biol Sci. 2020; 16 (14):2704–2711. doi: 10.7150/ijbs.42965. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17.
Choi M, Han J, Yang B, Jang M, Kim M, Lee D, Kim T, Im S, Lee H, Moon H și colab. Asocierea insulinei, metforminei și statinei cu mortalitatea la pacienții cu cancer de sân. Cancer Res Treat. 2021; 53 (1):65–76. doi: 10.4143/crt.2020.430. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19.
Cardwell C, Hicks B, Hughes C, Murray L. Utilizarea statinelor după diagnosticarea cancerului de sân și supraviețuire: un studiu de cohortă bazat pe populație. Epidemiologie. 2015; 26 (1):68–78. doi: 10.1097/EDE.0000000000000189. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20.
Ahern T, Pedersen L, Tarp M, Cronin-Fenton D, Garne J, Silliman R, Sørensen H, Lash T. Rețete de statine și risc de recidivă a cancerului de sân: un studiu de cohortă prospectiv la nivel național danez. J Natl Cancer Inst. 2011; 103 (19):1461–1468. doi: 10.1093/jnci/djr291. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21.
Kwan ML, Habel LA, Flick ED, Quesenberry CP, Caan B. Utilizarea statinei post-diagnostic și recurența cancerului de sân într-un studiu de cohortă prospectiv al supraviețuitorilor cancerului de sân în stadiu incipient. Tratament pentru cancerul de sân. 2008; 109 (3):573–579. doi: 10.1007/s10549-007-9683-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22.
Tan N, Klein EA, Li J, Moussa AS, Jones JS. Utilizarea statinelor și riscul de cancer de prostată la o populație de bărbați care au suferit biopsie. J Urol. 2011; 186 (1):86–90. doi: 10.1016/j.juro.2011.03.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23.
Allott EH, Ebot EM, Stopsack KH, Gonzalez-Feliciano AG, Markt SC, Wilson KM, Ahearn TU, Gerke TA, Downer MK, Rider JR și colab. Utilizarea statinelor este asociată cu un risc mai scăzut de cancer de prostată PTEN-null și letal. Clin Cancer Res. 2020; 26 (5):1086–1093. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19-2853. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24.
Jespersen C, Nørgaard M, Friis S, Skriver C, Borre M. Utilizarea statinelor și riscul de cancer de prostată: un studiu caz-control bazat pe populație daneză, 1997–2010. Epidemiol de cancer. 2014; 38 (1):42–47. doi: 10.1016/j.canep.2013.10.010. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25.
Coogan P, Kelly J, Strom B, Rosenberg L. Utilizarea statinelor și a AINS și riscul de cancer de prostată. Farmacoepidemiol Drug Saf. 2010; 19 (7):752–755. doi: 10.1002/pds.1970. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26.
Chang C, Ho S, Chiu H, Yang C. Statinele cresc riscul de cancer de prostată: un studiu caz-control bazat pe populație. Prostata. 2011; 71 (16):1818–1824. doi: 10.1002/pros.21401. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27.
Abdel-Rahman O. Tratamentul cu statine și rezultatele cancerului pancreatic metastatic: o analiză comună a două studii de fază III. Clin Transl Oncol. 2019; 21 (6):810–816. doi: 10.1007/s12094-018-1992-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28.
Huang B, Chang J, Li E, Xiang A, Wu B. Influența statinelor și a colesterolului asupra mortalității în rândul pacienților cu cancer pancreatic. J Natl Cancer Inst. 2017;109(5):djw275. PMID: 28040693. [ PubMed ]29.
Yang P, Tsai Y, Chen K, Yang Y, Shih W. Utilizarea statinei îmbunătățește supraviețuirea generală a pacienților cu cancer gastric după intervenții chirurgicale și chimioterapie adjuvantă în Taiwan: un studiu de cohortă la nivel național. cancere. 2020; 12 (8): 2055. doi: 10.3390/cancers12082055. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30.
Cho M, Yoo T, Jeong S, Shin DW. Asocierea utilizării aspirinei, metforminei și statinelor cu incidența și mortalitatea cancerului gastric: un studiu de cohortă la nivel național. Cancer Prev Res (Phila). 2021;14(1):95–104. PMID: 32938643. [ PubMed ]31.
Voorneveld PW, Reimers MS, Bastiaannet E, Jacobs RJ, van Eijk R, Zanders MMJ, Herings RMC, van Herk-Sukel MPP, Kodach LL, van Wezel T și colab.. Utilizarea statinelor după diagnosticarea cancerului de colon și supraviețuirea pacientului . Gastroenterologie. 2017; 153 (2):470–479.e474. doi: 10.1053/j.gastro.2017.05.011. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32.
Li L, Cui N, Hao T, Zou J, Jiao W, Yi K, Yu W. Utilizarea statinelor și prognosticul cancerului colorectal: o meta-analiză. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2021; 45 (5): 101588. doi: 10.1016/j.clinre.2020.101588. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33.
Verdoodt F, Kjaer Hansen M, Kjaer SK, Pottegård A, Friis S, Dehlendorff C. Utilizarea statinelor și mortalitatea în rândul pacienților cu cancer ovarian: un studiu de cohortă bazat pe populație. Int J Cancer. 2017; 141 (2):279–286. doi: 10.1002/ijc.30738. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34.
Couttenier A, Lacroix O, Vaes E, Cardwell CR, De Schutter H, Robert A. Utilizarea statinelor este asociată cu o supraviețuire îmbunătățită în cancerul ovarian: un studiu retrospectiv bazat pe populație. Plus unu. 2017; 12 (12):e0189233. doi: 10.1371/journal.pone.0189233. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35.
Hung M, Chen I, Lee C, Huang R, Chen P, Tsai Y, Yang Y. Statin îmbunătățește supraviețuirea la pacienții cu cancer pulmonar EGFR-TKI: un studiu populațional la nivel național. Plus unu. 2017; 12 (2):e0171137. doi: 10.1371/journal.pone.0171137. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36.
Cardwell C, Mc Menamin Ú, Hughes C, Murray L. Utilizarea statinelor și supraviețuirea de la cancerul pulmonar: un studiu de cohortă bazat pe populație. Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev. 2015; 24 (5):833–841. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-15-0052. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37.
Ung MH, MacKenzie TA, Onega TL, Amos CI, Cheng C. Statinele se asociază cu o mortalitate îmbunătățită în rândul pacienților cu anumite subtipuri histologice de cancer pulmonar. Cancer de plamani. 2018; 126 :89–96. doi: 10.1016/j.lungcan.2018.10.022. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38.
Cho S, Yang Y, Liu Y, Hsiao H, Huang C, Wu C, Tsai Y, Wang H, Liu T. Expunerea anterioară la statină poate reduce riscul de limfom non-hodgkin ulterior: un caz la nivel național -studiu de control. Plus unu. 2015; 10 (10):e0139289. doi: 10.1371/journal.pone.0139289. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39.
Smyth L, Blunt DN, Gatov E, Nagamuthu C, Croxford R, Mozessohn L, Cheung MC. Inhibitorii statinelor și ciclooxigenazei-2 îmbunătățesc supraviețuirea în limfomul difuz cu celule B mari, nou diagnosticat: un studiu amplu bazat pe populație pe 4913 subiecți. Br J Haematol. 2020; 191 (3):396–404. doi: 10.1111/bjh.16635. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40.
Seliger C, Schaertl J, Gerken M, Luber C, Proescholdt M, Riemenschneider MJ, Leitzmann MF, Hau P, Klinkhammer-Schalke M. Utilizarea statinelor sau AINS și supraviețuirea pacienților cu gliom de grad înalt. Plus unu. 2018; 13 (12):e0207858. doi: 10.1371/journal.pone.0207858. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41.
Seliger C, Meier C, Becker C, Jick S, Bogdahn U, Hau P, Leitzmann M. Utilizarea statinelor și riscul de gliom: analiză caz-control bazată pe populație. Eur J Epidemiol. 2016; 31 (9):947–952. doi: 10.1007/s10654-016-0145-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42.
Cote D, Rosner B, Smith-Warner S, Egan K, Stampfer M. Statin use, hyperlipidemia, and risk of gliom. Eur J Epidemiol. 2019; 34 (11):997–1011. doi: 10.1007/s10654-019-00565-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43.
Sperling C, Verdoodt F, Friis S, Dehlendorff C, Kjaer S. Utilizarea statinelor și riscul de cancer endometrial: un studiu de caz și control la nivel național, bazat pe registru. Acta Obstet Gynecol Scand. 2017; 96 (2):144–149. doi: 10.1111/aogs.13069. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44.
Nayan M, Punjani N, Juurlink D, Finelli A, Austin P, Kulkarni G, Uleryk E, Hamilton R. Utilizarea statinelor și rezultatele de supraviețuire a cancerului renal: o revizuire sistematică și meta-analiză. Cancer Treat Rev. 2017; 52 :105–116. doi: 10.1016/j.ctrv.2016.11.009. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45.
Sanfilippo K, Keller J, Gage B, Luo S, Wang T, Moskowitz G, Gumbel J, Blue B, O’Brian K, Carson K. Statinele sunt asociate cu o mortalitate redusă în mielomul multiplu. J Clin Oncol. 2016; 34 (33):4008–4014. doi: 10.1200/JCO.2016.68.3482. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46.
Lebo N, Griffiths R, Hall S, Dimitroulakos J, Johnson-Obaseki S. Efectul utilizării statinei asupra rezultatelor oncologice în carcinomul cu celule scuamoase de cap și gât. Gâtul capului. 2018; 40 (8):1697–1706. [ PubMed ] [ Google Scholar ]47.
Garwood ER, Kumar AS, Baehner FL, Moore DH, Au A, Hylton N, Flowers CI, Garber J, Lesnikoski BA, Hwang ES și colab. Fluvastatina reduce proliferarea și crește apoptoza la femeile cu cancer de sân de grad înalt. Tratament pentru cancerul de sân. 2010; 119 (1):137–144. doi: 10.1007/s10549-009-0507-x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48.
Feldt M, Bjarnadottir O, Kimbung S, Jirström K, Bendahl PO, Veerla S, Grabau D, Hedenfalk I, Borgquist S. Efecte anti-proliferative induse de statine prin ciclina D1 și p27 într-o fereastră de cancer de sân de oportunitate proces. J Transl Med. 2015; 13 :133. doi: 10.1186/s12967-015-0486-0. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49.
Yulian ED, Siregar NC, Bajuadji. Combinația de Simvastatin și FAC îmbunătățește răspunsul la chimioterapia neoadjuvantă în cancerul de sân local avansat. Cancer Res Treat. 2021. 10.4143/crt.2020.1024. PMID: 33705623. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]50.
Longo J, Hamilton RJ, Masoomian M, Khurram N, Branchard E, Mullen PJ, Elbaz M, Hersey K, Chadwick D, Ghai S și colab. Un studiu pilot pe fereastra de oportunitate al fluvastatinei preoperatorii în cancerul de prostată localizat. Cancer de prostată Dis. de prostată. 2020; 23 (4):630–637. doi: 10.1038/s41391-020-0221-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51.
Kim ST, Kang JH, Lee J, Park SH, Park JO, Park YS, Lim HY, Hwang IG, Lee SC, Park KW și colab. Simvastatină plus capecitabină-cisplatină versus placebo plus capecitabină-cisplatină la pacienții cu cancer gastric avansat netratat anterior: un studiu de fază 3, dublu-orb, randomizat. Eur J Cancer. 2014; 50 (16):2822–2830. doi: 10.1016/j.ejca.2014.08.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52.
Konings IR, van der Gaast A, van der Wijk LJ, de Jongh FE, Eskens FA, Sleijfer S. Adăugarea pravastatinei la chimioterapie în carcinomul gastric avansat: un studiu randomizat de fază II. Eur J Cancer. 2010; 46 (18):3200–3204. doi: 10.1016/j.ejca.2010.07.036. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53.
Han JY, Lee SH, Yoo NJ, Hyung LS, Moon YJ, Yun T, Kim HT, Lee JS. Un studiu randomizat de fază II cu gefitinib plus simvastatină versus gefitinib în monoterapie la pacienții tratați anterior cu cancer pulmonar cu celule non-mici avansate. Clin Cancer Res. 2011; 17 (6):1553–1560. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-10-2525. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54.
Jouve JL, Lecomte T, Bouché O, Barbier E, Khemissa Akouz F, Riachi G, Nguyen Khac E, Ollivier-Hourmand I, Debette-Gratien M, Faroux R, et al. Combinația de pravastatina cu sorafenib nu îmbunătățește supraviețuirea în carcinomul hepatocelular avansat. J Hepatol. 2019; 71 (3):516–522. doi: 10.1016/j.jhep.2019.04.021. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55.
Kawata S, Yamasaki E, Nagase T, Inui Y, Ito N, Matsuda Y, Inada M, Tamura S, Noda S, Imai Y, et al. Efectul pravastatinei asupra supraviețuirii la pacienții cu carcinom hepatocelular avansat. Un studiu randomizat controlat. Br J Cancer. 2001; 84 (7):886–891. doi: 10.1054/bjoc.2000.1716. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56.
Nielsen S, Nordestgaard B, Bojesen S. Utilizarea statinelor și reducerea mortalității cauzate de cancer. N Engl J Med. 2012; 367 (19):1792–1802. doi: 10.1056/NEJMoa1201735. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57.
Wang A, Aragaki AK, Tang JY, Kurian AW, Manson JE, Chlebowski RT, Simon M, Desai P, Wassertheil-Smoller S, Liu S, et al. Utilizarea statinelor și supraviețuirea tuturor cancerului: rezultate prospective ale inițiativei pentru sănătatea femeilor. Br J Cancer. 2016; 115 (1):129–135. doi: 10.1038/bjc.2016.149. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58.
Mei Z, Liang M, Li L, Zhang Y, Wang Q, Yang W. Efectele statinelor asupra mortalității și progresiei cancerului: o revizuire sistematică și meta-analiză a 95 de cohorte, inclusiv 1.111.407 de indivizi. Int J Cancer. 2017; 140 (5):1068–1081. doi: 10.1002/ijc.30526. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59.
Majidi A, Na R, Jordan SJ, De Fazio A, Webb PM. Utilizarea statinelor și supraviețuirea după un diagnostic de cancer ovarian: un studiu observațional prospectiv. Int J Cancer. 2021; 148 (7):1608–1615. doi: 10.1002/ijc.33333. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60.
Yang PR, Tsai YY, Chen KJ, Yang YH, Shih WT. Utilizarea statinelor îmbunătățește supraviețuirea generală a pacienților cu cancer gastric după intervenții chirurgicale și chimioterapie adjuvantă în Taiwan: un studiu de cohortă la nivel național. Cancer (Basel). 2020; 12 (8): 2055. doi: 10.3390/cancers12082055. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61.
Rosch PJ, McCully K. Utilizarea statinelor și reducerea mortalității cauzate de cancer. N Engl J Med. 2013; 368 (6):576. [ PubMed ] [ Google Scholar ]62.
Tamburrino D, Crippa S, Partelli S, Archibugi L, Arcidiacono PG, Falconi M, Capurso G. Utilizarea statinelor îmbunătățește supraviețuirea la pacienții cu adenocarcinom ductal pancreatic: o meta-analiză. Dig Liver Dis. 2020; 52 (4):392–399. doi: 10.1016/j.dld.2020.01.008. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63.
Iarrobino NA, Gill B, Bernard ME, Mishra MV, Champ CE. Dirijarea metabolismului tumoral cu statine în timpul tratamentului pentru cancerul pancreatic în stadiu avansat. Am J Clin Oncol. 2018; 41 (11):1125–1131. doi: 10.1097/COC.0000000000000433. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64.
Liu B, Yi Z, Guan X, Zeng YX, Ma F. Relația dintre statine și prognosticul cancerului de sân variază în funcție de tipul de statine și de timpul de expunere: o meta-analiză. Tratament pentru cancerul de sân. 2017; 164 (1):1–11. doi: 10.1007/s10549-017-4246-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65.
Bonovas S, Filioussi K, Tsavaris N, Sitaras NM. Utilizarea statinelor și a cancerului de sân: o meta-analiză a șapte studii clinice randomizate și nouă studii observaționale. J Clin Oncol. 2005; 23 (34):8606–8612. doi: 10.1200/JCO.2005.02.7045. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66.
Geybels MS, Wright JL, Holt SK, Kolb S, Feng Z, Stanford JL. Utilizarea statinelor în relație cu rezultatele cancerului de prostată într-un studiu de cohortă de pacienți bazat pe populație. Prostata. 2013; 73 (11):1214–1222. doi: 10.1002/pros.22671. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67.
Agalliu I, Salinas CA, Hansten PD, Ostrander EA, Stanford JL. Utilizarea statinelor și riscul de cancer de prostată: rezultate dintr-un studiu epidemiologic bazat pe populație. Am J Epidemiol. 2008; 168 (3):250–260. doi: 10.1093/aje/kwn141. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68.
Islam MM, Poly TN, Walther BA, Yang HC, Jack Li YC. Utilizarea statinelor și riscul de carcinom hepatocelular: o meta-analiză a studiilor observaționale. Raci (Basel) 2020; 12 (3): 671. doi: 10.3390/cancers12030671. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69.
Cantini L, Pecci F, Hurkmans DP, Belderbos RA, Lanese A, Copparoni C, Aerts S, Cornelissen R, Dumoulin DW, Fiordoliva I, et al. Statinele de mare intensitate sunt asociate cu o activitate clinică îmbunătățită a inhibitorilor PD-1 la mezoteliom pleural malign și la pacienții avansati cu cancer pulmonar fără celule mici. Eur J Cancer. 2021; 144 :41–48. doi: 10.1016/j.ejca.2020.10.031. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70.
Awan Z, Fahmy U, Badr-Eldin S, Ibrahim T, Asfour H, Al-Rabia M, Alfarsi A, Alhakamy N, Abdulaal W, Al Sadoun H, et al. Efectele citotoxice și pro-apoptotice îmbunătățite ale emulzomilor optimizați încărcați cu simvastatină asupra celulelor canceroase de sân MCF-7. Farmaceutică. 2020; 12 (7): 597. doi: 10.3390/pharmaceutics12070597. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71.
Wang T, Seah S, Loh X, Chan C, Hartman M, Goh B, Lee S. Moartea celulelor canceroase de sân induse de simvastatina și dezactivarea semnalizării PI3K/Akt și MAPK/ERK sunt inversate de produșii metabolici ai căii mevalonatului . Oncotarget. 2016; 7 (3):2532–2544. doi: 10.18632/oncotarget.6304. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72.
Alarcon Martinez T, Zeybek N, Müftüoğlu S. Evaluarea efectelor citotoxice și autofagice ale atorvastatinei asupra celulelor cancerului de sân MCF-7. Balkan Med J. 2018; 35 (3):256–262. doi: 10.4274/balkanmedj.2017.0604. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]73.
Koyuturk M, Ersoz M, Altiok N. Simvastatin induce apoptoza în celulele cancerului de sân uman: p53 și calea independentă a receptorului de estrogen care necesită semnalizare prin JNK. Rac Lett. 2007; 250 (2):220–228. doi: 10.1016/j.canlet.2006.10.009. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]74.
Huang SW, Chyuan IT, Shiue C, Yu MC, Hsu YF, Hsu MJ. Moartea celulelor canceroase MCF-7 mediată de lovastatina implică cascada de semnalizare LKB1-AMPK-p38MAPK-p53-survivin. J Cell Mol Med. 2020; 24 (2):1822–1836. doi: 10.1111/jcmm.14879. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]75.
Bai F, Yu Z, Gao X, Gong J, Fan L, Liu F. Simvastatin induce moartea celulelor canceroase de sân prin reglarea miR-140-5p a stresului oxidativ. Îmbătrânire. 2019; 11 (10):3198–3219. doi: 10.18632/aging.101974. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]76.
Afzali M, Vatankhah M, Ostad S. Investigarea apoptozei induse de simvastatină și a opririi ciclului celular în celulele stem canceroase ale MCF-7. J Cancer Res Ther. 2016; 12 (2):725–730. doi: 10.4103/0973-1482.146127. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]77.
Lin Z, Zhang Z, Jiang X, Kou X, Bao Y, Liu H, Sun F, Ling S, Qin N, Jiang L și colab. Blocarea mevastatinei a maturării autolizozomului stimulează moartea celulară indusă de LBH589 în celulele canceroase de sân triple negative. Oncotarget. 2017; 8 (11):17833–17848. doi: 10.18632/oncotarget.14868. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]78.
Buranrat B, Suwannaloet W, Naowaboot J. Simvastatin potențează activitatea doxorubicinei împotriva celulelor cancerului de sân MCF-7. Oncol Lett. 2017; 14 (5):6243–6250. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]79.
Castellanos-Esparza YC, Wu S, Huang L, Buquet C, Shen R, Sanchez-Gonzalez B, García Latorre EA, Boyer O, Varin R, Jiménez-Zamudio LA, et al. Efectele de promovare sinergice ale pentoxifilinei și simvastatinei asupra apoptozei celulelor de cancer de sân MDA-MB-231 triple negative. Int J Oncol. 2018; 52 (4):1246–1254. [ PubMed ] [ Google Scholar ]80.
Ghosh-Choudhury N, Mandal C, Ghosh-Choudhury N, Ghosh Choudhury G. Simvastatina induce dereprimarea expresiei PTEN prin NFkappaB pentru a inhiba creșterea celulelor canceroase de sân. Semnal celular. 2010; 22 (5):749–758. doi: 10.1016/j.cellsig.2009.12.010. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]81.
Herrero-Martin G, López-Rivas A. Statinele activează o cale de apoptoză operată de mitocondrii în celulele tumorii mamare printr-un mecanism reglat de ErbB2 și dependent de prenilarea proteinelor. FEBS Lett. 2008; 582 (17):2589–2594. doi: 10.1016/j.febslet.2008.06.034. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]82.
Deng J, Zhang R, Zeng Y, Zhu Y, Wang G. Statinele induc apoptoza celulară printr-o modulare a căii AKT/FOXO1 în celulele cancerului de prostată. Cancer Manag Res. 2019; 11 :7231–7242. doi: 10.2147/CMAR.S212643. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83.
Alqudah M, Mansour H, Mhaidat N. Simvastatin îmbunătățește apoptoza indusă de irinotecan în cancerul de prostată prin inhibarea MCL-1. Saudi Pharm J. 2018; 26 (2):191–197. doi: 10.1016/j.jsps.2017.12.012. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84.
Chen B, Zhang M, Xing D, Feng Y. Atorvastatin mărește radiosensibilitatea în celulele de cancer de prostată induse de hipoxie legate de inhibarea HIF-1α. Biosci Rep. 2017; 37 (4): BSR20170340. doi: 10.1042/BSR20170340. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]85.
Wang Z, Zhang L, Wan Z, He Y, Huang H, Xiang H, Wu X, Zhang K, Liu Y, Goodin S și colab. Atorvastatina și cofeina în combinație reglează apoptoza, migrația, invazia și sferele tumorale ale celulelor canceroase de prostată. Pathol Oncol Res. 2020; 26 (1):209–216. doi: 10.1007/s12253-018-0415-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]86.
Kochuparambil S, Al-Husein B, Goc A, Soliman S, Somanath P. Eficacitatea anticanceroasă a simvastatinei asupra celulelor cancerului de prostată și xenogrefelor tumorale este asociată cu inhibarea Akt și cu expresia redusă a antigenului specific prostatic. J Pharmacol Exp Ther. 2011; 336 (2):496–505. doi: 10.1124/jpet.110.174870. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]87.
Zheng X, Cui X, Gao Z, Zhao Y, Lin Y, Shih W, Huang M, Liu Y, Rabson A, Reddy B și colab. Atorvastatina și celecoxib în combinație inhibă progresia tumorilor de prostată cu xenogrefă LNCaP androgeni-dependente la independența androgenilor. Cancer Prev Res (Phila) 2010; 3 (1):114–124. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-09-0059. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]88.
Brown M, Hart C, Tawadros T, Ramani V, Sangar V, Lau M, Clarke N. Efectele diferențiale ale statinelor asupra comportamentului metastatic al cancerului de prostată. Br J Cancer. 2012; 106 (10):1689–1696. doi: 10.1038/bjc.2012.138. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]89.
Toepfer N, Childress C, Parikh A, Rukstalis D, Yang W. Atorvastatin induce autofagie în celulele PC3 de cancer de prostată prin activarea transcripției LC3. Cancer Biol Ther. 2011; 12 (8):691–699. doi: 10.4161/cbt.12.8.15978. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]90.
Hoque A, Chen H, Xu XC. Statina induce apoptoza și stoparea creșterii celulare în celulele canceroase de prostată. Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev. 2008; 17 (1):88–94. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-07-0531. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]91.
Chen Y, Chen Y, Lin C, Hsieh Y, Hsu C, Hsieh M. Efectele sinergice anticancer ale gemcitabinei cu pitavastatin asupra liniei celulare de cancer pancreatic MIA PaCa-2 in vitro și in vivo. Cancer Manag Res. 2020; 12 :4645–4665. doi: 10.2147/CMAR.S247876. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]92.
Ortiz N, Díaz C. Calea Mevalonatului ca o țintă nouă pentru tratamentul cancerului gastric metastatic. Oncol Lett. 2020; 20 (6): 320. doi: 10.3892/ol.2020.12183. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]93.
Liu Q, Xia H, Zhou S, Tang Q, Zhou J, Ren M, Bi F. Simvastatina inhibă comportamentele maligne ale celulelor canceroase gastrice prin suprimarea simultană a semnalizării YAP și β-Catenina. Onco vizează acolo. 2020; 13 :2057–2066. doi: 10.2147/OTT.S237693. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]94.
Jang H, Hong E, Park S, Byun H, Koh D, Choi M, Kae S, Lee J. Statina induce apoptoza celulelor umane canceroase de colon și reglarea în jos a receptorului factorului de creștere asemănător insulinei 1 prin activarea proapoptotică ERK. Oncol Lett. 2016; 12 (1):250–256. doi: 10.3892/ol.2016.4569. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]95.
Chang H, Chen C, Hsu Y, Kuo W, Ou G, Chiu P, Huang Y, Hsu M. Simvastatin a indus apoptoza celulelor canceroase colorectale HCT116 prin cascada de semnalizare p38MAPK-p53-survivin. Biochem Biophys Acta. 2013; 1830 (8):4053–4064. doi: 10.1016/j.bbagen.2013.04.011. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]96.
Wu X, Song M, Qiu P, Rakariyatham K, Li F, Gao Z, Cai X, Wang M, Xu F, Zheng J și colab. Efectele chimiopreventive sinergice ale nobiletinei și atorvastatinei asupra carcinogenezei colonului. Carcinogeneza. 2017; 38 (4):455–464. doi: 10.1093/carcin/bgx018. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]97.
Sutter A, Maaser K, Höpfner M, Huether A, Schuppan D, Scherübl H. Stop cycle cell and apoptosis induction in hepatocellular carcinom cells by HMG-CoA reductază inhibitors. Acțiune antiproliferativă sinergică cu liganzii receptorului benzodiazepinic periferic. J Hepatol. 2005; 43 (5):808–816. doi: 10.1016/j.jhep.2005.04.010. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]98.
Wang S, Huang S, Liu K, Lee T, Shieh J, Wu C. Senescența indusă de atorvastatina a carcinomului hepatocelular este mediată de reglarea descendentă a hTERT prin suprimarea căii IL-6/STAT3. Moartea celulară Discov. 2020; 6:17 . doi: 10.1038/s41420-020-0252-9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]99.
Docrat T, Nagiah S, Krishnan A, Naidoo D, Chuturgoon A. Atorvastatina induce expresia MicroARN-145 în celulele HEPG2 prin reglarea căii de semnalizare PI3K/AKT. Chem Biol Interact. 2018; 287 :32–40. doi: 10.1016/j.cbi.2018.04.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]100.
Wang S, Ho H, Lin J, Shieh J, Wu C. Oprirea ciclului celular indus de simvastatina prin inhibarea axei STAT3/SKP2 și activarea AMPK pentru a promova acumularea p27 și p21 în celulele carcinomului hepatocelular. Moartea celulară Dis. 2017; 8 (2): e2626. doi: 10.1038/cddis.2016.472. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]101.
You H, Zhang W, Xie X, Zheng Z, Zhu H, Jiang F. Pitavastatin a suprimat celulele canceroase hepatice in vitro și in vivo. Onco vizează acolo. 2016; 9 :5383–5388. doi: 10.2147/OTT.S106906. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]102.
Xia K, Zhang P, Hu J, Hou H, Xiong M, Xiong J, Yan N. Efectul sinergic al proteinei 140 care interacționează cu receptorul și simvastatinei asupra inhibării proliferării și supraviețuirii celulelor carcinomului hepatocelular. Oncol Lett. 2018; 15 (4):4344–4350. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]103.
Liu H, Liang S, Kumar S, Weyman C, Liu W, Zhou A. Statinele induc apoptoza în celulele canceroase ovariane prin activarea JNK și îmbunătățirea expresiei Bim. Cancer Chemother Pharmacol. 2009; 63 (6):997–1005. doi: 10.1007/s00280-008-0830-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]104.
Kobayashi Y, Kashima H, Wu R, Jung J, Kuan J, Gu J, Xuan J, Sokoll L, Visvanathan K, Shih I și colab. Antagonistul căii mevalonatului suprimă formarea carcinomului tubar seros intraepitelial și a carcinomului ovarian la modelele de șoarece. Clin Cancer Res. 2015; 21 (20):4652–4662. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-3368. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]105.
Otahal A, Aydemir D, Tomasich E, Minichsdorfer C. Delimitarea mecanismelor de moarte celulară induse de efectele sinergice ale statinelor și erlotinibului în liniile de celule de cancer pulmonar non-small cell (NSCLC). Sci Rep. 2020; 10 (1): 959. doi: 10.1038/s41598-020-57707-2. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]106.
Khanzada U, Pardo O, Meier C, Downward J, Seckl M, Arcaro A. Inhibarea puternică a creșterii celulelor cancerului pulmonar cu celule mici de către simvastatina dezvăluie funcțiile selective ale izoformelor Ras în semnalizarea factorului de creștere. Oncogene. 2006; 25 (6):877–887. doi: 10.1038/sj.onc.1209117. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]107.
Liu H, Wang Z, Li Y, Li W, Chen Y. Simvastatin previne proliferarea și metastazele osoase ale adenocarcinomului pulmonar in vitro și in vivo. Neoplasm. 2013; 60 (3):240–246. doi: 10.4149/neo_2013_032. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]108.
Galland S, Martin P, Fregni G, Letovanec I, Stamenkovic I. Atenuarea semnăturii proinflamatorii a celulelor stromale mezenchimale derivate din cancerul pulmonar de către statine. Rac Lett. 2020; 484 :50–64. doi: 10.1016/j.canlet.2020.05.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]109.
Qi X, Zheng L, Lee K, Kim D, Kim C, Cai D, Wu Z, Qin J, Yu Y, Kim S. Inhibitorii HMG-CoA reductazei induc apoptoza celulelor limfomului prin promovarea generării de ROS și reglarea Akt, Semnale Erk și p38 prin suprimarea căii mevalonatului. Moartea celulară Dis. 2013; 4 :e518. doi: 10.1038/cddis.2013.44. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]110.
Song X, Liu BC, Lu XY, Yang LL, Zhai YJ, Eaton AF, Thai TL, Eaton DC, Ma HP, Shen BZ. Lovastatin inhibă proliferarea celulelor limfomului B uman prin reducerea expresiei intracelulare a ROS și TRPC6. Biochim Biophys Acta. 2014; 1843 (5):894–901. doi: 10.1016/j.bbamcr.2014.02.002. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]111.
Sheikholeslami K, Ali Sher A, Lockman S, Kroft D, Ganjibakhsh M, Nejati-Koshki K, Shojaei S, Ghavami S, Rastegar M. Simvastatin induce apoptoza în celulele tumorii cerebrale meduloblastom prin substraturi de prenilare în cascadă de mevalonat. cancere. 2019; 11 (7): 994. doi: 10.3390/cancers11070994. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ][ PubMed ] 112.
Shojaei S, Koleini N, Samiei E, Aghaei M, Cole LK, Alizadeh J, Islam MI, Vosoughi AR, Albokashy M, Butterfield Y, et al. Simvastatina crește moartea celulară indusă de temozolomidă prin țintirea fuziunii autofagozomilor și lizozomilor. FEBS J. 2020; 287 (5):1005–1034. doi: 10.1111/feb.15069. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar113.
Ivanov V, Hei T. Reglarea apoptozei în celulele melanomului uman și neuroblastomului de către statine, arsenit de sodiu și TRAIL: un rol al tratamentului combinat versus monoterapie. Apoptoza. 2011; 16 (12):1268–1284. doi: 10.1007/s10495-011-0649-2. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]114.
Al-Qatati A, Aliwaini S. Tratamentul combinat cu pitavastatină și dacarbazină activează apoptoza și autofagia rezultând citotoxicitate sinergică în celulele melanomului. Oncol Lett. 2017; 14 (6):7993–7999. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]115.
Shellman Y, Ribble D, Miller L, Gendall J, Vanbuskirk K, Kelly D, Norris D, Dellavalle R. Lovastatin-induced apoptosis in human melanom cell lines. Melanom Res. 2005; 15 (2):83–89. doi: 10.1097/00008390-200504000-00001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]116.
Ma X, Bi E, Lu Y, Su P, Huang C, Liu L, Wang Q, Yang M, Kalady MF, Qian J și colab. Colesterolul induce epuizarea celulelor T CD8(+) în micromediul tumoral. Cell Metab. 2019; 30 (1):143–156.e145. doi: 10.1016/j.cmet.2019.04.002. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]117.
Ogunwobi O, Beales I. Statinele inhibă proliferarea și induc apoptoza în celulele de adenocarcinom esofagian Barrett. Am J Gastroenterol. 2008; 103 (4):825–837. doi: 10.1111/j.1572-0241.2007.01773.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]118.
Lee J, Hong E, Jang J, Park S, Koh D, Choi M, Jang H, Kae S. Simvastatin induce apoptoza și suprimă receptorul factorului de creștere asemănător insulinei 1 în celulele canceroase ale canalului biliar. Ficat intestinal. 2016; 10 (2):310–317. doi: 10.5009/gnl15195. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]119.
Miller T, Yang F, Wise CE, Meng F, Priester S, Munshi MK, Guerrier M, Dostal DE, Glaser SS. Simvastatina stimulează apoptoza în colangiocarcinom prin inhibarea activității Rac1. Dig Liver Dis. 2011; 43 (5):395–403. doi: 10.1016/j.dld.2011.01.010. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]120.
Kamel W, Sugihara E, Nobusue H, Yamaguchi-Iwai S, Onishi N, Maki K, Fukuchi Y, Matsuo K, Muto A, Saya H și colab. Apoptoza indusă de simvastatină în celulele osteosarcomului: un rol cheie al semnalizării RhoA-AMPK/p38 MAPK în activitatea antitumorală. Mol Cancer Ther. 2017; 16 (1):182–192. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-16-0499. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]121.
Tsubaki M, Yamazoe Y, Yanae M, Satou T, Itoh T, Kaneko J, Kidera Y, Moriyama K, Nishida S. Blockade of the Ras/MEK/ERK and Ras/PI3K/Akt pathways by statins reduces expresia de bFGF, HGF și TGF-β ca factori angiogeni în osteosarcomul de șoarece. Citokină. 2011; 54 (1):100–107. doi: 10.1016/j.cyto.2011.01.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]122.
Yen C, Chen J, Chang Y, Hsu Y, Chiu P, Shiue C, Chuang Y, Ou G, Hsu M. Lovastatin provoacă moartea celulelor de carcinom hipofaringian FaDu prin cascada de semnalizare AMPK-p63-survivin. Sci Rep. 2016; 6 :25082. doi: 10.1038/srep25082. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]123.
Peng Y, He G, Tang D, Xiong L, Wen Y, Miao X, Hong Z, Yao H, Chen C, Yan S și colab. Lovastatina inhibă celulele stem canceroase și sensibilizează la terapia chimio- și fotodinamică în carcinomul nazofaringian. J Cancer. 2017; 8 (9):1655–1664. doi: 10.7150/jca.19100. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]124.
Gehrke T, Scherzad A, Hackenberg S, Ickrath P, Schendzielorz P, Hagen R, Kleinsasser N. Efecte antitumorale aditive ale celecoxibului și simvastatinului asupra carcinomului cu celule scuamoase de cap și gât in vitro. Int J Oncol. 2017; 51 (3):931–938. doi: 10.3892/ijo.2017.4071. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]125.
Mehibel M, Ortiz-Martinez F, Voelxen N, Boyers A, Chadwick A, Telfer BA, Mueller-Klieser W, West CM, Critchlow SE, Williams KJ și colab. Reprogramarea metabolică indusă de statine în cancerul de cap și gât: un biomarker pentru țintirea transportatorilor de monocarboxilați. Sci Rep. 2018; 8 (1): 16804. doi: 10.1038/s41598-018-35103-1. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]126.
Lee N, Tilija Pun N, Jang W, Bae J, Jeong C. Pitavastatin induce apoptoza în carcinomul bucal cu celule scuamoase prin activarea FOXO3a. J Cell Mol Med. 2020; 24 (12):7055–7066. doi: 10.1111/jcmm.15389. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]127.
Zhang L, Chen T, Dou Y, Zhang S, Liu H, Khishignyam T, Li X, Zuo D, Zhang Z, Jin M și colab. Atorvastatina exercită activitate antileucemică prin inhibarea axei mevalonat-YAP în celulele K562 și HL60. Front Oncol. 2019; 9 :1032. doi: 10.3389/fonc.2019.01032. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]128.
Jang J, Lee J, Jang J, Jung C, Park S. Efectele anti-leucemice ale simvastatinului asupra celulelor de leucemie mieloidă acută mutantă NRAS. Mol Biol Rep. 2019; 46 (6):5859–5866. doi: 10.1007/s11033-019-05019-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]129.
Kim S, Lee E, Lee J, Yang W, Nam D, Lee J, Lee S, Um J, Shim B, Ahn K. Simvastatina în combinație cu bergamotina potențează apoptoza indusă de TNF prin modularea căii de semnalizare NF-κB în leucemia mielogenă cronică umană. Pharm Biol. 2016; 54 (10):2050–2060. doi: 10.3109/13880209.2016.1141221. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]130.
Trojan P, Bohatch-Junior M, Otuki M, Souza-Fonseca-Guimarães F, Svidnicki P, Nogaroto V, Fernandes D, Krum E, Favero G. Pravastatin induce stoparea ciclului celular și scăderea producției de VEGF și bFGF în mielomul multiplu linie celulara. Braz J Biol. 2016; 76 (1):59–65. doi: 10.1590/1519-6984.11914. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]131.
Tu Y, Kang X, Zhou J, Lv X, Tang Y, Guan Y. Implicarea căii Chk1-Cdc25A-ciclinei A/CDK2 în stoparea ciclului celular în faza S indusă de simvastatina și apoptoza în celulele de mielom multiplu. Eur J Pharmacol. 2011; 670 :356–364. doi: 10.1016/j.ejphar.2011.09.031. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]132.
Hagiwara N, Watanabe M, Iizuka-Ohashi M, Yokota I, Toriyama S, Sukeno M, Tomosugi M, Sowa Y, Hongo F, Mikami K și colab. Blocarea căii mevalonatului mărește eficacitatea inhibitorilor mTOR cu activarea proteinei retinoblastomului în carcinomul cu celule renale. Rac Lett. 2018; 431 :182–189. doi: 10.1016/j.canlet.2018.05.025. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]133.
Zhang Y, Liu Y, Duan J, Wang H, Zhang Y, Qiao K, Wang J. Depleția colesterolului sensibilizează cancerul vezicii biliare la cisplatină prin afectarea răspunsului la deteriorarea ADN-ului. Ciclul celular (Georgetown, Tex) 2019; 18 (23):3337–3350. doi: 10.1080/15384101.2019.1676581. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]134.
Kim J, Turbov J, Rosales R, Thaete L, Rodriguez G. Combinația de simvastatină și metformin inhibă sinergic creșterea celulelor canceroase endometriale. Ginecol Oncol. 2019; 154 (2):432–440. doi: 10.1016/j.ygyno.2019.05.022. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]135.
Göbel A, Rauner M, Hofbauer LC, Rachner TD. Colesterolul și nu numai – rolul căii mevalonatului în biologia cancerului. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2020; 1873 (2): 188351. doi: 10.1016/j.bbcan.2020.188351. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]138.
Jeong A, Suazo KF, Wood WG, Distefano MD, Li L. Izoprenoide și prenilarea proteinelor: implicații în patogeneza și intervenția terapeutică a bolii Alzheimer. Crit Rev Biochem Mol Biol. 2018; 53 (3):279–310. doi: 10.1080/10409238.2018.1458070. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]140.
Gruenbacher G, Thurnher M. Metabolismul Mevalonatului în cancer. Rac Lett. 2015; 356 (2 Pt A):192–196. doi: 10.1016/j.canlet.2014.01.013. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]141.
Gruenbacher G, Thurnher M. Metabolismul Mevalonatului în tulpina cancerului și imunitatea antrenată. Front Oncol. 2018; 8 :394. doi: 10.3389/fonc.2018.00394. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]142.
Mullen PJ, Yu R, Longo J, Archer MC, Penn LZ. Interacțiunea dintre semnalizarea celulară și calea mevalonatului în cancer. Nat Rev Cancer. 2016; 16 (11):718–731. doi: 10.1038/nrc.2016.76. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]143.
Wang M, Casey PJ. Prenilarea proteinelor: grăsimile unice își pun amprenta asupra biologiei. Nat Rev Mol Cell Biol. 2016; 17 (2):110–122. doi: 10.1038/nrm.2015.11. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]144.
Thurnher M, Nussbaumer O, Gruenbacher G. Novel aspects of mevalonate pathway inhibitors as antitumoral agents. Clin Cancer Res. 2012; 18 (13):3524–3531. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-12-0489. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]145.
Brown DN, Caffa I, Cirmena G, Piras D, Garuti A, Gallo M, Alberti S, Nencioni A, Ballestrero A, Zoppoli G. Squalene epoxidaza este o oncogenă de bună credință prin amplificare cu relevanță clinică în cancerul de sân. Sci Rep. 2016; 6 :19435. doi: 10.1038/srep19435. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]146.
Narwal V, Deswal R, Batra B, Kalra V, Hooda R, Sharma M, Rana JS. Biosenzori de colesterol: o revizuire. Steroizi. 2019; 143 :6–17. doi: 10.1016/j.steroids.2018.12.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]147.
Cruz PM, Mo H, McConathy WJ, Sabnis N, Lacko AG. Rolul metabolismului colesterolului și al transportului colesterolului în carcinogeneză: o revizuire a descoperirilor științifice, relevante pentru viitoarele terapii împotriva cancerului. Front Pharmacol. 2013; 4 :119. doi: 10.3389/fphar.2013.00119. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]148.
Thurnher M, Gruenbacher G, Nussbaumer O. Reglarea metabolismului mevalonatului în celulele canceroase și imune. Biochim Biophys Acta. 2013; 1831 (6):1009–1015. doi: 10.1016/j.bbalip.2013.03.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]150.
Konstantinopoulos PA, Karamouzis MV, Papavassiliou AG. Modificări post-translaționale și reglare a superfamiliei RAS a GTPazelor ca ținte anticancer. Nat Rev Drug Discov. 2007; 6 (7):541–555. doi: 10.1038/nrd2221. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]151.
Cordle A, Koenigsknecht-Talboo J, Wilkinson B, Limpert A, Landreth G. Mecanisme de inhibiție mediată de statine a funcției micilor proteinei G. J Biol Chem. 2005; 280 (40):34202–34209. doi: 10.1074/jbc.M505268200. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]152.
Schaafsma D, Roscioni SS, Meurs H, Schmidt M. Monomeric G-proteins as signal transducers in airway physiology and patophysiology. Semnal celular. 2008; 20 (10):1705–1714. doi: 10.1016/j.cellsig.2008.04.012. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]153.
Riganti C, Aldieri E, Doublier S, Bosia A, Ghigo D. Statins-mediated inhibition of rho GTPases as a potential tool in anti-tumor therapy. Mini Rev Med Chem. 2008; 8 (6):609–618. doi: 10.2174/138955708784534436. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]154.
Casey PJ. Mecanisme de prenilare a proteinelor și rolul în funcția proteinei G. Biochem Soc Trans. 1995; 23 (1):161–166. doi: 10.1042/bst0230161. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]155.
Fritz G. Inhibitori ai HMG-CoA reductazei (statine) ca medicamente anticanceroase (recenzie) Int J Oncol. 2005; 27 (5):1401–1409. [ PubMed ] [ Google Scholar ]156.
Der CJ, Cox AD. Modificarea izoprenoidului și asocierea membranei plasmatice: factori critici pentru oncogenitatea ras. Celule canceroase. 1991; 3 (9):331–340. [ PubMed ] [ Google Scholar ]157.
Cox AD, Der CJ. Prenilarea proteinelor: mai mult decât lipici? Curr Opin Cell Biol. 1992; 4 (6):1008–1016. doi: 10.1016/0955-0674(92)90133-W. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]158.
Sheikholeslami K, Ali Sher A, Lockman S, Kroft D, Ganjibakhsh M, Nejati-Koshki K, Shojaei S, Ghavami S, Rastegar M. Simvastatin induce apoptoza în celulele tumorii cerebrale meduloblastom prin intermediul substraturilor de prenilare în cascadă de mevalonat. Cancers (Basel) 2019; 11 (7): 994. doi: 10.3390/cancers11070994. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]159.
Zhu Y, Casey PJ, Kumar AP, Pervaiz S. Descifrarea rețelelor de semnalizare care stau la baza apoptozei induse de simvastatină în celulele canceroase umane: dovezi pentru activarea non-canonică a GTPazelor RhoA și Rac1. Moartea celulară Dis. 2013; 4 (4): e568. doi: 10.1038/cddis.2013.103. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]160.
Denoyelle C, Vasse M, Körner M, Mishal Z, Ganné F, Vannier JP, Soria J, Soria C. Cerivastatina, un inhibitor al HMG-CoA reductazei, inhibă căile de semnalizare implicate în proprietățile invazive și metastatice ale extrem de invazive. linii celulare de cancer de sân: un studiu in vitro. Carcinogeneza. 2001; 22 (8):1139–1148. doi: 10.1093/carcin/22.8.1139. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]161.
Kubatka P, Kruzliak P, Rotrekl V, Jelinkova S, Mladosievicova B. Statins in oncological research: from experimental studies to clinical practice. Crit Rev Oncol Hematol. 2014; 92 (3):296–311. doi: 10.1016/j.critrevonc.2014.08.002. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]162.
Li M, Min W, Wang J, Wang L, Li Y, Zhou N, Yang Z, Qian Q. Efectele interferenței mevalonat kinazei asupra diferențierii celulare, apoptozei, prenilării și geranilgeranilării keratinocitelor umane sunt atenuate de farnesil pirofosfat sau geranilgeranil pirofosfat. Exp Ther Med. 2020; 19 (4):2861–2870. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]163.
Helbig G, Hołowiecki J. Calea de semnalizare Ras ca țintă pentru inhibitorii farnesiltransferazei – o nouă perspectivă promițătoare în tratamentul bolilor maligne. Wiad Lek. 2004; 57 (9–10):462–467. [ PubMed ] [ Google Scholar ]164.
Hu T, Shen H, Huang H, Yang Z, Zhou Y, Zhao G. Pitavastatina medicament pentru scăderea colesterolului vizează cancerul pulmonar și angiogeneza prin suprimarea semnalizării Ras/Raf/MEK și PI3K/Akt/mTOR dependente de prenilare. Medicamente anticancerigene. 2020; 31 (4):377–384. doi: 10.1097/CAD.0000000000000885. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ][ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] 165.
Alizadeh J, Zeki AA, Mirzaei N, Tewary S, Rezaei Moghadam A, Glogowska A, Nagakannan P, Eftekharpour E, Wiechec E, Gordon JW, et al. Inhibarea cascadei mevalonatului de către simvastatină induce calea intrinsecă de apoptoză prin epuizarea izoprenoidelor în celulele tumorale. Rep. științific. 2017; 7 :44841. doi: 10.1038/srep44841. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar166.
Cho SJ, Kim JS, Kim JM, Lee JY, Jung HC, Song IS. Simvastatina induce apoptoza în celulele canceroase de colon umane și în xenogrefele tumorale și atenuează cancerul de colon asociat colită la șoareci. Int J Cancer. 2008; 123 (4):951–957. doi: 10.1002/ijc.23593. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]167.
Fujiwara D, Tsubaki M, Takeda T, Tomonari Y, Koumoto YI, Sakaguchi K, Nishida S. Statinele induc apoptoza prin inhibarea căilor de semnalizare Ras și îmbunătățirea expresiei Bim și p27 în celulele tumorale hematopoietice umane. Tumor Biol. 2017; 39 (10):1010428317734947. doi: 10.1177/1010428317734947. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]168.
Sarrabayrouse G, Synaeve C, Leveque K, Favre G, Tilkin-Mariamé AF. Statinele stimulează expresia FasL membranară in vitro și apoptoza limfocitelor prin calea RhoA/ROCK în celulele melanomului murin. Neoplazie. 2007; 9 (12):1078–1090. doi: 10.1593/neo.07727. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]169.
Kaymak I, Maier CR, Schmitz W, Campbell AD, Dankworth B, Ade CP, Walz S, Paauwe M, Kalogirou C, Marouf H și colab. Calea mevalonat oferă ubichinonă pentru a menține sinteza pirimidinei și supraviețuirea în celulele canceroase cu deficit de p53 expuse la stres metabolic. Cancer Res. 2020; 80 (2):189–203. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-19-0650. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]170.
Jiao Z, Cai H, Long Y, Sirka OK, Padmanaban V, Ewald AJ, Devreotes PN. Depleția GGPP indusă de statine blochează macropinocitoza și înfometează celulele cu defecte oncogene. Proc Natl Acad Sci US A. 2020; 117 (8):4158–4168. doi: 10.1073/pnas.1917938117. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]171.
Yin L, He Z, Yi B, Xue L, Sun J. Simvastatin suprimă invazia celulelor cancerului de sân uman prin scăderea expresiei genei de transformare a tumorii pituitare 1. Front Pharmacol. 2020; 11 :574068. doi: 10.3389/fphar.2020.574068. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ][ PubMed ] 172.
Freed-Pastor WA, Mizuno H, Zhao X, Langerød A, Moon SH, Rodriguez-Barrueco R, Barsotti A, Chicas A, Li W, Polotskaia A, et al. Mutantul p53 perturbă arhitectura țesutului mamar prin calea mevalonatului. Celulă. 2012; 148 (1–2):244–258. doi: 10.1016/j.cell.2011.12.017. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar173.
Georgakopoulos-Soares I, Chartoumpekis DV, Kyriazopoulou V, Zaravinos A. Factorii EMT și căile metabolice în cancer. Front Oncol. 2020; 10 :499. doi: 10.3389/fonc.2020.00499. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]174.
Koohestanimobarhan S, Salami S, Imeni V, Mohammadi Z, Bayat O. Statinele lipofile modifică antagonic principalele căi de semnalizare a tranziției epiteliale la mezenchimale în celulele stem asemănătoare cancerului de sân prin inhibarea căii mevalonatului. J Cell Biochim. 2018. 10.1002/jcb.27544. PMID: 30191610. [ PubMed ]175.
Göbel A, Zinna VM, Dell’Endice S, Jaschke N, Kuhlmann JD, Wimberger P, Rachner TD. Efectele antitumorale ale inhibiției căii mevalonatului în cancerul ovarian. BMC Cancer. 2020; 20 (1): 703. doi: 10.1186/s12885-020-07164-x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]176.
Zhong WB, Wang CY, Chang TC, Lee WS. Lovastatin induce apoptoza celulelor canceroase tiroidiene anaplazice prin inhibarea geranilgeranilării proteinelor și a sintezei proteinelor de novo. Endocrinologie. 2003; 144 (9):3852–3859. doi: 10.1210/en.2003-0098. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]177.
Kusama T, Mukai M, Iwasaki T, Tatsuta M, Matsumoto Y, Akedo H, Nakamura H. Inhibarea translocării RhoA induse de factorul de creștere epidermic și invazia celulelor canceroase pancreatice umane de către 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima a inhibitori de reductază. Cancer Res. 2001; 61 (12):4885–4891. [ PubMed ] [ Google Scholar ]178.
Collisson EA, Kleer C, Wu M, De A, Gambhir SS, Merajver SD, Kolodney MS. Atorvastatina previne izoprenilarea RhoC, invazia și metastaza în celulele melanomului uman. Mol Cancer Ther. 2003; 2 (10):941–948. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]179.
Alb CP. Despre apariția cristalelor în tumori. J Pathol Bacteriol. 1909; 13 (1):3–10. doi: 10.1002/path.1700130103. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]180.
Dessì S, Batetta B, Pulisci D, Spano O, Anchisi C, Tessitore L, Costelli P, Baccino FM, Aroasio E, Pani P. Conținutul de colesterol din țesuturile tumorale este invers asociat cu colesterolul cu lipoproteine de înaltă densitate din ser la pacienți cu cancer gastrointestinal. Cancer. 1994; 73 (2):253–258. doi: 10.1002/1097-0142(19940115)73:2<253::AID-CNCR2820730204>3.0.CO;2-F. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]181.
Kolanjiappan K, Ramachandran CR, Manoharan S. Modificări biochimice în țesuturile tumorale ale pacienților cu cancer oral. Clin Biochem. 2003; 36 (1):61–65. doi: 10.1016/S0009-9120(02)00421-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]182.
Gueddari N, Favre G, Hachem H, Marek E, Le Gaillard F, Soula G. Evidence for up-regulated low density lipoprotein receptor in human pulmonar adenocarcinom cell line A549. Biochimie. 1993; 75 (9):811–819. doi: 10.1016/0300-9084(93)90132-C. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]183.
Lum DF, McQuaid KR, Gilbertson VL, Hughes-Fulford M. Coordonează reglarea în sus a receptorului de lipoproteine cu densitate joasă și a expresiei genei ciclo-oxigenazei-2 în celulele colorectale umane și în biopsiile de adenocarcinom colorectal. Int J Cancer. 1999; 83 (2):162–166. doi: 10.1002/(SICI)1097-0215(19991008)83:2<162::AID-IJC3>3.0.CO;2-W. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]184.
Yen CF, Kalunta CI, Chen FS, Kaptein JS, Lin CK, Lad PM. Reglarea receptorilor de lipoproteine cu densitate joasă și evaluarea rolului lor funcțional în celulele limfomului Burkitt. Biochim Biophys Acta. 1995; 1257 (1):47–57. doi: 10.1016/0005-2760(95)00051-D. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]185.
Tatidis L, Gruber A, Vitols S. Scăderea reglării prin feedback a activității receptorilor de lipoproteine cu densitate scăzută de către steroli în celulele leucemice de la pacienții cu leucemie mielogenă acută. J Lipid Res. 1997; 38 (12):2436–2445. doi: 10.1016/S0022-2275(20)30028-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]186.
Chen Y, Hughes-Fulford M. Celulele umane de cancer de prostată le lipsesc reglarea prin feedback a receptorului de lipoproteine cu densitate joasă și a regulatorului său, SREBP2. Int J Cancer. 2001; 91 (1):41–45. doi: 10.1002/1097-0215(20010101)91:1<41::AID-IJC1009>3.0.CO;2-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]187.
Vitols S, Gahrton G, Ost A, Peterson C. Activitate crescută a receptorilor de lipoproteine cu densitate scăzută în celulele leucemice cu diferențiere monocitară. Sânge. 1984; 63 (5):1186–1193. doi: 10.1182/sânge.V63.5.1186.1186. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]188.
Rudling MJ, Ståhle L, Peterson CO, Skoog L. Conținutul receptorilor de lipoproteine cu densitate scăzută în țesutul cancerului de sân legat de supraviețuirea pacienților. Br Med J (Clin Res Ed) 1986; 292 (6520):580–582. doi: 10.1136/bmj.292.6520.580. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]189.
Risbridger GP, Davis ID, Birrell SN, Tilley WD. Cancerul de sân și de prostată: mai asemănător decât diferit. Nat Rev Cancer. 2010; 10 (3):205–212. doi: 10.1038/nrc2795. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]190.
Likus W, Siemianowicz K, Bieńk K, Pakuła M, Pathak H, Dutta C, Wang Q, Shojaei S, Assaraf YG, Ghavami S, et al. Ar putea medicamentele care inhibă calea mevalonatului să vizeze și celulele stem canceroase? Actualizare împotriva drogurilor. 2016; 25 :13–25. doi: 10.1016/j.drup.2016.02.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]191.
Brown MS, Goldstein JL. Calea SREBP: reglarea metabolismului colesterolului prin proteoliza unui factor de transcripție legat de membrană. Celulă. 1997; 89 (3):331–340. doi: 10.1016/S0092-8674(00)80213-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]192.
Horton JD, Goldstein JL, Brown MS. SREBP: activatori ai programului complet de sinteză a colesterolului și a acizilor grași în ficat. J Clin Invest. 2002; 109 (9):1125–1131. doi: 10.1172/JCI0215593. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]193.
Brown MS, Goldstein JL. Feedback asupra colesterolului: de la sticla lui Schoenheimer la MELADL lui Scap. J Lipid Res. 2009; 50 Suppl (Suppl):S15–27. doi: 10.1194/jlr.R800054-JLR200. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]195.
Simons K, Ikonen E. How cells handle cholesterol. Ştiinţă. 2000; 290 (5497):1721–1726. doi: 10.1126/science.290.5497.1721. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]196.
Moossavi M, Parsamanesh N, Bahrami A, Atkin SL, Sahebkar A. Role of the NLRP3 inflammasome in cancer. Mol Cancer. 2018; 17 (1): 158. doi: 10.1186/s12943-018-0900-3. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]197.
Bae JY, Lee SW, Shin YH, Lee JH, Jahng JW, Park K. Activarea receptorului P2X7 și a inflamazomului NLRP3 în cancerul de cap și gât. Oncotarget. 2017; 8 (30):48972–48982. doi: 10.18632/oncotarget.16903. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]198.
Du Q, Wang Q, Fan H, Wang J, Liu X, Wang H, Wang Y, Hu R. Colesterolul alimentar promovează cancerul colorectal indus de AOM prin activarea inflamazomului NLRP3. Biochem Pharmacol. 2016; 105 :42–54. doi: 10.1016/j.bcp.2016.02.017. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]199.
Weichand B, Popp R, Dziumbla S, Mora J, Strack E, Elwakeel E, Frank AC, Scholich K, Pierre S, Syed SN și colab. S1PR1 pe macrofagele asociate tumorilor promovează limfangiogeneza și metastaza prin NLRP3/IL-1β J Exp Med. 2017; 214 (9):2695–2713. doi: 10.1084/jem.20160392. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]200.
Mok EHK, Lee TKW. Rolul pivot al dereglării homeostaziei colesterolului în cancer: implicații pentru obiectivele terapeutice. Raci (Basel) 2020; 12 (6): 1410. doi: 10.3390/cancers12061410. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]201.
Chang TY, Li BL, Chang CC, Urano Y. Acyl-coenzima A:colesterol aciltransferases. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2009; 297 (1):E1–9. doi: 10.1152/ajpendo.90926.2008. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]202.
Geng F, Cheng X, Wu X, Yoo JY, Cheng C, Guo JY, Mo X, Ru P, Hurwitz B, Kim SH și colab. Inhibarea SOAT1 suprimă creșterea glioblastomului prin blocarea lipogenezei mediate de SREBP-1. Clin Cancer Res. 2016; 22 (21):5337–5348. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-2973. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]203.
Jiang Y, Sun A, Zhao Y, Ying W, Sun H, Yang X, Xing B, Sun W, Ren L, Hu B și colab. Proteomics identifică noi ținte terapeutice ale carcinomului hepatocelular în stadiu incipient. Natură. 2019; 567 (7747):257–261. doi: 10.1038/s41586-019-0987-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]204.
Antalis CJ, Arnold T, Rasool T, Lee B, Buhman KK, Siddiqui RA. Expresia ridicată a ACAT1 în celulele canceroase de sân bazale negative ale receptorului de estrogen este asociată cu proliferarea indusă de LDL. Tratament pentru cancerul de sân. 2010; 122 (3):661–670. doi: 10.1007/s10549-009-0594-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]205.
Saraon P, Trudel D, Kron K, Dmitromanolakis A, Trachtenberg J, Bapat B, van der Kwast T, Jarvi KA, Diamandis EP. Evaluarea și semnificația prognostică a ACAT1 ca marker al progresiei cancerului de prostată. Prostata. 2014; 74 (4):372–380. doi: 10.1002/pros.22758. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]206.
Zhao C, Dahlman-Wright K. Receptorul liver X în metabolismul colesterolului. J Endocrinol. 2010; 204 (3): 233–240. doi: 10.1677/JOE-09-0271. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]210.
Gelissen IC, Harris M, Rye KA, Quinn C, Brown AJ, Kockx M, Cartland S, Packianathan M, Kritharides L, Jessup W. ABCA1 și ABCG1 fac sinergie pentru a media exportul de colesterol la apoA-I. Arterioscler Tromb Vasc Biol. 2006; 26 (3):534–540. doi: 10.1161/01.ATV.0000200082.58536.e1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]211.
Daniil G, Zannis VI, Chroni A. Efectul mutațiilor apoA-I în capacitatea HDL reconstituită de a promova efluxul de colesterol mediat de ABCG1. Plus unu. 2013; 8 (6):e67993. doi: 10.1371/journal.pone.0067993. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]212.
Lorenzi I, von Eckardstein A, Radosavljevic S, Rohrer L. Lipidarea apolipoproteinei AI de către transportorul de casetă de legare ATP (ABC) A1 generează un partener de interacțiune pentru ABCG1, dar nu pentru receptorul scavenger BI. Biochim Biophys Acta. 2008; 1781 (6–7):306–313. doi: 10.1016/j.bbalip.2008.04.006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]213.
Ouvrier A, Cadet R, Vernet P, Laillet B, Chardigny JM, Lobaccaro JM, Drevet JR, Saez F. LXR și ABCA1 controlează homeostazia colesterolului în epididimul proximal al șoarecelui într-o manieră specifică celulei. J Lipid Res. 2009; 50 (9):1766–1775. doi: 10.1194/jlr.M800657-JLR200. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]214.
Bi DP, Yin CH, Zhang XY, Yang NN, Xu JY. MiR-183 funcționează ca o oncogenă prin țintirea ABCA1 în cancerul de colon. Oncol Rep. 2016; 35 (5):2873–2879. doi: 10.3892/or.2016.4631. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]215.
Su C, Huang DP, Liu JW, Liu WY, Cao YO. miR-27a-3p reglează proliferarea și apoptoza celulelor canceroase de colon prin țintirea potențială a BTG1. Oncol Lett. 2019; 18 (3):2825–2834. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]216.
Wang Q, Feng F, Wang J, Ren M, Shi Z, Mao X, Zhang H, Ju X. Activarea receptorului hepatic X reduce proliferarea celulelor canceroase gastrice prin suprimarea semnalizării Wnt prin relocalizarea LXRβ. J Cell Mol Med. 2019; 23 (2):789–797. doi: 10.1111/jcmm.13974. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]217.
Huang P, Nedelcu D, Watanabe M, Jao C, Kim Y, Liu J, Salic A. Cellular cholesterol direct activates smoothened in hedgehog signaling. Celulă. 2016; 166 (5):1176–1187.e1114. doi: 10.1016/j.cell.2016.08.003. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]218.
Dulgher RL, Lo HW. Calea ariciului și izoformele GLI1 în cancerul uman. Discov Med. 2012; 13 (69):105–113. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]219.
Gordon RE, Zhang L, Peri S, Kuo YM, Du F, Egleston BL, Ng JMY, Andrews AJ, Astsaturov I, Curran T și colab. Statinele fac sinergie cu inhibitorii căii ariciului pentru tratamentul meduloblastomului. Clin Cancer Res. 2018; 24 (6):1375–1388. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-2923. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]220.
Fan Q, Gong T, Zheng C, Ng JMY, Chen J, Myers C, Hensley H, Curran T, Yang ZJ. Statinele reprimă semnalizarea ariciului în meduloblastom fără toxicități osoase. Oncogene. 2021; 40 (12):2258–2272. doi: 10.1038/s41388-021-01701-z. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]221.
Ghaderi A, Vahdati-Mashhadian N, Oghabian Z, Moradi V, Afshari R, Mehrpour O. Taliul există la pacienții otrăviți cu opioide. Daru. 2015; 23 (1):39. doi: 10.1186/s40199-015-0121-x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]222.
Samarghandian S, Ohata H, Yamauchi N, Shibasaki T. Factorul de eliberare a corticotropinei, precum și opioidele și dopamina sunt implicate în aportul alimentar indus de strângerea cozii la șobolani. Neuroștiință. 2003; 116 (2):519–524. doi: 10.1016/S0306-4522(02)00712-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]223.
Samarghandian S, Azimi-Nezhad M, Farkhondeh T, Samini F. Efectele antioxidante ale curcuminei asupra stresului oxidativ indus de imobilizare în creierul, ficatul și rinichiul de șobolan. Biomed Pharmacother. 2017; 87 :223–229. doi: 10.1016/j.biopha.2016.12.105. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]224.
Udristioiu A, Nica-Badea D. Autophagy dysfunctions associated with cancer cells and their therapeutic implications. Biomed Pharmacother. 2019; 115 :108892. doi: 10.1016/j.biopha.2019.108892. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]225.
Galluzzi L, Green DR. Funcții independente de autofagie ale mașinilor de autofagie. Celulă. 2019; 177 (7):1682–1699. doi: 10.1016/j.cell.2019.05.026. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]226.
Rybstein MD, Bravo-San Pedro JM, Kroemer G, Galluzzi L. The autophagic network and cancer. Nat Cell Biol. 2018; 20 (3):243–251. doi: 10.1038/s41556-018-0042-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]227.
van Beek N, Klionsky DJ, Reggiori F. Aberații genetice în genele macroautofagiei care conduc la boli. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 2018; 1865 (5):803–816. doi: 10.1016/j.bbamcr.2018.03.002. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]228.
White E. Deconvolutionarea rolului dependent de context pentru autofagie în cancer. Nat Rev Cancer. 2012; 12 (6):401–410. doi: 10.1038/nrc3262. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]229.
Jin S. Autofagie, controlul calității mitocondriale și oncogeneza. Autofagie. 2006; 2 (2): 80–84. doi: 10.4161/auto.2.2.2460. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]230.
Narita M, Young AR, Narita M. Autophagy facilitează senescența indusă de oncogene. Autofagie. 2009; 5 (7):1046–1047. doi: 10.4161/auto.5.7.9444. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]231.
Ma Y, Galluzzi L, Zitvogel L, Kroemer G. Autophagy and cellular immune responses. Imunitate. 2013; 39 (2):211–227. doi: 10.1016/j.immuni.2013.07.017. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]232.
Kenific CM, Debnath J. Cellular and metabolic functions for autophagy in cancer cells. Trends Cell Biol. 2015; 25 (1):37–45. doi: 10.1016/j.tcb.2014.09.001. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ][ PubMed ] 233.
Degenhardt K, Mathew R, Beaudoin B, Bray K, Anderson D, Chen G, Mukherjee C, Shi Y, Gelinas C, Fan Y și colab. Autofagia promovează supraviețuirea celulelor tumorale și limitează necroza, inflamația și tumorigeneza. Celula canceroasă. 2006; 10 (1):51–64. doi: 10.1016/j.ccr.2006.06.001. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar234.
Yadav RK, Chae SW, Kim HR, Chae HJ. Stresul reticulului endoplasmatic și cancerul. J Cancer Prev. 2014; 19 (2):75–88. doi: 10.15430/JCP.2014.19.2.75. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]235.
Araki M, Motojima K. Statinele hidrofobe induc autofagie în celulele de rabdomiosarcom umane cultivate. Biochem Biophys Res Commun. 2008; 367 (2):462–467. doi: 10.1016/j.bbrc.2007.12.166. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]236.
Araki M, Maeda M, Motojima K. Statinele hidrofobe induc autofagia și moartea celulelor în celulele rabdomiosarcomului umane prin epuizarea geranilgeranil difosfat. Eur J Pharmacol. 2012; 674 (2–3):95–103. doi: 10.1016/j.ejphar.2011.10.044. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]237.
Yang Z, Su Z, DeWitt JP, Xie L, Chen Y, Li X, Han L, Li D, Xia J, Zhang Y și colab. Fluvastatina previne metastazele osoase ale adenocarcinomului pulmonar prin declanșarea autofagiei. EBioMedicine. 2017; 19 :49–59. doi: 10.1016/j.ebiom.2017.04.017. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ][ PubMed ] 238.
Misirkic M, Janjetovic K, Vucicevic L, Tovilovic G, Ristic B, Vilimanovic U, Harhaji-Trajkovic L, Sumarac-Dumanovic M, Micic D, Bumbasirevic V, et al. Inhibarea autofagiei dependente de AMPK mărește efectul antigliom in vitro al simvastatinei. Pharmacol Res. 2012; 65 (1):111–119. doi: 10.1016/j.phrs.2011.08.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar239.
Vilimanovich U, Bosnjak M, Bogdanovic A, Markovic I, Isakovic A, Kravic-Stevovic T, Mircic A, Trajkovic V, Bumbasirevic V. Inhibarea mediată de statine a sintezei colesterolului induce autofagia citoprotectoare în celulele leucemice umane. Eur J Pharmacol. 2015; 765 :415–428. doi: 10.1016/j.ejphar.2015.09.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]240.
Yang PM, Liu YL, Lin YC, Shun CT, Wu MS, Chen CC. Inhibarea autofagiei sporește efectele anticanceroase ale atorvastatinei în afecțiunile maligne digestive. Cancer Res. 2010; 70 (19):7699–7709. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-10-1626. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ][ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] 241.
Asakura K, Izumi Y, Yamamoto M, Yamauchi Y, Kawai K, Serizawa A, Mizushima T, Ohmura M, Kawamura M, Wakui M și colab. Efectele citostatice ale lovastatinei asupra celulelor ACC-MESO-1. J Surg Res. 2011; 170 (2):e197–209. doi: 10.1016/j.jss.2011.06.037. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar242.
Wojtkowiak JW, Sane KM, Kleinman M, Sloane BF, Reiners JJ, Jr, Mattingly RR. Autofagie avortată și moarte nonapoptotică indusă de inhibitorul farnesil transferazei și lovastatin. J Pharmacol Exp Ther. 2011; 337 (1):65–74. doi: 10.1124/jpet.110.174573. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]243.
Hu MB, Zhang JW, Gao JB, Qi YW, Gao Y, Xu L, Ma Y, Wei ZZ. Atorvastatina induce autofagie în celulele canceroase de sân MDA-MB-231. Ultrastruct Pathol. 2018; 42 (5):409–415. doi: 10.1080/01913123.2018.1522406. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]244.
Shi Y, Felley-Bosco E, Marti TM, Stahel RA. Efecte diferențiate ale lovastatinei asupra răspunsurilor la cisplatină în celulele mezoteliale umane normale față de celulele canceroase: implicații pentru terapie. Plus unu. 2012; 7 (9):e45354. doi: 10.1371/journal.pone.0045354. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]245.
Hombach-Klonisch S, Mehrpour M, Shojaei S, Harlos C, Pitz M, Hamai A, Siemianowicz K, Likus W, Wiechec E, Toyota BD, et al. Glioblastomul și chimiorezistența la agenți de alchilare: implicarea apoptozei, autofagiei și răspunsului proteic nepliat. Pharmacol Ther. 2018; 184 :13–41. doi: 10.1016/j.pharmthera.2017.10.017. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]246.
Yan Y, Xu Z, Dai S, Qian L, Sun L, Gong Z. Orientarea autofagiei către gliom sensibil la tratamentul cu temozolomidă. J Exp Clin Cancer Res. 2016; 35:23 . doi: 10.1186/s13046-016-0303-5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]247.
Sheng B, Song Y, Zhang J, Li R, Wang Z, Zhu X. Atorvastatin suprimă progresia cancerului de col uterin prin reglarea autofagiei. Am J Transl Res. 2020; 12 (9):5252–5268. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]248.
Dixon SJ, Lemberg KM, Lamprecht MR, Skouta R, Zaitsev EM, Gleason CE, Patel DN, Bauer AJ, Cantley AM, Yang WS și colab. Ferroptoza: o formă dependentă de fier de moarte celulară nonapoptotică. Celulă. 2012; 149 (5):1060–1072. doi: 10.1016/j.cell.2012.03.042. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]249.
Galluzzi L, Vitale I, Aaronson SA, Abrams JM, Adam D, Agostinis P, Alnemri ES, Altucci L, Amelio I, Andrews DW, et al. Mecanismele moleculare ale morții celulare: recomandări ale Comitetului de nomenclatură privind moartea celulară 2018. Moartea celulară diferă. 2018; 25 (3):486–541. doi: 10.1038/s41418-017-0012-4. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]250.
Tang D, Kang R, Berghe TV, Vandenabeele P, Kroemer G. The molecular machinery of regulated cell death. Cell Res. 2019; 29 (5):347–364. doi: 10.1038/s41422-019-0164-5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]251.
Xie Y, Hou W, Song X, Yu Y, Huang J, Sun X, Kang R, Tang D. Ferroptoza: proces și funcție. Moartea celulară diferă. 2016; 23 (3):369–379. doi: 10.1038/cdd.2015.158. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]252.
Qiu Y, Cao Y, Cao W, Jia Y, Lu N. The application of ferroptosis in diseases. Pharmacol Res. 2020; 159 :104919. doi: 10.1016/j.phrs.2020.104919. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]253.
Jiang L, Kon N, Li T, Wang SJ, Su T, Hibshoosh H, Baer R, Gu W. Ferroptoza ca activitate mediată de p53 în timpul suprimării tumorii. Natură. 2015; 520 (7545):57–62. doi: 10.1038/nature14344. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]254.
Zhang Y, Shi J, Liu X, Feng L, Gong Z, Koppula P, Sirohi K, Li X, Wei Y, Lee H și colab. BAP1 leagă reglarea metabolică a ferroptozei cu supresia tumorii. Nat Cell Biol. 2018; 20 (10):1181–1192. doi: 10.1038/s41556-018-0178-0. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]255.
Ubellacker JM, Tasdogan A, Ramesh V, Shen B, Mitchell EC, Martin-Sandoval MS, Gu Z, McCormick ML, Durham AB, Spitz DR și colab. Limfa protejează celulele melanomului metastazant de ferroptoză. Natură. 2020; 585 (7823):113–118. doi: 10.1038/s41586-020-2623-z. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]256.
Hong X, Roh W, Sullivan RJ, Wong KHK, Wittner BS, Guo H, Dubash TD, Sade-Feldman M, Wesley B, Horwitz E și colab. Regulatorul lipogenic SREBP2 induce transferrina în celulele melanomului circulant și suprimă ferroptoza. Cancer Discov. 2021; 11 (3):678–695. doi: 10.1158/2159-8290.CD-19-1500. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ][ PubMed ] 257.
Belavgeni A, Bornstein SR, von Mässenhausen A, Tonnus W, Stumpf J, Meyer C, Othmar E, Latk M, Kanczkowski W, Kroiss M, et al. Sensibilitatea deosebită a carcinoamelor corticosuprarenale la inducerea feroptozei. Proc Natl Acad Sci US A. 2019; 116 (44):22269–22274. doi: 10.1073/pnas.1912700116. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar258.
Basuli D, Tesfay L, Deng Z, Paul B, Yamamoto Y, Ning G, Xian W, McKeon F, Lynch M, Crum CP și colab. Dependența de fier: o nouă țintă terapeutică în cancerul ovarian. Oncogene. 2017; 36 (29):4089–4099. doi: 10.1038/onc.2017.11. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]259.
Bersuker K, Hendricks JM, Li Z, Magtanong L, Ford B, Tang PH, Roberts MA, Tong B, Maimone TJ, Zoncu R, et al. CoQ oxidoreductaza FSP1 acționează paralel cu GPX4 pentru a inhiba ferroptoza. Natură. 2019; 575 (7784):688–692. doi: 10.1038/s41586-019-1705-2. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]260.
Doll S, Freitas FP, Shah R, Aldrovandi M, da Silva MC, Ingold I, Goya Grocin A, Xavier da Silva TN, Panzilius E, Scheel CH, et al. FSP1 este un supresor de ferroptoză independent de glutation. Natură. 2019; 575 (7784):693–698. doi: 10.1038/s41586-019-1707-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]261.
Kraft VAN, Bezjian CT, Pfeiffer S, Ringelstetter L, Müller C, Zandkarimi F, Merl-Pham J, Bao X, Anastasov N, Kössl J și colab. GTP ciclohidrolaza 1/tetrahidrobiopterina contracarează ferroptoza prin remodelarea lipidelor. ACS Cent Sci. 2020; 6 (1):41–53. doi: 10.1021/acscentsci.9b01063. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]262.
Moosmann B, Behl C. Selenoproteine, medicamente care scad colesterolul și consecințele: revizuirea căii mevalonatului. Tendințe Cardiovasc Med. 2004; 14 (7):273–281. doi: 10.1016/j.tcm.2004.08.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]263.
Friedmann Angeli JP, Conrad M. Selenium și GPX4, o simbioză vitală. Free Radic Biol Med. 2018; 127 :153–159. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2018.03.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]264.
Viswanathan VS, Ryan MJ, Dhruv HD, Gill S, Eichhoff OM, Seashore-Ludlow B, Kaffenberger SD, Eaton JK, Shimada K, Aguirre AJ și colab. Dependența unei stări rezistente la terapie a celulelor canceroase de o cale a peroxidazei lipidice. Natură. 2017; 547 (7664):453–457. doi: 10.1038/nature23007. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]265.
Shimada K, Hayano M, Pagano NC, Stockwell BR. Selectivitatea celulară îmbunătățește puterea predictivă a analizelor farmacogenomice și ajută la identificarea NADPH ca biomarker pentru sensibilitatea feroptozei. Cell Chem Biol. 2016; 23 (2):225–235. doi: 10.1016/j.chembiol.2015.11.016. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]266.
Wallach D, Kang TB, Dillon CP, Green DR. Necroza programată în inflamație: spre identificarea moleculelor efectoare. Ştiinţă. 2016; 352 (6281):aaf2154. doi: 10.1126/science.aaf2154. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]267.
Shi J, Gao W, Shao F. Pyroptosis: moartea celulelor necrotice programată mediată de gasdermină. Trends Biochem Sci. 2017; 42 (4):245–254. doi: 10.1016/j.tibs.2016.10.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]268.
Zychlinsky A, Prevost MC, Sansonetti PJ. Shigella flexneri induce apoptoza la macrofagele infectate. Natură. 1992; 358 (6382):167–169. doi: 10.1038/358167a0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]269.
Wallach D, Kang TB, Kovalenko A. Concepte de leziune a țesuturilor și moartea celulelor în inflamație: o perspectivă istorică. Nat Rev Immunol. 2014; 14 (1):51–59. doi: 10.1038/nri3561. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]271.
Shi J, Zhao Y, Wang K, Shi X, Wang Y, Huang H, Zhuang Y, Cai T, Wang F, Shao F. Clivajul GSDMD de către caspazele inflamatorii determină moartea celulelor piroptotice. Natură. 2015; 526 (7575):660–665. doi: 10.1038/nature15514. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]272.
Ding J, Wang K, Liu W, She Y, Sun Q, Shi J, Sun H, Wang DC, Shao F. Pore-forming activity and structural autoinhibition of the gasdermin family. Natură. 2016; 535 (7610):111–116. doi: 10.1038/nature18590. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]273.
He WT, Wan H, Hu L, Chen P, Wang X, Huang Z, Yang ZH, Zhong CQ, Han J. Gasdermin D este un executant al piroptozei și este necesar pentru secreția de interleukină-1β. Cell Res. 2015; 25 (12):1285–1298. doi: 10.1038/cr.2015.139. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]274.
Kayagaki N, Stowe IB, Lee BL, O’Rourke K, Anderson K, Warming S, Cuellar T, Haley B, Roose-Girma M, Phung QT, et al. Caspaza-11 scindează gasdermina D pentru semnalizarea inflamazomului non-canonic. Natură. 2015; 526 (7575):666–671. doi: 10.1038/nature15541. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]275.
Rogers C, Fernandes-Alnemri T, Mayes L, Alnemri D, Cingolani G, Alnemri ES. Scindarea DFNA5 de către caspaza-3 în timpul apoptozei mediază progresia către moartea secundară a celulelor necrotice/piroptotice. Nat Commun. 2017; 8 :14128. doi: 10.1038/ncomms14128. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]276.
Wang Y, Gao W, Shi X, Ding J, Liu W, He H, Wang K, Shao F. Medicamentele de chimioterapie induc piroptoza prin scindarea caspazei-3 a unei gasdermine. Natură. 2017; 547 (7661):99–103. doi: 10.1038/nature22393. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]277.
Aachoui Y, Sagulenko V, Miao EA, Stacey KJ. Moartea celulelor piroptotice și apoptotice mediată de inflamazom și apărare împotriva infecțiilor. Curr Opin Microbiol. 2013; 16 (3):319–326. doi: 10.1016/j.mib.2013.04.004. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]278.
Aglietti RA, Dueber EC. Perspective recente asupra mecanismelor moleculare care stau la baza piroptozei și a funcțiilor familiei gasdermin. Trends Immunol. 2017; 38 (4):261–271. doi: 10.1016/j.it.2017.01.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]280.
Wang WJ, Chen D, Jiang MZ, Xu B, Li XW, Chu Y, Zhang YJ, Mao R, Liang J, Fan DM. Reglarea în jos a gasderminei D promovează proliferarea cancerului gastric prin reglarea proteinelor legate de ciclul celular. J Dig Dis. 2018; 19 (2):74–83. doi: 10.1111/1751-2980.12576. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]281.
Zhou B, Zhang JY, Liu XS, Chen HZ, Ai YL, Cheng K, Sun RY, Zhou D, Han J, Wu Q. Tom20 simte semnalizarea ROS activată de fier pentru a promova piroptoza celulelor melanomului. Cell Res. 2018; 28 (12):1171–1185. doi: 10.1038/s41422-018-0090-y. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]282.
Wu LM, Wu SG, Chen F, Wu Q, Wu CM, Kang CM, He X, Zhang RY, Lu ZF, Li XH și colab. Atorvastatina inhibă piroptoza prin calea lncRNA NEXN-AS1/NEXN în celulele endoteliale vasculare umane. Ateroscleroza. 2020; 293 :26–34. doi: 10.1016/j.ateroscleroza.2019.11.033. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]283.
Chen A, Chen Z, Zhou Y, Wu Y, Xia Y, Lu D, Fan M, Li S, Chen J, Sun A și colab. Rosuvastatina protejează împotriva leziunilor cardiace induse de microembolizare coronariană prin inhibarea activării inflamazomului NLRP3. Moartea celulară Dis. 2021; 12 (1):78. doi: 10.1038/s41419-021-03389-1. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]284.
Merlo LM, Pepper JW, Reid BJ, Maley CC. Cancerul ca proces evolutiv și ecologic. Nat Rev Cancer. 2006; 6 (12):924–935. doi: 10.1038/nrc2013. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]285.
Jin MZ, Jin WL. Peisajul actualizat al micromediului tumoral și al reutilizarii medicamentelor. Transductul de semnal țintă Ther. 2020; 5 (1): 166. doi: 10.1038/s41392-020-00280-x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]286.
Jin H, He Y, Zhao P, Hu Y, Tao J, Chen J, Huang Y. Direcționarea metabolismului lipidelor pentru a depăși rezistența la medicamente asociată EMT prin calea integrinei β3/FAK și repolarizarea macrofagelor asociate tumorii folosind livrarea activabilă de legumină . Teranostice. 2019; 9 (1):265–278. doi: 10.7150/thno.27246. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]287.
Wolfe AR, Trenton NJ, Debeb BG, Larson R, Ruffell B, Chu K, Hittelman W, Diehl M, Reuben JM, Ueno NT și colab. Celulele stem mezenchimale și macrofagele interacționează prin IL-6 pentru a promova cancerul de sân inflamator în modelele preclinice. Oncotarget. 2016; 7 (50):82482–82492. doi: 10.18632/oncotarget.12694. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]288.
Qiu GZ, Jin MZ, Dai JX, Sun W, Feng JH, Jin WL. Reprogramarea tumorii în nișa hipoxică: conceptul emergent și strategiile terapeutice asociate. Trends Pharmacol Sci. 2017; 38 (8):669–686. doi: 10.1016/j.tips.2017.05.002. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]289.
Palazon A, Tyrakis PA, Macias D, Veliça P, Rundqvist H, Fitzpatrick S, Vojnovic N, Phan AT, Loman N, Hedenfalk I, et al. O axă HIF-1α/VEGF-A în celulele T citotoxice reglează progresia tumorii. Celula canceroasă. 2017; 32 (5):669–683.e665. doi: 10.1016/j.ccell.2017.10.003. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]290.
Ribatti D. Refractarie tumorală la terapia anti-VEGF. Oncotarget. 2016; 7 (29):46668–46677. doi: 10.18632/oncotarget.8694. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]291.
Fukumura D, Xu L, Chen Y, Gohongi T, Seed B, Jain RK. Hipoxia și acidoza reglează în mod independent transcripția factorului de creștere endotelial vascular în tumorile cerebrale in vivo. Cancer Res. 2001; 61 (16):6020–6024. [ PubMed ] [ Google Scholar ]292.
Fukamachi T, Wang X, Mochizuki Y, Maruyama C, Saito H, Kobayashi H. Mediile acide sporesc efectul inhibitor al statinelor asupra proliferării celulelor sinoviale. Int Imunofarmacol. 2013; 17 (1):148–153. doi: 10.1016/j.intimp.2013.06.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]293.
McFarland AJ, Anoopkumar-Dukie S, Arora DS, Grant GD, McDermott CM, Perkins AV, Davey AK. Mecanismele moleculare care stau la baza efectelor statinelor în sistemul nervos central. Int J Mol Sci. 2014; 15 (11):20607–20637. doi: 10.3390/ijms151120607. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]294.
Otruba P, Kanovsky P, Hlustik P. Tratamentul cu statine și implicarea sistemului nervos periferic: rezultatele unei urmăriri prospective clinice și neurofiziologice. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Cehia. 2007; 151 (2):307–310. doi: 10.5507/bp.2007.052. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]295.
Svendsen TK, Krøigård T, Wirenfeldt M, Schrøder HD, Bak S, Möller S, Hallas J, Sindrup SH, Gaist D. Utilizarea statinelor și funcția nervului periferic – un studiu prospectiv de urmărire. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2020; 126 (3):203–211. doi: 10.1111/bcpt.13320. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]296.
Longo J, van Leeuwen JE, Elbaz M, Branchard E, Penn LZ. Statinele ca agenți anticancerigen în era medicinei de precizie. Clin Cancer Res. 2020; 26 (22):5791–5800. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-1967. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]297.
McGregor GH, Campbell AD, Fey SK, Tumanov S, Sumpton D, Blanco GR, Mackay G, Nixon C, Vazquez A, Sansom OJ și colab. Direcționarea răspunsului metabolic la stresul oxidativ mediat de statine produce un răspuns antitumoral sinergic. Cancer Res. 2020; 80 (2):175–188. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-19-0644. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]298.
Taccioli C, Sorrentino G, Zannini A, Caroli J, Beneventano D, Anderlucci L, Lolli M, Bicciato S, Del Sal G. MDP, o bază de date care leagă datele de răspuns la medicamente de informațiile genomice, identifică dasatinib și statinele ca o strategie combinatorie. pentru a inhiba YAP/TAZ în celulele canceroase. Oncotarget. 2015; 6 (36):38854–38865. doi: 10.18632/oncotarget.5749. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]299.
Iannelli F, Roca MS, Lombardi R, Ciardiello C, Grumetti L, De Rienzo S, Moccia T, Vitagliano C, Sorice A, Costantini S, et al. Interacțiunea antitumorală sinergică a acidului valproic și simvastatinei sensibilizează cancerul de prostată la docetaxel prin țintirea compartimentului CSC prin inhibarea YAP. J Exp Clin Cancer Res. 2020; 39 (1): 213. doi: 10.1186/s13046-020-01723-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]300.
Li Y, Xian M, Yang B, Ying M, He Q. Inhibarea KLF4 de către statine inversează metastaza indusă de adriamicină și stemness cancerului în celulele osteosarcomului. Stem Cell Rep. 2017; 8 (6):1617–1629. doi: 10.1016/j.stemcr.2017.04.025. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]301.
Luput L, Sesarman A, Porfire A, Achim M, Muntean D, Casian T, Patras L, Rauca VF, Drotar DM, Stejerean I, et al. Simvastatina lipozomală sensibilizează carcinomul de colon murin C26 la efectele antitumorale ale 5-fluorouracilului lipozomal in vivo. Cancer Sci. 2020; 111 (4):1344–1356. doi: 10.1111/cas.14312. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]302.
Pereira PMR, Mandleywala K, Ragupathi A, Lewis JS. Tratamentul acut cu statine îmbunătățește acumularea de anticorpi în tumorile care exprimă EGFR și PSMA. Clin Cancer Res. 2020; 26 (23):6215–6229. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-1960. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]303.
Zhang Y, Liu Y, Duan J, Wang H, Zhang Y, Qiao K, Wang J. Depleția colesterolului sensibilizează cancerul vezicii biliare la cisplatină prin afectarea răspunsului la deteriorarea ADN-ului. Ciclul celulei. 2019; 18 (23):3337–3350. doi: 10.1080/15384101.2019.1676581. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]304.
Nguyen PA, Chang CC, Galvin CJ, Wang YC, An SY, Huang CW, Wang YH, Hsu MH, Li YJ, Yang HC. Utilizarea statinelor și impactul său asupra rezistenței EGFR-TKI pentru a prelungi supraviețuirea pacienților cu cancer pulmonar: un studiu de cohortă de registru de cancer din Taiwan. Cancer Sci. 2020; 111 (8):2965–2973. doi: 10.1111/cas.14493. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]305.
Cortellini A, Tucci M, Adamo V, Stucci LS, Russo A, Tanda ET, Spagnolo F, Rastelli F, Bisonni R, Santini D și colab. Analiza integrată a medicamentelor concomitente și a rezultatelor oncologice de la inhibitorii punctelor de control PD-1/PD-L1 în practica clinică. J Imunalt cancer. 2020; 8 (2):e001361. doi: 10.1136/jitc-2020-001361. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]306.
Jiménez-Vacas JM, Herrero-Aguayo V, Montero-Hidalgo AJ, Sáez-Martínez P, Gómez-Gómez E, León-González AJ, Fuentes-Fayos AC, Yubero-Serrano EM, Requena-Tapia MJ, López M, et al. Dovezi clinice, celulare și moleculare ale efectelor aditive antitumorale ale biguanidelor și statinelor în cancerul de prostată. J Clin Endocrinol Metab. 2021; 106 (2):e696–e710. doi: 10.1210/clinem/dgaa877. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]307.
Longo J, Pandyra AA, Stachura P, Minden MD, Schimmer AD, Penn LZ. Inhibitorii fosfodiesterazei care hidroliză AMP ciclic potențează moartea celulelor canceroase indusă de statine. Mol Oncol. 2020; 14 (10):2533–2545. doi: 10.1002/1878-0261.12775. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]308.
Bertolini P, Lassalle M, Mercier G, Raquin MA, Izzi G, Corradini N, Hartmann O. Ototoxicitate legată de compusul de platină la copii: urmărirea pe termen lung relevă agravarea continuă a pierderii auzului. J Pediatr Hematol Oncol. 2004; 26 (10):649–655. doi: 10.1097/01.mph.0000141348.62532.73. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]309.
Coradini PP, Cigana L, Selistre SG, Rosito LS, Brunetto AL. Ototoxicitatea din terapia cu cisplatină în cancerul copilăriei. J Pediatr Hematol Oncol. 2007; 29 (6):355–360. doi: 10.1097/MPH.0b013e318059c220. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]310.
Frisina RD, Wheeler HE, Fossa SD, Kerns SL, Fung C, Sesso HD, Monahan PO, Feldman DR, Hamilton R, Vaughn DJ și colab. Analiza audiometrică cuprinzătoare a deficienței de auz și a tinitusului după chimioterapia pe bază de cisplatină la supraviețuitorii cancerului la adulți. J Clin Oncol. 2016; 34 (23):2712–2720. doi: 10.1200/JCO.2016.66.8822. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]311.
Knight KR, Chen L, Freyer D, Aplenc R, Bancroft M, Bliss B, Dang H, Gillmeister B, Hendershot E, Kraemer DF și colab. Studiu prospectiv la nivel de grup al evaluării ototoxicității la copiii cărora li se administrează chimioterapie cu cisplatină (ACCL05C1): un raport al grupului de oncologie pentru copii. J Clin Oncol. 2017; 35 (4):440–445. doi: 10.1200/JCO.2016.69.2319. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]312.
Marnitz S, Schermeyer L, Dommerich S, Köhler C, Olze H, Budach V, Martus P. Pierderea auzului corectată în funcție de vârstă după chimioradierea la pacienții cu cancer de col uterin. Strahlenther Onkol. 2018; 194 (11):1039–1048. doi: 10.1007/s00066-018-1347-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]313.
Fernandez KA, Allen P, Campbell M, Pagina B, Townes T, Li CM, Cheng H, Garrett J, Mulquin M, Clements A, et al. Atorvastatina este asociată cu o pierdere redusă a auzului indusă de cisplatină. J Clin Invest. 2021; 131 (1):e142616. doi: 10.1172/JCI142616. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]314.
Abdel-Qadir H, Bobrowski D, Zhou L, Austin PC, Calvillo-Argüelles O, Amir E, Lee DS, Thavendiranathan P. Expunerea la statine și riscul de insuficiență cardiacă după chimioterapie pe bază de antraciclină sau trastuzumab pentru cancerul de sân precoce: un studiu de cohortă cu scor de propensiune. J Am Heart Asoc. 2021; 10 (2):e018393. doi: 10.1161/JAHA.119.018393. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]315.
Pan T, Lin SC, Lee YC, Yu G, Song JH, Pan J, Titus M, Satcher RL, Panaretakis T, Logothetis C și colab. Statinele reduc adipozitatea măduvei osoase induse de castrare și progresia cancerului de prostată în oase. Oncogene. 2021;40(27):4592–603. PMID: 34127814. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
Articole din
Journal of Experimental & Clinical Cancer Research: CR sunt furnizate aici prin amabilitatea
Context: Aspirina este unul dintre cele mai frecvent prescrise medicamente la nivel mondial și sa raportat că posedă proprietăți anticancerigene, pe lângă efectele antipiretice și analgezice. Această revizuire umbrelă rezumă recenzii sistematice și meta-analize care investighează asocierea dintre aspirină și riscul de cancer, cu scopul de a ajuta factorii de decizie clinici și de sănătate publică să interpreteze rezultatele acestor studii atunci când re-poziționează aspirina.
Metode: O revizuire umbrelă a recenziilor sistematice și a meta-analizelor.
Rezultate: Asociațiile care au atins semnificație statistică (17 în total) au indicat potențiale efecte preventive ale aspirinei asupra anumitor tipuri de cancer sau leziuni precanceroase. Am constatat că nicio asociere nu a fost susținută de dovezi solide. O singură asociere (aspirina și riscul general de cancer) a fost susținută de dovezi extrem de sugestive. Dovezile care susțin asocierea dintre aspirină și riscul de cancer de sân, cancer gastric noncardic sau cancer de prostată au fost considerate a fi foarte sugestive. Restul de 23 de asociații au fost susținute de dovezi slabe (13) sau nesugestive (10).
Concluzii: Asocierea dintre aspirină și un risc redus de carcinom esofagian cu celule scuamoase este susținută de dovezi solide, cercetătorii și factorii de decizie politică ar trebui să acorde mai multă atenție meritului potențial al repoziționării aspirinei pentru a preveni carcinomul esofagian cu celule scuamoase.
Introducere
Cancerul este o problemă de sănătate publică care pune viața în pericol la nivel mondial, cu ~ 40% din populația din țările dezvoltate suferind de cancer în timpul vieții, riscul de cancer în țările în curs de dezvoltare crescând și el ( 1 ) . Pentru a face față mai bine crizei poverii globale a cancerului, conceptul de repoziționare a medicamentelor a fost introdus în domeniul anticancer ( 2 ). Câteva exemple de succes, cum ar fi metformina ( 3 ), digoxina ( 4 ) și talidomida ( 5 ) arată perspective promițătoare în repoziționarea medicamentelor non-canceroase pentru prevenirea sau tratarea cancerelor.
Aspirina, un medicament antiinflamator nesteroidian (AINS) prescris pe scară largă, cu efecte antipiretice și analgezice, a fost raportat că reduce incidența cancerului colorectal (CRC) și a adenomului colorectal în revizuirea sistematică și meta-analiză pregătită pentru US Preventive. Grupul operativ pentru servicii (USPSTF) în 2007 ( 6 ). Cu toate acestea, din cauza efectelor secundare severe ale aspirinei, inclusiv hemoragie gastrointestinală și cerebrală, USPSTF a recomandat împotriva utilizării aspirinei pentru a preveni CRC la adulții cu risc mediu de CRC la acel moment ( 7 ) .). Mai recent, în 2016, pe baza constatării că riscul de CCR la adulți scade după 5-10 ani de utilizare zilnică a aspirinei, USPSTF și-a actualizat recomandările și a susținut că adulții în vârstă de 50-59 de ani cu o speranță de viață mai mare de 10 ani ar trebui să utilizeze aspirina ca prevenție pentru CCR dacă nu se confruntă cu un risc crescut de sângerare și sunt dispuși să primească aspirina zilnic timp de cel puțin 10 ani ( 8 ) . Efectul stabilit al aspirinei asupra reducerii riscului de CCR a inspirat și facilitat numeroase studii privind potențialul rol preventiv al aspirinei asupra altor tipuri de cancer ( 9 , 10 ), contribuind la publicarea mai multor recenzii sistematice și meta-analize relevante ( 11 – 13 ).). Cu toate acestea, clinicienii și factorii de decizie politică sunt copleșiți de numărul acestor studii și preocupați de validitatea dovezilor actuale în acest domeniu din cauza eterogenității substanțiale și a potențialei părtiniri în aceste revizuiri sistematice (14 ) .
Această analiză umbrelă își propune să sintetizeze în mod sistematic cunoștințele din recenzii sistematice și meta-analize publicate anterior, care explorează rolul potențial preventiv al aspirinei asupra diferitelor tipuri de cancer, oferind astfel o viziune generală asupra celui mai înalt nivel actual de dovezi în acest domeniu, care poate ajuta clinicienii, profesioniștii din domeniul sănătății publice și factorii de decizie politică interpretează rezultatele ( 15 ). Pentru clarificare, având în vedere că dovezile sunt puternice pentru utilizarea aspirinei în prevenirea CCR sau adenomului colorectal și studiile specifice CRC nu au fost acoperite în profunzime în această revizuire.
Strategia de căutare și criteriile de eligibilitate
PubMed și Embase au fost căutate sistematic pentru a identifica recenzii sistematice și meta-analize, publicate până la 2 septembrie 2018, privind asocierea dintre consumul de aspirină și riscul de cancer. De asemenea, am efectuat screening manual al referințelor pentru a identifica studiile relevante. Au fost utilizați următorii termeni: (aspirina SAU AINS SAU medicamente antiinflamatoare nesteroidiene) ȘI (cancer SAU tumoră SAU malignitate SAU neoplasm) ȘI (meta-analiză SAU revizuire sistematică). Articolele potențial relevante au fost selectate după examinarea titlului și a rezumatelor, iar articolele eligibile au fost incluse după revizuirea textului integral. Selecția studiului a fost realizată independent de doi autori.
Criteriile de eligibilitate au fost: (1) revizuiri sistematice și meta-analize privind asocierile dintre consumul de aspirina și incidența cancerului; (2) studii care investighează incidența aceluiași cancer la diferite populații; și (3) studii care se concentrează pe subtipurile unui anumit cancer. Cel mai mare studiu a fost selectat atunci când mai multe studii au investigat aceleași asociații.
Extragerea datelor
primul autor; anul publicării; tip de cancer; numărul de studii incluse; numărul de cazuri și subiecte; estimările de risc relativ, inclusiv raportul de risc (RR) și raportul de șanse (OR) și intervalul de încredere (IC) corespunzător de 95% au fost extrase din recenziile sistematice și meta-analizele incluse. Pentru studiile primare din fiecare revizuire sistematică și meta-analiză incluse, primul autor, numărul de cazuri și subiecți și estimările de risc relativ (RR și OR) și CI de 95% corespunzătoare au fost extrase pentru o analiză ulterioară. Datele au fost extrase independent de doi autori, iar orice divergențe au fost rezolvate prin consens.
Evaluarea calitatii
Calitatea metodologică a recenziilor sistematice eligibile și a meta-analizelor a fost evaluată independent de doi autori folosind AMSTAR (Un instrument de măsurare pentru evaluarea evaluărilor sistematice) versiunea 2.0. Discrepanțele au fost rezolvate prin discuții. AMSTAR 2.0 măsoară 16 itemi, permite o evaluare mai cuprinzătoare a recenziilor sistematice și se concentrează mai mult pe recenziile sistematice care includ studii non-randomizate în comparație cu AMSTAR (11 itemi) ( 16 ) . În plus, AMSTAR 2.0 evaluează calitatea metodologică a revizuirii ca fiind ridicată, moderată, scăzută sau extrem de scăzută, în loc să creeze un scor general.
Analize statistice
Estimarea efectului rezumat — pentru fiecare asociere dintre aspirină și riscul de cancer, a fost ales un model cu efect aleatoriu pentru a sintetiza cantitativ estimările de risc relativ și CI de 95% și pentru a calcula valoarea P corespunzătoare pentru efectul rezumat ( 17 ) .
Evaluarea eterogenității — testul Cochran Q și statistica I 2 au fost utilizate pentru a evalua eterogenitatea între studii. Am calculat, de asemenea, IC de 95% pentru I2 pentru a evalua incertitudinea în jurul estimărilor de eterogenitate ( 18 ).
Estimarea intervalelor de predicție – intervalele de predicție (IP) de 95% au fost calculate pentru a prezice rolul potențial preventiv al aspirinei într-un cadru individual de studiu și au fost mai conservatoare decât efectul general indicat de IC 95% (19 ) .
Evaluarea efectelor studiilor mici – am efectuat testul de asimetrie de regresie al lui Egger pentru a identifica efectele studiilor mici, care indică părtinirea publicării, șansa sau eterogenitatea reală ( 20 ). O valoare P mai mică de 0,10 a fost aleasă ca prag de semnificație statistică.
Dovezi de părtinire a semnificației excesive — am comparat numărul observat ( O ) de studii semnificative statistic ( P < 0,05 ) cu numărul de studii estimate ( E ) să fie semnificative statistic pentru a evalua prezența părtinirii de semnificație în exces ( 19 ) prin utilizarea statistica chi-pătrat ( 21 ). P cu două cozi < 0,10 a fost considerat semnificativ statistic. Numărul așteptat de studii semnificative statistic în fiecare meta-analiză a fost calculat prin însumarea estimărilor puterii statistice pentru fiecare studiu, folosind un algoritm dintr-o distribuție t non-centrală și estimarea riscului relativ al celui mai mare studiu (adică, cel mai mic standard). eroare) a fost setat ca dimensiunea efectului plauzibilă (22 ). Testul de semnificație în exces a fost considerat pozitiv când P < 0,10 dat fiind că O > E .
Aplicarea plafonului de credibilitate — am folosit un plafon de credibilitate de 10% ca instrument de analiză a sensibilității pentru a interpreta limitările metodologice ale studiilor observaționale, adică probabilitatea ca un efect direcționat în mod specific să nu depășească 10%, indiferent de amploarea și calitatea observației. studiu ( 23 ). Eterogenitatea dintre studii și estimările rezumate ale riscului relativ au fost reestimate în consecință.
Revizuirea dovezilor existente
Am evaluat asocierile pretinse semnificative din punct de vedere statistic ( P < 0,05) dintre aspirină și riscul de cancer în patru niveluri – puternic, foarte sugestiv, sugestiv și slab conform următoarelor criterii: P < 10 -6 , > 1.000 de cazuri, P < 0,05 din cel mai mare studiu din meta-analiză, I 2 <50%, absența efectelor studiului mic ( P > 0,1 pentru testul Egger), PI de 95% exclude valoarea nulă, nicio părtinire a semnificației în exces ( P > 0,1) și a supraviețuit plafonului de credibilitate de 10% ( P < 0,05) pentru dovezi solide; P < 10 −6 , >1.000 de cazuri, P< 0,05 din cel mai mare studiu din meta-analiză pentru dovezi extrem de sugestive; P < 10 -3 , > 1.000 de cazuri pentru dovezi sugestive; și P < 0,05 pentru dovezi slabe ( 24 ).
Toate analizele au fost efectuate folosind STATA 12.0.
Caracteristicile recenziilor sistematice și meta-analizelor incluse
Căutarea în literatură și screening-ul manual al referințelor au identificat 3.004 studii, dintre care 105 studii au supraviețuit screening-ului titlului și rezumatelor, iar 24 dintre acestea au îndeplinit criteriile de includere și au fost în cele din urmă incluse după revizuirea textului integral (11 , 12 , 25 – 46 ) . Diagrama de selecție a studiului este prezentată înfigura 1. Studiile incluse au acoperit 14 locuri anatomice majore, 27 de asocieri diferite între aspirină și riscul de cancer, peste 1,5 milioane de cazuri și ~ 29 de milioane de subiecți. Având în vedere rolul bine stabilit al utilizării aspirinei în prevenirea CCR sau adenomului colorectal pentru populația generală, am inclus studiul lui Burr și colab. ( 46 ) și celălalt de Veettil și colab. ( 33 ) pentru a explora efectul aspirinei asupra reducerii riscului de CRC la subiecții cu boală inflamatorie intestinală (IBD) și asupra prevenirii adenomului colorectal la subiecții cu antecedente de CRC sau adenom colorectal. Caracteristicile celor 27 de asociații sunt prezentate întabelul 1. Datele celor 589 de studii individuale din cele 24 de recenzii sistematice sunt disponibile în Materialul suplimentar S1 .
Toate cele 24 de recenzii sistematice au avut unul sau mai multe defecte critice [de obicei în 7 (19/24, 79,2%) și 13 (23/24, 95,8%)] și mai multe defecte necritice [de obicei, la articolele 3 (22/24, 91,7). %), 10 (24/24, 100%) și 12 (23/24, 95,8%)] și au fost considerate a avea o calitate metodologică critic scăzută. Rezultatele evaluării și criteriile de evaluare sunt prezentate în tabelul suplimentar S1 .
Dimensiunea efectului rezumat
Meta-analizele celor 27 de asocieri au fost re-efectuate folosind un model cu efect aleatoriu. Două asocieri, inclusiv asocierile dintre aspirină și riscul de cancer general sau carcinom esofagian cu celule scuamoase, au evidențiat o semnificație statistică strictă ( P <10-6 ) (masa 2și Tabelul suplimentar S2 ). Asocierea dintre aspirină și riscul de cancer de sân, cancer gastric noncardic sau cancer de prostată a atins P < 10 -3 . Restul de 23 de asociații au prezentat fie P< 0,05 (13) sau > 0,05 (10). Asociațiile care au atins semnificație statistică (17 în total) au indicat potențiale efecte preventive ale aspirinei asupra cancerului general, cancerului de sân, adenomului colorectal recurent, adenomului colorectal recurent avansat, adenocarcinomului esofagian la subiecții cu esofag Barrett, adenocarcinom esofagian, carcinom esofagian, carcinom gazos. cancer, cancer gastric non-cardiic, cancer endometrial, cancer ovarian, cancer la cap și gât, cancer pulmonar, cancer pancreatic, cancer de prostată, cancer general de piele sau carcinom bazocelular.
masa 2
Rezultate de evaluare a dovezilor bazate pe rezultatele analizelor statistice ale celor 27 de asociații.
Studiu
Asocierea dintre aspirină și riscul de
Estimarea rezumată a riscului relativ ( P cu efect aleatoriu ) *
Cazuri > 1000
Cel mai mare studiu estimat de risc relativ P < 0,05
I 2 <50%
Mici efecte de studiu
Intervalul de predicție de 95% exclude valoarea nulă
Exces de semnificație
Supraviețuirea plafonului de credibilitate de 10%.
* Valoarea P calculată folosind modelul cu efect aleator: +++, P < 10 −6 ; ++, P < 10 −3 ; +, P < 0,05; –, P > 0,05. Pentru alte articole, + = da, – = nu .
Eterogenitate
Șaisprezece din cele 27 (59%) asociații au prezentat o eterogenitate substanțială (>50%). PI de 95% a fost, de asemenea, calculat pentru a evalua în continuare eterogenitatea între studii. Doar 95% IP a două asocieri — aspirina și riscul de carcinom esofagian cu celule scuamoase sau cancer endometrial — au exclus valoarea nulă (masa 2și Tabelul suplimentar S2 ).
Efecte de studiu mic
Efecte mici ale studiului au fost detectate în șapte asociații: aspirina și riscul de cancer general, cancer de sân, cancer de cap și gât, cancer ovarian, cancer endometrial sau cancer gastric la P < 0,1 pentru testul Egger (masa 2și Tabelul suplimentar S2 ). Cu toate acestea, 15 din cele 27 (56%) asocieri au inclus mai puțin de 10 studii și au fost inadecvate pentru a permite testului Egger să detecteze efectele unor studii mici.
Excesul de semnificație
Testul de semnificație în exces a fost pozitiv ( P < 0,1 ȘI O > E ) în nouă asocieri: între aspirină și riscul de cancer general, cancer de sân, adenocarcinom esofagian, adenom colorectal recurent, cancer de cap și gât, cancer pancreatic, cancer general de piele, sau carcinom bazocelular (masa 2și Tabelul suplimentar S2 ).
Plafon de credibilitate
Paisprezece dintre cele 27 de asociații au supraviețuit plafonului de credibilitate de 10%, inclusiv asocierea dintre aspirină și riscul general de cancer, cancer de sân, adenom colorectal recurent, adenom colorectal recurent avansat, adenocarcinom esofagian la subiecții cu esofag Barrett, adenocarcinom esofagian, adenocarcinom esofagian. carcinom, cancer gastric, cancer endometrial, cancer ovarian, cancer pulmonar, cancer de prostată, cancer general de piele sau carcinom bazocelular (masa 2și Tabelul suplimentar S2 ).
Robustețea dovezilor
Din 27 de asocieri între aspirină și riscul de cancer, doar o asociere (aspirina și carcinomul esofagian cu celule scuamoase) a fost susținută de dovezi puternice. Asocierea dintre aspirină și riscul general de cancer a fost susținută de dovezi extrem de sugestive. Dovezile care susțin asocierea dintre aspirină și riscul de cancer de sân, cancer gastric noncardic sau cancer de prostată au fost considerate a fi foarte sugestive (masa 2). Restul de 22 de asociații au fost susținute de dovezi slabe (12) sau nesugestive (10). Rezultatele detaliate ale analizelor pe care sa bazat evaluarea dovezilor sunt prezentate în tabelul suplimentar S2 .
Principalele constatări și interpretare în lumina dovezilor
De remarcat, aspirina a fost recomandată pentru prevenirea CCR de către USPSTF în 2016, iar accentul principal al acestei analize umbrelă este pe revizuirile sistematice care explorează potențialul rol preventiv al aspirinei în alte tipuri de cancer sau în CRC sau adenom colorectal, dar în anumite populații. , cum ar fi la subiecții cu IBD sau cu antecedente de CCR sau adenom colorectal, astfel încât se pot face noi indicații de aspirina pentru mai multe tipuri de cancer, care vor ajuta la protejarea mai multor persoane de mai multe tipuri de cancer. Am inclus 24 de recenzii sistematice și meta-analize care au acoperit 14 locuri anatomice majore, 27 de asociații diferite, 589 de studii primare, peste 29 de milioane de subiecți și mai mult de 1,5 milioane de cazuri.
O singură asociere (aspirina și carcinomul esofagian cu celule scuamoase) a fost susținută de dovezi puternice, deoarece majoritatea asociațiilor nu au atins o valoare P- strictă ( 10-6 ) și au prezentat o eterogenitate substanțială (I 2) .> 50% sau 95% PI nu a exclus valoarea nulă). Conform analizelor noastre, utilizarea aspirinei aduce o reducere strict semnificativă de 50% a incidenței carcinomului esofagian cu celule scuamoase [RR: 0,50 (95% CI, 0,39–0,63)] cu o mare credibilitate. De remarcat, efectul preventiv al aspirinei asupra adenomului esofagian la subiecții cu sau fără esofag Barrett (ambele dovezi considerate slabe) este mai puțin sigur din cauza eterogenității semnificative și indicii de părtinire. În consecință, cercetătorii și factorii de decizie ar trebui să acorde mai multă atenție meritului potențial al repoziționării aspirinei pentru a preveni carcinomul esofagian cu celule scuamoase și, între timp, să fie precauți atunci când se confruntă cu cei cu adenom esofagian, cu excepția cazului în care studiile viitoare oferă dovezi mai solide. Asocierea dintre aspirină și incidența generală a cancerului a fost susținută de dovezi extrem de sugestive, care a demonstrat o activitate globală anti-cancer a aspirinei [RR: 0,89 (95% CI, 0,87–0,91)]. Cu toate acestea, este greu pentru clinicieni și factorii de decizie să interpreteze aceste rezultate, deoarece există o eterogenitate substanțială, ceea ce duce la incertitudini considerabile cu privire la faptul dacă aspirina funcționează pentru a proteja oamenii de un anumit cancer. Asociațiile dintre aspirină și incidența cancerului de sân, a cancerului gastric noncardic sau a cancerului de prostată au fost susținute de dovezi sugestive, indicând un rol preventiv mai puțin sigur, dar încă probabil, al aspirinei în aceste tipuri de cancer. În ceea ce privește asociațiile susținute de dovezi slabe, având în vedere că aceste asociații prezintă rezultate semnificative statistic, factorii de decizie ar trebui să fie precauți atunci când interpretează aceste rezultate și să nu se refere în mod arbitrar la aceste asociații atunci când iau decizii. Când vine vorba de asocieri susținute de dovezi nesugestive, rezultatele nu sunt semnificative statistic în primul rând, astfel încât automat nu se sugerează să se facă referire la luarea deciziilor. Cu toate acestea, acest lucru nu înseamnă neapărat că nu este nevoie de un studiu suplimentar, în special pentru asociațiile care acoperă < 1.000 de cazuri. Posibilele explicații pentru rezultatele nesemnificative din punct de vedere statistic pot fi diverse, inclusiv dimensiunea insuficientă a eșantionului și natura retrospectivă a design-urilor studiilor incluse în aceste meta-analize susținute de dovezi „nesugerate”. De fapt, asociațiile susținute de dovezi mai puțin certe pot fi de merit în anumite circumstanțe. De exemplu, în comparație cu efectul puternic al aspirinei asupra reducerii riscului de CRC în populația generală, asocierea slabă dintre utilizarea aspirinei și riscul de CRC la subiecții cu IBD poate fi un material de susținere plauzibil pentru concluzia că IBD crește riscul de CRC, ceea ce a fost raportat în studii relevante substanțiale. În mod similar, rezultatele statistic nesemnificative prezentate în asocierile dintre utilizarea aspirinei și riscul de adenoame recurente (avansate) coincid oarecum cu „secvența adenom-carcinom” în dezvoltarea CCR, indicând faptul că subiecții care au suferit deja această secvență nu pot beneficia de tratament preventiv. utilizarea aspirinei. În plus, discrepanța dintre dovezile care susțin asocierile asupra carcinomului cu celule scuamoase esofagiane sau adenocarcinomului poate facilita studii suplimentare privind mecanismul eficacității discrepante a aspirinei asupra acestor două tipuri histologice diferite de cancer esofagian.
Puncte tari și limitări
Această revizuire umbrelă este prima și cea mai cuprinzătoare revizuire sistematică a recenziilor sistematice și meta-analizelor privind rolul potențial preventiv al aspirinei în diferite tipuri de cancer. Robustețea și validitatea unui total de 27 de asocieri au fost evaluate strict pe baza rezultatelor evaluării unei serii de analize statistice. Calitățile metodologice ale evaluărilor sistematice incluse au fost evaluate utilizând lista de verificare AMSTAR 2.0, care este o actualizare majoră a versiunii anterioare AMSTAR. Superioritatea AMSTAR 2.0 comparativ cu AMSTAR a fost descrisă în altă parte ( 16). Rezultatele evaluării metodologice a calității au indicat că robustețea celor 24 de studii incluse a fost extrem de scăzută. Cele mai multe dintre studiile incluse nu au înregistrat protocolul de cercetare pe site-urile web de registru (articolul 2), nu au justificat excluderea studiilor potențial eligibile (articolul 7) și nu au luat în considerare riscul de părtinire (RoB) în studiile individuale la interpretare. sau discutarea rezultatelor revizuirilor sistematice și meta-analizelor (articolul 13), care sunt toate domenii critice în AMSTAR 2.0, iar aceste limitări au contribuit la evaluările negative. În plus, studiile incluse ar trebui să ia în considerare designul studiilor individuale (articolul 3), să raporteze sursa de finanțare pentru studiile primare (articolul 10), și să evalueze impactul potențial al RoB al studiilor individuale asupra rezultatelor sintezelor cantitative sau calitative (articolul 12), deoarece prea multe articole necritice scad ratingul. Evaluările umbrelă publicate anterior au evaluat studiile folosind AMSTAR cu 11 articole, dar nu au interpretat rezultatele în detaliu calculând scorurile globale și nereușind să stabilească un criteriu folosind AMSTAR pentru a evalua recenziile sistematice în funcție de scorurile individuale (24 ). În comparație cu rezultatele neclare ale evaluării AMSTAR, AMSTAR 2.0 a reușit să zgârie vârful aisbergului în ceea ce privește calitatea scăzută a recenziilor sistematice și meta-analizelor existente, concentrându-se pe asocierea dintre consumul de aspirină și cancer. Prin urmare, ar trebui să interpretăm cu prudență dovezile actuale în acest domeniu.
Există mai multe limitări care merită menționate. În primul rând, după cum s-a menționat mai sus, calitatea metodologică a tuturor revizuirilor sistematice incluse a fost considerată a fi extrem de scăzută conform evaluării folosind lista de verificare AMSTAR 2.0. În al doilea rând, analizele suplimentare nu au fost posibile, deoarece lipseau date privind doza, frecvența sau durata utilizării aspirinei raportate în aceste studii, ceea ce face mai complicat pentru factorii de decizie în domeniul sănătății publice să recomande utilizarea profilactică a aspirinei în ghiduri. În plus, peste jumătate dintre asociații (15) nu au reușit să includă suficiente studii (cel puțin 10) pentru a permite teste de semnificație în exces și testele lui Egger pentru a identifica originea prejudecăților ( 20 ) .
Asocierea dintre aspirină și un risc redus de carcinom esofagian cu celule scuamoase este susținută de dovezi puternice, cercetătorii și factorii de decizie politică ar trebui să acorde mai multă atenție meritului potențial al repoziționării aspirinei pentru a preveni carcinomul esofagian cu celule scuamoase.
ZWa, YS și XZ au conceput și proiectat studiul. YS și XZ au efectuat căutarea literaturii, au achiziționat și au colectat datele, care au fost analizate de XZ, PG, CZ, JS, ZWu și ZG. ZWa era garant. ZWa atestă că toți autorii enumerați îndeplinesc criteriile de autor și că niciun alții care îndeplinesc criteriile nu au fost omise. Toți autorii au elaborat și revizuit critic manuscrisul pentru conținut intelectual important. Toți autorii au dat aprobarea finală a versiunii care urmează să fie publicată și au contribuit la manuscris.
Conflict de interese
Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.
Mulțumim Prof. Leandro Fórnias Machado de Rezende de la Departamentul de Medicină Preventivă, Facultatea de Medicină FMUSP, Universitatea din São Paul pentru asistență în analiza statistică.
Finanțarea. Această lucrare a fost susținută de Programul național de cercetare și dezvoltare cheie al Chinei (MOST-2017YFC0908300, MOST-2017YFC0908305), Fundația de științe naturale din provincia Liaoning (nr. 20180550582) și Proiectul de știință și tehnologie din Shenyang (18-014-4-07) . Niciunul dintre finanțatori nu a avut vreo influență asupra designului studiului; în colectarea, analiza și interpretarea datelor; la redactarea raportului; iar în decizia de trimitere a articolului spre publicare.
Jemal A, Center MM, DeSantis C, Ward EM. Modele globale ale incidenței cancerului și ratelor și tendințelor mortalității . Biomarkerii epidemiolului cancerului Previn. (2010) 19 :1893–907. 10.1158/1055-9965.EPI-10-0437 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2.
Jiao M, Liu G, Xue Y, Ding C. Repoziționarea computerizată a medicamentelor pentru terapie împotriva cancerului . Curr Top Med Chem. (2015) 15 :767–75. 10.2174/1568026615666150302105831 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3.
Ko EM, Walter P, Jackson A, Clark L, Franasiak J, Bolac C și colab.. Metforminul este asociat cu o supraviețuire îmbunătățită în cancerul endometrial . Ginecol Oncol. (2014) 132 :438–42. 10.1016/j.ygyno.2013.11.021 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4.
Flahavan EM, Sharp L, Bennett K, Barron TI. Un studiu de cohortă privind expunerea la digoxină și mortalitatea la bărbații cu cancer de prostată . BJU Int. (2014) 113 :236–45. 10.1111/bju.12287 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5.
Stewart AK. Medicament. Cum acţionează talidomida împotriva cancerului . Ştiinţă. (2014) 343 :256–7. 10.1126/science.1249543 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6.
Dube C, Rostom A, Lewin G, Tsertsvadze A, Barrowman N, Code C și colab.. Utilizarea aspirinei pentru prevenirea primară a cancerului colorectal: o revizuire sistematică pregătită pentru Grupul operativ al serviciilor preventive din SUA . Ann Intern Med . (2007) 146 :365–75. 10.7326/0003-4819-146-5-200703060-00009 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7.
Aspirina sau medicamente antiinflamatoare nesteroidiene pentru prevenirea cancerului colorectal: Recomandările Grupului operativ al Serviciilor Preventive din SUA Ann Intern Med. (2007) 146 :I35 10.7326/0003-4819-146-5-200703060-00003 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8.
Utilizarea aspirinei pentru prevenirea primară a bolilor cardiovasculare și a cancerului colorectal: recomandări de la US Preventive Services Task Force Ann Intern Med . 164 :I22 (2016). 10.7326/P16-9015 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9.
Bonifazi M, Gallus S, Bosetti C, Polesel J, Serraino D, Talamini R, et al.. Utilizarea aspirinei și riscul de cancer pancreatic . Euro J Cancer Prevent. (2010) 19 :352–4. 10.1097/CEJ.0b013e32833b48a4 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10.
Benamouzig R, Uzzan B, Deyra J, Martin A, Girard B, Little J și colab.. Prevenirea prin aspirina solubilă zilnică a recurenței adenomului colorectal: rezultatele pe 4 ani ale studiului randomizat APACC . Intestin. (2012) 61 :255–61. 10.1136/gutjnl-2011-300113 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11.
Zhang S, Zhang XQ, Ding XW, Yang RK, Huang SL, Kastelein F și colab.. Utilizarea inhibitorilor de ciclooxigenază este asociată cu un risc redus de adenocarcinom esofagian la pacienții cu esofag Barrett: o meta-analiză . Br J Cancer. (2014) 110 :2378–88. 10.1038/bjc.2014.127 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12.
Hochmuth F, Jochem M, Schlattmann P. Meta-analiza consumului de aspirină și riscului de cancer pulmonar arată rezultate notabile . Eur J Cancer Prev. (2016) 25 :259–68. 10.1097/CEJ.0000000000000176 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13.
Grabosch SM, Shariff OM, Helm CW. Agenți antiinflamatori nesteroidieni pentru a induce regresia și a preveni progresia neoplaziei intraepiteliale cervicale . Cochrane Database Syst Rev. (2018) 2 :CD004121. 10.1002/14651858.CD004121 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14.
Ioannidis JP. De ce majoritatea cercetărilor publicate sunt false . PLoS Med. (2005) 2 :e124. 10.1371/journal.pmed.0020124 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15.
Wall PDH, Richards BL, Sprowson A, Buchbinder R, Singh JA. Rezultatele raportate în studiile randomizate controlate ale chirurgiei de înlocuire a articulațiilor îndeplinesc filtrul OMERACT 2.0? O revizuire a literaturii din 2008 și 2013 . Syst Rev. (2017) 6 :106. 10.1186/s13643-017-0498-3 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16.
Shea BJ, Reeves BC, Wells G, Thuku M, Hamel C, Moran J și colab.. AMSTAR 2: un instrument de evaluare critică pentru revizuiri sistematice care includ studii randomizate sau nerandomizate ale intervențiilor medicale, sau ambele . BMJ. (2017) 358 :j4008. 10.1136/bmj.j4008 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17.
Liebig C, Ayala G, Wilks J, Verstovsek G, Liu H, Agarwal N și colab.. Invazia perineurală este un predictor independent al rezultatului cancerului colorectal . J Clin Oncol. (2009) 27 :5131–7. 10.1200/JCO.2009.22.4949 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18.
Ioannidis JP, Patsopoulos NA, Evangelou E. Uncertainty in heterogeneity estimates in meta-analyses . BMJ. (2007) 335 :914–6. 10.1136/bmj.39343.408449.80 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19.
Sterne JA, Sutton AJ, Ioannidis JP, Terrin N, Jones DR, Lau J, et al.. Recomandări pentru examinarea și interpretarea asimetriei pâlniei în meta-analizele trialurilor controlate randomizate . BMJ. (2011) 343 :d4002. 10.1136/bmj.d4002 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21.
Ioannidis JP, Trikalinos TA. Un test explorator pentru un exces de constatări semnificative . Clin Trials. (2007) 4 :245–53. 10.1177/1740774507079441 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22.
Tsilidis KK, Papatheodorou SI, Evangelou E, Ioannidis JP. Evaluarea semnificației statistice în exces în meta-analizele asocierilor de 98 de biomarkeri cu riscul de cancer . J Natl Cancer Inst. (2012) 104 :1867–78. 10.1093/jnci/djs437 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23.
Salanti G, Ioannidis JP. Sinteza studiilor observaționale ar trebui să ia în considerare plafoanele de credibilitate . J Clin Epidemiol. (2009) 62 :115–22. 10.1016/j.jclinepi.2008.05.014 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24.
Kalliala I, Markozannes G, Gunter MJ, Paraskevaidis E, Gabra H, Mitra A, et al.. Obezitatea și condițiile ginecologice și obstetrice: revizuirea umbrelă a literaturii . BMJ. (2017) 359 :j4511. 10.1136/bmj.j4511 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25.
Zhu Y, Cheng Y, Luo RC, Li AM. Aspirina pentru prevenirea primară a cancerului de piele: o meta-analiză . Oncol Lett. (2015) 9 :1073–80. 10.3892/ol.2015.2853 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26.
Zhong S, Chen L, Zhang X, Yu D, Tang J, Zhao J. Utilizarea aspirinei și riscul de cancer de sân: revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor observaționale . Biomarkerii epidemiolului cancerului Previn. (2015) 24 :1645–55. 10.1158/1055-9965.EPI-15-0452 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27.
Zhang YP, Wan YD, Sun YL, Li J, Zhu RT. Aspirina ar putea reduce incidența cancerului pancreatic: o meta-analiză a studiilor observaționale . Sci Rep. (2015) 5 :15460. 10.1038/srep15460 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28.
Zhang H, Jiang D, Li X. Utilizarea medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene și riscul de cancer de vezică urinară: o meta-analiză a studiilor epidemiologice . Plus unu. (2013) 8 :e70008. 10.1371/journal.pone.0070008 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29.
Zhang D, Bai B, Xi Y, Wang T, Zhao Y. Este asociată utilizarea aspirinei cu un risc scăzut de cancer ovarian? O revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor observaționale cu analiză doză-răspuns . Ginecol Oncol. (2016) 142 :368–77. 10.1016/j.ygyno.2016.04.543 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30.
Ye X, Casaclang N, Mahmud SM. Utilizarea medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene și riscul de limfom non-Hodgkin: o revizuire sistematică și meta-analiză . Hematol Oncol. (2015) 33 :176–86. 10.1002/hon.2165 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31.
Liu Y, Lu Y, Wang J, Xie L, Li T, He Y, et al.. Asociere între consumul de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene și riscul de tumoră cerebrală: o meta-analiză . Br J Clin Pharmacol. (2014) 78 :58–68. 10.1111/bcp.12311 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32.
Verdoodt F, Friis S, Dehlendorff C, Albieri V, Kjaer SK. Consumul de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene și riscul de cancer endometrial: o revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor observaționale . Ginecol Oncol. (2016) 140 :352–8. 10.1016/j.ygyno.2015.12.009 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33.
Veettil SK, Lim KG, Ching SM, Saokaew S, Phisalprapa P, Chaiyakunapruk N. Efectele medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene aspirinei și non-aspirinei asupra incidenței adenoamelor colorectale recurente: o revizuire sistematică cu meta-analiză și studii secvențiale analiza studiilor clinice randomizate . BMC Cancer. (2017) 17 :763. 10.1186/s12885-017-3757-8 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34.
Sun L, Yu S. Meta-analiză: consumul de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene și riscul de carcinom cu celule scuamoase esofagiane . Dis esofag. (2011) 24 :544–9. 10.1111/j.1442-2050.2011.01198.x [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35.
Sivarasan N, Smith G. Rolul aspirinei în chemoprevenția adenocarcinomului esofagian: o meta-analiză . J Dig Dis. (2013) 14 :222–30. 10.1111/1751-2980.12047 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36.
Shoenfeld Y, Pang Q, Jin H, Qu K, Man Z, Wang Y și colab. Efectele medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene asupra riscului incident și recurent de carcinom hepatocelular: o meta-analiză . Clin Rheumatol. (2017) 10 :4645–56. 10.2147/OTT.S143154 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37.
Shi J, Leng W, Zhao L, Xu C, Wang J, Chen X și colab.. Utilizarea medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene și riscul de cancer de cap și gât: o meta-analiza doză-răspuns a studiilor prospective de cohortă . Oncotarget. (2017) 8 :99066–74. 10.18632/oncotarget.21524 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38.
Qiao Y, Yang T, Gan Y, Li W, Wang C, Gong Y și colab.. Asociații între utilizarea aspirinei și riscul de cancer: O meta-analiză a studiilor observaționale . BMC Cancer . (2018) 18 :288. 10.1186/s12885-018-4156-5 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39.
Muranushi C, Olsen CM, Pandeya N, Green AC. Aspirina și medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene pot preveni carcinomul cu celule scuamoase cutanate: o revizuire sistematică și meta-analiză . J Invest Dermatol . (2015) 135 :975–83. 10.1038/jid.2014.531 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40.
Muranushi C, Olsen CM, Green AC, Pandeya N. Pot medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene orale să joace un rol în prevenirea carcinomului bazocelular? O revizuire sistematică și metaanaliză . J Am Acad Dermatol. (2016) 74 :108–19.e1. 10.1016/j.jaad.2015.08.034 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41.
Li S, Liu Y, Zeng Z, Peng Q, Li R, Xie L și colab.. Asociere între consumul de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene și riscul de melanom: o meta-analiză a 13 studii . Cancerul cauzează controlul. (2013) 24 :1505–16. 10.1007/s10552-013-0227-8 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42.
Lee SF, Ng TY, Wong FCS, Tung SY. Aspirina și riscul de mielom multiplu la adulți: o revizuire sistematică și meta-analiză . Leuk Res Rep. (2017) 7 :23–8. 10.1016/j.lrr.2017.02.002 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43.
Huang TB, Yan Y, Guo ZF, Zhang XL, Liu H, Geng J și colab.. Utilizarea aspirinei și riscul de cancer de prostată: o meta-analiză a 24 de studii epidemiologice . Int Urol Nephrol. (2014) 46 :1715–28. 10.1007/s11255-014-0703-4 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44.
Huang XZ, Chen Y, Wu J, Zhang X, Wu CC, Zhang CY și colab.. Utilizarea aspirinei și a medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene reduce riscul de cancer gastric: o meta-analiză doză-răspuns . Oncotarget. (2017) 8 :4781–95. 10.18632/oncotarget.13591 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45.
Cui XJ, He Q, Zhang JM, Fan HJ, Wen ZF, Qin YR. Consumul de doze mari de aspirină contribuie la scăderea riscului de cancer pancreatic într-o revizuire sistematică și meta-analiză . Pancreas. (2014) 43 :135–40. 10.1097/MPA.0b013e3182a8d41f [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46.
Burr NE, Hull MA, Subramanian V. Utilizarea aspirinei sau a medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene non-aspirine previne cancerul colorectal în boala inflamatorie intestinală? World J Gastroenterol . (2016) 22 :3679–86. 10.3748/wjg.v22.i13.3679 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Articole din
Frontiers in Endocrinology sunt furnizate aici prin amabilitatea
Un corp extins de literatură descrie proprietatea anticanceroasă a dicloracetatului (DCA), dar administrarea sa clinică eficientă în terapia cancerului este încă limitată la studiile clinice. Apariția reacțiilor adverse, cum ar fi neurotoxicitatea, precum și suspiciunea de carcinogenitate a DCA, limitează încă utilizarea clinică a DCA. Cu toate acestea, în ultimii ani, numărul de rapoarte care susțin angajarea DCA împotriva cancerului a crescut și din cauza interesului mare pentru țintirea metabolismului celulelor tumorale. Disecția mecanismului de acțiune a DCA a ajutat la înțelegerea bazelor eficacității sale selective împotriva celulelor canceroase. O administrare concomitentă de succes a DCA cu chimioterapie convențională, radioterapie, alte medicamente sau compuși naturali a fost testată în mai multe modele de cancer. Noile sisteme de eliberare a medicamentelor și compușii multi-acțiuni care conțin DCA și alte medicamente par să amelioreze biodisponibilitatea și par mai eficiente datorită acțiunii sinergice a mai multor agenți. Răspândirea rapoartelor care susțin eficiența DCA în terapia cancerului a determinat studii suplimentare care au permis găsirea altor potențiale ținte moleculare ale DCA. Interesant este că DCA ar putea afecta semnificativ fracția de celule stem canceroase și ar putea contribui la eradicarea cancerului. În mod colectiv, aceste constatări oferă o rațiune solidă pentru noi studii clinice translaționale ale DCA în terapia cancerului.
Cancerul este una dintre principalele cauze de deces la nivel mondial. În ciuda progresului semnificativ în abordările diagnostice și terapeutice, eradicarea acesteia reprezintă încă o provocare. Prea mulți factori sunt responsabili pentru eșecul sau recidiva terapiei, așa că este nevoie urgentă de a găsi noi abordări pentru tratarea acesteia. În afară de proprietățile tipice bine-cunoscute care prezintă celulele maligne, inclusiv proliferarea anormală, dereglarea apoptozei și ciclul celular [ 1 , 2 ] , celulele canceroase prezintă, de asemenea, o mașină metabolică particulară care oferă o altă abordare promițătoare pentru terapia cancerului [ 3-5 ] ]. Grupul nostru sugerase deja importanța unei caracterizări metabolice a celulelor canceroase pentru a prezice eficacitatea unui tratament metabolic [6 ]. Medicamentele capabile să afecteze metabolismul cancerului sunt deja luate în considerare, arătând rezultate încurajatoare în ceea ce privește eficacitatea și tolerabilitatea [ 7 ]. În ultimul deceniu, moleculă mică DCA, deja folosită pentru a trata acidoza lactică acută și cronică, erorile înnăscute ale metabolismului mitocondrial și diabetul [8 ] , a fost în mare măsură concepută ca un medicament împotriva cancerului. DCA este o moleculă de acid solubilă în apă de 150 Da, analog al acidului acetic în care doi din cei trei atomi de hidrogen ai grupării metil au fost înlocuiți cu atomi de clor (Figura 1(a)) [ 9 ]. Administrarea DCA în doze cuprinse între 50 și 200 mg/Kg/die este asociată cu o scădere a volumului masei tumorale, ratei de proliferare și diseminarea metastazelor în mai multe modele preclinice [10 ] . Grupul nostru a observat deja o corelație inversă între capacitatea DCA de a ucide celulele canceroase și capacitatea lor respiratorie mitocondrială în carcinoamele cu celule orale [ 11 ]. Mai mult, am descris recent capacitatea DCA de a afecta funcția mitocondrială și de a întârzia progresia cancerului într-un model de cancer pancreatic [ 12 ]. Până în prezent, sunt disponibile date consistente din studiile clinice și rapoartele de caz care descriu administrarea DCA la pacienții cu cancer [ 13 – 16] .], dar, în ciuda numărului tot mai mare de literatură care susține eficacitatea DCA împotriva cancerului, acesta nu este încă în utilizare clinică. Această analiză are scopul de a rezuma rapoartele foarte recente care sugerează utilizarea DCA în terapia cancerului, în combinație cu agenți de chimioterapie, radioterapie și alți compuși chimici sau naturali care prezintă proprietăți anticanceroase. Mai mult, am descris date despre noi formulări farmacologice de DCA capabile să evite efectele secundare și să amelioreze biodisponibilitatea și eficacitatea medicamentului, încurajând și mai mult posibila angajare clinică a acestuia. În cele din urmă, am analizat ultimele descoperiri care sugerează alte mecanisme potențiale de acțiune ale DCA, inclusiv date noi despre aptitudinea sa de a afecta fracția de celule stem canceroase.
(a) Structura chimică a DCA. (b) Mecanismul de acțiune al DCA: PDK: piruvat dehidrogenază kinaza; PDH: piruvat dehidrogenază. Linii negre punctate, procese biochimice inhibate de DCA; Săgeți roșii, căi metabolice activate de DCA.
Eficacitatea potențială a DCA în terapia cancerului provine din proprietățile metabolice ale celulelor canceroase, caracterizate de obicei prin activitate glicolitică crescută și oxidare mitocondrială redusă, indiferent de disponibilitatea oxigenului, binecunoscutul efect Warburg [17 ] . Glicoliza excesivă și supraproducția de lactat rezultată provoacă o stare de acidoză metabolică în micromediul tumoral [ 18 ]. Lactatul derivat din glicoliză este preluat de celulele din jur pentru a sprijini creșterea tumorii și inhibă mecanismele de moarte celulară apoptotică [ 19 , 20 ]. Mai multe enzime implicate în glicoliză reglează apoptoza, iar supraexpresia lor în celulele canceroase contribuie la suprimarea apoptozei [ 21] .]. În această situație, sărurile DCA vizează selectiv celulele canceroase, schimbându-și metabolismul de la glicoliză la fosforilarea oxidativă prin inhibarea piruvat dehidrogenazei kinazei (PDK), inhibitorul piruvat dehidrogenazei (PDH) [10 ] . Activarea PDH favorizează oxidarea mitocondrială a piruvatului și perturbă avantajul metabolic al celulelor canceroase. Mutațiile ADN mitocondrial, care apar adesea în tumorigeneză și care duc la disfuncția lanțului respirator [ 22 , 23 ], fac celulele maligne incapabile să susțină cererea de energie celulară. În plus, reducând producția de lactat, DCA contracarează starea de acidoză a micromediului tumoral, contribuind la inhibarea creșterii și diseminării tumorii [ 24] .]. Livrarea piruvatului în mitocondrii determină remodelarea organelelor, rezultând un eflux crescut de citocrom c și alți factori inductori de apoptoză și reglarea în creștere a nivelurilor de ROS, cu o reducere consecutivă a viabilității celulelor canceroase [9 ] (Figura 1(b)).
Utilizarea clinică a DCA este disponibilă atât în formulări orale, cât și parenterale, iar dozele variază de la 10 la 50 mg/Kg/zi [ 25 ]. Nicio dovadă de toxicitate hematologică, hepatică, renală sau cardiacă severă nu confirmă siguranța DCA [ 26 ]. Reacțiile adverse gastrointestinale frecvente apar adesea la un procent din pacienții tratați cu DCA [ 15 ]. Cea mai cunoscută limitare a administrării DCA, observată atât în studiile preclinice, cât și în studiile clinice, este neuropatia periferică [ 27 ]. Selectivitatea daunelor induse de DCA pentru sistemul nervos se poate datora lipsei de mașini bine echipate capabile să gestioneze o fosforilare oxidativă mai susținută în celulele producătoare de ATP, în principal prin glicoliză [28] .]. Supraîncărcarea mitocondrială rezultată compromite eficiența sistemelor antioxidante, incapabile să facă față cantității excesive de ROS. În acest context, administrarea contemporană de antioxidanți ar trebui să reprezinte o strategie suplimentară pentru a minimiza neuropatia indusă de DCA [ 27] .]. Expresia și activitatea glutation transferazei zeta1 (GSTZ1), prima enzimă responsabilă pentru clearance-ul DCA, pot influența entitatea leziunii. Polimorfismele funcționale cu o singură nucleotidă (SNP) nesinonime în gena GSTZ1 umană dau naștere la diferite haplotipuri care sunt responsabile pentru o cinetică și o dinamică diferită a DCA. A fost demonstrată o asociere clară între haplotipul GSTZ1 și clearance-ul DCA. Pe această bază, o doză personalizată de DCA, nu numai bazată pe greutatea corporală, poate minimiza sau preveni efectele adverse la pacienții tratați cronic cu acest medicament [ 29 ]. Apariția neuropatiei este asociată cu administrarea orală cronică a DCA și este un efect reversibil, limitat la timpul tratamentului [ 30] .]. Calea intravenoasă reduce, prin urmare, potențialul de neurotoxicitate și permite atingerea unor concentrații mai mari de medicament să ocolească sistemul digestiv [ 13 ].
Deoarece DCA se numără printre subprodusele de dezinfecție a apei găsite în concentrații scăzute în apa potabilă, potențiala sa carcinogenă este în curs de evaluare. Studiile efectuate pe modele de șoarece asociază expunerea la DCA la începutul vieții cu o incidență crescută a tumorilor hepatocelulare [ 31 ]. Este de imaginat că modificările persistente ale metabolismului celular induse de DCA pot produce efecte epigenetice. Inducerea pe termen lung a PDH și a altor căi oxidative legate de metabolismul glucozei ar putea contribui la creșterea speciilor reactive de oxigen și a stresului mitocondrial [ 27 ]. Cu toate acestea, nu este raportată nicio dovadă a efectului carcinogenetic în studiile clinice, când DCA este administrat în terapia cancerului.
4. Efectul sinergic al DCA și agenților chimioterapeutici
Combinarea diferitelor medicamente este o strategie bine acceptată pentru a produce un efect benefic sinergic în terapia cancerului, reducerea dozei de medicamente, minimizarea riscurilor de toxicitate și depășirea rezistenței la medicamente. Administrarea concomitentă de DCA și agenți chimioterapeutici tradiționali a fost propusă și testată în mai multe modele de cancer (tabelul 1). Tratamentul cu DCA pare să îmbunătățească eficacitatea chimioterapiei prin inducerea unor modificări biochimice și metabolice, ducând la modificări semnificative ale echilibrului energetic al celulelor canceroase. Un studiu efectuat în cancerul pulmonar fără celule mici (NSCLC) a arătat atât in vitro, cât și in vivo că administrarea concomitentă de DCA cu paclitaxel a crescut eficiența morții celulare prin inhibarea autofagiei [ 32 ]. O combinație eficientă de DCA și doxorubicină (DOX) a fost testată în celulele HepG2, demonstrând capacitatea DCA de a perturba apărarea antioxidantă celulară, favorizând astfel deteriorarea oxidativă declanșată la rândul său de tratamentul cu DOX [33] .]. Există o asociere puternică între supraexprimarea PDK și chimiorezistență; astfel, este de imaginat că inhibarea PDK ar putea ajuta la resensibilizarea celulelor canceroase la medicamente. Supraexprimarea izoformei PDK2 a fost asociată cu rezistența la paclitaxel în NSCLC. Interesant, combinația DCA cu paclitaxel a fost mai eficientă în uciderea celulelor rezistente decât paclitaxelul sau tratamentul cu DCA singur [ 34 ]. Similar cu NSCLC, un studiu interesant in vivo efectuat în cancerul de vezică urinară avansat a arătat o expresie crescută a izoformei PDK4 la grad înalt comparativ cu cancerele de grad inferior, iar cotratamentul cu DCA și cisplatină a redus dramatic volumele tumorii în comparație cu DCA sau cisplatină în monoterapie [35] .]. Un studiu recent a confirmat capacitatea DCA de a inversa chimiorezistența legată de PDK4 și în carcinomul hepatocelular uman (HCC) [ 36 ].
tabelul 1
Lista de rapoarte care sugerează efectul benefic al DCA și coadministrarea chimioterapiei în mai multe tipuri de cancer.
Entitate tumorală
Sistem model
Medicament pentru chimioterapie administrat concomitent cu DCA
Mecanism de acțiune
Rezultat
Referințe
Cancer de plamani
A549-H1975 linii celulare/model xenogrefă
Paclitaxel
Inhibarea autofagiei
Sensibilizarea eficientă a chimioterapiei cancerului
5. Efectul sinergic al DCA și al altor potențiale medicamente anticancerigene
Un corp consistent de literatură sugerează efecte pozitive ale coadministrarii DCA cu compuși utilizați în prezent pentru a trata alte boli, dar care prezintă proprietăți anticanceroase în mai multe modele de cancer (masa 2). Administrarea contemporană a DCA și a antibioticului salinomicină, redescoperit recent pentru proprietățile sale citotoxice ca potențial medicament anticancerigen, a fost testată în linii celulare de cancer colorectal. Tratamentul lor pare să exercite un efect citotoxic sinergic prin inhibarea expresiei proteinelor legate de rezistența la multidrog [ 37 ]. Celulele canceroase lipsite de enzime metabolice implicate în metabolismul argininei pot duce la sensibilitate la tratamentul cu arginază. Interesant este că o administrare combinată de arginază recombinată și DCA produce efecte antiproliferative în cancerul de sân triplu negativ, datorită activării p53 și inducerii opririi ciclului celular [38] .]. Inhibitorii COX2, utilizați în principal ca medicamente antiinflamatoare, au fost sugerați recent ca medicamente antitumorale datorită activității lor antiproliferative. Un studiu intrigant efectuat pe celulele canceroase de col uterin a arătat incapacitatea DCA de a ucide celulele canceroase de col uterin care exprimă în exces COX2 și a demonstrat că inhibarea COX2 de către celecoxib face celulele canceroase de col uterin mai sensibile la DCA atât în experimente in vitro, cât și in vivo [ 39 ] .]. Deoarece DCA favorizează fosforilarea oxidativă prin scăderea activității glicolitice, combinația DCA cu alte medicamente care sporesc o stare de dependență de glucoză poate fi o strategie promițătoare. O astfel de abordare a fost testată în cancerul de cap și gât în care administrarea de propranolol, un beta-blocant neselectiv capabil să afecteze metabolismul mitocondrial al celulelor tumorale, a produs dependență glicolitică și stres energetic, făcând celulele mai vulnerabile la tratamentul cu DCA [40 ] . Rezultate similare au fost obținute în celulele melanomului în care administrarea de inhibitori ai receptorului de acid retinoic β (RAR β ) conferă sensibilizare la DCA [ 41] .]. Un efect pozitiv al administrării concomitente de DCA cu metformină, un medicament hipoglicemiant utilizat pe scară largă pentru a trata diabetul a fost demonstrat într-un model preclinic de gliom [ 42 ], precum și într-o variantă cu metastază scăzută a carcinomului pulmonar Lewis (LLC) [ 43 ]. Jiang și colegii săi au investigat efectele fenforminei, un analog de metformină și DCA în glioblastom, demonstrând că inhibarea contemporană a complexului I și PDK de către fenformină și, respectiv, DCA, a scăzut auto-reînnoirea și viabilitatea celulelor stem gliom (GSC), sugerând astfel posibila lor angajare pentru a afecta fracția de celule stem canceroase [ 44 ].
tabel 2
Lista medicamentelor cu funcția lor principală testată în combinație cu DCA în mai multe modele de cancer.
Medicament
Functie principala
Entitate tumorală
Sistem model
Rezultat
Referințe
Salinomicina
Antibiotic
Cancer colorectal
linii celulare DLD-1 și HCT116
Inhibarea proteinelor legate de rezistența la mai multe medicamente
6. Utilizarea combinată a DCA și a compușilor naturali
Utilizarea clinică a compușilor naturali reprezintă o abordare nouă promițătoare pentru tratarea mai multor boli [ 45 ]. Un număr tot mai mare de literatură susține detectarea, printre compușii naturali, a substanțelor biologic active izolate de plante, ciuperci și bacterii sau organism marin care prezintă efecte benefice pentru sănătatea umană [46 – 48 ] . Asumarea compușilor naturali sau a derivaților acestora pare să reprezinte o abordare încurajatoare pentru a preveni inițierea sau reapariția cancerului și se numește în general chimioprevenire [ 49] .]. Mai mult, substanțele naturale produc efecte benefice în terapia cancerului atunci când sunt administrate concomitent cu alte medicamente, arătându-și capacitatea de a depăși rezistența la medicamente, de a crește potențialul anticancer și de a reduce dozele și toxicitatea medicamentelor [50 , 51 ] . Interesant este că recent a fost propusă administrarea concomitentă de DCA și compuși naturali. Un studiu a investigat efectul combinat al DCA cu curcumină în amestec cu uleiuri esențiale, un compus cu proprietăți benefice atât în prevenirea, cât și în tratamentul cancerului [52] , demonstrând un potențial anticancer împotriva HCC [ 53] .]. În special, combinația ambilor compuși a redus sinergic supraviețuirea celulară, promovând apoptoza celulară și inducând generarea intracelulară de ROS. Betulin, un compus natural izolat din scoarța de mesteacăn, este deja cunoscut pentru efectele sale antiproliferative și citotoxice împotriva mai multor linii de celule canceroase [ 54 – 56 ]. O investigație in vitro a activității antitumorale a derivaților betulinei în NSCLC a confirmat capacitatea acestuia de a inhiba in vivo și in vitrocreșterea celulelor canceroase pulmonare, blocând faza G2/M a ciclului celular și inducând activarea caspazei și fragmentarea ADN-ului. Interesant este că derivatul de betulină Bi-L-RhamBet a fost capabil să perturbe lanțul mitocondrial de transport de electroni (ETC), inducând producția de ROS. Având în vedere proprietatea DCA de a crește oxidarea totală a glucozei în mitocondrii prin ciclul Krebs și ETC, autorii au combinat Bi-L-RhamBet cu DCA, demonstrând citotoxicitatea potențată semnificativă a acestuia [57 ] .
Radioterapia reprezintă o altă strategie de tratare a cancerului și oferă o abordare locală prin administrarea de raze de mare energie [ 58 ]. Efectul principal al radiațiilor este inducerea ROS cu o deteriorare a ADN-ului, instabilitate cromozomială și moarte celulară prin apoptoză [ 59 ]. Cu toate acestea, mai multe tumori prezintă sau dezvoltă radiorezistență care este responsabilă pentru eșecul radioterapiei și riscul ridicat de recidivă sau metastază tumorală [ 60 ]. Mai mulți factori pot fi responsabili de radiorezistență [ 61 ]. Printre acestea, hipoxia, o condiție comună a micromediului tumoral caracterizată prin niveluri scăzute de oxigen și generare redusă de specii de ROS, poate bloca eficacitatea radiațiilor ionizante [ 62] .]. Creșterea oxigenării tumorii astfel încât să favorizeze o cantitate considerabilă de ROS [ 63 ] sau să induce direct producția de ROS poate reprezenta, prin urmare, o strategie de creștere a radiosensibilizării [ 64 , 65 ]. În acest context, administrarea DCA, cunoscută pentru a induce producția de ROS [ 11 , 66 ], ar putea reprezenta o strategie de depășire a radiorezistenței tumorii. Mai mult, se știe că modificările metabolice care prezintă dezvoltarea cancerului afectează radiosensibilitatea [ 67 , 68 ]. Prin urmare, țintirea intermediarilor metabolici ai cancerului poate reprezenta o strategie de îmbunătățire a răspunsului selectiv al cancerului la iradiere [ 69].]. Eficacitatea DCA de a crește sensibilitatea la radiații a fost deja demonstrată atât în celulele de glioblastom [ 70 ], cât și în carcinomul esofagian cu celule scuamoase [ 71 ]. Mai recent, s-a demonstrat că DCA crește radiosensibilitatea într-un model celular de meduloblastom, o tumoare cerebrală fatală la copii, inducând modificări ale metabolismului ROS și ale funcției mitocondriale și suprimând capacitatea de reparare a ADN-ului [72 ] . Deoarece rolul imunoterapiei în restabilirea apărării imune împotriva progresiei tumorale și a metastazelor a atras o mare atenție în ultimii ani [ 73 .], Gupta și Dwarakanath au oferit un stadiu al tehnicii posibilelor efecte ale inhibitorilor glicolitici, inclusiv DCA, asupra radiosensibilizării tumorii, concentrându-și atenția asupra interacțiunii dintre modificatorii metabolici și modularea imună în procesele de radiosensibilizare [74 ] . Interesant, ei au raportat capacitatea DCA de a promova stimularea imună prin inhibarea acumulării de lactat, susținând în continuare utilizarea sa ca adjuvant al radioterapiei.
Există un interes din ce în ce mai mare în proiectarea de noi formulări de medicamente astfel încât să îmbunătățească administrarea medicamentului, crescând eficacitatea și reducând dozele și, în consecință, efectele nedorite. În acest context, sistemele de livrare a medicamentelor (DDS) reprezintă o nouă frontieră în medicina modernă [ 75 ]. DDS-urile oferă posibilitatea de a crea un hibrid de cadre metal-organice (MOF), combinând biocompatibilitatea sistemului organic cu încărcările mari ale fracțiunii anorganice [ 76 ]. Mai multe linii de dovezi sugerează o funcționalizare eficientă a nanoparticulelor cu DCA. Lazaro și colegii [ 77] au explorat diferite protocoale pentru funcționalizarea DCA a nanoparticulelor de tereftalat de zirconiu (Zr) (UiO-66). Ei au demonstrat citotoxicitatea și selectivitatea acelorași DDS împotriva diferitelor linii de celule canceroase. Mai mult, au exclus un posibil răspuns al sistemului imunitar la DCA-MOF in vitro . Același grup a arătat mai târziu posibilitatea de a încărca Zr MOF cu un al doilea medicament anticancer, cum ar fi 5-fluorouracil (5-FU), astfel încât să reproducă efectul sinergic al celor două medicamente [78 ] . MOF pe bază de zirconiu încărcat cu DCA a fost, de asemenea, conceput ca o alternativă atractivă la UiO-66, prezentând citotoxicitate selectivă in vitro față de mai multe linii de celule canceroase și o bună toleranță de către sistemul imunitar al mai multor specii [ 79] .]. Recent, Štarha et al. [ 80 ] a sintetizat și caracterizat, pentru prima dată, complexe semi-sandwich care conțin ruteniu sau osmiu și DCA (Figura 2(a)). Atât complexele Ru-dca, cât și Os-DCA au fost testate în linii celulare de carcinom ovarian, demonstrându-se a fi mai citotoxice decât cisplatina în monoterapie. Ambele complexe au fost capabile să inducă eliberarea citocromului c (Cytc) din mitocondrii, un indice indirect de activare a apoptozomului și păreau a fi mai puțin toxice pentru hepatocitele umane primare sănătoase, indicând astfel selectivitatea pentru cancer față de celulele necanceroase. Rezultate promițătoare au fost obținute și în celulele canceroase de sân triple negative [ 81 ]. Conjugatul reniu (I)-DCA a demonstrat o penetrare eficientă în celulele canceroase și o acumulare selectivă în mitocondrii, inducând disfuncție mitocondrială și tulburări metabolice [ 82] .]. În ultimii ani, mai multe medicamente multiactive au fost concepute pentru a viza în prezent diferite căi intracelulare folosind o singură formulare. O nanoformulare sigură, simplă și reproductibilă a complexului doxorubicină-DCA (Figura 2(b)) a fost testat cu succes într-un model de melanom murin, arătând o creștere a capacității de încărcare a medicamentelor, efecte secundare mai scăzute și efect terapeutic îmbunătățit [ 83 ]. Au fost sintetizați promedicamente antitumorale Pt (IV) cu acțiune dublă a kiteplatinei cu liganzi axiali DCA (Figura 2(c)), caracterizat și testat în diferite linii de celule tumorale și in vivo [ 84 ]. Pentru a depăși rezistența la cancer, derivații cu triplă acțiune Pt (IV) ai cisplatinei au fost propuși ca noi agenți anticancerigen puternici, capabili să conjugă acțiunea cisplatinei, inhibitorilor de ciclooxigenază și DCA (Figura 2(d)) [ 85 ]. Un complex nou care conține DCA, platină și biotină (DPB) a fost testat cu succes, prezentând proprietăți antitumorale cu mai multe fațete (Figura 2(e)). Autorii au demonstrat capacitatea unui astfel de promedicament de a afecta metabolismul energetic, de a promova apoptoza și de a interacționa cu ADN-ul. Selectivitatea ridicată a biotinei pentru celulele canceroase minimizează efectele dăunătoare asupra celulelor normale și îmbunătățește efectul curativ asupra tumorilor [ 86 ]. Caracteristicile și dovezile experimentale ale principalelor clase de compuși sunt rezumate înTabelul 3.
Formulări noi de medicamente care conțin DCA. (a) Reprezentarea schematică a complexelor Os-DCA și Ru-DCA [ 81 ]. (b) Complexul doxorubicină (DOX)-DCA [ 83 ]. (c) Promedicamente Pt cu acțiune dublă ale kiteplatinei și DCA [ 84 ]. (d) Exemple de derivați cu triplă acțiune Pt( IV ) ai cisplatinei care conțin DCA (roșu), derivați ai cisplatinei (negru) și inhibitori ai COX (verde) [ 85 ]. (e) Structura chimică a DPB care conține DCA (roșu), biotină (albastru) și complex de platină (Pt) (negru) [ 86 ].
Tabelul 3
Proprietăți ale principalelor clase de formulări de medicamente DCA testate în linii de celule canceroase și modele in vivo cu dovezi experimentale legate.
Clasa de formulare a medicamentului
Caracteristici
Teste in vitro
Teste in vivo
Dovezi experimentale
Referințe
Cadre metal-DCA (fără platină)
Ioni metalici legați de liganzi organici în schele poroase
Trecerea metabolică de la glicoliză la oxidarea glucozei datorită inhibării PDK și activării ulterioare a PDH este cel mai cunoscut și bine acceptat efect molecular al administrării DCA. Alterările biochimice ulterioare, inclusiv creșterea ROS și variația potențialului membranei mitocondriale, pot fi responsabile pentru stoparea proliferării și moartea celulelor canceroase, explicând astfel potențialul benefic al DCA în tratamentul cancerului [9 ] . Cu toate acestea, intermediarii moleculari activați după administrarea DCA sunt încă necunoscuți. Este de imaginat că o moleculă atât de mică ar putea afecta direct sau indirect alte ținte celulare și moleculare (Figura 3), prezentând alte mecanisme de acțiune, astfel încât să explice eficacitatea sa și în modelele celulare în care nu produce schimbarea metabolică așteptată [ 12 ]. O abordare proteomică aplicată celulelor cancerului pulmonar a demonstrat capacitatea DCA de a crește concentrația fiecărui intermediar TCA, în timp ce nu a afectat absorbția de glucoză sau procesul glicolitic de la glucoză la piruvat [87] .]. În încercarea de a face lumină asupra modului de acțiune DCA, Dubuis și colegii au folosit o abordare bazată pe metabolomică pe mai multe linii celulare de cancer ovarian tratate cu DCA și au descoperit o epuizare marcată comună a pantotenatului intracelular, un precursor al CoA, precum și o creștere concomitentă. de CoA, sugerând astfel capacitatea DCA de a crește biosinteza CoA de novo. Deoarece concentrațiile mari de CoA au rezultat toxice pentru celule, acest efect metabolic ar putea fi responsabil de toxicitatea celulelor canceroase mediată de DCA [ 88 ]. O lucrare foarte recentă a lui El Sayed et al. a introdus o nouă ipoteză bazată pe dovezi, sugerând că eficiența DCA împotriva cancerului poate deriva din capacitatea sa de a antagoniza acetatul [ 89] .], cunoscut a fi un substrat energetic pentru glioblastom și metastaze cerebrale, capabil să îmbunătățească sinteza ADN-ului, ARN-ului și proteinelor și modificările posttranslaționale, favorizând astfel proliferarea celulară și progresia cancerului. Mai mult, nivelurile ridicate de acetat sunt asociate cu rezistența la medicamentele anticancer [ 90 ]. S-a demonstrat că DCA este capabil să inverseze modificările metabolice induse de acetat prin restabilirea nivelurilor serice fiziologice de lactat și acizi grași liberi și concentrația de potasiu și fosfor. Potrivit autorilor, datorită unei asemănări structurale cu acetatul, DCA ar putea inhiba efectele metabolice determinate de acetat, responsabil de creșterea celulelor canceroase și de chimiorezistență [ 89] .]. Un alt posibil efect suplimentar al DCA ar putea fi modularea pH-ului. Se știe că modularea nivelului pH-ului afectează procesele de proliferare și apoptoză [ 91 ], precum și sensibilitatea la chimioterapie [ 92 ]. Tratamentul cu DCA poate crește și reduce pH-ul intracelular. Un efect secundar al redirecționării piruvatului în mitocondrii prin DCA ar fi reducerea lactatului și o creștere consecutivă a pH-ului intracelular. Pe de altă parte, DCA este capabil să scadă expresia transportatorilor de monocarboxilați și a V-ATPazei cu o reducere ulterioară a pH-ului, iar acest lucru se întâmplă în special în celulele tumorale, exprimând o cantitate mai mare a acestor purtători, comparativ cu omologii normali [93 ] . Având în vedere capacitatea de a induce acidificarea rapidă a tumorii intracelulare, Albatany și colab. [ 94] au speculat despre o posibilă utilizare a DCA ca urmăritor în imagistica in vivo a unui model de glioblastom murin și au susținut o utilizare terapeutică a DCA, deoarece acidificarea intracelulară este cunoscută pentru a induce activarea caspazei și fragmentarea ADN-ului celulelor canceroase [ 95 ]. Modelele animale permit identificarea unei posibile ținte moleculare suplimentare a DCA. Experimentele efectuate la șobolani au evidențiat capacitatea DCA de a inhiba expresia cotransportatorului renal Na-K-2Cl (NKCC) în rinichiul șobolanilor [ 96 ]. Deoarece NKCC este un biomarker important al reglării homeostaziei ionilor extracelulari și intracelulari și participă la progresia ciclului celular, joacă un rol important în proliferarea celulelor canceroase, apoptoză și invazie. Belkahla și colab. [ 97] a investigat interacțiunea dintre țintirea metabolismului și expresia transportatorilor ABC, responsabili de exportul de medicamente din celule și de o rezistență la mai multe medicamente, și a constatat că tratamentul cu DCA este capabil să reducă expresia genelor și proteinei transportatorilor ABC în mai multe celule tumorale care exprimă p53 de tip sălbatic. , atât in vitro , cât și in vivo [ 98 ]. A fost deja demonstrată capacitatea DCA de a induce diferențierea prin modularea interacțiunii PKM2/Oct4 în celulele gliomului [ 99] .]. Reducerea rezultată a nivelurilor de transcripție Oct4 a fost asociată cu o reducere a fenotipului stemness și o sensibilitate crescută semnificativă la stresul celular. Această observație permite ipoteza unui rol potențial al DCA împotriva celulelor stem canceroase (CSC).
Alte mecanisme de acțiune propuse ale DCA. Mecanismul principal al DCA este de a inhiba piruvat dehidrogenază kinaza (PDK), ceea ce duce la activarea piruvat dehidrogenazei (PDH) și favorizează fosforilarea oxidativă (1). DCA crește, de asemenea, fiecare concentrație intermediară din ciclul Krebs (2) [ 87 ]. DCA induce toxicitatea celulară prin sinteza de novo a CoA (3) [ 88 ]. DCA poate antagoniza acetatul (4) [ 90 ]. DCA modulează acidificarea intracelulară (5) [ 93 , 94 ]. DCA inhibă cotransportatorul Na-K-2Cl (6) [ 96 ]. DCA reglează în jos expresia genelor și proteinei transportatorilor ABC (7) [ 97 ]. DCA reduce expresia genelor legate de auto-reînnoire și afectează fracțiunea de celule stem canceroase (8) [99 ].
Există un interes din ce în ce mai mare pentru țintirea celulelor stem canceroase (CSC) care par a fi principalul responsabil pentru recidiva tumorii [ 100 ]. CSC-urile împărtășesc capacitatea de auto-reînnoire cu celulele stem normale și pot da naștere la celule diferențiate, responsabile de inițierea tumorii, precum și de progresia malignă [ 101 ]. O rată scăzută de proliferare și un profil metabolic specific contribuie la ca CSC să fie rezistente la chimioterapia convențională [ 102 ]. A apărut o nevoie urgentă în dezvoltarea de noi agenți terapeutici capabili să afecteze viabilitatea celulelor stem canceroase [ 103].] pentru a eradica complet masa tumorală. Un corp extins de literatură concentrează atenția asupra fenotipului metabolic al CSC, care par să difere de celulele canceroase diferențiate și ar putea reprezenta o țintă terapeutică [ 104 – 108 ]. În acest context, posibila sensibilitate a fracțiunii CSC la DCA a fost emisă și testată în diferite modele de cancer. Celulele stem ale carcinomului embrionar reprezintă unul dintre modelele mai potrivite pentru studiul menținerii și diferențierii CSC și identificarea medicamentelor și moleculelor capabile să moduleze aceste procese [ 109 ]. Studiile efectuate pe celule stem embrionare (ESC) constituie dovezi preliminare importante care susțin o posibilă eficacitate a DCA [ 110] .]. Interesant, tratamentul cu DCA al ESC-urilor promovează pierderea pluripotenței și trece la un metabolism oxidativ mai activ, însoțit de o scădere semnificativă a expresiei HIF1a și p53 [ 111 ]. Vega-Naredo și colab. [ 112 ] a descris importanța metabolismului mitocondrial în direcționarea stemness și diferențiere într-un astfel de model. Ei au caracterizat profilul metabolic al fracțiunii de celule stem și au ghicit susceptibilitatea mai mică a fenotipului stem la terapiile direcționate mitocondrial. Forțarea CSC-urilor către un metabolism oxidativ prin tratamentul DCA a permis plecarea de la stemness la diferențiere. Mai multe rapoarte susțin existența CSC în gliom [ 113 , 114], iar eficiența DCA de a lovi CSC a fost evaluată pe larg într-un astfel de tip de cancer, atât de dificil de tratat cu terapii convenționale și caracterizat prin rate scăzute de supraviețuire. Deja în 2010, Michelakis și colegii au sugerat, atât in vitro , cât și in vivo , capacitatea DCA de a induce apoptoza fracției de celule stem canceroase [ 26 ]. Un model de gliom de șobolan, recapitulând mai multe caracteristici ale glioblastomului uman, a confirmat eficacitatea DCA de a potența apoptoza CSC-urilor gliomului, caracterizată printr-o suprastimulare semnificativă a căii glicolitice, în comparație cu celulele stem normale [115] .]. De asemenea, Jiang și colab. a investigat efectul DCA asupra populației mici de celule stem de gliom (GSC) izolate din glioblastom, demonstrând o reducere a proprietăților de auto-reînnoire și o creștere a procentului de moarte celulară [44 ] . Mai mult, un test in vivo pe șoareci care poartă xenogrefe derivate din GSC tratate cu DCA a arătat o creștere semnificativă a supraviețuirii globale. Tratamentul cu DCA a fost testat și în fracția de celule stem de melanom, iar modularea bioenergetică derivată a fost capabilă să contracareze acțiunea protumorigenă a unui inhibitor c-Met [ 116] .]. O lucrare foarte recentă efectuată pe carcinomul hepatocelular uman a identificat supraexprimarea PDK4 în sfere provenite din celulele canceroase, prezentând un fenotip definit asemănător tulpinii. Interesant, tratamentul cu DCA a fost capabil să reducă viabilitatea celulară atât a celulelor diferențiate de cancer, cât și a celulelor stem canceroase și a inversat chimiorezistența la terapia convențională [ 36 ]. Grupul nostru a experimentat recent capacitatea DCA de a reduce expresia markerilor de celule stem canceroase CD24/CD44/EPCAM într-o linie celulară de cancer pancreatic, precum și de a compromite formarea și viabilitatea sferoizilor [12] .], coroborând în continuare datele obținute în alte modele de cancer. Împreună cu chimiorezistența, și radiorezistența reprezintă o limită pentru un tratament eficient al cancerului, iar CSC-urile par să fie responsabile pentru o astfel de refractare [ 117 ]. Sun și colab. a demonstrat capacitatea DCA de a crește radiosensibilitatea celulelor meduloblastomului prin afectarea clonelor asemănătoare stem, reducând procentul de expresie al celulelor CD133 pozitive și reducând formarea sferei [72 ] . Mai mult, în același model celular, ei au arătat un mecanism alterat de reparare a ADN-ului indus de DCA capabil să explice eficiența crescută a radioterapiei.
Dirijarea metabolismului celulelor canceroase reprezintă o nouă abordare farmacologică pentru tratarea cancerului. Capacitatea DCA de a schimba metabolismul de la glicoliză la fosforilarea oxidativă a crescut interesul față de acest medicament deja cunoscut pentru proprietățile sale anticancerigene. Dovezile acumulate în ultimii ani confirmă capacitatea DCA de a depăși chimiorezistența, radiorezistența în mai multe tipuri de cancer și permite să ipotezezi ținte celulare suplimentare capabile să explice abilitatea sa de a ucide celulele canceroase. Există o nevoie de a concepe studii clinice suplimentare limitate acum la pacienții cu prognostic nefavorabil cu neoplasme avansate, recurente, deja refractare la alte terapii convenționale. Eficacitatea sa potențială împotriva celulelor stem canceroase, precum și dezvoltarea de noi formulări de medicamente ne duce mai aproape de a ajunge la o angajare clinică eficientă a DCA.
Această lucrare a fost susținută de Fondurile de cercetare curente, Ministerul italian al Sănătății, către IRCCS-CROB, Rionero in Vulture, Potenza, Italia.
Lee TG, Jeong EH, Min IJ, Kim SY, Kim HR, Kim CH Expresia alterată a proliferării celulare, apoptozei și a genelor legate de ciclul celular în celulele canceroase pulmonare cu rezistență dobândită la inhibitorii tirozin kinazei Egfr. Scrisori oncologice . 2017; 14 (2):2191–2197. doi: 10.3892/ol.2017.6428. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2.
Chen J. Oprirea ciclului celular și funcțiile apoptotice ale P53 în inițierea și progresia tumorii. Cold Spring Harbour Perspective în medicină . 2016; 6 (3):p. a026104. doi: 10.1101/cshperspect.a026104. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3.
Thakur C., Chen F. Conexiuni între metabolism și epigenetică în cancere. Seminarii de Biologie a Cancerului . 2019; 57 :52–58. doi: 10.1016/j.semcancer.2019.06.006. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4.
Subramaniam S., Jeet V., Clements JA, Gunter JH, Batra J. Emergence of micrornas as key players in cancer cell metabolism. Chimie Clinică . 2019; 65 (9):1090–1101. doi: 10.1373/clinchem.2018.299651. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5.
Williams D., Fingleton B. Roluri non-canonice pentru enzimele metabolice și intermediarii în progresia malignă și metastaza. Metastaze clinice și experimentale . 2019; 36 (3):211–224. doi: 10.1007/s10585-019-09967-0. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6.
Tataranni T., Agriesti F., Ruggieri V., et al. Recablarea catabolismului carbohidraților afectează în mod diferențial supraviețuirea liniilor celulare de cancer pancreatic cu diverse profiluri metabolice. Oncotarget . 2017; 8 (25):41265–41281. doi: 10.18632/oncotarget.17172. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7.
James MO, Jahn SC, Zhong G., Smeltz MG, Hu Z., Stacpoole PW Aplicații terapeutice ale dicloracetatului și rolul glutation transferazei zeta-1. Farmacologie și terapie . 2017; 170 :166–180. doi: 10.1016/j.pharmthera.2016.10.018. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9.
Michelakis ED, Webster L., Mackey JR Dicloroacetat (Dca) ca o terapie potențială de direcționare metabolică pentru cancer. Jurnalul Britanic al Cancerului . 2008; 99 (7):989–994. doi: 10.1038/sj.bjc.6604554. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10.
Kankotia S., Stacpoole PW Dichloracetate and cancer: new home for an orfan drug? Biochimica et Biophysica Acta . 2014; 1846 (2):617–629. doi: 10.1016/j.bbcan.2014.08.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11.
Ruggieri V., Agriesti F., Scrima R., et al. Dicloroacetat, un medicament care vizează selectiv mitocondriile pentru carcinomul bucal cu celule scuamoase: o perspectivă metabolică a tratamentului. Oncotarget . 2015; 6 (2):1217–1230. doi: 10.18632/oncotarget.2721. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12.
Tataranni T., Agriesti F., Pacelli C., et al. Dicloracetatul afectează funcția mitocondrială și proprietățile asociate cu stemness în liniile celulare de cancer pancreatic. Celulele . 2019; 8 (5):p. 478. doi: 10.3390/cells8050478. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13.
Khan A., Marier D., Marsden E., Andrews D., Eliaz I. O formă nouă de terapie cu dicloroacetat pentru pacienții cu cancer avansat: un raport de 3 cazuri. Terapii alternative în sănătate și medicină . 2014; 20 (Suplimentul 2):21–28. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14.
Dunbar EM, Coats BS, Shroads AL, et al. Studiu de fază 1 cu dicloracetat (Dca) la adulți cu tumori cerebrale maligne recurente. Investigații noi medicamente . 2014; 32 (3):452–464. doi: 10.1007/s10637-013-0047-4. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15.
Chu QS-C., Sangha R., Spratlin J., et al. Un studiu de fază I deschis, cu un singur braț, cu creșterea dozei, al dicloracetatului (DCA) la pacienții cu tumori solide avansate. Investigații noi medicamente . 2015; 33 (3):603–610. doi: 10.1007/s10637-015-0221-y. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16.
Khan A., Andrews D., Blackburn AC Stabilizarea pe termen lung a cancerului de colon stadiul 4 folosind terapia cu dicloracetat de sodiu. Jurnalul Mondial de Cazuri Clinice . 2016; 4 (10):336–343. doi: 10.12998/wjcc.v4.i10.336. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17.
Sutendra G., Michelakis ED Piruvat dehidrogenază kinaza ca o nouă țintă terapeutică în oncologie. Frontiere în oncologie . 2013; 3 :p. 38. doi: 10.3389/fonc.2013.00038. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18.
Pillai SR, Damaghi M., Marunaka Y., Spugnini EP, Fais S., Gillies RJ Cauze, consequences, and therapy of tumors acidosis. Recenzii despre metastazele cancerului . 2019; 38 (1-2):205–222. doi: 10.1007/s10555-019-09792-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19.
Zamzami N., Kroemer G. Mitocondria în apoptoză: cum se deschide cutia Pandorei. Nature Reviews Biologie celulară moleculară . 2001; 2 (1):67–71. doi: 10.1038/35048073. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21.
Kim JW, Dang CV Rolurile cu mai multe fațete ale enzimelor glicolitice. Tendințe în științe biochimice . 2005; 30 (3):142–150. doi: 10.1016/j.tibs.2005.01.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22.
Gammage PA, Frezza C. ADN mitocondrial: oncogenomul trecut cu vederea? BMC Biologie . 2019; 17 (1):p. 53. doi: 10.1186/s12915-019-0668-y. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23.
Stockwin LH, Yu SX, Borgel S., et al. Dicloracetatul de sodiu vizează selectiv celulele cu defecte în ETC mitocondrial. Jurnalul Internațional de Cancer . 2010; 127 (11):2510–2519. doi: 10.1002/ijc.25499. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24.
Stacpoole PW, Nagaraja NV, Hutson AD Eficacitatea dicloracetatului ca medicament de scădere a lactatului. Jurnal de Farmacologie Clinică . 2003; 43 (7):683–691. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25.
Stacpoole PW Dirijarea terapeutică a axei complexului piruvat dehidrogenază/piruvat dehidrogenază kinazei (PDC/PDK) în cancer. JNCI: Jurnalul Institutului Național al Cancerului . 2017; 109 (11) doi: 10.1093/jnci/djx071. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26.
Michelakis ED, Sutendra G., Dromparis P., et al. Modularea metabolică a glioblastomului cu dicloracetat. Medicină translațională a științei . 2010; 2 (31, articolul 31ra34) doi: 10.1126/scitranslmed.3000677. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27.
Stacpoole PW, Martyniuk CJ, James MO, Calcutt NA Neuropatie periferică indusă de dicloroacetat. Revista Internațională de Neurobiologie . 2019; 145 :211–238. doi: 10.1016/bs.irn.2019.05.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28.
Felitsyn N., Stacpoole PW, Notterpek L. Dicloroacetatul cauzează demielinizare reversibilă in vitro: mecanism potențial pentru efectul său neuropatic. Jurnal de Neurochimie . 2007; 100 (2):429–436. doi: 10.1111/j.1471-4159.2006.04248.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29.
Langaee T., Wagner R., Horne LP, et al. Dozare personalizată de dicloracetat folosind testul de genotipizare clinică Gstz1. Testare genetică și biomarkeri moleculari . 2018; 22 (4):266–269. doi: 10.1089/gtmb.2017.0261. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30.
Brandsma D., Dorlo TP, Haanen JH, Beijnen JH, Boogerd W. Severe encephalopathy and polyneuropathy induced by dichloroacetate. Jurnal de Neurologie . 2010; 257 (12):2099–2100. doi: 10.1007/s00415-010-5654-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31.
Agenția pentru Protecția Mediului din Statele Unite, EPA. Revizuirea toxicologică a acidului dicloroacetic, CAS 79-43-6 . 2003.32.
Lu X., Zhou D., Hou B., et al. Dicloracetatul îmbunătățește eficacitatea antitumorală a agenților chimioterapeutici prin inhibarea autofagiei în cancerul pulmonar fără celule mici. Managementul și cercetarea cancerului . 2018; 10 :1231–1241. doi: 10.2147/CMAR.S156530. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33.
Korga A., Ostrowska M., Iwan M., Herbet M., Dudka J. Inhibarea glicolizei perturbă apărarea antioxidantă celulară și sensibilizează celulele Hepg2 la tratamentul cu doxorubicină. Biografie deschisă FEBS . 2019; 9 (5):959–972. doi: 10.1002/2211-5463.12628. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34.
Sun H., Zhu A., Zhou X., Wang F. Suprimarea piruvat dehidrogenazei kinazei-2 resensibilizează celulele canceroase pulmonare umane rezistente la paclitaxel la paclitaxel. Oncotarget . 2017; 8 (32):52642–52650. doi: 10.18632/oncotarget.16991. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35.
Woolbright BL, Choudhary D., Mikhalyuk A., et al. Rolul piruvat dehidrogenază kinazei-4 (PDK4) în cancerul vezicii urinare și chimiorezistență. Terapia Moleculară a Cancerului . 2018; 17 (9):2004–2012. doi: 10.1158/1535-7163.mct-18-0063. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36.
Fekir K., Dubois-Pot-Schneider H., Désert R., et al. Retrodiferențierea hepatocitelor tumorale umane la celulele stem duce la reprogramarea metabolică și la chimiorezistență. Cercetarea cancerului . 2019; 79 (8):1869–1883. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-18-2110. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37.
Skeberdytė A., Sarapinienė I., Aleksander-Krasko J., Stankevičius V., Sužiedėlis K., Jarmalaitė S. Dicloroacetatul și salinomicina exercită un efect citotoxic sinergic în liniile celulare de cancer colorectal. Rapoarte științifice . 2018; 8 (1):p. 17744. doi: 10.1038/s41598-018-35815-4. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38.
Verma A., Lam YM, Leung YC, et al. Utilizarea combinată a arginazei și a dicloracetatului prezintă efecte anti-proliferative în celulele cancerului de sân triplu negativ. Jurnalul de Farmacie și Farmacologie . 2019; 71 (3):306–315. doi: 10.1111/jphp.13033. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39.
Li B., Li X., Xiong H., şi colab. Inhibarea COX2 crește chemosensibilitatea dicloracetatului în celulele canceroase de col uterin. Oncotarget . 2017; 8 (31):51748–51757. doi: 10.18632/oncotarget.18518. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40.
Lucido C., Miskimins W., Vermeer P. Propranololul promovează dependența de glucoză și face sinergie cu dicloracetatul pentru activitatea anticanceroasă în HNSCC. Cancerele . 2018; 10 (12):p. 476. doi: 10.3390/cancers10120476. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41.
Abildgaard C., Dahl C., Abdul-Al A., Christensen A., Guldberg P. Inhibarea semnalizării receptorului de acid retinoic Β conferă dependență glicolitică și sensibilizare la dicloracetat în celulele melanomului. Oncotarget . 2017; 8 (48):84210–84223. doi: 10.18632/oncotarget.20476. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42.
Prokhorova IV, Pyaskovskaya ON, Kolesnik DL, Solyanik GI Influența metforminei, dicloracetatului de sodiu și a combinației lor asupra parametrilor hematologici și biochimici ai sângelui la șobolani cu glioame C6. Oncologie experimentală . 2018; 40 (3):205–210. [ PubMed ] [ Google Scholar ]43.
Kolesnik DL, Pyaskovskaya ON, Yakshibaeva YR, Solyanik GI Citotoxicitatea dependentă de timp a dicloracetatului și metforminei împotriva carcinomului pulmonar Lewis. Oncologie experimentală . 2019; 41 (1):14–19. [ PubMed ] [ Google Scholar ]44.
Jiang W., Finniss S., Cazacu S., et al. Reutilizarea fenforminei pentru țintirea celulelor stem de gliom și tratamentul glioblastomului. Oncotarget . 2016; 7 (35):56456–56470. doi: 10.18632/oncotarget.10919. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45.
Waltenberger B., Mocan A., Šmejkal K., Heiss E., Atanasov A., Atanasov AG Produse naturale pentru contracararea epidemiei de tulburări cardiovasculare și metabolice. Molecule . 2016; 21 (6):p. 807. doi: 10.3390/molecules21060807. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46.
Zadorozhna M., Tataranni T., Mangieri D. Piperine: rol în prevenirea și progresia cancerului. Rapoarte de biologie moleculară . 2019; 46 (5):5617–5629. doi: 10.1007/s11033-019-04927-z. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47.
Della Sala G., Agriesti F., Mazzoccoli C., Tataranni T., Costantino V., Piccoli C. Clogging the ubiquitin-proteasome machinery with marine natural products: last decade update. Medicamente marine . 2018; 16 (12):p. 467. doi: 10.3390/md16120467. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48.
Atanasov AG, Waltenberger B., Pferschy-Wenzig EM, et al. Descoperirea și reaprovizionarea produselor naturale derivate din plante active farmacologic: o revizuire. Progresele Biotehnologiei . 2015; 33 (8):1582–1614. doi: 10.1016/j.biotechadv.2015.08.001. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49.
Sporn MB, Suh N. Chemoprevention: o abordare esențială pentru controlul cancerului. Nature Reviews Cancer . 2002; 2 (7):537–543. doi: 10.1038/nrc844. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50.
Singh CK, George J., Ahmad N. Strategii combinatorii bazate pe resveratrol pentru managementul cancerului. Analele Academiei de Științe din New York . 2013; 1290 :113–121. doi: 10.1111/nyas.12160. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51.
Redondo-Blanco S., Fernández J., Gutiérrez-del-Río I., Villar CJ, Lombó F. Noi perspective asupra chimioterapiei cancerului colorectal folosind compuși bioactivi naturali. Frontiere în farmacologie . 2017; 8 :p. 109. doi: 10.3389/fphar.2017.00109. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52.
Aggarwal BB, Kumar A., Bharti AC Potențialul anticancer al curcuminei: studii preclinice și clinice. Cercetarea anticancerului . 2003; 23 (1A): 363–398. [ PubMed ] [ Google Scholar ]53.
Kan PC, Chang YJ, Chien CS, Su CY, Fang HW Tratamentul cu dicloracetat de cuplare cu curcumină crește semnificativ potențialul anticancer. Cercetarea anticancerului . 2018; 38 (11):6253–6261. doi: 10.21873/anticanres.12981. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54.
Hata K., Hori K., Ogasawara H., Takahashi S. Activitățile anti-leucemie ale Lup-28-Al-20(29)-En-3-one, a lupan triterpene. Scrisori de toxicologie . 2003; 143 (1):1–7. doi: 10.1016/s0378-4274(03)00092-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55.
Dehelean CA, Feflea S., Molnár J., Zupko I., Soica C. Betulin ca agent antitumoral testat in vitro pe A431, Hela și MCF7 și ca inhibitor angiogenic in vivo în testul cam. Comunicarea produselor naturale . 2012; 7 (8):981–985. [ PubMed ] [ Google Scholar ]56.
Drag M., Surowiak P., Drag-Zalesinska M., Dietel M., Lage H., Oleksyszyn J. Comparația efectelor citotoxice ale extractului de scoarță de mesteacăn, betulinei și acidului betulinic față de carcinomul gastric uman și medicamentul pentru carcinomul pancreatic- linii celulare sensibile și rezistente la medicamente. Molecule . 2009; 14 (4):1639–1651. doi: 10.3390/molecules14041639. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57.
Mihoub M., Pichette A., Sylla B., Gauthier C., Legault J. Saponina de betulină bidesmosidic care poartă fragmente L-ramnopiranozide induce apoptoza și inhibarea creșterii celulelor canceroase pulmonare in vitro și in vivo. PLoS One . 2018; 13 (3, articol e0193386) doi: 10.1371/journal.pone.0193386. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58.
Wang H., Jiang H., Van De Gucht M., De Ridder M. Radiorezistență hipoxică: poate fi ROS cheia pentru a o depăși? Cancerele . 2019; 11 (1):p. 112. doi: 10.3390/cancers11010112. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59.
Pouget JP, Frelon S., Ravanat JL, Testard I., Odin F., Cadet J. Formarea bazelor ADN modificate în celulele expuse fie la radiații gamma, fie la particule cu pereți mari. Cercetarea radiațiilor . 2002; 157 (5):589–595. doi: 10.1667/0033-7587(2002)157[0589:fomdbi]2.0.co;2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60.
Rycaj K., Tang DG Celulele stem canceroase și radiorezistență. Jurnalul Internațional de Biologie a Radiațiilor . 2014; 90 (8):615–621. doi: 10.3109/09553002.2014.892227. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61.
Tang L., Wei F., Wu Y., et al. Rolul metabolismului în radiorezistența celulelor canceroase și metodele de radiosensibilizare. Jurnalul de cercetare experimentală și clinică a cancerului . 2018; 37 (1):p. 87. doi: 10.1186/s13046-018-0758-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62.
Xie G., Liu Y., Yao Q., și colab. Angiotensina II indusă de hipoxie de către mecanismul dependent de lactat-chimază mediază radiorezistența celulelor tumorale hipoxice. Rapoarte științifice . 2017; 7 (1, articolul 42396) doi: 10.1038/srep42396. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63.
Overgaard J. Radiosensibilizare hipoxică: adorată și ignorată. Jurnal de Oncologie Clinică . 2007; 25 (26):4066–4074. doi: 10.1200/JCO.2007.12.7878. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64.
Zhang Y., Martin SG Proteinele Redox și radioterapie. Oncologie clinică . 2014; 26 (5):289–300. doi: 10.1016/j.clon.2014.02.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65.
Jiang H., Wang H., De Ridder M. Dirijarea enzimelor antioxidante ca strategie de radiosensibilizare. Scrisori pentru cancer . 2018; 438 :154–164. doi: 10.1016/j.canlet.2018.09.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66.
Niewisch MR, Kuçi Z., Wolburg H., et al. Influența dicloracetatului (DCA) asupra producției de lactat și a consumului de oxigen în celulele neuroblastomului: este DCA un medicament potrivit pentru terapia neuroblastomului? Fiziologie celulară și biochimie . 2012; 29 (3-4):373–380. doi: 10.1159/000338492. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67.
Pitroda SP, Wakim BT, Sood RF, et al. Expresia dependentă de stat1 a căilor metabolice energetice leagă creșterea tumorii și radiorezistența cu efectul Warburg. Medicina BMC . 2009; 7 (1):p. 68. doi: 10.1186/1741-7015-7-68. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68.
Shimura T., Noma N., Sano Y., et al. Glicoliza aerobă îmbunătățită mediată de Akt cauzează radiorezistență dobândită de către celulele tumorale umane. Radioterapie și Oncologie . 2014; 112 (2):302–307. doi: 10.1016/j.radonc.2014.07.015. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69.
Bol V., Bol A., Bouzin C., et al. Reprogramarea metabolismului tumorii prin țintirea mitocondriilor îmbunătățește răspunsul tumorii la iradiere. Acta Oncologică . 2015; 54 (2):266–274. doi: 10.3109/0284186X.2014.932006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70.
Shen H., Hau E., Joshi S., Dilda PJ, McDonald KL Sensibilizarea celulelor de glioblastom la iradiere prin modularea metabolismului glucozei. Terapia Moleculară a Cancerului . 2015; 14 (8):1794–1804. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-15-0247. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71.
Dong G., Chen Q., Jiang F., et al. Dicloracetatul de diizopropilamină îmbunătățește radiosensibilizarea în carcinomul esofagian cu celule scuamoase prin creșterea nivelurilor speciilor reactive de oxigen derivate din mitocondrii. Oncotarget . 2016; 7 (42):68170–68178. doi: 10.18632/oncotarget.11906. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72.
Sun L., Moritake T., Ito K., et al. Analiza metabolică a clonelor de tip tulpină meduloblastom radiorezistent și potențiale ținte terapeutice. PLoS One . 2017; 12 (4, articol e0176162) doi: 10.1371/journal.pone.0176162. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]73.
Zitvogel L., Apetoh L., Ghiringhelli F., André F., Tesniere A., Kroemer G. Răspunsul imun anticancer: indispensabil pentru succesul terapeutic? Jurnalul de investigații clinice . 2008; 118 (6):1991–2001. doi: 10.1172/JCI35180. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]74.
Gupta S., Dwarakanath B. Modularea imuno-biomului în timpul radiosensibilizării tumorilor de către inhibitori glicolitici. Chimie medicinală actuală . 2018; 25 doi: 10.2174/0929867325666180601101145. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]75.
Peer D., Karp JM, Hong S., Farokhzad OC, Margalit R., Langer R. Nanocarriers ca platformă emergentă pentru terapia cancerului. Nanotehnologia naturii . 2007; 2 (12): 751–760. doi: 10.1038/nnano.2007.387. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]76.
Huxford RC, Della Rocca J., Lin W. Metal-organic frameworks as potential drug carriers. Opinie curentă în biologie chimică . 2010; 14 (2):262–268. doi: 10.1016/j.cbpa.2009.12.012. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]77.
Lázaro IA, Lázaro SA, Forgan RS Creșterea citotoxicității anticancer prin livrarea bimodală a medicamentelor din nanoparticule Zr MOF ultramice. Comunicații chimice . 2018; 54 (22):2792–2795. doi: 10.1039/c7cc09739e. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]78.
Abánades Lázaro I., Haddad S., Rodrigo-Muñoz JM, et al. Funcționalizarea de suprafață a Zr-fumarat MOF pentru citotoxicitatea selectivă și compatibilitatea sistemului imunitar în livrarea de medicamente la scară nanometrică. Materiale și interfețe aplicate ACS . 2018; 10 (37):31146–31157. doi: 10.1021/acsami.8b11652. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]79.
Abánades Lázaro I., Haddad S., Rodrigo-Muñoz JM, et al. Investigație mecanică a citotoxicității selective anticancer și a răspunsului sistemului imunitar al nanoparticulelor UiO-66 funcționalizate la suprafață, încărcate cu dicloracetat. Materiale și interfețe aplicate ACS . 2018; 10 (6):5255–5268. doi: 10.1021/acsami.7b17756. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80.
Štarha P., Trávníček Z., Vančo J., Dvořák Z. Complecși de batofenantrolină semi-sandwich Ru(II) și Os(II) care conțin un ligand dicloroacetat eliberabil. Molecule . 2018; 23 (2):p. 420. doi: 10.3390/molecules23020420. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]81.
Pracharova J., Novohradsky V., Kostrhunova H., et al. Complexe de batofenantrolină semi-sandwich Os(ii) și Ru(ii): candidați la medicamente anticancerigene cu potență neobișnuită și un profil de activitate celulară în celulele canceroase de sân triple negative extrem de invazive. Tranzacții Dalton . 2018; 47 (35):12197–12208. doi: 10.1039/c8dt02236d. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]82.
Yang J., Cao Q., Zhang H., și colab. Imagistica direcționată de inversare și fosforescență pe durata de viață a metabolismului celulelor canceroase _prin_un conjugat ternostic reniu (I)-DCA. Biomateriale . 2018; 176 :94–105. doi: 10.1016/j.biomaterials.2018.05.040. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83.
Yang C., Wu T., Qin Y., și colab. Un nanomedicin conjugat ușor de doxorubicină-dicloracetat cu încărcare mare de medicamente pentru livrarea în siguranță a medicamentelor. Jurnalul Internațional de Nanomedicină . 2018; 13 :1281–1293. doi: 10.2147/IJN.S154361. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84.
Savino S., Gandin V., Hoeschele JD, Marzano C., Natile G., Margiotta N. Dual-acting antitumor Pt(IV) prodrugs of kiteplatin with dichloroacetate axial ligands. Tranzacții Dalton . 2018; 47 (21):7144–7158. doi: 10.1039/c8dt00686e. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]85.
Petruzzella E., Sirota R., Solazzo I., Gandin V., Gibson D. Derivați cu triplă acțiune Pt(iv) ai cisplatinei: o nouă clasă de agenți anticancerigen puternici care depășesc rezistența. Știința chimică . 2018; 9 (18):4299–4307. doi: 10.1039/c8sc00428e. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]86.
Jin S., Guo Y., Song D., et al. Țintirea metabolismului energetic de către un promedicament cu platină (IV) ca o cale alternativă pentru suprimarea cancerului. Chimie anorganică . 2019; 58 (9):6507–6516. doi: 10.1021/acs.inorgchem.9b00708. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]87.
Zhang W., Hu X., Zhou W., metoda de cromatografie lichidă Tam KY-spectrometrie de masă în tandem a arătat că celulele canceroase pulmonare au prezentat profiluri diferite de metaboliți la tratamentul cu diferiți inhibitori de piruvat dehidrogenază kinazei. Journal of Proteome Research . 2018; 17 (9):3012–3021. doi: 10.1021/acs.jproteome.8b00184. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]88.
Dubuis S., Ortmayr K., Zampieri M. Un cadru pentru profilarea la scară largă a medicamentelor metabolom leagă metabolismul coenzimei de toxicitatea dicloracetatului de medicament anti-cancer. Biologia comunicațiilor . 2018; 1 (1):p. 101. doi: 10.1038/s42003-018-0111-x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]89.
El Sayed SM, Baghdadi H., Ahmed NS, et al. Dicloracetatul este un antimetabolit care antagonizează acetatul și privează celulele canceroase de beneficiile sale: o nouă ipoteză medicală bazată pe dovezi. Ipoteze medicale . 2019; 122 :206–209. doi: 10.1016/j.mehy.2018.11.012. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]90.
Jaworski DM, Namboodiri AM, Moffett JR Acetat ca modificator metabolic și epigenetic al terapiei cancerului. Jurnalul de biochimie celulară . 2016; 117 (3):574–588. doi: 10.1002/jcb.25305. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]91.
Webb BA, Chimenti M., Jacobson MP, Barber DL Dysregulated pH: a perfect furtuna pentru progresia cancerului. Nature Reviews Cancer . 2011; 11 (9):671–677. doi: 10.1038/nrc3110. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]92.
Neri D., Supuran CT Interferența cu reglarea pH-ului în tumori ca strategie terapeutică. Nature Reviews Drug Discovery . 2011; 10 (10):767–777. doi: 10.1038/nrd3554. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]93.
Kumar A., Kant S., Singh SM Acțiunea antitumorală și chemosensibilizantă a dicloracetatului implică modularea micromediului tumoral: un rol al metabolismului reorganizat al glucozei, reglarea supraviețuirii celulare și diferențierea macrofagelor. Toxicologie și Farmacologie Aplicată . 2013; 273 (1):196–208. doi: 10.1016/j.taap.2013.09.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]94.
Albatany M., Li A., Meakin S., Bartha R. Acidificarea intracelulară indusă de dicloroacetat în glioblastom: detecție in vivo utilizând AACID-CEST RMN la 9,4 Tesla. Jurnal de Neuro-Oncologie . 2018; 136 (2):255–262. doi: 10.1007/s11060-017-2664-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]95.
Park HJ, Lyons JC, Ohtsubo T., Song CW Mediul acid provoacă apoptoza prin creșterea activității caspazei. Jurnalul Britanic al Cancerului . 1999; 80 (12):1892–1897. doi: 10.1038/sj.bjc.6690617. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]96.
Stanevičiūtė J., Juknevičienė M., Palubinskienė J., și colab. Efectul farmacologic al dicloracetatului de sodiu legat de inhibarea cotransportatorului Na-K-2Cl la șobolani. Răspuns la doză . 2018; 16 (4, articol 155932581881152) doi: 10.1177/1559325818811522. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]97.
Belkahla S., Haq Khan AU, Gitenay D., et al. Modificările metabolismului afectează expresia transportatorilor ABC prin ERK5 și în funcție de starea p53. Oncotarget . 2018; 9 (1):1114–1129. doi: 10.18632/oncotarget.23305. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]98.
Bush JA, Li G. Chimiorezistența cancerului: relația dintre P53 și transportorii multidrog. Jurnalul Internațional de Cancer . 2002; 98 (3):323–330. doi: 10.1002/ijc.10226. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]99.
Morfouace M., Lalier L., Oliver L., et al. Controlul morții și diferențierea celulelor gliomului prin interacțiunea PKM2-Oct4. Moartea și boala celulară . 2014; 5 (1):e1036–e1036. doi: 10.1038/cddis.2013.561. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]100.
Turdo A., Veschi V., Gaggianesi M., et al. Întâmpinarea provocării de a viza celulele stem canceroase. Frontiere în biologia celulară și a dezvoltării . 2019; 7 :p. 16. doi: 10.3389/fcell.2019.00016. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]101.
Zhu P., Fan Z. Celulele stem canceroase și tumorigenesis. Rapoarte de biofizică . 2018; 4 (4):178–188. doi: 10.1007/s41048-018-0062-2. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]102.
Prasad S., Ramachandran S., Gupta N., Kaushik I., Srivastava SK Cancer cells stemness: a doorstep to targeted therapy. Biochimica et Biophysica Acta – Baza moleculară a bolii . 2019:p. 165424. doi: 10.1016/j.bbadis.2019.02.019. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]103.
Yang M., Liu P., Huang P. Celulele stem canceroase, metabolismul și semnificația terapeutică. Biologie tumorală . 2016; 37 (5):5735–5742. doi: 10.1007/s13277-016-4945-x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]104.
Sancho P., Barneda D., Heeschen C. Semnele distinctive ale metabolismului celulelor stem canceroase. Jurnalul Britanic al Cancerului . 2016; 114 (12):1305–1312. doi: 10.1038/bjc.2016.152. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]105.
Sotgia F., Fiorillo M., Lisanti MP Semnele distinctive ale celulei canceroase de origine: comparații cu celulele stem canceroase „energetice” (e-CSCs) Aging . 2019; 11 (3):1065–1068. doi: 10.18632/aging.101822. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]106.
Skvortsov S., Skvortsova II, Tang DG, Dubrovska A. Concise review: prostată cancer stem cells: current understanding. Celule stem . 2018; 36 (10):1457–1474. doi: 10.1002/stem.2859. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]107.
Bordel S. Modelarea metabolismului bazată pe constrângeri permite găsirea semnelor distinctive ale cancerului metabolic și identificarea ferestrelor terapeutice personalizate. Oncotarget . 2018; 9 (28):19716–19729. doi: 10.18632/oncotarget.24805. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]108.
Wang YY, Chen J., Liu XM, Zhao R., Zhe H. Reprogramarea metabolică mediată de Nrf2 în cancer. Medicina oxidativa si longevitatea celulara . 2018; 2018 :7. doi: 10.1155/2018/9304091. 9304091 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]109.
Celule de carcinom embrionar McBurney MW P19. Jurnalul Internațional de Biologie a Dezvoltării . 1993; 37 (1):135–140. [ PubMed ] [ Google Scholar ]110.
Loureiro R., Magalhães-Novais S., Mesquita KA, et al. Efectele antiproliferative ale melatoninei necesită o funcție mitocondrială activă în celulele carcinomului embrionar. Oncotarget . 2015; 6 (19):17081–17096. doi: 10.18632/oncotarget.4012. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]111.
Rodrigues AS, Correia M., Gomes A., et al. Dicloracetat, complexul de piruvat dehidrogenază și modularea pluripotenței mESC. PLoS One . 2015; 10 (7, articol e0131663) doi: 10.1371/journal.pone.0131663. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]112.
Vega-Naredo I., Loureiro R., Mesquita KA, et al. Metabolismul mitocondrial direcționează stemness și diferențierea în celulele stem de carcinom embrionar P19. Moartea celulară și diferențierea . 2014; 21 (10):1560–1574. doi: 10.1038/cdd.2014.66. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]113.
Singh SK, Hawkins C., Clarke ID, et al. Identificarea celulelor inițiatoare de tumori cerebrale umane. Natura . 2004; 432 (7015):396–401. doi: 10.1038/nature03128. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]114.
Morfouace M., Lalier L., Bahut M., et al. Comparația dintre sferoizii formați din celulele stem de gliom de șobolan și celulele stem neuronale relevă diferențe în metabolismul glucozei și aplicații terapeutice promițătoare. Jurnalul de chimie biologică . 2012; 287 (40):33664–33674. doi: 10.1074/jbc.M111.320028. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]116.
Kucerova L., Demkova L., Skolekova S., Bohovic R., Matuskova M. Inhibitorul tirozin kinazei SU11274 a crescut tumorigenitatea și îmbogățit pentru celulele inițiatoare de melanom prin modulare bioenergetică. BMC Cancer . 2016; 16 (1):p. 308. doi: 10.1186/s12885-016-2341-y. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]117.
Zhao Z., Zhang K., Wang Z., și colab. O revizuire cuprinzătoare a resurselor de date omice disponibile și a profilării moleculare pentru studiile de precizie pe gliom. Rapoarte biomedicale . 2019; 10 (1):3–9. doi: 10.3892/br.2018.1168. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Articole din
Medicina oxidativă și Longevitate celulară sunt furnizate aici prin amabilitatea
Capacitatea 2-deoxi – d -glucozei (2-DG) de a interfera cu metabolismul d -glucozei demonstrează că lipsa de nutrienți și energie este un instrument eficient pentru a suprima creșterea și supraviețuirea celulelor canceroase. Acționând ca un imitator al d -glucozei, 2-DG inhibă glicoliza datorită formării și acumulării intracelulare de 2-deoxi- d -glucoză-6-fosfat (2-DG6P), inhibând funcția hexokinazei și glucozo-6-fosfat izomerazei, și inducerea morții celulare. Pe lângă inhibarea glicolizei, alte procese moleculare sunt, de asemenea, afectate de 2-DG. În această revizuire sunt discutate încercările de îmbunătățire a proprietăților asemănătoare medicamentelor 2-DG, rolul său ca potențial adjuvant pentru alte chimioterapice și noi analogi 2-DG ca noi agenți anti-cancer promițători.
Celulele canceroase adoptă strategii diferite care le permit să prolifereze și să invadeze alte țesuturi, inclusiv evitarea apoptozei, lipsa sensibilității la inhibitorii de creștere, independența față de semnalele de creștere, potențial nelimitat de replicare, angiogeneză, evadare imună, instabilitate genetică, inducerea inflamației cronice și, în final, modificări ale metabolismului celular [ 1 , 2 ]. Laureatul Premiului Nobel Otto Warburg a arătat că celulele canceroase utilizează preferabil glicoliza, chiar și în prezența oxigenului, un proces numit glicoliză aerobă sau efectul Warburg [3 ] . În plus, regiunile slab vascularizate din tumorile solide sunt în mod inerent hipoxice, favorizând și mai mult glicoliza ca cale preferențială a producției de ATP de către celulele canceroase [ 4 ].]. Având în vedere că majoritatea celulelor maligne utilizează preferenţial glicoliza, există o oportunitate de a exploata acest călcâi Ahile pentru a elimina selectiv celulele canceroase, lăsând celulele netransformate neafectate. Deși potențialul de diagnostic al acestei strategii a fost explorat pe scară largă, nu au fost realizate aplicații terapeutice până în prezent.
1.1. Metabolismul glucozei
Glucoza este cea mai comună sursă de energie celulară și un substrat pentru multe procese biochimice. De obicei, este produs din carbohidrați din dietă ingerați, dar poate fi creat și în organism folosind gluconeogeneza [ 5 ]. Natura hidrofilă a glucozei necesită proteine transportoare de glucoză specifice (GLUT) pentru a facilita absorbția celulară [ 6 ]. Utilizarea mai mare a glucozei de către celulele tumorale necesită supraexprimarea transportatorilor GLUT pentru a crește absorbția de glucoză de peste 20-30 de ori în comparație cu celulele normale [ 7 , 8 ].
Odată în interiorul celulei, glucoza intră într-un ciclu de modificări pentru a elibera energie sub formă de ATP. Celulele normale cu acces la oxigen utilizează glicoliza pentru a metaboliza glucoza în două molecule de piruvat și formează două molecule de ATP. Piruvatul este oxidat în continuare în mitocondrii la acetil-CoA prin complexul de piruvat dehidrogenază. Acetil-CoA intră apoi în ciclul Krebs, în care este oxidat în 2 molecule de CO 2 . Electronii derivați din acest proces sunt utilizați pentru a crea trei molecule de NADH și o moleculă de FADH 2 . Aceste molecule purtătoare de electroni sunt reoxidate prin sistemele oxidoreductoare ale lanțului respirator, care conduce la formarea ATP din ADP și fosfat anorganic (P i ) [ 9]]. Ca rezultat al fosforilării oxidative, 30 de molecule de ATP sunt generate dintr-o moleculă de glucoză față de o rețea de 2 din glicoliză [ 9 , 10 ]. Oxigenul este extrem de important pentru acest proces ca acceptor final de electroni, permițând oxidarea completă a glucozei. În cazul unor concentrații insuficiente de oxigen, de exemplu în mușchiul scheletic în perioadele de efort intens, celulele revin la glicoliză, o cale metabolică străveche evoluată înainte de acumularea semnificativă a oxigenului atmosferic. Piruvatul, produsul final al glicolizei, este redus la lactat prin fermentarea acidului lactic, ciclând NADH înapoi la NAD + [ 11 ]. Comparația căilor metabolice ale glucozei este prezentată înfigura 1.
Reprezentare schematică a căilor metabolice ale glucozei: fosforilare oxidativă, glicoliză anaerobă și glicoliză aerobă (transportatori de glucoză, GLUT).
1.2. Glicoliza aerobă în celulele canceroase
Creșterea rapidă a tumorii și proprietățile fizice ale tumorilor solide depășesc rapid capacitatea de difuzie a oxigenului. Pentru a depăși acest lucru, tumorile induc formarea de noi vase de sânge prin angiogeneză. Această neovasculatură tumorală nesigură și instabilă are ca rezultat niveluri variabile și imprevizibile de hipoxie și acidoză lactică ulterioară. Pentru a se adapta la astfel de condiții, celulele canceroase au dezvoltat capacitatea de a reveni la metabolismul anaerob ca sursă principală de generare de ATP [ 12 ]. Se postulează că glicoliza aerobă este avantajoasă pentru creșterea tumorii, crescând biomasa celulară, generând glucoză-6-fosfat pentru calea pentozei fosfatului și furnizând precursori pentru sinteza acizilor grași, aminoacizilor și acizilor nucleici [10] .], care poate explica predominanța glicolizei ca cale principală pentru metabolismul glucozei, chiar și în prezența oxigenului.
Ca răspuns la condițiile hipoxice, celulele tumorale reprogramează protooncogene (de exemplu, oncogena mielocitomatozei celulare (c-Myc)), modifică căile de semnalizare (de exemplu, fosfoinozitid 3-kinaza (PI3K/Akt) și activează factori de transcripție specifici (de exemplu, hipoxie-inductibilă). factor 1 alfa, HIF-1α) [ 10 ].Transcripția HIF-1α joacă un rol cheie în reprogramarea metabolismului celulelor canceroase [ 13 ].Activat în mod normal în perioadele de foame, HIF1α reglează transcripția (genelor care codifică) transportatorilor de glucoză și glicolitice. enzime, mărește respirația mitocondrială prin creșterea expresiei piruvat dehidrogenazei kinazei 1 și induce autofagia mitocondrială [ 14 , 15]]. Mai mult, HIF-1α reglează echilibrul dintre consumul de oxigen și producția de ATP și specii reactive de oxigen toxice (ROS) [ 16 ]. Reprogramarea metabolismului oxidativ la glicoliză aerobă este o strategie majoră care contribuie la supraviețuirea și proliferarea celulelor canceroase în condiții hipoxice [ 17 ].
Atât în glicoliza aerobă, cât și în cea anaerobă, molecula de glucoză intră în celulă prin intermediul transportatorilor de glucoză GLUT, este fosforilată de hexokinază la glucoză 6-fosfat și apoi este fie metabolizată de glucoză-6-fosfat dehidrogenază în calea pentozei fosfatului (PPP), fie este este convertită în fructoză-6-P (F-6-P) prin fosfoglucoză-izomerază (PGI) [ 18 ]. În etapa următoare, fosfofructokinaza (PFK) catalizează F-6-P la fructoză-1,6-bifosfat (F-1 6-BP). Această fosforilare este dependentă de ATP și ireversibilă și este inhibată alosteric de excesul de ATP, făcându-l un regulator major al glicolizei. F-1 6-BP este transformat fie în gliceraldehidă-3-P, fie în dihidroxiacetonă fosfat, care este utilizat ulterior în biosinteza fosfolipidelor și triaciloglicerolului [ 19] .]. Pe măsură ce glicoliza avansează, fosfofenol piruvatul (PEP) este catalizat la piruvat de către piruvat kinaza (PK) [ 19 , 20 ]. La oameni și la alte mamifere, există patru izoenzime ale PK: izoenzima musculară piruvat kinaza M1/M2 (PKM1/PKM2), PK de celule roșii din sânge (PKR) și PK de tip hepatic (PKL), care diferă în structura lor primară. , proprietăți cinetice și expresie specifică țesutului [ 21 ]. Izoforma PKM2 este considerată un „prototip”, deoarece apare în țesuturile fetale și în celulele stem, dar este observată și în celulele în proliferare, inclusiv în celulele canceroase. [ 22]. În celulele normale, PKL servește și ca o enzimă reglatoare în gluconeogeneză, o cale metabolică în ficat care transformă piruvatul, lactatul și alte substanțe în glucoză în perioadele de foame. Când PK este inactivată prin fosforilare (care are loc în timpul înfometării celulelor datorită acțiunii glucagonului), PEP nu poate fi convertit în piruvat, ci este în schimb convertit în glucoză prin gluconeogeneză și distribuit în țesuturi în stare de inaniție [22 ] . Activitatea ridicată a PKM2 a fost, de asemenea, observată în celulele tumorale, permițând procesarea glucozei cu un randament ridicat, stimulând creșterea rapidă a tumorii [ 23 ]. În sfârșit, în condiții anaerobe în celule normale și în prezența O2în celulele canceroase, lactatul este generat din piruvat de lactat dehidrogenază (LDH), care oxidează concomitent NADH la NAD+, permițând continuarea glicolizei [ 23 ]. Reprezentarea schematică a glicolizei aerobe, cum se găsește în celulele canceroase, este prezentată înFigura 2.
Ilustrarea schematică a glicolizei aerobe în celulele canceroase (GLUT-transportatori de glucoză; MCT-transportatori de monocarboxilați; PPP – calea fosfatului de pentoză; PEP – piruvat fosfofenol; PKM2 – izoenzima piruvat kinazei M2). Piruvatul este transferat de preferință la lactat, ceea ce duce la creșterea producției de lactat. Metabolismul oxidativ persistă într-un ritm scăzut, dar este decuplat de glicoliza crescută.
Deși nu toate tipurile de cancer prezintă o dependență mare de metabolismul anerob al glucozei [ 24 ], adenocarcinomul ductal pancreatic (PDAC) și glioblastomul multiform (GBM) – două dintre cele mai agresive și letale tipuri de tumori – sunt complet dependente de glicoliză [ 25 , 26 ] .
În ultimele decenii, eforturile de cercetare s-au concentrat pe vizarea metabolismului celulelor canceroase. Metabolismul tumoral al glucozei este o țintă deosebit de promițătoare, deoarece diferă puternic de metabolismul glucozei din celulele normale [ 27 ].
Compușii arseniați, 2-deoxi – d -glucoza (2-DG) și 3-bromopiruvat (3-BrPA) sunt cunoscuți că elimină generarea de ATP [ 28 , 29 , 30 ]. Compușii pentavalenți de arsenic nu inhibă în mod direct glicoliza, dar, datorită asemănării lor cu fosfatul anorganic, perturbă producția de ATP provocând arsenoliză în reacția gliceraldehidă-3-fosfat dehidrogenază, blocând generarea de 1,3-bisfosfoglicerat [29 ] . Utilizarea lor este însă limitată, datorită toxicității lor semnificative. Pe de altă parte, s-a demonstrat că 3-BrPA și 2-DG inhibă hexokinaza II (HKII), care catalizează etapa metabolică inițială în conversia glucozei și suprimă eficient glicoliza și, prin urmare, ar putea fi agenți anticancer promițători [30] ., 31 , 32 ]. Cu toate acestea, Kunjithapatham și colab. [ 33 ] a arătat că 3-BrPa nu traversează bariera hemato-encefalică (BBB), ceea ce nu este un obstacol pentru 2-DG, prin urmare 2-DG, dar nu 3-BrPa a apărut ca un candidat pentru medicamentele pentru tumori cerebrale.
2-DG este un analog de glucoză sintetic în care gruparea 2-hidroxil este înlocuită cu hidrogen (Figura 3).
Structura moleculară a d -glucozei și 2-DG. Este indicată poziția grupării hidroxil în 2-DG.
Similar cu d -glucoza, 2-DG este transportat prin BBB și preluat rapid în celule, în principal de către transportorii de glucoză (difuzie facilitată), în special GLUT1 și GLUT4, deși transportul activ prin transportorii SGLT apare și [34 , 35 ] . Odată în interiorul celulelor, 2-DG este fosforilat la 2-deoxi- d -glucoză-6-fosfat (2-DG-6-P), un compus încărcat care este prins în interiorul celulei. Cu toate acestea, deoarece îi lipsește grupul 2-OH, este incapabil să sufere izomerizarea la fructoză-6-P, ceea ce duce la acumularea intracelulară a 2-DG-6-P și la inhibarea glicolizei și a metabolismului glucozei. Deoarece 2-DG este relativ netoxic și disponibil pe cale orală, este un instrument atractiv pentru potențiala terapie anticancer [ 36] .]. Potențialul său de diagnostic a fost explorat pe scară largă, dar aplicațiile terapeutice nu au fost încă realizate. Se pare că aplicația sa cea mai promițătoare poate fi ca agent sinergic în combinație cu terapiile citotoxice.
Datorită efectului Warburg, celulele canceroase consumă mai multă glucoză decât majoritatea celulelor normale, conducând la dezvoltarea analogilor radioizotopi 2-DG ca sonde pentru a detecta celulele transformate. În zilele noastre, tomografia cu emisie de pozitroni (PET), bazată pe acumularea unui analog de glucoză marcat radioactiv (de obicei 18 F-DG) în celulele tumorale, ca urmare a absorbției crescute a glucozei și a dependenței lor de glicoliză [ 37 ], este utilizată în mod obișnuit pentru detectarea cancerului. , stadializare, monitorizarea răspunsului la tratament și detectarea recurenței în mai multe tipuri de tumori. Mai mult decât atât, datorită capacității 2-DG de a pătrunde liber în BBB, a fost propus pentru utilizare în diagnosticarea tumorilor cerebrale [ 38 ]. Utilizarea 2-DG în imagistica PET a fost inițiată în 1969 de Louis Sokoloff, care a început cercetările cu [14 C]DG, pentru a măsura utilizarea glucozei cerebrale deoarece s-a acumulat în creier [ 39 ]. Mai mult, Sokoloff și colegii săi au sintetizat 2-[ 18 F]fluor-2-deoxid – d -glucoză ( 18 F-DG sau FDG), unul dintre cei mai folosiți radiotrasori astăzi [ 40 ]. Datorită similitudinii electronice mai mari a fluorului cu o grupare hidroxil (față de atomul de hidrogen din 2-DG), 18 F-DG amintește mai mult de glucoză [ 41 ]. Scanarea PET după injectarea intravenoasă a 18 F-DG ilustrează absorbția și distribuția radiofarmaceuticului, reflectând absorbția și metabolismul glucozei în întregul organism [ 42 ]. 18F-DG este convertit în 18 F-DG-6-fosfat și se acumulează în tumori sau organe care metabolizează sau excretă intens glucoza, cum ar fi creierul, inima, rinichii, ureterele și vezica urinară [43 ] . repetitiv
4. Activitatea biologică a 2-DG în celulele canceroase
În loc să acționeze pur și simplu ca un obstacol în glicoliză, 2-DG interacționează cu mai multe căi celulare și are o serie de efecte biologice, care sunt explorate mai jos.
4.1. Inhibarea glicolizei
Pentru transportul în celulă, 2-DG concurează cu glucoza și poate inhiba competitiv transportul glucozei. Deficiența de oxigen, mai frecventă în mediul intratumoral, crește expresia transportatorilor de glucoză și a enzimelor glicolitice, ceea ce crește absorbția 2-DG în celulele canceroase în comparație cu celulele normale într-un mediu aerob [31 , 44 , 45 ] . După intrarea în celulă, 2-DG este fosforilat de hexokinaza II la 2-deoxi- d -glucoză-6-fosfat (2-DG-6-P), dar, spre deosebire de glucoză, 2-DG-6-P nu poate fi metabolizat în continuare. prin fosfoglucoză izomerază (PGI) la un inel cu 5 atomi de carbon [ 46]. Acest lucru duce la acumularea de 2-DG-6-P în interiorul celulei, inhibarea alosterică și competitivă a hexokinazei, epuizarea izomerazei de ATP, oprirea ciclului celular și inhibarea creșterii celulare și, în cele din urmă, moartea celulei. Prin urmare, cu cât este mai mare cantitatea de 2-DG-6-P acumulată, cu atât este mai mare efectul asupra glicolizei [ 47 ]. Inhibarea glicolizei este mai eficientă în condiții de hipoxie, deoarece în normoxie, celulele canceroase pot continua să producă ATP folosind surse alternative, cum ar fi acizii grași sau aminoacizii [47 ] . Comparația schematică a metabolismului glucozei și 2-DG în celulele canceroase și efectele celulare ale 2-DG sunt ilustrate înFigura 4.
Schema generală a metabolismului 2-DG și a glucozei în celulele canceroase (GLUT-transportatori de glucoză; MCT-transportatori de monocarboxilați; ER-reticul endoplasmatic; MT-mitocondrie; TCA-ciclul acidului tricarboxcilic; OXPHOS-fosforilarea oxidativă; PMM-fosfomannosemază).
4.2. Inducerea autofagiei
Principala consecință a inhibării glicolizei este deficitul de ATP, alterarea raportului ATP/AMP și activarea protein kinazei activate de AMP (AMPK) [ 48 ]. AMPK activ fosforilează direct proteinele TSC1 în complexul mTOR kinazei (ținta mamiferelor rapamicin kinazei, mTORC), conducând la inducerea autofagiei [ 49 ]. Autofagia este un mecanism degenerativ prezent în fiecare celulă vie [ 50 ]. În general, autofagia (denumită aici macroautofagie) este un proces de sechestrare a entităților intracelulare din veziculele cu membrană dublă, numite autofagozomi, și livrarea lor la lizozomi pentru degradare [51] .]. În celulele canceroase, autofagia are un rol dublu în dezvoltarea și supraviețuirea tumorii. Autofagia îmbunătățește creșterea tumorii în faza timpurie de creștere [ 52 ] și, în tumorile avansate, crește supraviețuirea celulelor canceroase și promovează metastaza [ 53 ].
Activarea AMPK poate induce, de asemenea, expresia p53, o proteină supresoare tumorală [ 54 ]. P53 activ oprește ciclul celular la punctul de control G1, permițând repararea daunelor celulare sau țintindu-l pentru distrugere prin apoptoză prin familia de proteine Bcl-2 [ 55 ]. În plus, p53 promovează procesele legate de fosforilarea oxidativă prin activarea citocromului c oxidazei, reducerea expresiei proteinelor GLUT sau stimularea proteinei glicolizei și regulatorului apoptozei (TIGAR) inductibile de TP53, care inhibă activitatea fosfofructokinazei (PFK) [23 ] .
Produșii de degradare ai încărcăturii autofagozomale, care includ zaharuri, nucleozide sau nucleotide, aminoacizi și acizi grași, pot fi transportați înapoi în citoplasmă, probabil pentru a reintra în metabolismul celular. Cu toate acestea, fluxul autofagic susținut poate duce la auto-degradarea excesivă a componentelor celulare esențiale pentru supraviețuire (cum ar fi mitocondriile), declanșând moartea celulară [ 56 ]. Indiferent de activarea mTOR, autofagia poate fi o consecință a inducerii stresului reticulului endoplasmatic (ER) ca răspuns la privarea de glucoză și scăderea nivelului de ATP [ 47 , 57 ]. Mai mult, Shutt et al. [ 58] a demonstrat că deprivarea de glucoză mediată de 2-DG este, de asemenea, capabilă să stimuleze producția de specii reactive de oxigen (ROS) și procesul de autofagie, care ar putea fi blocat prin reglarea în creștere a potențialului antioxidant celular folosind un antioxidant tiol, N-acetil- l – cisteină . sau catalaza. Căile moleculare ale inducției autofagiei prin 2-DG sunt rezumate înFigura 5.
Calea autofagiei indusă de 2-DG (Unc51 like autophagy activating kinaza 1 (ULK1/2)-UNC-51-like kinaza ½ (serină/treonin kinază omoloagă drojdiei Atg1); REDD1 – reglată în dezvoltare și răspunsul la deteriorarea ADN-ului 1; GDPH – glicerol-3-fosfat dehidrogenază; Rheb – omologul Ras îmbogățit în creier; LKB1 – kinaza hepatică B1). Principala consecință a inhibării glicolizei este deficitul de ATP, care perturbă raportul ATP/AMP. Ca rezultat, protein kinaza activată de AMP (AMPK) este activată. AMPK activ fosforilează direct proteinele sclerozei tuberoase (TSC1) în complexul kinazei țintă a rapamicinei (mTOR) de la mamifere, ducând la inducerea autofagiei. Pe de altă parte, deprivarea de glucoză mediată de 2-DG stimulează producția de specii reactive de oxigen (ROS) în mitocondrii, ducând, de asemenea, la activarea AMPK și la stimularea autofagiei.
4.3. Inducerea apoptozei
Autofagia prelungită și autodegradarea extinsă duc în cele din urmă la moartea celulelor apoptotice [ 59 ]. Se pare că inducerea puternică a apoptozei 2-DG este transmisă prin diferite căi (autofagie, extrinsecă și intrinsecă), în funcție de tipul de celulă. Munoz-Pinedo și colab. [ 60 ] au raportat că epuizarea ATP sensibilizează celulele la apoptoza extrinsecă dependentă de receptorul de moarte a superfamiliei TNF. Zhang şi colab. [ 44 ] a constatat că tratamentul cu 2-DG reglează în mod semnificativ proteina inhibitoare de tip FLICE celular antiapoptotic (cFLIP) și expresia proteinei protein kinazei care interacționează cu receptorul (RIP), ceea ce duce la creșterea morții celulare induse de ligand indus de apoptoză (TRAIL) legată de TNF. În mod similar, Xu și colab. [ 61] a descoperit că 2-DG poate sensibiliza celulele la apoptoza indusă de TRAIL, cel puțin parțial prin suprimarea proceselor de autofagie citoprotectoare mediate de kinaza N-terminală c-Jun (JNK). Mai mult, mai multe rapoarte au demonstrat capacitatea 2-DG de a crește generarea de ROS, ducând la moartea celulelor [ 58 , 62 , 63 ]. În plus, s-a demonstrat că 2-DG blochează șuntul de pentoză fosfat [ 41 ]. Nivelurile scăzute de NADPH se corelează cu nivelurile reduse de glutation, unul dintre principalii antioxidanți celulari. Valera și colab. a observat, de asemenea, că în celulele canceroase ale vezicii urinare, tratamentul cu 2-DG modulează raportul proteinei Bcl-2/Bax, conducând inducerea apoptozei [ 64 ].
4.4. N-glicozilarea proteinei
N -glicanii sunt componente majore ale multor glicoproteine secretate sau legate de membrană implicate într-un număr de funcții importante, inclusiv stabilizarea proteinelor, plierea, interacțiunile intracelulare și transmiterea semnalului. Ele sunt, de asemenea, implicate în medierea interacțiunilor celulă-celulă și celulă-matricea extracelulară și a aderenței celulare [ 65 ]. Toți glicanii eucariotici N -legați se bazează pe pentazaharida de bază comună, Man3GlcNAc2 , cuprinzând trei molecule d -manoză (Man) și două p- d – N -acetilglucozamină (GlcNAc). Printr-un proces cotranslațional, glicanul glucoză 3 -manoză 9 -N-acetilglucozamina 2 (G 3 Man 9 GlcNAc 2 ) este transferată dintr-o oligozaharidă legată de lipide (LLO), G 3 Man 9 GlcNAc 2 -PP-dolichol, la motive Asn-X-Ser/Thr și procesată de diferite glicoziltransferaze, dând se ridică la cele trei tipuri principale de glicani: N -glicani cu conținut ridicat de manoză, hibrizi și complexi [ 66 , 67 ]. Perturbarea sintezei LLO are ca rezultat glicozilare aberantă legată de N și interferează cu plierea dependentă de glican și procesele de control al calității ER [ 68 ]. d -manoza este strâns legată de d-glucoza, diferind doar prin stereochimia la pozitia C-2. Orientarea opusă a grupărilor hidroxil la C-2 face ca aceste zaharuri să fie epimeri C-2. Structurile chimice ale d -glucozei și d -manozei sunt prezentate înFigura 6.
Structuri moleculare ale d -glucozei și d -manozei.
Din punct de vedere istoric, 2-DG a fost preparat din d -glucoză prin eliminarea grupării hidroxil la C-2. Cu toate acestea, eliminarea grupării hidroxil la C-2 din molecula d -manoză duce la același compus 2-DG. Astfel, 2-DG poate interfera în metabolismul atât a d -glucozei, cât și a d -manozei, inclusiv inhibarea glicolizei, perturbând căile metabolice legate de manoză și concurând cu d -manoza în N -glicozilarea proteinei [ 47 , 68 , 69 , 70 ]. , 71 ]. Khaitan și colab. a postulat [ 72 ] că eficacitatea glicolizei sau N-inhibarea glicozilării depinde de concentrația de oxigen [ 72 ]. În condiții hipoxice, 2-DG acționează de preferință ca un inhibitor al glicolizei, în timp ce în prezența oxigenului, tinde să întrerupă glicozilarea proteinelor, ducând la stresul ER [68 ] . În conformitate cu aceasta este o observație a lui Xi și colab. [ 41 ] care a arătat că 2-DG induce autofagia, crește stresul ER și scade nivelurile de ATP, în timp ce adăugarea de manoză exogenă previne activarea autofagiei și stresul ER, dar nu influențează nivelurile de ATP.
5. Studii preclinice și clinice ale 2-DG în terapia anticancer
Datorită capacității sale de a inhiba glicoliza și sinteza ATP, de a perturba N -glicozilarea proteinelor, de a scădea metabolismul energetic și de nivelul NADPH și de a interfera cu metabolismul tiolului celular, generând stres oxidativ, 2-DG pare a fi un agent citotoxic eficient. Foarte important, toate aceste efecte sunt observate în cea mai mare parte în celulele canceroase, fără un efect semnificativ asupra viabilității celulelor normale [ 73 ]. Mai mult, capacitatea unică de a afecta celulele canceroase în condiții hipoxice, care limitează adesea agenții citotoxici tradiționali, a făcut din 2-DG un candidat promițător nu numai pentru monoterapie, ci și ca componentă a terapiei combinate cu alte medicamente disponibile comercial, compuși bioactivi, si radioterapie.
5.1. 2-DG și chimioterapice citotoxice
2-DG a fost explorat/testat ca agent adjuvant pentru diferite grupuri de medicamente chimioterapeutice utilizate clinic în sân, prostată, ovarian, plămân, gliom și alte tipuri de cancer.
În această testare, s-a demonstrat că 2-DG sensibilizează celulele canceroase la medicamentele citotoxice la care sunt rezistente atunci când sunt utilizate singure [ 64 ]. Valera și colab. [ 64 ] a constatat că o concentrație netoxică de 5 mM 2-DG sensibilizează celulele canceroase ale vezicii urinare la doxorubicină, cisplatină și gemcitabină, dar nu mitomicina C sau 5′ fluorouracil (5-FU). Cu toate acestea, într-un model de tumoră pancreatică, 2-DG a fost capabil să sensibilizeze celulele la 5-FU, indicând un efect specific celulei [ 73 ].
Potrivit lui Maher et al. [ 74 ], activitatea 2-DG ar putea fi limitată în tumorile puternic glicolitice, cum ar fi cancerul pancreatic, datorită activității transcripționale ridicate a factorului 1α inductibil de hipoxie (HIF-1α), ducând la cantități crescute de enzime glicolitice (în principal HK) , transportând cantități mari de glucoză în celulă. Astfel, aceste celule canceroase extrem de hipoxice și/sau glicolitice necesită concentrații mai mari de 2-DG pentru a concura cu glucoza și pentru a bloca eficient glicoliza [ 74 ]. În astfel de cazuri, terapia combinată cu inhibitori HIF-1α, cum ar fi WP1066, ar putea restabili sensibilitatea celulelor la inhibarea glicolizei 2-DG [ 75 ].
În general, este plauzibil ca 2-DG să fie considerat un potențial agent adjuvant care are un efect de chemosensibilizare selectiv, specific celulei, îmbunătățind eficacitatea chimioterapicelor standard. Este important să subliniem din nou siguranța 2-DG. Diverse studii clinice și animale demonstrează că 2-DG este sigur și relativ netoxic la animale și la oameni [ 76 ]. Cele mai frecvente evenimente adverse după o doză de 63 mg/kg de 2-DG nu au pus viața în pericol și au inclus oboseală, transpirație, amețeli și greață, mimând simptomele hipoglicemiei [77 ] . Studiile de cercetare disponibile privind 2-DG în terapia combinată în studiile preclinice și clinice sunt rezumate întabelul 1.
tabelul 1
Studii preclinice și clinice ale terapiei combinate anticanceroase cu 2-DG.
Expunerea la radiații ionizante (IR) are ca rezultat deteriorarea celulelor prin producerea de specii reactive de oxigen, precum și deteriorarea directă a acizilor nucleici și proteinelor (oxidare și ruperea legăturilor) [78 ] . În ciuda îmbunătățirii semnificative a tehnicilor terapeutice, rămân tumori cu rezistență intrinsecă la radiații. Este bine cunoscut faptul că unul dintre mecanismele majore de radiorezistență este mediul celular hipoxic și glicoliza îmbunătățită [ 77 , 79 ]. Lipsa oxigenului duce la scăderea producției de specii reactive de oxigen și, în consecință, la reducerea daunelor ADN-ului cu radioterapie [ 80 ]. S-a propus că expunerea la agenți care sporesc stresul oxidativ poate sensibiliza celulele la efectele citotoxice ale IR.
În plus, s-a demonstrat că 2-DG inhibă repararea ADN-ului în celulele puternic glicolitice, cum ar fi mutanții de drojdie cu deficit respirator [ 81 ]. Acest lucru i-a determinat pe cercetători să evalueze potențialul 2-DG de a îmbunătăți eficacitatea radioterapiei. Mai multe studii au demonstrat că 2-DG adăugat înainte sau imediat după IR îmbunătățește moartea celulară indusă de radiații prin modificarea proceselor celulare dependente de energie, cum ar fi repararea leziunilor ADN, punctele de verificare a ciclului celular și apoptoza [31 , 82 , 83 ] . Mai mult, Lin și colab. [ 78 ] a sugerat că radiosensibilizarea 2-DG rezultă din efectul său asupra metabolismului tiolului, ducând la moartea celulelor dependente de ROS, care ar putea fi prevenită de N -acetil- l .-tratamentul cu cisteină (NAC), activitatea glutamat cisteină ligază reglată în jos sau supraexprimarea enzimelor de captare a ROS (de exemplu, superoxid și peroxid de hidrogen). Efectul radiosensibilizant al adjuvantului 2-DG în radioterapie a fost demonstrat în cancerele de sân, prostată, col uterin, pulmonar și GBM (tabelul 1) [ 31 , 79 , 84 , 85 ].
În ciuda numeroaselor studii preclinice și clinice menționate mai sus, utilizarea 2-DG în tratamentul cancerului este încă limitată. Metabolismul său rapid și timpul de înjumătățire scurt (conform Hansen și colab., după perfuzia de 50 mg/kg 2-DG, timpul său de înjumătățire plasmatică a fost de numai 48 min [117]) fac din 2-DG un candidat destul de slab la medicament . Mai mult, 2-DG trebuie utilizat la concentrații relativ mari (≥5 mmol/L) pentru a concura cu glicemia [ 118 ]. Efectele adverse ale administrării 2-DG la oameni includ oboseală, transpirație, amețeli și greață, mimând simptomele hipoglicemiei [ 77 ]. Pentru a depăși problemele menționate mai sus și pentru a îmbunătăți farmacocinetica 2-DG și proprietățile sale asemănătoare medicamentelor, noi analogi ai 2-DG au fost sintetizați și potențiale promedicamente preparate și testate.
Structuri chimice ale (din stânga) 2-fluor-2-deoxi- d -glucozei (2-FG), 2-brom-2-deoxi- d -glucozei (2-BG) și 2-clor-2-deoxi – d -glucoza (2-CG).
Deoarece derivații de glucoză, cum ar fi 2-DG, concurează cu d -glucoza pentru a se lega de GLUT și hexokinaza [ 120 ], au fost efectuate studii suplimentare pentru a determina efectul halogenului substituit asupra activității. Lampidis et al. [ 119] utilizat în andocarea ligandului silico și minimizarea energiei pentru complexele proteină-ligand pentru a examina interacțiunile moleculare și energiile de legare dintre hexokinaza I (HKI) într-o serie de analogi halogenați ai 2-DG și corelate cu citotoxicitatea în celulele canceroase. Se pare că există o corelație negativă între dimensiunea substituentului halogen în poziția C-2 și activitatea medicamentului. Pe măsură ce dimensiunea halogenului crește (2-FG > 2-CG > 2-BG), capacitatea analogului de glucoză halogenată de a lega locul activ HKI este redusă, ceea ce duce la scăderea producției de intermediari 6-O-fosforilați esențiali pentru inhibarea glicolizei . , a scăzut inhibarea creșterii și a scăzut citotoxicitatea.
6.2. Compuși fluoro-hexoză
Dintre analogii halogenați ai 2-DG, 2-FG este cel mai apropiat ca structură de glucoză datorită asemănării conformaționale și energetice a fluorului cu gruparea hidroxil din glucoză în comparație cu alți halogeni și hidrogen. Datele de modelare moleculară indică faptul că 2-FG-6P poate fi comparabil cu G-6P în inhibarea hexokinazei alosterice. Deoarece 2-FG este un substrat mai eficient pentru HKII decât 2-DG, absorbția sa celulară duce la o acumulare mai mare a produsului de reacție, care inhibă mai eficient glicoliza. Tratamentul cu 2-FG determină o inhibare de două până la trei ori mai mare a glicolizei în celulele hipoxice decât 2-DG. În condiții normoxice, 2-FG a prezentat activitate mică sau chiar deloc [ 68 ]. Pe baza asemănării structurale a d -glucozei și d-manoza și dimensiunea mică a atomilor de fluor s-a postulat că 2-fluoro- d -manoza (2-FM) (Figura 8) poate avea, de asemenea, activitate comparabilă împotriva celulelor tumorale.
S-a confirmat că 2-FM, în mod similar cu 2-DG, concurează cu manoza pentru glicozilarea proteinei N -legate [ 121 , 122 , 123 ]. Cu toate acestea, 2-DG concurează cu manoza și se încorporează în oligozaharidele legate de lipide (LLO), în timp ce 2-FM nu. Astfel, 2-FM este un inhibitor mai puțin puternic al glicozilării proteinelor decât 2-DG [ 68 ]. Conform studiilor de toxicitate in vitro în liniile celulare de cancer de sân 1420 și SKBR3, potențialul de a inhiba sinteza glicoproteinei de către analogii 2-DG este în următoarea ordine: 2-DG > 2-FM > 2-FG [68 , 122 ] . Testele comparative ale tratamentului cu 2-FM în normoxie și hipoxie în celulele U87 GBM au arătat capacitatea de a induce moartea celulelor autofagice în condiții de normoxie.123 ]. Microscopia electronică cu transmisie a relevat prezența autofagozomilor ca răspuns la acțiunea 2-FM de 5 mM în celulele U87 [ 123 ]. Astfel, 2-FM și 2-DG, dar nu 2-FG, sunt toxice pentru liniile de celule tumorale selectate care cresc în condiții normoxice din cauza interferenței cu glicozilare. Compușii menționați mai sus s-au dovedit a fi eficienți împotriva liniilor celulare cu celule non-mici (NSCLC), sânului (SKBR3), osteosarcomului și gliomului, chiar și în condiții normoxice. În mod intrigant, liniile celulare derivate din țesuturi înrudite – adică netransformate – s-au dovedit a fi rezistente la acești compuși în prezența oxigenului, ceea ce indică faptul că toxicitatea analogilor manozei poate să nu fie specifică tipului de țesut [68 ] .
6.3. Acetații de 2-deoxi monozaharide ca promedicamente
Un nou grup foarte promițător de compuși, analogii de acetil 2-DG, au fost dezvoltate în laboratorul Dr. Waldemar Priebe. Dintre derivații testați, compusul plumb WP1122 (3,6-di-O-acetil-2-deoxi- d -glucoză) a fost selectat pentru studii ulterioare [ 124 ] (Figura 9).
Structura chimică a 3,6-di- O -acetil-2-deoxi- d -glucozei (WP1122).
WP1122 intră în celule și, important, traversează BBB prin difuzie pasivă, mai degrabă decât să se bazeze pe un transportor specific de glucoză. Este supus deacetilării de către esterazele intracelulare, iar ulterior este prins în interiorul celulei după fosforilare la grupa hidroxil C-6. 6-fosfo-2-deoxiglucoza rezultată acționează ca un inhibitor competitiv al HK, blocând fosforilarea d -glucozei și, prin urmare, inhibă calea glicolitică [ 124] .]. Capacitatea WP1122 de a viza țesutul cerebral îl face un candidat serios pentru tratamentul tumorilor cerebrale, inclusiv GBM. S-a demonstrat că, în timp ce 2-DG este metabolizat rapid, promedicamentul WP1122 eliberează 2-DG, crescându-i timpul de înjumătățire și crescând efectul terapeutic. WP1122 demonstrează o bună biodisponibilitate orală, rezultând o concentrație plasmatică de două ori mai mare de 2-DG decât cea obținută prin administrarea de 2-DG singur [ 124 ]. Experimentele in vitro confirmă că WP1122 inhibă puternic glicoliza în liniile celulare U87, așa cum este determinat de monitorizarea în timp real a ratei de acidificare extracelulară (ECAR), rezultând o activitate anticancer de 2-10 ori mai puternică în comparație cu 2-DG (concentrația inhibitorie maximă pe jumătate). (IC 50) interval de 1–10 mM) atât în condiții hipoxice, cât și în condiții normoxice [ 124 ]. Mai mult, WP1122 este bine tolerat de șoareci într-un model GBM ortotrop, chiar și cu expunere prelungită. Recent, Keith et al. [ 125 ] a demonstrat inhibarea semnificativă, în timp real, a glicolizei de către WP1122 într-un model de tumoră cerebrală ortotopică. Autorii au comparat rata de conversie a piruvatului la lactat după administrarea orală de WP1122 utilizând spectroscopie de rezonanță magnetică (MR) cu piruvat hiperpolarizat. WP1122 este în prezent licențiat la Moleculin Inc și este planificat să intre în studii clinice pentru pacienții GBM.
În ultimul deceniu, am observat progrese uimitoare în cercetarea privind 2-DG și analogii săi. Foarte important, au fost descrise majoritatea mecanismelor lor de acțiune, dintre care multe ar putea avea aplicații utile în terapia anticancer. Studiile clinice cu 2-DG au demonstrat provocările în utilizarea sa în monoterapie din cauza caracteristicilor slabe asemănătoare medicamentelor [ 124] .], conducând cercetătorii să se concentreze pe îmbunătățirea biodisponibilității și obținerea de concentrații terapeutice mai mari. Analogi noi 2-DG, cum ar fi WP1122 și alții, au reînnoit vechiul concept de inhibare a glicolizei ca strategie eficientă împotriva cancerului. Combinați cu alți agenți citotoxici puternici, noii analogi de glucoză ar putea elimina în mod sinergic celulele canceroase. Eforturile noastre viitoare sunt axate pe dezvoltarea de noi combinații de agenți anticancerigen cuplate cu noi derivați 2-DG care vizează adenocarcinomul ductal pancreatic și glioblastomul, ambele au nevoie disperată de noi abordări și opțiuni terapeutice și deosebit de potrivite pentru inhibarea glicolizei datorită lor. dependența de glicoliză aerobă.
Această lucrare a fost susținută de Centrul Național de Știință din Polonia (granturi nr. UMO-2017/25/B/NZ3/00251 și UMO-2017/24/C/NZ1/00366). Grantul nr. UMO-2017/25/NZ3/00251 este realizat cu cooperarea profesorului Waldemar Priebe, MD Anderson Cancer Center, unde au fost sintetizați noi derivați 2-DG. WP1122 a fost, de asemenea, proiectat și produs la MD Anderson Cancer Center cu sprijinul Moleculin Biotech, Inc., și a fost cu amabilitate furnizat pentru cercetare de către compania Dermin, care, pe baza licenței exclusive, efectuează studii de dezvoltare ale moleculei (Grant. No. UDA-POIG.01.04.00-10-015/11-00).
Priebe este listat ca inventator pe brevete care acoperă noi analogi ai 2-DG. El este, de asemenea, acționar al Moleculin Biotech Inc., iar cercetarea sa este susținută în parte de grantul de cercetare sponsor de la Moleculin Biotech, Inc. Fokt este listat ca inventator pe brevete care acoperă noi analogi ai 2-DG. Ceilalți autori nu declară niciun conflict de interese.
Hanahan D., Weinberg RA Semnele distinctive ale cancerului. Celulă. 2000; 100 :57–70. doi: 10.1016/S0092-8674(00)81683-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2.
Hanahan D., Weinberg RA Semnele distinctive ale cancerului: următoarea generație. Celulă. 2011; 144 :646–674. doi: 10.1016/j.cell.2011.02.013. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3.
Warburg O. Versuche an uberlebendem carcinomgewebe. Klin. Wochenschr. 1923; 2 :776–777. doi: 10.1007/BF01712130. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4.
Muz B., De la Puente P., Azab F., Azab AK Rolul hipoxiei în progresia cancerului, angiogeneza, metastazele și rezistența la terapie. hipoxie. 2015; 3 :83–92. doi: 10.2147/HP.S93413. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5.
Tirone TA, Brunicardi FC Privire de ansamblu asupra reglării glucozei. Lumea J. Surg. 2001; 25 :461–467. doi: 10.1007/s002680020338. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6.
Wood IS, Trayhurn P. Transportatori de glucoză (GLUT și SGLT): Familii extinse de proteine de transport de zahăr. Br. J. Nutr. 2003; 89 :3–9. doi: 10.1079/BJN2002763. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7.
Herling A., König M., Bulik S., Holzhütter H.-G. Caracteristicile enzimatice ale metabolismului glucozei în celulele tumorale. FEBS J. 2011; 278 :2436–2459. doi: 10.1111/j.1742-4658.2011.08174.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8.
Ganapathy V., Thangaraju M., Prasad PD Transportatori de nutrienți în cancer: relevanță pentru ipoteza Warburg și nu numai. Pharmacol. Acolo. 2009; 121 :29–40. doi: 10.1016/j.pharmthera.2008.09.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9.
Wilson DF Fosforilarea oxidativă: Reglarea și rolul în metabolismul celular și tisular. J. Physiol. 2017; 595 :7023–7038. doi: 10.1113/JP273839. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10.
Christofk HR, Vander Heiden MG, Harris MH, Ramanathan A., Gerszten RE, Wei R., Fleming MD, Schreiber SL, Cantley LC Izoforma de îmbinare M2 a piruvat kinazei este importantă pentru metabolismul cancerului și creșterea tumorii. Natură. 2008; 452 :230–233. doi: 10.1038/nature06734. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21.
Israelsen WJ, Vander Heiden MG Piruvat kinaza: Funcție, reglare și rol în cancer. Semin. Cell Dev. Biol. 2015; 43 :43–51. doi: 10.1016/j.semcdb.2015.08.004. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22.
Mazurek S. Pyruvate kinaze tip M2: Un regulator cheie al sistemului bugetar metabolic în celulele tumorale. Int. J. Biochim. Cell Biol. 2011; 43 :969–980. doi: 10.1016/j.biocel.2010.02.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23.
Zhang D., Li J., Wang F., Hu J., Wang S., Sun Y. țintirea 2-Deoxy- d -glucoză a metabolismului glucozei în celulele canceroase ca terapie potențială. Cancer Lett. 2014; 355 :176–183. doi: 10.1016/j.canlet.2014.09.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24.
Paolicchi E., Gemignani F., Krstic-Demonacos M., Dedhar S., Mutti L., Landi S. Targeting hypoxic response for cancer therapy. Oncotarget. 2016; 7 :13464. doi: 10.18632/oncotarget.7229. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25.
Blum R., Kloog Y. Dependența de metabolizare în cancerul pancreatic. Moartea celulară Dis. 2014; 5 :e1065. doi: 10.1038/cddis.2014.38. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26.
Strickland M., Stoll EA Reprogramarea metabolică în gliom. Față. Cell Dev. Biol. 2017; 5:43 . doi: 10.3389/fcell.2017.00043. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27.
Batra S., Adekola KUA, Rosen ST, Shanmugam M. Cancer metabolism as a therapeutic target. Oncologie. 2013; 27 :460–467. [ PubMed ] [ Google Scholar ]28.
Gong L., Wei Y., Yu X., Peng J., Leng X. Acidul 3-bromopiruvic, un inhibitor al hexokinazei II, este un agent antitumoral eficient asupra celulelor hepatomului: constatări in vitro și in vivo. Agenti anticancerigen Med. Chim. 2014; 14 :771–776. doi: 10.2174/1871520614666140416105309. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29.
Ralph SJ Medicamente antineoplazice pe bază de arsenic și mecanismele lor de acțiune. Întâlnit. Medicamente pe bază. 2008; 2008 :260146. doi: 10.1155/2008/260146. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30.
Chen Z., Zhang H., Lu W., Huang P. Rolul hexokinazei II asociate mitocondriilor în moartea celulelor canceroase indusă de 3-bromopiruvat. Biochim. Biophys. Acta. 2009; 1787 :553–560. doi: 10.1016/j.bbabio.2009.03.003. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31.
Aft RL, Zhang FW, Gius D. Evaluarea 2-deoxi- d -glucozei ca agent chimioterapeutic: Mecanism of cell death. Br. J. Cancer. 2002; 87 :805–812. doi: 10.1038/sj.bjc.6600547. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32.
Maher JC, Krishan A., Lampidis TJ Inhibarea mai mare a ciclului celular și citotoxicitatea induse de 2-deoxi- d -glucoză în celulele tumorale tratate în condiții hipoxice vs. aerobe. Cancer Chemother. Pharmacol. 2004; 53 :116–122. doi: 10.1007/s00280-003-0724-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33.
Kunjithapatham R., Geschwind J.-FH, Rao PP, Boronina TN, Cole RN, Ganapathy-Kanniappan S. Administrarea sistemică a 3-bromopiruvatului dezvăluie interacțiunea sa cu proteinele serice la un model de șobolan. BMC Res. Note. 2013; 6 :277. doi: 10.1186/1756-0500-6-277. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34.
Navale AM, Paranjape AN Transportatori de glucoză: roluri fiziologice și patologice. Biophys. Rev. 2016; 8 :5–9. doi: 10.1007/s12551-015-0186-2. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35.
Cura AJ, Carruthers A. Rolul proteinelor de transport monozaharide în asimilarea, distribuția, metabolismul și homeostazia carbohidraților. Compr. Physiol. 2012; 2 :863–914. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]36.
Jin T., Mehrens H., Wang P., Kim S.-G. Imagistica ponderată cu metabolismul glucozei cu RMN sensibil la schimbul chimic al 2-deoxiglucozei (2DG) în creier: Sensibilitate și surse biologice. Neuroimagine. 2016; 143 :82–90. doi: 10.1016/j.neuroimage.2016.08.040. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37.
Mees G., Dierckx R., Vangestel C., Laukens D., Damme NV, De Wiele CV Farmacologic Activation of Tumor Hypoxia: A Means to Increase Tumor 2-Deoxy-2-[F-18]Fluor- d – Absorbția de glucoză? Mol. Imagistica. 2013; 12 :49–58. [ PubMed ] [ Google Scholar ]38.
Zhou H., Luby-Phelps K., Mickey BE, Habib AA, Mason RP, Zhao D. Imagistica optică dinamică în infraroșu apropiat a captării 2-deoxiglucozei de către gliom intracranian al șoarecilor atimici. Plus unu. 2009; 4 :e8051. doi: 10.1371/journal.pone.0008051. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39.
Sokoloff L. Relația dintre funcția fiziologică și metabolismul energetic în sistemul nervos central. J. Neurochem. 1977; 29 :13–26. doi: 10.1111/j.1471-4159.1977.tb03919.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40.
Schmidt KC, Lucignani G., Sokoloff L. Fluor-18-fluorodeoxyglucose PET pentru a determina utilizarea regională a glucozei cerebrale: O reexaminare. J. Nucl. Med. 1996; 37 :394–399. [ PubMed ] [ Google Scholar ]41.
Xi H., Kurtoglu M., Lamipidis TJ Minunile 2-deoxi- d -glucozei. IUBMB J. 2014; 66 :110–121. doi: 10.1002/iub.1251. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42.
Lai M., Vassallo I., Lanz B., Poitry-Yamate C., Hamou M.-F., Cudalbu C., Gruetter R., Hegi ME Caracterizarea in vivo a metabolismului cerebral prin 1H MRS, 13C MRS și 18FDG PET dezvăluie oxidarea semnificativă a glucozei a celulelor gliomului în creștere invazivă. Int. J. Cancer. 2018; 143 :127–138. doi: 10.1002/ijc.31299. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43.
Viswanathan C., Faria S., Devine C., Patnana M., Sagebiel T., Iyer RB, Bhosale PR [ 18 F]-2-Fluoro-2-Deoxy- d- glucose-PET Assessment of Cervical Cancer. PET Clin. 2018; 13 :165–177. doi: 10.1016/j.cpet.2017.11.004. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44.
Zhang Y., Huang F., Wang J., Luo H., Wang Z. Efectul RIP și cFLIP reglat de 2-DG asupra apoptozei celulelor canceroase hepatice indusă de TRAIL. Med. Sci. Monit. 2015; 10 :3442–3448. doi: 10.12659/MSM.895034. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45.
Magier Z., Jarzyna R. Rolul transportatorilor de glucoză în reglarea metabolică umană. Postepy Biochim. 2013; 59 :70–82. [ PubMed ] [ Google Scholar ]46.
Bost F., Decoux-Poullot A.-G., Tanti JF, Clavel S. Energy disruptors: Rising stars in anticancer therapy? Oncogeneza. 2016; 5 :e188. doi: 10.1038/oncsis.2015.46. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47.
Xi H., Kurtoglu M., Liu H., Wangpaitchitr M., You M., Liu X., Savaraj N., Lampidis TJ 2-Deoxy- d -glucose activează autofagia prin stresul reticulului endoplasmatic, mai degrabă decât prin epuizarea ATP. Cancer Chemother. Pharmacol. 2011; 67 :899–910. doi: 10.1007/s00280-010-1391-0. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48.
Hardie DG, Lin SC AMP-activat protein kinaza — Nu doar un senzor de energie. F1000 Res. 2017; 6 :1724. doi: 10.12688/f1000research.11960.1. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49.
Jung CH, Ro S.-H., Cao J., Otto NM, Kim D.-H. Reglarea mTOR a autofagiei. FEBS Lett. 2010; 584 :1287–1295. doi: 10.1016/j.febslet.2010.01.017. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50.
Mizushima N. Funcțiile fiziologice ale autofagiei. În: Levine B., Yoshimori T., Deretic V., editori. Autofagia în infecție și imunitate. Springer; Berlin/Heidelberg, Germania: 2009. pp. 71–84. Subiecte actuale în microbiologie și imunologie. [ Google Scholar ]51.
Feng Y., He D., Yao Z., Klionsky DJ The machinery of macroautophagy. Cell Res. 2014; 24 :24–41. doi: 10.1038/cr.2013.168. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52.
Cheong H. Integrarea autofagiei și metabolismului în cancer. Arc. Farmacia. Res. 2015; 38 :358–371. doi: 10.1007/s12272-015-0562-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53.
Yang ZJ, Chee CE, Huang S., Sinicrope FA Rolul autofagiei în cancer: implicații terapeutice. Mol. Cancer Ther. 2011; 10 :1533–1541. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-11-0047. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54.
Feng Z., Zhang H., Levine AJ, Jin S. Reglarea coordonată a căilor p53 și mTOR în celule. Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2005; 102 :8204–8209. doi: 10.1073/pnas.0502857102. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55.
Pflaum J., Schlosser S., Müller M. p53 Family and Cellular Stress Responses in Cancer. Față. Oncol. 2014; 4 :285. doi: 10.3389/fonc.2014.00285. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56.
Kulkarni YM, Kaushik V., Azad N., Wright C., Rojanasakul Y., O’Doherty G., Iyer AKV Autophagy-Induced Apoptosis in Lung Cancer Cells by a Novel Digitoxin Analog. J. Cell. Physiol. 2016; 231 :817–828. doi: 10.1002/jcp.25129. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57.
Shutt DC, O’Dorisio MS, Aykin-Burns N., Spitz DR 2-deoxi- d -glucoza induce stresul oxidativ și uciderea celulelor în celulele neuroblastomului uman. Cancer. Biol. Acolo. 2010; 9 :853–861. doi: 10.4161/cbt.9.11.11632. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59.
Debnath J., Baehrecke EH, Kroemer G. Contribuie autofagia la moartea celulelor? Autofagie. 2005; 1 :66–74. doi: 10.4161/auto.1.2.1738. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60.
Muñoz-Pinedo C., Ruiz-Ruiz C., De Almodóvar CR, Palacios C., López-Rivas A. Inhibarea metabolismului glucozei sensibilizează celulele tumorale la moartea apoptozei declanșate de receptori prin îmbunătățirea formării complexului de semnalizare care induce moartea și Procesarea apicală a procaspazei-8. J. Biol. Chim. 2003; 278 :12759–12768. doi: 10.1074/jbc.M212392200. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61.
Xu R.-H., Pelicano H., Zhou Y., Carew JS, Feng L., Bhalla KN, Keating MJ, Huang P. Inhibarea glicolizei în celulele canceroase: O strategie nouă pentru a depăși rezistența la medicamente asociată cu mitocondria defect respirator și hipoxie. Cancer Res. 2005; 65 :613–621. [ PubMed ] [ Google Scholar ]62.
Wang Q., Liang B., Shirwany NA, Zou M.-H. Tratamentul cu 2-deoxi -d -glucoză al celulelor endoteliale induce autofagia prin activarea mediată de specii reactive de oxigen a protein kinazei activate de amp. Plus unu. 2011; 6 :e17234. doi: 10.1371/journal.pone.0017234. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63.
Boutros J., Almasan A. Combining 2-deoxy- d -glucose with electron transport chain blockers. Cancer Biol. Acolo. 2009; 8 :1237–1238. doi: 10.4161/cbt.8.13.8869. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64.
Valera V., Ferretti MJ, Prabharasuth DD, Chaimowitz M., Choudhury M., Phillips JL, Konno S. Este direcționarea glicolizei cu 2-deoxiglucoză o abordare terapeutică viabilă a cancerului vezicii urinare? Int. J. Cnacer Ther. Oncol. 2017; 5 :511. [ Google Scholar ]65.
Kim P.-J., Lee D.-Y., Jeong H. Centralized Modularity of N-Linked Glycosylation Pathways in Mammilian Cells. Plus unu. 2009; 4 :e7317. doi: 10.1371/journal.pone.0007317. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66.
Stanley P., Schachter H., Taniguchi N. Essentials of Glycobiology. a 2-a ed. Cold Spring Harbor Laboratory Press; Cold Spring Harbor, NY, SUA: 2009. Capitolul 8. N-Glycans. [ Google Scholar ]67.
Biberich E. Sinteza, procesarea și funcția N -glicanilor în N -glicoproteine. Adv. Neurobiol. 2014; 9 :47–70. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]68.
Kurtoglu M., Gao N., Shang J., Maher JC, Lehrman MA, Wangpaichitr M., Savaraj N., Lane AN, Lampidis TJ Sub normoxie, 2-deoxid-d-glucoza provoacă moartea celulelor în anumite tipuri de tumori nu prin inhibarea glicolizei ci prin interferarea cu glicozilarea N-legată. Mol. Cancer Ther. 2007; 6 :3049–3058. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-07-0310. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69.
Berthe A., Zaffino M., Muller C., Foulquier F., Houdou M., Schulz C., Bost F., De Fay E., Mazerbourg S., Flament S. Alterarea proteinei N -glicozilării și inhibarea glicolizei ambele contribuie la acțiunea antiproliferativă a 2-deoxiglucozei în celulele canceroase de sân. Cancer mamar Res. Trata. 2018; 171 :581–591. doi: 10.1007/s10549-018-4874-z. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70.
Emmett MR, Wang X., Marshall AG, Ji Y., Fokt I., Skora S., Conrad CA, Priebe W. 2-Deoxi- d -glucoza inhibă N -glicozilarea în celulele stem canceroase derivate din glioblastom multiform. Neuro-Oncol. 2010; 12 (Supliment 4):CB-03. [ Google Scholar ]71.
Priebe W., Emmett MR, Ji J., Fokt I., Skora S., Conrad C., Wang X., Marshall AG 2-DG inhibă N – glicozilarea în celulele stem canceroase derivate din glioblstaom. Cancer Res. 2011 doi: 10.1158/1538-7445.AM2011-2304. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72.
Khaitan D., Chandna S., Arya MB, Dwarakanath BS Mecanisme diferențiale de radiosensibilizare prin 2-deoxid- d -glucoză în monostraturile și sferoizii multicelulari ai unei linii celulare de gliom uman. Cancer Biol. Acolo. 2006; 5 :1142–1151. doi: 10.4161/cbt.5.9.2986. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]73.
Cheng Y., Diao D., Zhang H., Guo Q., Wu X., Song Y., Dang C. Rezistență ridicată indusă de glucoză la 5-fluorouracil în celulele canceroase pancreatice, atenuată de 2-deoxid- d – glucoză. Biomed. Rep. 2014; 2 :188–192. doi: 10.3892/br.2013.211. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]74.
Maher JC, Wangpaichitr M., Savaraj N., Kurtoglu M., Lampidis TJ Hipoxia-inducible factor-1 conferă rezistență la inhibitorul glicolitic 2-deoxy- d -glucoză. Mol. Cancer Ther. 2007; 6 :732–741. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-06-0407. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]75.
Jayakumar A., Rauvolfova J., Bao H., Fokt I., Skora S., Heimberger A., Priebe W. Blockade of HIF-1 with a small molecule inhibitor WP1066 in melanom. Cancer Res. 2013; 73 :3251. [ Google Scholar ]76.
Stein M., Lin H., Jeyamohan C., Dvorzhinski D., Gounder M., Bray K., Eddy S., Goodin S., White E., Dipaola RS Țintirea metabolismului tumoral cu 2-deoxiglucoză la pacienții cu cancer de prostată rezistent la castrare și afecțiuni maligne avansate. Prostata. 2010; 70 :1388–1394. doi: 10.1002/pros.21172. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]77.
Raez LE, Papadopoulos K., Ricart AD, Chiorean EG, Dipaola RS, Stein MN, Rocha Lima CM, Schlesselman JJ, Tolba K., Langmuir VK, et al. Un studiu de fază I de creștere a dozei de 2-deoxi- d -glucoză în monoterapie sau combinat cu docetaxel la pacienții cu tumori solide avansate. Cancer Chemother. Pharmacol. 2013; 71 :523–530. doi: 10.1007/s00280-012-2045-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]78.
Lin X., Zhang F., Bradbury CM, Kaushal A., Li L., Spitz DR, Aft RL, Gius D. Citotoxicitatea și radiosensibilizarea induse de 2-deoxi-d – glucoză în celulele tumorale sunt mediate prin perturbări în metabolismul tiolului. Cancer Res. 2003; 63 :3413–3417. [ PubMed ] [ Google Scholar ]79.
Barker HE, Paget JT, Khan AA, Harrington KJ Micromediul tumoral după radioterapie: Mecanisme de rezistență și recurență. Nat. Rev. Cancer. 2015; 15 :409–425. doi: 10.1038/nrc3958. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80.
Quintiliani M. The Oxygen Effect in Radiation Inactivation of DNA and Enzymes. Int. J. Radiat. Biol. Relat. Stud. Fiz. Chim. Med. 1986; 50 :573–594. doi: 10.1080/09553008614550981. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]81.
Jain VK, Gupta I., Lata K. Energetica proceselor de reparare celulară într-un mutant cu deficit respirator al drojdiei. Radiat. Res. 1982; 92 :463–473. doi: 10.2307/3575919. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]82.
Dwarkanath BS, Zolzer F., Chandana S., Bauch T., Adhikari JS, Muller WU, Streffer C., Jain V. Heterogeneity in 2-deoxy- d-glucose- induced modifications in energetics and radiation responses of human tumor linii telefonice. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Fiz. 2001; 50 :1051–1061. doi: 10.1016/S0360-3016(01)01534-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83.
Dearling JLJ, Qureshi U., Begent RHJ, Pedley RB Combinarea radioimunoterapiei cu terapia antihipoxie 2-deoxi- d -glucoza are ca rezultat reducerea eficacității terapeutice. Clin. Cancer Res. 2007; 13 :1903–1910. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-06-2094. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84.
Singh D., Banerji AK, Dwarakanath BS, Tripathi RP, Gupta JP, Mathew TL, Ravindranath T., Jain V. Optimizing cancer radiotherapy with 2-deoxy- d-glucose dose escalation studies in patients with glioblastom multiform. Strahlenther. Onkol. 2005; 181 :507–514. doi: 10.1007/s00066-005-1320-z. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]85.
Rae C., Sey CHC, Mairs RJ Radiosensibilizarea celulelor canceroase de prostată prin 2-deoxid- d -glucoză. Madridge J. Oncogen. 2018; 2 :30–34. doi: 10.18689/mjo-1000105. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]86.
Jalota A., Kumar M., Das BC, Yadav AK, Chosdol K., Sinha S. Creșterea sinergică a eficacității unei combinații de 2-deoxi-d-glucoză și cisplatină în normoxie și hipoxie: trecerea de la autofagie la apoptoză . Tumor Biol. 2016; 37 :12347–12358. doi: 10.1007/s13277-016-5089-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]87.
Simons AL, Ahmad IM, Mattson DM, Dornfeld KJ, Spitz DR 2-Deoxi- d -glucoza combinată cu cisplatină îmbunătățește citotoxicitatea prin stresul oxidativ metabolic în celulele canceroase ale capului și gâtului uman. Cancer Res. 2007; 67 :3364–3370. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-06-3717. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]88.
Bizjak M., Malavašič P., Dolinar K., Pohar J., Pirkmajer S., Pavlin M. Tratamentul combinat cu metformină și 2-deoxi glucoză induce detașarea celulelor viabile de cancer de sân MDA-MB-231 in vitro. Sci. Rep. 2017; 7 :1761. doi: 10.1038/s41598-017-01801-5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]89.
Bi C., Fu K., Jiang C., Huang X., Chan WC, McKeithan T. Combinația de 2-DG și metformin inhibă calea mTORC1 și suprimă creșterea și supraviețuirea limfomului cu celule B agresive. Sânge. 2013; 122 :1665. doi: 10.1182/sânge.V122.21.1665.1665. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]90.
Zhu J., Zheng Y., Zhang H., Sun H. Dirijarea metabolismului celulelor canceroase: Combinația de metformină și 2-deoxiglucoză reglează apoptoza în celulele canceroase ovariane prin calea de semnalizare p38 MAPK/JNK. A.m. J. Transl. Res. 2016; 8 :4812–4821. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]91.
Kim EH, Lee J.-H., Oh Y., Koh I., Shim J.-K., Park J., Choi J., Yun M., Jeon JY, Huh YM și colab. Inhibarea tumorilor de glioblastom prin tratament combinat cu 2-deoxiglucoză și metformină. Neuro-Oncol. 2017; 19 :197–207. doi: 10.1093/neuonc/now174. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]92.
Pattni BS, Jhaveri A., Dutta I., Baleja JD, Degterev A., Torchilin V. Direcția metabolismului energetic al celulelor canceroase: administrarea combinată de NCL-240 și 2-DG. Int. J. Pharm. 2017; 532 :149–156. doi: 10.1016/j.ijpharm.2017.08.095. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]93.
Wang S.-Y., Wei Y.-H., Shieh D.-B., Lin L.-L., Cheng S.-P., Wang P.-W., Chuang J.-H. 2-Deoxi – d -glucoza poate completa doxorubicină și sorafenib pentru a suprima creșterea celulelor de carcinom tiroidian papilar. Plus unu. 2015; 10 :e0130959. doi: 10.1371/journal.pone.0130959. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]94.
Ahmad IM, Mustafa EH, Mustafa NH, Tahtamouni LH, Abdalla MY 2DG sporește susceptibilitatea celulelor canceroase de sân la doxorubicină. Cent. EURO. J. Biol. 2010; 5 :739–748. doi: 10.2478/s11535-010-0060-y. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]95. Mustafa EH, Mahmoud HT, Al-Hudhud MY, Abdalla MY, Ahmad IM, Yasin SR, elkarmi az, tahtamouni
LH . Celulele. Pac asiatic. J. Cancer Prev. APJCP. 2015; 16 :3213–3222. doi: 10.7314/APJCP.2015.16.8.3213. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]96.
Cao X., Fang L., Gibbs S., Huang Y., Dai Z., Wen P., Zheng X., Sadee W., Sun D. Inhibitorul absorbției de glucoză sensibilizează celulele canceroase la daunorubicină și învinge rezistența la medicamente în hipoxie. Cancer Chemother. Pharmacol. 2007; 59 :495–505. doi: 10.1007/s00280-006-0291-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]97.
Reyes R., Wani NA, Ghoshal K., Jacob ST, Motiwala T. Sorafenib și 2-deoxiglucoza inhibă sinergic proliferarea atât a celulelor HCC sensibile, cât și a celor rezistente la sorafenib prin inhibarea producției de ATP. Gene Expr. 2017; 17 :129–140. doi: 10.3727/105221616X693855. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]98.
Tomizawa M., Shinozaki F., Motoyoshi Y., Sugiyama T., Yamamoto S., Ishige N. 2-Deoxiglucoza și sorafenib suprimă sinergic proliferarea și motilitatea celulelor carcinomului hepatocelular. Oncol. Lett. 2017; 13 :800–804. doi: 10.3892/ol.2016.5510. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]99.
Maschek G., Savaraj N., Priebe W., Braunschweiger PG, Hamilton KL, Tidmarsh GF, Young LRD, Lampidis TJ 2-deoxid- d -glucoza crește eficacitatea adriamicinei și paclitaxelului în osteosarcomul uman și celulele non-mici cancere pulmonare in vivo. Cancer Res. 2004; 64 :31–34. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-03-3294. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]100.
Zhelev Z., Ivanova D., Aoki I., Saga T., Bakalova R. 2-Deoxy- d -glucoza sensibilizează celulele canceroase la Barasertib și Everolimus prin mecanism(e) independent(e) de ROS Anticancer Res. 2015; 35 :6623–6632. [ PubMed ] [ Google Scholar ]101.
Goldberg L., Israeli R., Kloog Y. FTS și 2-DG induc moartea celulelor canceroase pancreatice și contracția tumorii la șoareci. Moartea celulară Dis. 2012; 3 :e284. doi: 10.1038/cddis.2012.24. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]102.
Fan L., Liu C., Gao A., Zhou Y., Li J. Berberine combinată cu 2-deoxi- d -glucoză îmbunătățește în mod sinergic inhibarea proliferării celulelor canceroase prin epuizarea energiei și întreruperea răspunsului proteic desfășurat. Biochim. Biophys. Acta. 2013; 1830 :5175–5183. doi: 10.1016/j.bbagen.2013.07.010. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]103.
Liu H., Kurtoglu M., León-Annicchiarico CL, Munoz-Pinedo C., Barredo J., Leclerc G., Merchan J., Liu X., Lampidis TJ Combining 2-deoxy- d-glucose with fenofibrate leads la moartea celulelor tumorale mediată de inducerea simultană a energiei și a stresului ER. Oncotarget. 2016; 7 :36461–36473. doi: 10.18632/oncotarget.9263. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]104.
Hardie GD Reglarea protein kinazei activate de AMP de către activatori naturali și sintetici. Acta Pharm. Păcat. B. 2016; 6 :1–19. doi: 10.1016/j.apsb.2015.06.002. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]105.
Cheng G., Zielonka J., Dranka BP, McAllister D., Mackinnon AC, Joseph J., Kalyanaraman B. Medicamentele vizate de mitocondrii fac sinergie cu 2-deoxiglucoza pentru a declansa moartea celulelor canceroase de san. Cancer Res. 2012; 72 :2634–2644. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-11-3928. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]106.
Pang Y.-Y., Wang T., Chen F.-Y., Wu Y.-L., Shao X., Xiao F., Huang H.-H., Zhong H., Zhong J.- H. Inhibitorul glicolitic 2-deoxid – d -glucoza suprimă proliferarea celulară și crește sensibilitatea la metilprednisolon în celulele limfomului non-Hodgkin prin reglarea în jos a HIF-1α și c-MYC. Leuk. Limfom. 2015; 56 :1821–1830. doi: 10.3109/10428194.2014.963575. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]107.
Lei X., Li K., Liu Y., Wang ZY, Ruan BJ, Wang L., Xiang A., Wu D., Lu Z. Co-livrare nanopurtători care vizează receptorul de folat și încapsulează 2-deoxiglucoză și α- succinatul de tocoferil sporește efectul antitumoral in vivo. Int. J. Nanomed. 2017; 12 :5701–5715. doi: 10.2147/IJN.S135849. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]108.
Kim SM, Yun MR, Hong YK, Solca F., Kim J.-H., Kim H.-J., Cho BC Inhibarea glicolizei sensibilizează cancerul pulmonar fără celule mici cu mutația T790M la inhibitori ireversibili EGFR prin supresia translațională de Mcl-1 prin activarea AMPK. Mol. Cancer Ther. 2013; 12 :2145–2156. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-12-1188. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]109.
Gupta S., Mathur R., Dwarakanath BS Inhibitorul glicolitic 2-deoxi- d -glucoza îmbunătățește eficacitatea etoposidei la șoarecii purtători de tumori cu ascită ehrlich. Cancer Biol. Acolo. 2005; 4 :87–94. doi: 10.4161/cbt.4.1.1381. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]110.
Gao C., Shen Y., Jin F., Miao Y., Qiu X. Cancer Stem Cells in Small Cell Lung Cancer Cell Line H446: Dependență mai mare de fosforilarea oxidativă și fosforilarea la nivel de substrat mitocondrial decât celulele canceroase non-stem . Plus unu. 2016; 11 :e0154576. doi: 10.1371/journal.pone.0154576. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]111.
Kennedy CR, Tilkens SB, Guan H., Garner JA sau PMY, Chan AM Sensibilitate diferențială a liniilor celulare de glioblastom față de inhibarea căilor metabolice și de semnalizare. Cancer Lett. 2013; 336 :299–306. doi: 10.1016/j.canlet.2013.03.020. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]112.
Miranda-Gonçalves V., Cardoso-Carneiro D., Valbom I., Cury FP, Silva VA, Granja S., Reis RM, Baltazar F., Martinho O. Metabolic alterations underlying Bevacizumab therapy in glioblastom cells. Oncotarget. 2017; 8 :103657–103670. doi: 10.18632/oncotarget.21761. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]113.
Zhao Y., Liu H., Liu Z., Ding Y., LeDoux SP, Wilson GL, Voellmy R., Lin Y., Lin W., Nahta R. și colab. Depășirea rezistenței la trastuzumab în cancerul de sân prin țintirea metabolismului dereglat al glucozei. Cancer Res. 2011; 71 :4585–4597. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-11-0127. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]114.
Reddy BV, Prasad NR 2-deoxid -d -glucoza combinată cu acid ferulic îmbunătățește răspunsul la radiații în celulele de carcinom pulmonar fără celule mici. Cent. EURO. J. Biol. 2011; 6 :743. doi: 10.2478/s11535-011-0038-4. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]115.
Al-Shammari AM, Abdullah AH, Allami ZM, Yaseen NY 2-deoxiglucoza și virusul bolii de Newcastle au sinergie pentru a ucide celulele cancerului de sân prin inhibarea căii glicolizei prin reglarea în jos a gliceraldehidei3-fosfat. Față. Mol. Biosci. 2019; 6:90 . doi: 10.3389/fmolb.2019.00090. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]116.
Li L., Fath MA, Scarbrough PM, Watson WH, Spitz DR Inhibarea combinată a glicolizei, a ciclului pentozei și a metabolismului tioredoxinei crește selectiv citotoxicitatea și stresul oxidativ în cancerul de sân și prostată uman. Redox Biol. 2015; 4 :127–135. doi: 10.1016/j.redox.2014.12.001. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]117.
Hansen IL, Levy MM, Kerr DS Testul 2-deoxiglucozei ca supliment al postului pentru detectarea hipoglicemiei la copii. Pediatri. Res. 1984; 18 :359–364. doi: 10.1203/00006450-198404000-00011. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]118.
Strandberg AY, Pienimaki T., Pitkala KH, Tilvis RS, Salomaa VV, Strandberg TE Compararea nivelurilor normale de glucoză și de o oră ca predictori ai viitorului diabet în timpul unei urmăriri de 34 de ani. Ann. Med. 2013; 45 :336–340. doi: 10.3109/07853890.2013.785233. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]119.
Lampidis TJ, Kurtoglu M., Maher JC, Liu H., Krishan A., Sheft V., Szymanski S., Fokt I., Rudnicki WR, Ginalski K., et al. Eficacitatea analogilor d-glucozei substituiți cu 2 halogen în blocarea glicolizei și uciderea „celulelor tumorale hipoxice” Cancer Chemother. Pharmacol. 2006; 58 :725. doi: 10.1007/s00280-006-0207-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]120.
Wachsberger PR, Gressen EL, Bhala A., Bobyock SB, Storck C., Coss RA, Berd D., Leeper DB Variabilitatea nivelurilor transportor-1 de glucoză și a activității hexokinazei în melanomul uman. Melanom Res. 2002; 12 :35–43. doi: 10.1097/00008390-200202000-00006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]121.
Brown JM, Wilson WR Exploatarea hipoxiei tumorale în tratamentul cancerului. Nat. Rev. Cancer. 2004; 4 :437–447. doi: 10.1038/nrc1367. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]122.
Datema R., Schwarz RT Formarea oligozaharidelor legate de lipide care conţin 2-deoxiglucoză. Interferență cu glicozilarea glicoproteinelor. EURO. J. Biochim. 1978; 90 :505–516. doi: 10.1111/j.1432-1033.1978.tb12630.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]123.
Antanovic L., Fokt I., Szymanski S., Conrad C., Johansen M., Madden T., Priebe W. 2-Deoxi-2-fluoro- d -manoza induce moartea celulelor de tip II în glioame. Cancer Res. 2008; 68 :3359. [ Google Scholar ]124.
Priebe W., Zielinski R., Fokt I., Felix E., Radjendirane V., Arumugam J., Tai Khuong M., Krasinski M., Skora S. EXTH-07. Proiectarea și evaluarea WP1122, în inhibitor al glicolizei cu absorbție crescută a SNC. Neuro-Oncologie. 2018; 20 :vi86. doi: 10.1093/neuonc/noy148.356. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]125.
Keith M., Zielinski R., Walker CM, Le Roux L., Priebe W., Bankson JA, Schellingerhout D. Spectroscopia MR cu piruvat hiperpolarizat descrie inhibiția glicolitică într-un model de gliom de șoarece. Radiologie. 2019; 293 :168–173. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Articole din
Jurnalul Internațional de Științe Moleculare sunt furnizate aici prin amabilitatea
Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI)
TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice 
