Actualizare privind managementul vitaminelor și mineralelor în fibroza chistică

Corecții pentru acest articol

Senthilkumar Sankararaman MD, Sara J. Hendrix MS, RD, Terri Schindler MS, RD

Prima publicat:23 august 2022 https://doi.org/10.1002/ncp.10899

PDF

Abstract

Progresele în managementul respirator și nutrițional au îmbunătățit semnificativ supraviețuirea pacienților cu fibroză chistică (FC). Cu disponibilitatea mai multor intervenții nutriționale, cum ar fi suplimente de nutriție orală/enterală, enzime pancreatice acoperite enteric și suplimente de vitamine specifice CF miscibile în apă, deficiențe clare de vitamine – cu excepția vitaminei D – sunt rar întâlnite în practica clinică actuală. În timp ce anterior erau considerați micronutrienți, înțelegerea noastră actuală a vitaminelor și mineralelor solubile în grăsimi ca antioxidanți, imunomodulatori și biomarkeri ai bolii a evoluat. Impactul modulatorilor extrem de eficienți asupra stării micronutrienților la pacienții cu FC rămâne evaziv.

INTRODUCERE

Când fibroza chistică (FC) a fost recunoscută pentru prima dată ca o entitate distinctă în anii 1930 de către doctorul Dorothy Andersen, majoritatea sugarilor au murit din cauza malnutriției severe. ¹ Progresele în primul rând în terapiile respiratorii și nutriționale au condus la îmbunătățiri semnificative ale duratei medii de viață a persoanelor cu FC în ultimele cinci decenii. Datele din Registrul Fundației pentru Fibroză Chistică (CFF) sunt publicate anual, iar cele mai recente date pentru anul 2020, publicate în 2021, au arătat o supraviețuire medie raportată estimată de aproximativ 50 de ani. ²Rolul dieteticienilor înregistrați este esențial în echipa multidisciplinară CF, iar intervențiile comune de nutriție includ consiliere nutrițională individualizată folosind greutatea, indicele de masă corporală și/sau compoziția corporală pentru a formula recomandări; exerciții/activitate pentru a promova compoziția corporală optimă; terapia de substituție a enzimelor pancreatice (PERT) pentru persoanele cu insuficiență pancreatică exocrină (EPI); și suplimentarea adecvată cu micronutrienți. ^3 – 5 Datele Registrului CFF 2020 au arătat că aproximativ 40% dintre pacienții cu FC au avut nevoie de suplimente nutriționale orale și 10% au primit nutriție enterală. ²

Starea de nutriție a persoanelor cu FC s-a îmbunătățit semnificativ și este atribuită în principal diagnosticului precoce al FC prin screening-ul nou-născutului, utilizarea enzimelor pancreatice cu acoperire enterică, optimizarea suplimentelor cu vitamine liposolubile, implementarea intervențiilor sistematice de îmbunătățire a calității și disponibilitatea terapii mai noi vizate de CF, cum ar fi modulatorii extrem de eficace (HEM). ^6 , 7 Se presupune că HEM influențează pozitiv starea de nutriție în mai multe moduri, cum ar fi reducerea necesarului de energie, scăderea inflamației intestinale, îmbunătățirea disbiozei intestinale și îmbunătățirea absorbției grăsimilor. ⁸În ultimul timp, peisajul managementului nutrițional al FC, în special la pacienții adulți, se îndreaptă către provocări nutriționale mai noi, cum ar fi supraponderalitatea/obezitatea și comorbiditățile asociate, cum ar fi bolile cardiovasculare, hipertensiunea arterială și sindromul metabolic. ^{6 , 9 – 11} În trecut, au existat mai multe rapoarte de deficiențe de vitamine liposolubile în CF, inclusiv prima descriere a CF a dr. Andersen. ¹În epoca actuală, deficiențe sincere de micronutrienți ale vitaminei A și vitaminei E sunt rareori întâlnite la pacienții cu FC, probabil datorită diagnosticului precoce și inițierii enzimelor pancreatice, suplimentării cu vitamine specifice CF și, posibil, absorbției îmbunătățite cu HEM. Dimpotrivă, acum se observă cazuri de niveluri crescute de vitamine. ^12 – 17 De asemenea, cândva considerate exclusiv micronutrienți, cea mai recentă înțelegere a rolului vitaminelor solubile în grăsimi și al oligomineralelor a evoluat. În prezent, sunt din ce în ce mai recunoscuți pentru diferitele lor funcții ca antioxidanți, imunomodulatori și biomarkeri ai bolii. ^18 – 26Cu alte cuvinte, mai degrabă decât să se concentreze asupra statutului lor ca deficitar vs suficient în CF, există recunoașterea stării optime vs suboptimale care afectează rezultatul bolii în FC. ^{18 , 27 , 28}

Ivacaftor (VX-770 [Kalydeco; Vertex Pharmaceuticals Inc]) a fost primul HEM aprobat în 2012 pentru mutații gating, care reprezintă aproximativ 15% dintre pacienții cu FC. Două studii (studiile ARRIVAL și KIWI) au remarcat îmbunătățirea funcției pancreatice la copiii mici cu mutații gating. ^29 , 30În 2019, Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) a aprobat prima terapie triplă combinată (elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor [TRIKAFTA; Vertex Pharmaceuticals Inc]) pentru pacienții cu cel puțin o mutație delta F508, care este prezentă în până la 90% a persoanelor cu FC. În prezent, elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor este aprobat pentru pacienții cu vârsta ≥6 ani. Nu este încă clar dacă această triplă combinație va avea un impact semnificativ asupra funcției pancreatice; studiile sunt in curs de desfasurare. În prezent, doza de PERT nu este ajustată la pacienți după inițierea tratamentului cu elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor, din cauza preocupărilor legate de complicații, cum ar fi deficiențele de micronutrienți și agravarea simptomelor gastrointestinale (inclusiv sindromul de obstrucție intestinală distală) și lipsa de date care să ghideze orice. modificări în PERT. In orice caz,³¹ Este important să păstrăm deschisă linia de comunicare și să abordăm aceste subiecte într-o manieră susținută.

Un studiu recent realizat de Sommerburg și colegii săi a arătat că lumacaftor/ivacaftor în CF ar putea modifica semnificativ nivelurile de vitamine. ¹³Într-o cohortă mică de pacienți care au FC și sunt homozigoți pentru delta F508, nivelul median al vitaminei A plasmatice s-a îmbunătățit de la 1,2 la 1,6 µmol/L într-o perioadă de 2 ani. Niciunul dintre pacienți nu a avut niveluri în intervalul de toxicitate. Această schimbare s-a corelat, de asemenea, cu reducerea inflamației pulmonare, așa cum a demonstrat scăderea semnificativă a imunoglobulinei G serice. Aici, autorii au postulat că îmbunătățirea absorbției intestinale a vitaminei A împreună cu reducerea exacerbărilor pulmonare ar putea fi motivul acestei creșteri. În același timp, raportul plasmatic vitamina E/colesterol a scăzut de la 6,2 la 5,5 µmol/mmol, iar ca cauze ale acestei scăderi au fost propuse o scădere competitivă a absorbției intestinale, redistribuirea vitaminei E din plasmă în țesutul adipos și creșterea degradării. Efectul HEM, cum ar fi elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor, asupra stării vitaminelor liposolubile și a altor micronutrienți este neclar, iar literatura rămâne rară. Dovezile preliminare au arătat că elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor ar putea îmbunătăți nivelul de vitamina D.³² Motivul exact pentru aceste niveluri de îmbunătățire este neclar, dar ar putea fi legat de îmbunătățirea absorbției intestinale și/sau optimizarea utilizării vitaminei D cu scăderea concomitentă a inflamației la pacienții cu FC. ³² Această revizuire se concentrează pe principiile de bază în practica curentă a vitaminelor și mineralelor în FC în era HEM și identifică lacunele în cunoștințele noastre.

Vitamine liposolubile

Rapoartele de deficiențe în vitaminele liposolubile A, D, E și K în FC sunt de obicei atribuite malabsorbției grăsimilor, în special la pacienții cu EPI slab controlat. Descrierea originală a CF de către Dr. Andersen în 1938 includea referințe la deficiența de vitamina A. ¹ Într-un studiu multicentric, deficiențele de vitamine liposolubile au fost documentate la până la o treime dintre copiii cu FC și EPI, dar rar observate la pacienții cu suficiență pancreatică. ³³Sunt disponibile vitamine specifice CF, dintre care majoritatea conțin vitamine solubile în grăsimi într-o formă miscibilă cu apă, precum și vitamine solubile în apă și zinc. Monitorizarea regulată a vitaminelor liposolubile și suplimentarea adecvată sunt necesare pentru a preveni aceste stări de deficit. La persoanele cu FC și EPI, vitaminele liposolubile pot fi deficitare din cauza malabsorbției necontrolate a grăsimilor, a aderenței suboptime la terapie și a problemelor comorbide, cum ar fi sindromul intestinului scurt și/sau boala hepatică asociată cu CF (CFLD). ^34 , 35 Recomandările pentru dozele de vitamine liposolubile în FC provin mai degrabă din consensul experților decât din practica bazată pe dovezi. ³CFF recomandă screening regulat pentru deficiențe de vitamine liposolubile la momentul diagnosticului și apoi anual și după orice modificare a dozei. Funcțiile importante ale vitaminelor și mineralelor liposolubile și interpretarea lor sunt notate în Tabelul  1 . De asemenea, Tabelul  2 prezintă starea micronutrienților în populațiile specifice afectate de FC.Tabelul 1. Rezumatul funcțiilor și evaluarea vitaminelor și mineralelor în fibroza chistică

Vitamine liposolubile	Funcții	Evaluarea și interpretarea nivelurilor serice 4 , 36 , 37	Recomandări zilnice de vitamine și minerale 3 , 4 , 38 , 39
Vitamina A	Vedere, funcție imunitară, integritate epitelială; beta-carotenul este un antioxidant	Reactiv negativ în fază acută (fals scăzut în timpul bolii și stărilor inflamatorii). 40 , 41Interpretați cu proteina care leagă retinolul în stabilirea bolilor hepatice.Verificați nivelul de zinc dacă vitamina A (retinolul seric) este constant scăzut.Posibilă toxicitate; poate provoca hepatotoxicitate si toxicitate osoasa.	Sugari: 1500 UI; copii mici: 5000 UI;4–8 ani: 5000–10.000 UI;>8 ani: 10.000 UI(Recomandări de dozarepe bază de retinol)10.000 UI retinol = 3000 mcg RAE; 15 mg beta-caroten = 7500 mcgRAE = 25.000 UI retinol
Vitamina D	Sănătatea oaselor/absorbția calciului, funcția imunitară	Reactiv negativ în fază acută. 2825-hidroxivitamina D serică este utilizată pentru a măsura starea vitaminei D.Nivelurile pot fi influențate de sezon (mai mare la sfârșitul verii sau la începutul toamnei din cauza expunerii crescute la soare).Toxicitatea crește riscul de hipercalciurie și hipercalcemie.	Sugari: 400–500 UI;1–10 ani: 800–1000 UI;>10 ani: 800–2000 UI(Colecalciferolul sau vitamina D 3 este forma preferată pentru suplimentarea în FC.Dozele zilnice minime sunt descrise aici. Doza poate fi crescută în funcție de nivelurile serice și după asigurarea conformității.)1 UI = 0,025 mcg400 UI/ml = 10 mcg/ml
Vitamina E	Antioxidant, stabilitatea membranei celulare, important pentru funcția cognitivă	Nivelul poate fi scăzut în exacerbările pulmonare. 41Nivelurile serice de alfa-tocoferol reflectă suplimentarea.Anomaliile nivelului lipidelor pot influența nivelul.	Sugari: 40–50 UI; copii mici: 80–150 UI; 4–8 ani: 100–200 UI;>8 ani—200–400 UI.1 UI din forma sintetică este echivalentă cu 0,45 mg de alfa-tocoferol.
Vitamina K	Coagularea sângelui, formarea oaselor, reglarea creșterii celulare	Nivelurile serice de vitamina K nu reflectă rezervele.PT/INR sunt indicatori tardivi și nespecifici ai deficitului de vitamina K.Nivelul PIVKA-II sau uc-OC este un indicator sensibil al deficitului precoce de vitamina K.	0,3–0,5 mg pentru toate grupele de vârstă
Sare	deshidratare hiponatremică; pierderea de sare este unul dintre motivele pentru creșterea slabă în greutate la sugari	Pacienții cu FC au clorură de sodiu în transpirație de 2-4 ori mai mare, ceea ce duce la o pierdere sporită.Raportul sodiu în urină: creatinina poate fi utilizat pentru a evalua pierderea sporită de sodiu.	Din punct de vedere istoric, sugarilor cu vârsta mai mică de 6 luni li se oferă o optime linguriță de sare de masă (aproximativ 11 mEq de sodiu), iar sugarilor peste 6 luni li se administrează un sfert de linguriță de sare de masă. Pacienții cu FC care fac exerciții fizice sau se joacă afară pe vreme caldă pot avea nevoie, de asemenea, de o optime linguriță de sare adăugată la 12 uncii (360 ml) de băutură.
Zinc	Funcția imunitară, creșterea, vindecarea țesuturilor, componentă a aproape 300 de enzime și rol structural ca degete de zinc în anumite proteine.	Nivelurile plasmatice de zinc pot să nu reflecte deficiența.Luați în considerare suplimentarea empirică dacă se suspectează deficiența sau creșterea slabă persistentă în greutate, în ciuda suplimentării adecvate de calorii și PERT.Pacienții cu ileostomie prezintă un risc crescut de deficit de zinc.Pacienții cu risc de deficit de zinc pot fi suplimentați empiric timp de 6 luni.	Nu există un consens cu privire la suplimentarea de rutină cu zinc. Dozare: sugarii până la 2 ani primesc 1 mg/kg/zi, copiii 15 mg/zi, iar adulții 25 mg/zi.
Calciu	Sănătatea oaselor, funcțiile musculare și nervoase, coagularea; funcționează ca coenzimă în multe procese metabolice	La pacienții cu un nivel scăzut al albuminei serice, nivelurile de calciu trebuie corectate pentru un nivel scăzut al albuminei serice.Nivelurile de calciu trebuie verificate anual, iar aportul recomandat de calciu este similar cu cel la pacienții fără FC.	Aportul alimentar de referință de calciu pentru populația generală este recomandat pentru populația cu FC.
Magneziu	Funcția musculară și nervoasă, sănătatea oaselor și un cofactor pentru multe reacții enzimatice.	Nivelurile scăzute de magneziu sunt din ce în ce mai recunoscute la pacienții cu FC din cauza multor factori.	Nu există ghiduri oficiale disponibile cu privire la evaluarea sau tratamentul magneziului în FC.

• Abrevieri: CF, fibroza chistica; PERT, terapia de substituție a enzimelor pancreatice; PIVKA, proteină indusă în antagonismul/absența vitaminei K; PT/INR, timp de protrombină/raport normalizat internațional; RAE, echivalentul activității retinolului; uc-OC, osteocalcină subcarboxilată.

Tabelul 2. Starea micronutrienților în populațiile specifice afectate de FC

Populații speciale	Considerații privind micronutrienții
Beneficiarii de transplant pulmonar	Au fost documentate niveluri crescute de vitamina A și vitamina E. 42 Disfuncția renală datorată utilizării medicamentelor imunosupresoare poate complica și mai mult nivelul de vitamine și ar trebui monitorizată îndeaproape. Vitaminele specifice CF trebuie întrerupte și pot fi administrate multivitamine fără prescripție medicală. Starea vitaminei D și a vitaminei K ar trebui optimizată. Vitamina A mai mare poate afecta negativ sănătatea oaselor și poate fibroza ficatului.
CF pancreatic-suficient	Se observă că deficitul de vitamina D este similar cu cel din populațiile cu insuficiență pancreatică. 18 Există literatură rară despre suplimentarea de rutină cu alte vitamine liposolubile.
Sarcina	În mod ideal, nivelurile de vitamine solubile în grăsimi ar trebui testate înainte de concepție și monitorizate în fiecare trimestru pentru a se asigura că nivelurile sunt optimizate. Suplimentarea cu vitamina A ar trebui să continue cu <10.000 UI/zi. 43 , 44 De asemenea, clinicienii trebuie să se asigure că pacienții iau cantități adecvate de acid folic, fier, calciu și fosfor.
Boală de ficat	Boala hepatică concomitentă predispune și mai mult pacienții la deficiențe de vitamine liposolubile și necesită o monitorizare atentă. Nivelurile mai ridicate de vitamina A pot agrava boala hepatică.
Sindromul intestinului scurt	Enzimele pancreatice, în special tripsina, joacă, de asemenea, un rol semnificativ în scindarea lianților R produși în glandele salivare. Aceasta îmbunătățește cuplarea vitamina B 12 – factorul intrinsec și mai târziu ajută la absorbția B 12 în ileon. 45 La pacienţii cu rezecţie ileală extinsă legată de ileus meconial, a fost raportat deficit de B 12 . 46

• Abreviere: CF, fibroză chistică.

Vitamina A

Vitamina A este o componentă crucială în multe funcții fiziologice, inclusiv dezvoltarea embrionară, vederea, sănătatea oaselor, proliferarea și diferențierea celulară, imunitatea și funcția antioxidantă. Important în CF, vitamina A protejează celulele epiteliale respiratorii împotriva oxidării. ⁴⁷ O stare mai bună a vitaminei A este asociată cu o stare pulmonară mai bună la persoanele cu FC. ⁴⁸Vitamina A poate fi consumată în două forme, vitamina A preformată (retinol, esteri retinilici) și carotenoizi de provitamina A, cum ar fi beta-carotenul. Vitamina A preformată se găsește în lactate, ficat, ouă și alimente fortificate, cum ar fi cerealele pentru micul dejun. Provitamina A se găsește în alimentele pe bază de plante, cum ar fi fructele și legumele. Provitamina A este transformată în retinol doar dacă organismul are nevoie; și aceasta este o diferență importantă între cele două forme de vitamina A, având în vedere că există îngrijorare pentru deficiența vitaminei A, precum și toxicitatea vitaminei A la persoanele cu FC. ²⁷

Suplimentarea cu vitamina A în FC este practica clinică standard, iar doza recomandată în SUA variază de la 450 la 3000 mcg echivalent de activitate a retinolului pe zi (echivalent cu 1500–10.000 UI) ⁴⁹ ; cu toate acestea, aceste ghiduri nu se bazează pe studii clinice. ⁵⁰ Deși deficiența de vitamina A a fost raportată a fi independentă de funcția pancreatică ⁵¹ , majoritatea studiilor au raportat deficiență de vitamina A la pacienții cu EPI fie înainte de inițierea PERT și suplimentarea cu vitamine liposolubile, fie din cauza aderenței slabe la terapie. ^33 , 52 Deficitul de vitamina A devine rar la persoanele cu FC, în timp ce nivelurile crescute de retinol seric au devenit mai răspândite. ¹⁵Vitamina A serica crescuta este asociata cu boli hepatice si osoase si cresterea presiunii intracraniene. ^53 , 54

O valoare a retinolului seric sub limita de 20 mcg/dl reprezintă deficiența biochimică a vitaminei A. ⁴⁷ Deși obținerea valorilor anuale de laborator a jeun poate fi împovărătoare, nivelurile care nu sunt a jeun pot reflecta aportul recent de vitamina A. Astfel, nivelurile serice de retinol sunt evaluate în mod ideal în starea de repaus alimentar. ³⁶ Vitamina A este un reactant negativ în fază acută și, prin urmare, poate duce la niveluri fals scăzute atunci când este evaluată în timpul unei boli acute. ⁵⁵Vitamina A este transportată legată de proteina de legare a retinolului (RBP), care este produsă în ficat și adesea scăzută la pacienții cu boală hepatică și/sau malnutriție. Când nu există suficient RBP pentru a transporta vitamina A, aceasta se acumulează în ficat. Prin urmare, vitamina A preformată poate provoca toxicitate dacă RBP este scăzut. La pacienții cu boală hepatică sau malnutriție, evaluarea raportului molar dintre retinol și RBP poate ajuta la ghidarea nevoii de suplimentare cu vitamina A. Un raport de <0,8 indică o adevărată deficiență de vitamina A care necesită suplimentarea cu vitamina A. ⁵⁶ Măsurarea esterilor retinilici serici poate fi mai utilă pentru estimarea toxicității vitaminei A dacă >10% din vitamina A totală este sub formă de esteri retinilici. ^36 , 57

Zincul este necesar pentru sinteza RBP și, prin urmare, deficiența de zinc poate duce la RBP inadecvat disponibil pentru a circula retinolul. ⁵⁸ Absorbția vitaminei A și conversia beta-carotenului au loc în intestinul subțire; prin urmare, antecedentele de rezecție a intestinului subțire pot duce la niveluri serice scăzute de vitamina A. Multivitaminele specifice CF sunt de obicei prima alegere pentru suplimentarea vitaminei A cu conținut predominant sub formă de beta-caroten, 59 care scade riscul de ^toxicitate . Suplimentarea individualizată de vitamina A bazată pe estimarea nivelurilor serice este importantă pentru a preveni deficiența și toxicitatea vitaminei A. ⁶⁰Niveluri mai ridicate de retinol cu ​​posibilă toxicitate pot fi întâlnite la pacienții tratați predominant cu suplimente pe bază de retinol, la pacienții cu boală renală cronică și la pacienții după transplant. ^{15 , 42 , 61 – 63} Există raportări de cazuri de hipervitaminoză A la pacienții tratați cu terapie modulatoare CFTR și sunt necesare mai multe studii pentru a elucida efectul HEM asupra statusului vitaminei A la pacienții cu FC. ^12 – 14

Vitamina D

Vitamina D joacă un rol important în sănătatea oaselor prin reglarea nivelurilor circulante de calciu și fosfor pentru a promova mineralizarea osoasă normală. ⁶⁴ Există, de asemenea, dovezi pentru rolul său în imunitate, ⁶⁴ microbiom, ⁶⁵ inflamație și sănătatea pulmonară. ^28 , 66 Deficiența și insuficiența vitaminei D sunt frecvente la persoanele cu FC. ^18 , 67 Factorii care contribuie la deficiența FC includ absorbția intestinală scăzută, aportul inadecvat de alimente sau suplimente care conțin vitamina D, expunerea scăzută la lumina soarelui, tratamentul cu glucocorticoizi, hidroxilarea afectată a vitaminei D în ficat sau rinichi și depozitele reduse de grăsime. ⁶⁷

Vitamina D poate fi obținută pe cale orală prin dietă sau suplimentare cu ergocalciferol sau colecalciferol și prin producerea pielii prin expunerea la soare. Vitamina D nu este prezentă în mod natural în multe alimente, cu excepția cărnii de pește gras și a ficatului de pește și în cantități mai mici în ficatul de vită, produsele lactate și gălbenușul de ou sub formă de colecalciferol și metabolitul său 25-hidroxivitamina D ₃ . 25(OH)D]. Unele ciuperci sunt o sursă de ergocalciferol. ⁶⁸ Suplimentarul de colecalciferol s-a dovedit a fi superior la îmbunătățirea nivelurilor serice de 25(OH)D în comparație cu ergocalciferol, ⁶⁹ și ghidurile actuale ale CFF recomandă tratamentul cu colecalciferol și oferă linii directoare specifice de dozare. ³⁸Ergocalciferolul poate fi luat în considerare pentru persoanele care evită utilizarea produselor de origine animală, deși pot fi necesare doze mai mari. ³⁸ Absorbția vitaminei D poate fi îmbunătățită atunci când este administrată împreună cu enzime pancreatice înainte de mese. CFF recomandă ca persoanele cu deficit de vitamina D dificil de tratat să fie îndrumate către un specialist cu experiență în terapia cu vitamina D. ³⁸

În plus, nivelurile vor fi influențate de perioada anului/expunerea la lumina soarelui, cu nivelurile de vârf probabil să fie în lunile de vară. ⁷⁰ CFF recomandă screening-ul anual pentru starea vitaminei D folosind serul 25(OH)D, de preferință la sfârșitul iernii, când expunerea la soare este cea mai scăzută. ³⁸Starea vitaminei D este considerată suficientă atunci când concentrațiile de 25(OH)D sunt ≥30 ng/ml, insuficientă când concentrațiile sunt ≥20 și <30 ng/ml și deficitară când concentrațiile sunt <20 ng/ml. Starea optimă a vitaminei D este definită ca o concentrație de 25(OH)D între 30 și 50 ng/ml, iar CFF recomandă un nivel minim de 25(OH)D de 30 ng/ml (75 nmol/L) pentru persoanele cu FC. Nivelurile nu trebuie să depășească 100 ng/ml având în vedere riscul crescut de hipercalcemie asociată. Starea vitaminei D ar trebui reevaluată la aproximativ 3 luni după modificarea dozei de vitamina D. ³⁸ Serul 25(OH)D este un reactant negativ în fază acută și este un marker nesigur al stării vitaminei D în timpul unei boli acute. ⁷¹

În ciuda suplimentării de rutină cu vitamina D, nivelurile serice de vitamina D rămân insuficiente la multe persoane cu FC. ^72 , 73 Un studiu recent a constatat că expunerea raportată la lumina soarelui a fost asociată semnificativ cu niveluri serice mai ridicate de vitamina D la internare pentru exacerbare pulmonară, în timp ce aportul total de vitamina D oral nu a fost asociat semnificativ cu nivelurile de vitamina D, sugerând că expunerea la soare este o sursă majoră de producția de vitamina D la persoanele cu FC și malabsorbție. ⁷⁴Având în vedere aceste constatări, lumina soarelui poate oferi o alternativă sau un beneficiu sinergic la tratamentul oral cu vitamina D, atunci când este fezabil. Există limitări ale sintezei induse de soare; este posibil ca unii pacienți să nu poată tolera expunerea la soare din cauza fotosensibilității crescute la anumite medicamente. Alți factori, inclusiv sezonul, ora din zi, latitudinea, pigmentarea pielii și utilizarea cremei solare, influențează cantitatea de vitamina D absorbită de piele. ^16 , 75 În populația generală, expunerea a 20% din suprafața corpului la lumina soarelui timp de jumătate din timpul necesar pentru a provoca arsuri solare ușoare este echivalentă cu ingerarea a aproximativ 1400–2000 UI (35–50 mcg) de vitamina D 3 și este _eficientă . pentru toate tipurile de piele. ⁷⁵

Numeroase studii au demonstrat impactul deficitului de vitamina D și al stării de insuficiență asupra rezultatelor FC. Simoneau și colegii săi au remarcat asocierea crescută a colonizării Pseudomonas aeruginosa la pacienții cu deficit/insuficiență de vitamine. ^{18 S-} a constatat că nivelurile serice crescute de vitamina D sunt asociate cu teste mai bune ale funcției pulmonare atât la copii, cât și la adulți cu FC. ^{28 , 76 , 77} Cu toate acestea, o meta-analiză recentă a evaluat opt ​​studii randomizate controlate și a arătat că grupul de intervenție (care primește suplimente cu vitamina D) nu a avut nicio diferență în ceea ce privește boala osoasă, starea pulmonară și rezultatele imunologice în comparație cu grupul placebo. ⁷⁸

Vitamina E

Vitamina E este un antioxidant solubil în grăsimi care se găsește în alimente precum nucile, semințele și uleiurile, dar este și un aditiv pentru unele alimente și este disponibilă ca supliment. Există opt forme chimice de vitamina E găsite în mod natural în alimente; cu toate acestea, alfa-tocoferolul este singura formă recunoscută pentru a satisface cerințele umane, are cea mai mare activitate biologică și este forma cea mai frecvent întâlnită în suplimente. ^79 , 80 Alfa-tocoferolul servește ca un antioxidant prevenind efectele nocive ale radicalilor liberi de oxigen asupra acizilor grași nesaturați. ⁸¹Nu este clar dacă există beneficii subclinice ale suplimentării cu vitamina E pentru persoanele cu FC, inclusiv pentru cei cu suficiență pancreatică; poate exista o nevoie crescută de stres oxidativ mai mare din cauza inflamației cronice și a infecțiilor bacteriene. ⁸¹ Un studiu polonez recent care a implicat copii mici și adulți cu FC a identificat deficit de vitamina E la 8% dintre participanți și niveluri ridicate la 11,4%. ¹⁷

Anemia hemolitică severă poate rezulta din deficiența vitaminei E și poate fi observată la sugarii cu FC de la vârsta de 6 săptămâni care nu primesc suplimente. ⁸² Deficitul de vitamina E se poate manifesta, de asemenea, ca probleme neurologice, inclusiv neuropatie senzorio-motorie și tulburări cognitive. ^83 , 84 Deficiențele sunt neobișnuite la persoanele tratate cu enzime și vitamine CF și este posibil să nu fie necesară suplimentarea persoanelor cu suficiență pancreatică. ^84 , 85 Suplimentarea este asociată cu niveluri îmbunătățite de vitamina E; cu toate acestea, există o lipsă de cercetări care să indice rezultate clinice îmbunătățite asociate cu suplimentarea. ⁸⁴

Se recomandă măsurarea anuală a nivelurilor de alfa-tocoferol la persoanele cu FC, cu o urmărire mai frecventă dacă sunt observate anomalii. Suplimentarea agresivă poate duce la niveluri serice crescute de vitamina alfa-tocoferol și/sau la suprimarea nivelurilor de gamma-tocoferol. ⁸⁶ Semnificația clinică a acestei supresiuni în FC este necunoscută și nu există recomandări pentru evaluarea altor niveluri de tocoferol în afară de alfa-tocoferol. Nivelurile crescute de vitamina E sunt deosebit de frecvente la indivizi după transplant și îi pot predispune la riscul de hemoragie. ⁴²Nivelurile modificate ale lipidelor pot fi asociate cu niveluri crescute sau scăzute de vitamina E. Vitamina E circulă în sânge legată de lipoproteine. O evaluare mai precisă a deficienței de vitamina E poate fi obținută folosind raportul dintre vitamina E și lipide totale, care are o sensibilitate de 95% și o specificitate de 99%. ⁸⁷ Un panou lipidic este recomandat în situațiile în care sunt observate niveluri anormale de vitamina E. S-a observat că suplimentarea cu doze mari de vitamina E antagonizează efectul vitaminei K la populațiile fără FC. ⁸⁸ Atunci când este luată cu substituție de enzime pancreatice, ⁸⁹ o formă solubilă în apă a vitaminei E nu pare să aibă niciun avantaj față de vitamina E solubilă în grăsimi în ceea ce privește absorbția. ⁸¹

Vitamina K

Vitamina K este cea mai puțin studiată dintre toate vitaminele liposolubile în ceea ce privește dozarea (tipul și cantitatea) și metodele optime de monitorizare a stării vitaminei K. Vitamina K este, de asemenea, unică deoarece este produsă de bacteriile intestinale (menachinone sau vitamina K ₂ ) pe lângă alimente (filochinonă sau vitamina K ₁ ) și surse suplimentare. ^81 , 90Legumele verde închis și cu frunze, cum ar fi broccoli, varza kale și spanacul sunt surse bune de vitamina K. Vitamina K este un cofactor pentru enzima gamma-glutamil carboxilază, care este implicată în modificarea posttranslațională a acidului peptidil gamma-carboxiglutamic (Gla) din reziduuri specifice de glutamil. Reziduurile Gla se găsesc în factorii de coagulare (II, VII, IX și X), iar aceste proteine ​​sunt sintetizate în ficat. ^90 , 91 În timp ce vitamina K este cunoscută cel mai frecvent pentru importanța sa în sintetizarea proteinelor necesare coagulării sângelui, celelalte proteine ​​implicate în metabolismul osos și în reglarea creșterii celulare, cum ar fi osteocalcina, proteina Gla matriceală, proteinele Gla transmembranare și proteinele Gla bogate în prolină. conțin și Gla. ^90 , 91În deficiența de vitamina K se formează proteine ​​subcarboxilate, care sunt defecte funcțional deoarece nu pot lega nici calciul, nici fosfolipidele. Acești factori de coagulare anormali se numesc proteine ​​induse de absența sau antagonismul vitaminei K (PIVKA) și des-gamma-carboxi-protrombină (cunoscută altfel ca PIVKA-II). PIVKA-II și osteocalcina subcarboxilată (uc-OC) sunt markeri sensibili ai deficitului de vitamina K și sunt disponibili mai ales pentru medii de cercetare și nu pentru utilitate clinică. ^{3 , 91 – 93}Nivelurile serice de vitamina K reflectă aportul în ultimele 24 de ore și nu sunt utile în estimarea stării de deficiență. Timpul de protrombină (PT) nu este util pentru a identifica deficitul de vitamina K în stadiile incipiente, iar nivelurile PT devin anormale atunci când nivelurile de protrombină scad sub 50% din valorile normale. ⁹⁴ De asemenea, ficatul este capabil să utilizeze vitamina K mai bine decât oasele în stadiile incipiente ale deficienței de vitamina K și, prin urmare, starea deficitului poate crește riscul de sănătate precară a oaselor și cancer. ^{90 , 95 , 96} Rashid și colegii au demonstrat o deficiență ușoară a vitaminei K la 75% dintre pacienții lor cu FC, atât copii, cât și adulți. Ei au demonstrat niveluri crescute de PIVKA-II. ⁹⁷În mod similar, Wilson și colegii săi au arătat că vitamina K la o doză zilnică medie de 0,18 mg a demonstrat o scădere semnificativă a PIVKA-II. ⁹⁸ Într-un studiu realizat de Hubert și colegii săi, scăderea densității minerale osoase și niveluri ridicate de PIVKA-II au fost observate atât înainte, cât și după transplantul pulmonar. ⁹⁹

Pacienții cu CFLD concomitent au o susceptibilitate crescută la deficitul de vitamina K. ⁹⁸ În mod similar, pacienții cu sindrom de intestin scurt și pacienții cu utilizare frecventă a antibioticelor prezintă un risc crescut de deficit de vitamina K. ¹⁰⁰ Ghidurile de consens CFF recomandă o doză de vitamina K de 0,3–0,5 mg zilnic pentru grupa de vârstă pediatrică și 2,5–10 mg săptămânal pentru adulți. ^3 , 101 Ghidurile Societății Europene pentru Nutriție Clinică și Metabolism; Societatea Europeană pentru Gastroenterologie Pediatrică, Hepatologie și Nutriție; și Societatea Europeană de Fibroză Chistică (ESPEN-ESPGHAN-ECFS) a recomandat o doză zilnică de 0,3-1 mg la sugari și 1-10 mg la pacienții dincolo de sugar. ⁴Efectele adverse ale suplimentării excesive cu vitamina K nu sunt raportate. ¹⁰² De asemenea, aportul de vitamina K trebuie monitorizat cu atenție la pacienții care iau medicamente precum warfarina. ¹⁰³

Fier

Anemia cu deficit de fier este mai frecvent observată la persoanele cu FC care au o boală pulmonară mai avansată și poate fi legată de pierderile de fier în căile respiratorii, ceea ce poate facilita infecția cu Pseudomonas . ¹⁰⁴ Incidența hipoferemiei variază foarte mult în funcție de publicare, probabil din cauza dificultății de interpretare a studiilor cu fier, deoarece studiile cu fier sunt influențate de inflamație. ¹⁰⁵ În ciuda asocierii dintre fier și Pseudomonas , suplimentarea orală cu fier nu pare să conducă la o creștere a exacerbărilor pulmonare sau să afecteze negativ microbiomul pulmonar. ¹⁰⁵De asemenea, pacienții pot fi încurajați să consume alimente care sunt surse bune de fier, cum ar fi ficatul, carnea și mielul. Sunt necesare studii suplimentare pentru a examina incidența deficienței de fier în FC, precum și o modalitate optimă de monitorizare și tratare a deficienței.

Deficiența de fier poate fi o preocupare în rândul unor persoane cu FC și este asociată cu anemie, deficiențe de vitamine solubile în grăsimi și o funcție pulmonară mai proastă. ^106 , 107 Pierderea fierului în tractul gastrointestinal și spută poate contribui la prevalența deficienței de fier în FC. ¹⁰⁴ În prezent, nu există linii directoare pentru screening-ul, diagnosticarea și tratarea deficitului de fier și a anemiei în FC. Evaluarea stării de fier este o provocare din cauza lipsei valorilor standardizate utilizate pentru definirea deficitului de fier. În plus, se știe că infecția și inflamația afectează studiile cu fier, ducând la niveluri crescute de feritină și transferină și niveluri scăzute de fier și procente de saturație a transferinei. ¹⁰⁸Managementul deficitului de fier în FC este o provocare, deoarece este greu de făcut distincția între anemia bolii cronice și anemia datorată deficitului de fier. O altă îngrijorare este că suplimentarea cu fier poate provoca rău. Când au fost intervievați, aproximativ un sfert dintre clinicienii CF au raportat îngrijorarea că fierul suplimentar ar putea crește creșterea bacteriilor pulmonare, în ciuda lipsei de dovezi între suplimentarea cu fier și starea pulmonară. ^105 , 109

Deoarece studiile cu fier sunt afectate de inflamație, cel mai bine este să folosiți mai multe valori de laborator pentru a evalua starea fierului, inclusiv fierul seric, saturația transferinei și receptorul solubil al transferinei. Verificarea proteinei C-reactive poate ajuta la îmbunătățirea interpretării rezultatelor. ¹¹⁰ Studiile privind starea fierului la pacienții cu FC au constatat că o limită de feritină de 12 ng/ml, care este clasificarea Organizației Mondiale a Sănătății (OMS) pentru deficitul de fier, a arătat o sensibilitate scăzută și o deficiență de fier subestimată. ^106 , 111Poate fi mai rezonabil să se utilizeze o limitare a feritinei de 30 ng/ml, care este utilizată în ghidurile pentru alte boli inflamatorii cronice. Asociația Americană de Gastroenterologie recomandă utilizarea unui limite de feritină de 45 ng/ml la pacienții cu anemie (hemoglobină <13 g/dl la bărbați și <12 g/dl la femei, așa cum este definit de OMS). ¹¹¹ Suplimentarea cu fier s-a dovedit a fi de ajutor la adulții cu FC care suferă de sindromul picioarelor neliniştite, indiferent de starea de fier. ¹¹²

Atunci când decide cum să trateze deficitul de fier, clinicianul trebuie să evalueze anemie a bolii cronice și să trateze mai întâi boala de bază. La majoritatea pacienților, ar trebui să se facă o încercare inițială a fierului oral, deoarece este ușor disponibil, ieftin și sigur. ¹¹⁰ Dovezile disponibile nu susțin nicio formulare disponibilă ca fiind mai eficientă sau mai bine tolerată decât celelalte. ¹¹³ Cu toate acestea, intoleranța GI la suplimentele orale de fier este frecventă, iar pacienții cu sindroame de malabsorbție pot avea un răspuns limitat. ¹¹⁰Deși nu există reguli de dozare specifice FC, în mod tradițional, pentru adulți a fost recomandată o doză zilnică de fier elementar de 150–200 mg și o doză de 3–6 mg/kg/zi fier elementar împărțit de două sau trei ori pe zi pentru copii. Studii recente sugerează că dozarea mai mică sau dozarea la două zile poate îmbunătăți tolerabilitatea și absorbția. ^114 , 115 Suplimentele orale de fier cresc în mod acut hepcidina serică care persistă aproximativ 24 de ore. Hepcidina este un regulator al echilibrului de fier și se corelează negativ cu biodisponibilitatea fierului, scăzând astfel absorbția fierului din suplimentele administrate mai târziu în acea zi sau a doua zi. Un studiu a constatat că hepcidina a crescut semnificativ la 24 de ore cu doze orale de fier de 60 mg sau mai mult și a revenit la valoarea inițială după 48 de ore. ¹¹⁵Vitamina C poate îmbunătăți absorbția fierului, iar fitații, calciul și taninurile pot reduce absorbția. La pacienții care au intoleranță la fier oral, au fost raportate perfuzii intravenoase de fier în FC, dar eficacitatea și efectele adverse ale acestei intervenții rămân neclare. ¹¹⁶

Sare (sodiu)

O zicală veche descrie soarta unui copil născut cu FC înainte de identificarea diagnosticului: „Vai de copilul care gustă sărat dintr-un sărut pe frunte, căci este blestemat și în curând va muri”. Sodiul este important în echilibrul fluidelor și menținerea volumului sanguin. Se găsește omniprezent în alimente deoarece este folosit ca conservant și potențiator de aromă. Transportul anormal de sodiu și clorură prin celulele epiteliale ale glandei sudoripare a fost recunoscut de mult ca o consecință a CF. Di Sant’Agnese și colegii săi au documentat un conținut de sodiu și clorură de transpirație de două ori până la patru ori mai mare la persoanele cu FC comparativ cu cel al martorilor. ¹¹⁷Deficitele de clorură de sodiu pot fi deosebit de problematice la copilărie din cauza cerințelor crescute din cauza creșterii rapide, precum și a conținutului scăzut de sodiu din primele alimente și laptele matern. De asemenea, bebelușii au pierderi crescute de sare prin piele, în special în zonele cu climă caldă. ³

Consecințele clinice cronice ale sării includ creșterea slabă și eșecul de a se dezvolta, în special la copiii mici. ¹¹⁸ Deficitul de sodiu poate fi detectat prin excreția de sodiu din urină și poate fi deosebit de util la sugarii cu probleme persistente de creștere. ¹¹⁹ După vârsta de 2 ani, CFF nu are recomandări specifice pentru aportul de sare pentru persoanele cu FC, în afară de utilizarea salinei la mese și furnizarea de surse suplimentare de sare atunci când fac exerciții fizice și/sau expuse la căldură excesivă. Cu toate acestea, alte linii directoare din afara SUA au recomandări mai specifice pentru consumul de sare. ¹²⁰ Măsurarea nivelului de cloruri în timpul testelor de transpirație a fost în mod tradițional metoda de confirmare a diagnosticului de FC. ^117 , 121Au fost descrise cazuri de deshidratare hiponatremică la indivizi cu FC în timpul copilăriei și în perioadele de transpirație excesivă, în principal în timpul valurilor de căldură. ^122 , 123 Modificările nivelurilor de clorură de transpirație au stat la baza cercetărilor în curs, utilizate ca rezultat secundar care examinează eficacitatea terapiei cu modulatori. Deși ivacaftor provoacă o scădere generală semnificativă a nivelurilor de clorură de transpirație, modificările sunt variabile și, până în prezent, nu par să fie asociate cu îmbunătățiri ale funcției pulmonare. ¹²⁴Încă nu se știe dacă recomandările de sare ar trebui modificate la persoanele cu FC după începerea terapiei HEM. În plus, unii pacienți au prezentat doar scăderi ușoare ale nivelurilor de clorură și nu se știe dacă există variații ale pierderilor de la o zi la alta sau în timpul perioadelor de transpirație crescută. ^119 , 120 Există unele dovezi că ivacaftor crește tensiunea arterială la adulții cu FC, ¹²⁵ și hipertensiunea arterială poate fi problematică și în populația posttransplant. Persoanele cu hipertensiune portală pot fi sfătuite să limiteze aportul de sare din cauza ascitei; totuși, această recomandare este întâmpinată cu controverse. ¹²⁶În plus, nu toți indivizii sunt „sensibili la sare” și poate fi dificil să îi identifici pe cei care au un răspuns semnificativ al tensiunii arteriale la excesul de sodiu. ¹²⁷ În aceste situații pot fi necesare recomandări individualizate, concentrându-se pe aportul suplimentar de sare numai în situațiile în care se așteaptă să apară pierderi excesive de sare (de exemplu, exerciții fizice, căldură).

Zinc

Zincul este esențial pentru multe căi metabolice și pentru mai multe enzime. Are activitate antioxidantă și antiinflamatoare semnificativă. ¹²⁸ S-a demonstrat că zincul influențează creșterea și dezvoltarea, sinteza proteinelor și ADN-ului, vindecarea rănilor, oxidarea și răspunsurile imune celulare. ^128 , 129 Sursele alimentare comune de zinc includ carnea, peștele și alimentele fortificate. Majoritatea vitaminelor specifice CF conțin zinc. Carenta de zinc este un risc la sugarii care sunt alaptati exclusiv la san peste varsta de 6 luni, iar carnea/cereale fortificate pot fi considerate ca un prim aliment in acest scenariu. Copiii mici care consumă în exces băuturi pe bază de soia pot avea o biodisponibilitate mai scăzută a zincului datorită prezenței fitaților. ^130 , 131

Deficiența de zinc poate apărea în cazul diareei, inclusiv steatoreea cauzată de insuficiența pancreatică netratată sau insuficient tratată. ¹³² Prezentare asemănătoare acrodermatitei enteropatice a fost raportată la sugarii nou diagnosticați cu FC care nu au început încă înlocuirea enzimatică; cu toate acestea, rapoartele despre această afecțiune sunt rare de la apariția screening-ului nou-născutului. ¹³³ Deficiența de zinc a fost asociată cu eșecul creșterii și cu viteza redusă de creștere. ¹³² Într-un studiu transversal pe 30 de sugari cu FC diagnosticați prin screening pentru nou-născuți, zincul plasmatic a fost semnificativ mai scăzut la o treime dintre sugari și s-a îmbunătățit după inițierea PERT. ^134 , 135La adulții cu FC, nivelurile scăzute de zinc au fost asociate cu rezultate clinice adverse. ¹³⁶ Măsurarea zincului (nivelul de celule roșii din sânge sau de zinc în plasmă) nu reflectă neapărat starea zincului. ¹³⁷ La 62 de copii cu FC, zincul plasmatic nu s-a corelat cu creșterea și starea pulmonară. ¹³⁸

Atât CFF, cât și ghidurile europene recomandă un studiu empiric cu zinc timp de 6 luni la sugarii < 2 ani cu eșec de creștere inexplicabil, în ciuda aportului caloric adecvat și a PERT. ^3 , 39 Cu toate acestea, studiile nu au demonstrat nicio îmbunătățire a creșterii cu suplimentarea cu zinc. ¹³⁹ Într-un studiu dublu-orb controlat cu placebo pe 26 de copii cu FC, aportul zilnic de 30 mg de zinc timp de un an a scăzut necesarul de antibiotice orale pentru infecțiile pulmonare. ¹⁴⁰ Efectul suplimentării cu zinc a fost mai mare la copiii care aveau niveluri plasmatice scăzute de zinc la momentul inițial, comparativ cu acei copii care aveau niveluri mai mari la momentul inițial. ¹⁴⁰De asemenea, dozele mari prelungite de suplimentare cu zinc pot duce la deficit de cupru și trebuie monitorizate cu atenție. ¹⁴¹ Nivelurile serice de zinc nu sunt sensibile în stadiile incipiente ale deficienței, iar niveluri mai scăzute sunt observate în cazurile de deficit prelungit și sever de zinc. ¹⁴²

Calciul și sănătatea oaselor

Alături de vitamina D și vitamina K, aportul de calciu ar trebui optimizat pentru sănătatea oaselor. ¹⁴³ Pacienții cu FC au o sănătate proastă a oaselor secundare multor factori, cum ar fi disfuncția CFTR, utilizarea corticosteroizilor, alimentația deficitară, scăderea activității fizice (în special, reducerea exercițiilor cu greutatea), întârzierea pubertară și inflamația sistemică. ¹⁴⁴ Pacienții cu FC pot avea o stare deficitară de calciu din mai multe motive, cum ar fi deficiența vitaminei D sau aportul sau absorbția redusă de calciu. ^4 , 36 Aportul recomandat de calciu depinde de vârstă și sex. ^4 , 36Unii pacienți cu probleme respiratorii ezită să includă laptele în dietă din cauza preocupărilor percepute cu privire la creșterea producției de mucus, iar clinicienii ar trebui să se sfătuiască temeinic împotriva acestei percepții. ¹⁴⁵ La pacienții cu malabsorbție a grăsimilor în curs, grăsimea intestinală neabsorbită poate chela calciul nelegat, ceea ce scade calciul disponibil pentru a sechestra oxalatul intestinal, promovând astfel absorbția intestinală a oxalatului. ¹⁴⁶ Această absorbție îmbunătățită de oxalat poate predispune pacienții cu FC la calculi renali. De asemenea, clinicienii ar trebui să fie conștienți de faptul că calciul nu este inclus în niciunul dintre produsele cu vitamine specifice CF și aportul de calciu ar trebui verificat anual. ³⁶

Magneziu

Magneziul este esențial pentru funcția musculară și nervoasă și pentru sănătatea oaselor și este un cofactor pentru multe reacții enzimatice. Nivelurile scăzute de magneziu la pacienții cu FC sunt din ce în ce mai recunoscute, iar cauzele ar putea fi multifactoriale – de exemplu, pierderea renală crescută secundară leziunii tubulare contorte proximale de la aminoglicozide frecvente (utilizate pentru infecțiile cu Pseudomonas), absorbția scăzută, malnutriția, diabetul asociat CF și medicamente precum inhibitorii de calcineurină la primitorii de transplant. ^147 , 148 Eficacitatea dezoxiribonucleazei umane recombinate poate fi scăzută în prezența deficienței concomitente de magneziu. ¹⁴⁹Doze mai mari de suplimente orale de magneziu pot duce la diaree, iar magneziul intravenos poate fi necesar pentru a umple rapid nivelurile de magneziu, dacă nivelurile sunt extrem de scăzute. Hipomagnezemia ar putea predispune pacienții în stare critică la hipokaliemie și hipocalcemie recalcitrantă. ¹⁵⁰ Nu există dovezi care să recomande monitorizarea și evaluarea de rutină a stării de magneziu în FC.

Vitamine solubile în apă

Nu există recomandări pentru doze specifice de suplimentare cu vitamine solubile în apă în CF. ³ Majoritatea preparatelor cu vitamine CF conțin multivitamine, inclusiv vitamine solubile în apă, enumerate ca valori zilnice. Pe măsură ce aportul nutrițional și starea nutrițională se îmbunătățesc în CF datorită HEM, ar fi benefic să se reexamineze preparatele cu vitamine CF și necesitatea includerii vitaminelor solubile în apă.

CONCLUZII ȘI DIRECȚII VITORIALE

Cu excepția deficiențelor de vitamina D, deficiențele evidente de vitamine liposolubile și oligominerale nu sunt observate frecvent în practica clinică de rutină. Niveluri mai ridicate de vitamine, în special vitamina A, sunt din ce în ce mai recunoscute în populațiile selective, cum ar fi cele după transplantul pulmonar și după inițierea HEM. În prezent, FDA a aprobat combinația elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor pentru copiii cu vârsta ≥6 ani. Dacă acest modulator este aprobat pentru copiii mai mici, ne putem aștepta la o restabilire a funcției pancreatice în special la pacienții cu mutație heterozigotă delta F508 și prezența unei mutații mai ușoare concomitente. ¹⁵¹În acest scenariu, recomandările privind macronutrienții, dozarea PERT și dozarea vitaminelor solubile în grăsimi ar putea fi, de asemenea, necesar să fie revizuite. Vitamina K este vitamina solubilă în grăsimi cel mai puțin studiată și un test precis pentru detectarea stării deficiente, cum ar fi PIVKA-II sau uc-OC, este necesar pentru uz clinic. Rolul multor vitamine și minerale ca antioxidanți și imunomodulatori este în curs de dezvoltare și sunt necesare studii suplimentare pentru a explora aceste roluri.

CONTRIBUȚII AUTORULUI

Senthilkumar Sankararaman, Sara J. Hendrix și Terri Schindler au contribuit la conceperea și proiectarea acestei recenzii. Toți autorii au redactat manuscrisul, au revizuit critic manuscrisul, sunt de acord să fie pe deplin răspunzători pentru asigurarea integrității și acurateței lucrării și au citit și au aprobat manuscrisul final.

CONFLICT DE INTERESE

Senthilkumar Sankararaman este consultant pentru Nestlé. Sara J. Hendrix nu are conflicte de declarat. Terri Schindler trebuie să declare următoarele: Chiesi (consilier și biroul vorbitorilor), AbbVie (biroul vorbitorilor) și Nestlé (consilierul).

Un studiu randomizat al Boswellia în asociere cu betaină și mio-inozitol în gestionarea fibroadenoamelor mamare

V Paste ¹, S Dinicola , Un Giuliani , AH Harrath , SH Alwasel , F Tartaglia , O bucătărie , M BizzarriAfilieri extinde

• PMID: 27212181

Articol gratuit

Abstract

Obiectiv: Fibroadenomul mamar este o descoperire comună la femeile tinere și reprezintă de fapt majoritatea nodulilor benigne la sân. Fibroadenomul nu necesită nici un tratament decât dacă simptomele clinice (mai ales mastalgie) sau markerii histologici ai riscului de cancer (atipie) impun o intervenție medicală sau chirurgicală specifică. În fibroadenomul simptomatic, tratamentele antiestrogenice au oferit dovezi de succes. Cu toate acestea, aceste terapii sunt adesea asociate cu efecte secundare relevante care duc la întreruperea tratamentului medicamentos. În plus, în astfel de cazuri, recidiva este o problemă frecventă. Prin urmare, o strategie optimă este încă justificată. S-a dovedit deja că Boswellia, betaina și mio-inozitolul modulează diferite căi – procese inflamatorii, metabolice, oxidative și endocrine – într-o gamă largă de țesuturi umane. Pe baza acelui fundal,

Pacienți și metode: Am inclus 64 de pacienți cu vârsta ≤ 30 de ani cu fibroadenom. Pacienții au fost randomizați în două grupuri. Grupul experimental a fost tratat cu o asociere de Boswellia, betaină, mio-inozitol, vitamine din grupa B și N-acetilcisteină timp de 6 luni; în caz contrar, grupul placebo a fost tratat numai cu vitamine din grupul B și N-acetilcisteină. Pacienții au fost monitorizați la înscriere și la sfârșitul studiului pentru evaluarea răspunsului clinic.

Rezultate: O îmbunătățire clinică semnificativă a fost observată în brațul experimental. Reducerea mediană a volumului fibroadenomului a fost în medie de 17,86% în grupul experimental și de 5,96% în grupul placebo. Mai mult, 14 din 36 (38,88%) pacienți au prezentat o reducere a volumului fibroadenomului comparativ cu 5/28 (17,85%) observate în grupul placebo (p = 0,005).

Concluzii: O suplimentare cu Boswellia, betaină și mio-inozitol reduce dimensiunea fibroadenomului la femeile tinere. Nu au fost înregistrate efecte secundare relevante.

Articole similare

• O asociere de boswellia, betaină și mio-inozitol (Eumastós) în tratamentul densității sânilor mamografice: un studiu randomizat, dublu-orb.Pasta V, Gullo G, Giuliani A, Harrath AH, Alwasel SH, Tartaglia F, Cucina A, Bizzarri M.Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2015 nov;19(22):4419-26.PMID: 26636532 Studiu clinic.
• Un studiu pilot randomizat al inozitolului în asociere cu betaină și boswellia în gestionarea mastalgiei și a nodulului benign la sân la femeile în premenopauză.Pasta V, Dinicola S, Giuliani A, Harrath AH, Alwasel SH, Tartaglia F, Cucina A, Bizzarri M.Cancerul de sân (Auckl). 20 apr 2016;10:37-43. doi: 10.4137/BCBCR.S38408. eColectie 2016.PMID: 27127407 Articol PMC gratuit.

Asocierea dintre nivelurile serice de micronutrienți și severitatea bolii la pacienții cu COVID-19

Abstract

Obiective

Acest studiu a avut ca scop compararea nivelului seric al micronutrienților cu cantități normale și evaluarea asocierii acestora cu severitatea bolii și citokinele inflamatorii la pacienții cu boală coronavirus 2019 (COVID-19).

Metode

Prezentul studiu transversal a inclus 60 de pacienți internați la unitatea de terapie intensivă cu COVID-19. Am înregistrat date privind caracteristicile demografice, informațiile antropometrice și istoricul medical. Nivelurile serice de markeri inflamatori (viteza de sedimentare a eritrocitelor, proteina C reactivă, interferon-gamma, factor de necroză tumorală-alfa, interleukina-6), vitamine (A, B ₉ , B ₁₂, C, D, E) și minerale (magneziu, zinc, fier) ​​au fost măsurate. Un radiolog a evaluat severitatea afectării pulmonare în funcție de scanările tomografice computerizate ale pacientului. Gravitatea bolii a fost evaluată cu scorul Evaluare Fiziologică Acută și Evaluarea Sănătății Cronice (APACHE), saturația oxigenului și temperatura corpului. Au fost măsurate asociații independente între nivelurile serice de micronutrienți cu severitatea COVID-19.

Rezultate

Vârsta medie a pacientului a fost de 53,50 ani (interval interquartil, 12,75 ani). Cu excepția vitaminei A și a zincului, nivelurile serice ale altor micronutrienți au fost mai mici decât valorile normale minime. Pacienții cu scor APACHE ≥25 au avut un indice de masă corporală mai mare ( P  = 0,044), temperatura corpului ( P  = 0,003), rata de sedimentare a eritrocitelor ( P  = 0,008), proteină C reactivă ( P  = 0,003) și o saturație mai mică de oxigen ( P  = 0,005), nivelurile serice de vitamina D ( P  = <0,001) și zinc ( P  = <0,001) comparativ cu pacienții cu scor APACHE <25. Am constatat că nivelurile serice mai scăzute de vitamina D, magneziu și zinc au fost asociate semnificativ și independent cu scoruri APACHE mai mari ( P = 0,001, 0,028 și, respectiv, 0,001) și implicare pulmonară mai mare ( P  = 0,002, 0,045 și, respectiv, 0,001).

Concluzii

Nivelurile serice mai scăzute de vitamina D, zinc și magneziu au fost implicate în COVID-19 sever.

Nutriție. 2021 noiembrie-decembrie; 91: 111400.Publicat online 2021 iunie 24. doi:  10.1016 / j.nut.2021.111400PMCID: PMC8223004PMID: 34388583

Asocierea dintre nivelurile serice de micronutrienți și severitatea bolii la pacienții cu COVID-19

Mohammad Taghi Beigmohammadi , ^a Sama Bitarafan , MD, Ph.D., ^b, ⁎ Alireza Abdollahi , ^c, d Laya Amoozadeh , ^a Faeze Salahshour , ^e Maedeh Mahmoodi ali abadi , ^f Danesh Soltani , ^b și Zoya Asl Motallebnejad ^b

Informații despre autor

¹ departament de anestezie și terapie intensivă, complexul spitalicesc Imam Khomeini, Universitatea de Științe Medicale din Teheran, Teheran, Iran^b Centrul iranian de cercetare neurologică, Institutul de Neuroștiințe, Complexul spitalicesc Imam Khomeini, Universitatea de Științe Medicale din Teheran, Teheran, Iran^c Departamentul de Patologie, Școala de Medicină, Complexul spitalicesc Imam Khomeini, Universitatea de Științe Medicale din Teheran, Teheran, Iran^d Centrul de cercetare a bolilor mamare, Universitatea de Științe Medicale din Teheran, Teheran, Iran^e Centrul avansat de cercetare diagnostică și intervențională din Iran, Departamentul de Radiologie, Complexul spitalicesc Imam Khomeini, Universitatea de Științe Medicale din Teheran, Teheran, Iran^f Departamentul de laborator, complexul spitalicesc Imam Khomeini, Universitatea de Științe Medicale din Teheran, Teheran, Iran^⁎ Autor corespondent. Tel .: (+98 21) 6658 1558; fax: (+98 21) 6658 1558.

 Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Renunțare

Introducere

Boala Coronavirus din 2019 (COVID-19) este un virus descoperit recent, cu o rată ridicată de transmitere și diverse manifestări clinice, de la contaminarea asimptomatică până la boala severă, care necesită internarea în unitatea de terapie intensivă (UCI) ^[1] . Severitatea COVID-19 poate fi legată nu numai de încărcătura virală, ci și de răspunsurile imune reglementate la pacienți. Replicarea rapidă a virusului datorită funcției necorespunzătoare și nereglementate a sistemului imunitar are ca rezultat un răspuns inflamator distructiv, caracterizat prin niveluri serice crescute de markeri inflamatori precum proteina C reactivă (CRP), interleukina (IL) -6, necroza tumorii factorul și rata de sedimentare a eritrocitelor (VSH) ^{[2] , [3] , [4]}. Datele disponibile până în prezent au arătat că răspunsurile nereglementate ale sistemului imunitar ar putea fi responsabile pentru eșecul multiorganic, care este principala cauză de deces la pacienții grav bolnavi [ ^5 , 6 ].

S-a raportat că micronutrienții, inclusiv vitaminele și mineralele, joacă un rol vital în reglarea și integritatea sistemului imunitar [ ^7 , 8 ]. Aspectele epigenetice ale mecanismelor care controlează răspunsurile sistemului imunitar și procesele inflamatorii, cum ar fi metilarea și modificarea ADN-ului și a proteinelor sale depind de stocarea suficientă a unor vitamine și minerale ^{[7] , [8] , [9]} . Astfel, nivelurile scăzute de micronutrienți pot influența severitatea bolilor infecțioase, cum ar fi COVID-19 ^{[9] , [10] , [11]}. Datorită ratei ridicate de mortalitate la pacienții cu boală critică cu COVID-19, una dintre provocările cu care se confruntă cercetătorii este identificarea mecanismelor implicate în virulență și severitatea bolii la pacienții cu COVID-19 ^{[9] , [10] , [11] , [12]} . Prin urmare, având în vedere rolul crucial al micronutrienților în reglarea răspunsurilor imune, acest studiu a evaluat nivelurile serice ale micronutrienților și relația lor cu severitatea COVID-19.Mergi la:

Metode

Proiectarea studiului, participanții, istoricul personal și examinarea fizică

Acest studiu transversal a inclus pacienți de vârstă mijlocie și vârstnici cu COVID-19 confirmat de reacția în lanț a polimerazei, care au fost internați la ICU din Spitalul Imam Khomeini (Teheran, Iran) în perioada martie – iunie 2020. Protocolul de studiu a fost elaborat în conformitate cu Declarația privind raportarea studiilor observaționale în epidemiologie ^[13], și a fost aprobat de comitetul de etică al Universității de Științe Medicale din Teheran. Pacienții care au fost supuși chimioterapiei în ultimii 3 luni, cei cu boli imunosupresate (de exemplu, virusul imunodeficienței umane) și cei care au luat suplimente de vitamine sau minerale în decurs de 3 luni înainte de înscriere, au fost excluși din studiu. Au fost colectate date privind caracteristicile demografice și bolile anterioare care stau la baza acestora. A fost efectuat un examen fizic pentru a măsura greutatea, înălțimea, semnele vitale și saturația de oxigen. S-a calculat indicele de masă corporală (IMC). Toți pacienții au fost informați cu privire la scopul și metoda studiului și s-a obținut consimțământul informat în scris.

Criteriile de includere au fost vârsta> 20 de ani, ambele sexe, diagnosticul definitiv al COVID-19 și acordul de a coopera în studiu. Criteriile de excludere au fost pacienții care au fost supuși chimioterapiei în ultimii 3 luni, cei cu boli imunosupresate (de exemplu, virusul imunodeficienței umane) și cei care au luat suplimente de vitamine sau minerale în decurs de 3 luni înainte de înscriere.

Măsurători de laborator

Toți pacienții incluși au furnizat probe de sânge din vena antecubitală pentru măsurarea de laborator la momentul internării. Numărul complet de celule sanguine și numărul diferențial au fost determinate prin intermediul unui contor automatizat de celule standardizat. CRP a fost măsurată utilizând metoda de testare imunosorbentă legată de enzime. VSH a fost măsurată utilizând un analizor automat al vitezei de sedimentare a eritrocitelor. Nivelurile serice de IL-6, factorul de necroză tumorală-alfa și interferon-gamma au fost măsurate folosind un test imunosorbent legat de enzime. Am măsurat concentrațiile sanguine ale vitaminelor A, B9, B 12, C, E și D prin cromatografie lichidă de înaltă performanță. Mineralele, inclusiv magneziul, zincul și fierul au fost măsurate folosind un spectrometru de masă cu plasmă cuplat.

Metode de evaluare a severității bolii

Un medic intensivist prin intermediul http://www.mdcalc.com a măsurat evaluarea acută a fiziologiei și a sănătății cronice (APACHE), care este un sistem de evaluare severitate utilizat în mod obișnuit, pentru pacienții la momentul internării. Un scor APACHE de ≥25 a fost considerat scorul mare pentru mortalitate ^[14] . O radiografie computerizată a tomografiei computerizate (CT) a fost efectuată și analizată de existența opacității sticlei măcinate sau a modelelor de consolidare de către un radiolog. Implicarea fiecărui lob a fost marcată după cum urmează: Fără implicare (scor 0), implicare 1% până la 25% (scor 1), implicare 26% până la 49% (scor 2), implicare 50% la 75% (scor 3) și Implicare de la 76% la 100% (scor 4).

Ulterior, scorurile lobare individuale au fost însumate pentru a obține scorul general de severitate a plămânilor la fiecare pacient. Severitatea afectării pulmonare la fiecare pacient a fost clasificată pe baza scorului general de severitate după cum urmează: Fără implicare (scor 0), implicare minimă (interval de scor, 1-5), implicare ușoară (interval de scor, 6-10), moderată implicare (interval de scor, 11-15), implicare severă (interval de scor, ≥16) [ ^15 , 16 ].

analize statistice

Analizele datelor au fost efectuate cu software-ul IBM SPSS Statistics, versiunea 17. Normalitatea variabilelor a fost evaluată cu testul Kolmogorov – Smirnov. Rezultatele sunt prezentate ca medie (deviație standard [SD]) sau mediană (intervalul interquartilei [IQR]) pentru variabilele continue și frecvența (procentuală) pentru variabilele categorice. Datele continue cu distribuție normală au fost comparate folosind testul t independent , iar datele fără distribuție normală au fost comparate folosind testul U Mann – Whitney. Variabilele categorice au fost comparate folosind un test χ ² .

Corelația dintre nivelul seric al micronutrienților și severitatea bolii a fost analizată în diferite modele. A fost efectuată o analiză de regresie liniară multivariată pentru a identifica o asociere independentă a nivelului seric al micronutrienților cu scorul APACHE și severitatea implicării CT. P <0,05 a fost luat în considerare pentru semnificația statistică.Mergi la:

Rezultate

Comparația datelor demografice, a caracteristicilor clinice și a markerilor inflamatori între două grupuri în funcție de scorul APACHE

tabelul 1rezumă datele demografice, caracteristicile clinice și markerii inflamatori ai pacienților grupați în funcție de scorul APACHE. În total, 60 de pacienți au fost înrolați și clasificați în două grupuri la momentul analizei: scor APACHE ≥25 (n = 20) și scor APACHE <25 (n = 40).

tabelul 1

Compararea caracteristicilor demografice și de bază între grupuri

Variabile	Total	Scor APACHE <25 (n = 40)	Scorul APACHE ≥25 (n = 20)	Valoarea P
Vârsta, y	53,50 (12,75)	50,00 (16,5)	56,00 (8,50)	0,141
Sex, n
Masculin	39	24	15	0,390
Femeie	21	16	5
* Indicele de masă corporală, kg / m 2	25,90 (2,70)	25,40 (2,58)	26,89 (2,73)	0,044
Temperatura, ° C	37,53 (0,55)	37,38 (0,46)	37,82 (0,61)	0,003
Ajutoare respiratorii, n
Mască cu rezervă	16	13	3	0,001
Mască simplă	11	10	1
Ajutor nazal	5	5	0
CPAP	5	4	1
Ventilație neinvazivă	2	2	0
Ventilație invazivă	21	6	15
Boala subiacentă, n
Diabetul zaharat	5	5	0	0,057
Astm	12	5	7
Boli tiroidiene	6	6	0
Malignitate	19	13	6
Diabet zaharat și hipertensiune arterială	18	11	7
Saturare cu oxigen
Cu ajutorul	96,00 (2)	96,00 (2,5)	95,00 (2)	0,005
Fără ajutor	89,00 (4,75)	90,00 (3)	87,00 (3)	<0,001
Număr WBC, × 109 / L	6,95 (7,00)	6,70 (7,98)	7,05 (7,22)	0,931
Număr de neutrofile, × 109 / L	80,20 (11,40)	80,65 (9,22)	79,90 (22,90)	0,456
Număr de limfocite, × 109 / L	12.35 (11.00)	12.40 (10.60)	12,25 (15,88)	0,925
Viteza de sedimentare a eritrocitelor, mm / oră	63,50 (46)	54,00 (55,25)	85,50 (50)	0,008
* Proteină C reactivă, mg / L	87,50 (115,25)	82,50 (87,25)	118,50 (124,75)	0,003
Interleukină-6, pg / ml	189,65 (191,85)	177,70 (164,57)	229,2 (233,97)	0,272
Factor de necroză tumorală-alfa, pg / ml	207,7 (211,67)	207,6 (174,04)	248,2 (292,10)	0,410
Interferon-gamma, pg / ml	118,15 (122,50)	82,80 (108,00)	141,7 (237,10)	0,293
Scorul de implicare CT	13.00 (9.00)	9,50 (6,00)	18 (3,00)	<0,001
Gravitatea implicării CT, n
Fără implicare	0	0	0	<0,001
Minim	9	9	0
Blând	17	17	0
Moderat	27	14	13
Severă	7	0	7

Deschideți într-o fereastră separată

APACHE, Evaluarea fiziologică acută și evaluarea sănătății cronice; CPAP, presiune continuă pozitivă a căilor respiratorii; CT, tomografie computerizată; WBC, număr de celule albe din sânge

* Variabile distribuite în mod normal

Vârsta medie a pacienților a fost de 53,50 ani (IQR, 12,75 ani). Distribuția în funcție de vârstă și sex a fost comparabilă între grupurile de studiu. IMC și temperatura medii au fost semnificativ mai mari în grupul cu scor APACHE ≥25 comparativ cu celălalt grup ( P  = 0,044 și respectiv 0,003). Saturația oxigenului cu sau fără ajutorul respirator a fost semnificativ mai mică în grupul cu scor APACHE ≥25, comparativ cu celălalt grup ( P  = 0,005 și, respectiv, 0,001). Grupul cu scor APACHE ≥25 a utilizat ajutoare respiratorii mai invazive comparativ cu celălalt grup și invers ( P  = 0,001). Nu a existat nicio diferență semnificativă în frecvența bolilor subiacente anterioare între grupurile de studiu.

Dintre markerii inflamatori, nivelurile serice ale VSH și CRP au fost semnificativ mai mari în grupul cu scor APACHE ≥25 comparativ cu celălalt grup ( P  = 0,008 și respectiv 0,003). Alți markeri inflamatori, inclusiv IL-6, factor de necroză tumorală-alfa și interferon-gamma nu au prezentat diferențe semnificative între grupurile de studiu. În ceea ce privește afectarea CT pulmonară, grupul cu scor APACHE ≥25 a avut un scor de severitate mai mare și o rată mai mare de prevalență a implicării severe comparativ cu grupul cu scor APACHE <25 ( P <0,001).

Comparația nivelului seric al micronutrienților între două grupuri în funcție de scorul APACHE

masa 2rezumă datele privind nivelurile serice de vitamine și minerale dintre cele două grupuri. Nivelurile serice de vitamina D și zinc au fost semnificativ mai mici în grupul cu scor APACHE ≥25, comparativ cu grupul cu scor APACHE <25 ( P <0,001).

masa 2

Comparația nivelurilor serice de micronutrienți între grupuri

Variabile	Total	APACHE scor e <25	Scorul APACHE ≥25	Valoarea P
Vitamina A, mcmol / L	0,25 (0,40)	0,30 (0,37)	0,20 (0,39)	0,841
Vitamina B9, mcg / L	8,20 (8,37)	9,10 (8,87)	6,05 (7,75)	0,147
Vitamina B12, pg / ml	374,3 (541,05)	429,40 (564,3)	260,75 (546,25)	0,117
Vitamina C, mg / dL	0,40 (0,60)	0,40 (0,50)	0,25 (0,27)	0,063
Vitamina D, ng / ml	28,95 (13,39)	33,38 (13,26)	20,08 (8,49)	<0,001
Vitamina E, mcg / ml	7,45 (6,65)	7,75 (7,22)	7.30 (6)	0,406
Magneziu, mg / dL	1,90 (0,40)	2 (0,85)	1,80 (0,10)	0,060
Zinc, mcg / dL	70,00 (44,5)	80,00 (32,75)	50,50 (18)	<0,001
Fier, mcg / dL	48,00 (36,75)	52,00 (38,75)	38,00 (27)	0,249

APACHE, Evaluarea fiziologică acută și evaluarea cronică a sănătății

Asocierea micronutrienților cu scorul APACHE și severitatea implicării tomografiei computerizate

Tabelul 3ilustrează asocierea dintre nivelurile serice de micronutrienți și severitatea bolii în funcție de scorurile APACHE și de implicare pulmonară. În modelul multivariat, nivelurile serice de vitamina D, zinc și magneziu au avut o asociere independentă și inversă cu APACHE și scorurile de implicare pulmonară după ajustarea pentru confundanți.

Tabelul 3

Analiza de regresie liniară multivariată pentru a identifica asocierea independentă a nivelului seric al micronutrienților cu scorul APACHE și severitatea implicării CT

Micronutrienți	Scor APACHE	Scorul de severitate al implicării CT
Beta (IC 95%)	Valoarea P	Beta (IC 95%)	Valoarea P
Vitamina A, mcmol / L	3,673 (–1,553 până la 8,899)	0,164	1,742 (–2,025 până la 5,509)	0,357
Vitamina B9, mcg / L	0,150 (–0,072 până la 0,373)	0,181	0,073 (–0,088 până la 0,233)	0,367
Vitamina B12, pg / ml	0,004 (0,000-0,008)	0,056	0,002 (–0,004 până la 0,005)	0,096
Vitamina C. mg / dL	1,481 (–1,975-4,937)	0,394	0,933 (–1,535-3,401)	0,451
Vitamina D, ng / ml	–0.157 (–0.251 până la –0.063)	0,001	–0.111 (–0.178 până la –0.044)	0,002
Vitamina E, mcg / ml	0,004 (–0,040 până la 0,049)	0,849	0,012 (–0,237 până la 262)	0,921
Mg, mg / dL	–2.578 (–4.868 până la –0.287)	0,028	–1.688 (–3.334 până la –0.042)	0,045
Zinc, mcg / dL	–0.096 (–0.147 până la –0.045)	<0,001	–0.082 (–0.119 până la –0.046)	<0,001
Fier, mcg / dL	0,021 (–0,040 până la 0,083)	0,491	0,001 (–0,043 până la 0,045)	0,971
Indicele de masă corporală, kg / m 2	0,123 (–0,264 până la 0,511)	0,526	0,072 (–0,212 până la 0,355)	0,355

APACHE, Evaluarea fiziologică acută și evaluarea sănătății cronice; CI, interval de încredere; CT, tomografie computerizată

* Ajustat pentru indicele de masă corporală, temperatura, ajutoarele respiratorii, saturația oxigenului, rata de sedimentare a eritrocitelor, proteina C reactivă, vitamina D (cu excepția modelului de vitamina D), zinc (cu excepția modelului de zinc) și micronutrienți, inclusiv vitamina C, D , zinc, magneziu (numai pentru modelul cu indice de masă corporală)

Comparația nivelului seric al micronutrienților cu valorile minime de referință ale serului

Acest studiu a arătat că media sau mediana nivelurilor serice de micronutrienți a fost semnificativ mai mică decât nivelurile serice minime preconizate, cu excepția zincului și vitaminei A (Tabelul 4 ).

Tabelul 4

Compararea nivelurilor serice de micronutrienți cu nivelul minim al intervalului normal

Variabile	Total	Interval normal	P- valoare *
Vitamina A, mcmol / L	0,25 (0,40)	0,3–0,8	0,203
Vitamina B9, mcg / L	8,20 (8,37)	3-17	<0,001
Vitamina B12, pg / ml	374,3 (541,05)	160–950	<0,001
Vitamina C, mg / dL	0,40 (0,60)	0,6-2	0,003
Vitamina D, ng / ml	28,95 (13,39)	> 20	<0,001 †
Vitamina E, mcg / ml	7,45 (6,65)	5-18	<0,001
Magneziu, mg / dL	1,90 (0,40)	1.7-2.2	<0,001
Zinc, mcg / dL	70,00 (44,5)	70–120	1,00
Fier, mcg / dL	48,00 (36,75)	60-70	<0,003

^⁎ Test de semn^† Un eșantion t testMergi la:

Discuţie

Am evaluat și comparat nivelurile serice ale micronutrienților cu intervalul normal minim și am demonstrat că, cu excepția vitaminei A și a zincului, nivelurile serice ale altor micronutrienți au fost semnificativ mai mici decât în ​​mod normal la pacienții cu COVID-19 care au fost internați la UCI. Mai mult, am evaluat asocierea dintre acești micronutrienți și severitatea bolii, iar rezultatele noastre au arătat că nivelurile serice mai scăzute de vitamina D, zinc și magneziu au fost corelate semnificativ și invers cu un scor de severitate mai mare, independent de factorii de confuzie. O provocare crucială pentru cercetători și experți este identificarea factorilor predictivi implicați în severitatea mai mare a COVID-19 în ceea ce privește determinarea obiectivelor terapeutice pentru îmbunătățirea supraviețuirii, în special la pacienții cu boli critice.

Pacienții bolnavi critici experimentează mai multe modificări metabolice care cresc aportul de substanțe nutritive la țesuturile vitale și șansele de supraviețuire, cum ar fi eliberarea de hormoni hipofizari, stimularea sistemului nervos simpatic și epuizarea antioxidantă [ ^17 , 18 ]. Micronutrienții, clasificați ca vitamine sau minerale, au un rol esențial în intermediari în metabolism, vindecarea rănilor, funcția imună, activitatea antioxidantă, diferențierea și proliferarea celulară, activitatea antioxidantă și coagularea sângelui. Nevoile de micronutrienți sunt crescute în timpul bolilor acute din cauza cererilor și pierderilor crescute ^[19] .

Diversi factori, inclusiv înaintarea în vârstă ^{[20] , [21] , [22]} , markeri inflamatori crescători (de exemplu, CRP) [ ^21 , 23 ] și comorbidități (de exemplu, diabet zaharat și boli cardiovasculare) [ ^21 , 22 ], au s-a dovedit a fi legat de o severitate mai mare și rata mortalității pentru COVID-19.

Rolul stării nutriționale în modularea funcției sistemului imunitar a fost anterior elucidat și afectează rezultatele bolilor infecțioase ^[24] . Câteva numere de studii s-au concentrat pe rolul deficiențelor de micronutrienți în prognosticul pacienților cu COVID-19. Rezultatul unei revizuiri sistematice și meta-analize a arătat că deficitul de vitamina D, în special la subiecții vârstnici, este asociat cu o severitate mai mare a bolii și a mortalității la pacienții cu COVID-19 ^[25] . Sa presupus că acest rezultat este legat de răspunsul inflamator mai mare la pacienții cu deficit de vitamina D, care se confruntă cu pacientul cu boală severă ^[26] .

Rezultatele noastre au întărit această ipoteză, dar au constatat că nivelul seric al vitaminei D nu a fost mai mic decât nivelurile serice normale mai scăzute ale vitaminei D și sunt asociate independent cu severitatea mai mare a COVID-19 în funcție de scorurile de implicare APACHE și CT pulmonar. Deficitul de vitamina C este o altă stare nutrițională care a primit puțină atenție ca cauză potențială a severității bolii. Un studiu pilot realizat de Arvinte și colab. ^{[27] a} constatat că deficiența de vitamina C, în afară de înaintarea în vârstă, este un potențial predictor al mortalității în rândul pacienților cu COVID-19 admis în terapie intensivă. De asemenea, efectele benefice ale administrării vitaminei C asupra pacienților cu afecțiuni critice au fost anterior elucidate, probabil datorită potențialelor sale efecte imunomodulatoare și antiinflamatorii ^[28]. Cu toate acestea, nivelurile de vitamina C au fost mai mici decât în ​​mod normal la pacienții noștri, iar rezultatele nu au arătat o asociere independentă între nivelul seric mai scăzut de vitamina C și scorurile de severitate mai mari.

Deși efectele reglatoare ale vitaminei A, diferite tipuri de vitamina B și vitamina E asupra sistemului imunitar au fost dovedite [ ^7 , 29 ], niciun studiu nu s-a concentrat în mod specific pe asocierea dintre nivelurile acestor vitamine și prognosticul pacienților cu COVID-19. Am evaluat nivelurile serice ale acestor vitamine și nu am găsit valori semnificative în prezicerea severității bolii.

Efectele imunomodulatoare ale mineralelor în bolile infecțioase au fost evidențiate în mai multe studii [ ^7 , 29 ]; cu toate acestea, puține studii s-au concentrat pe pacienții cu COVID-19. Mai multe studii au constatat că deficiența de zinc la pacienții cu COVID-19 este asociată cu o rată mai mare de complicații, spitalizări și mortalitate comparativ cu pacienții cu un nivel suficient de zinc ^{[30] , [31] , [32] , [33]}. Am arătat, de asemenea, că deficiența de zinc este corelată independent cu severitatea mai mare a COVID-19 pe baza atât a scorurilor de implicare APACHE, cât și a CT. Studiile privind deficiențele altor minerale la pacienții cu COVID-19 sunt rare. Am arătat o asociere independentă și inversă a nivelurilor serice de magneziu cu un scor de severitate mai mare, dar nu s-a găsit nicio asociere între deficiența de fier și severitatea COVID-19.

Ar trebui luate în considerare mai multe limitări potențiale în acest studiu. În primul rând, acesta este un studiu cu un singur centru, cu un număr mic de cazuri, care limitează analiza ulterioară cu mai mulți factori de control. În al doilea rând, având în vedere designul transversal al studiului nostru, cauzalitatea asocierii nu poate fi detectată. Pe de altă parte, unele condiții, cum ar fi utilizarea medicamentelor vasoactive, hipermetabolismul pacienților cu afecțiuni critice și necesitatea unei ventilații mecanice care crește micronutrienții necesari, sunt alte limitări ale studiului.

În general, rezultatele noastre consolidează dovezile că nivelurile serice de vitamina D, zinc și magneziu sunt asociate independent cu severitatea COVID-19. Studiile clinice randomizate sunt recomandate pentru a identifica eficacitatea suplimentelor de micronutrienți pentru îmbunătățirea prognosticului cazurilor severe de pacienți cu COVID-19. Dovezile au raportat că aportul unor substanțe nutritive poate necesita o creștere în anumite condiții, cum ar fi infecția, comparativ cu condițiile regulate ^{[34] , [35] , [36]} . În acest fel, unele dovezi au constatat că suplimentarea poate modifica severitatea răspunsului imun și a procesului inflamator și poate îmbunătăți supraviețuirea bolilor infecțioase [ ^{7 , 37 , 38}], deși din cauza studiilor insuficiente, nu se poate face o concluzie definitivă în acest sens.Mergi la:

Concluzii

La pacienții cu COVID-19 au fost observate niveluri serice scăzute ale unor micronutrienți, cum ar fi B9, B12, vitaminele C și D, magneziu și fier. Mai mult, nivelurile mai scăzute de vitamina D, zinc și magneziu au fost corelate cu o boală mai severă. Recomandăm identificarea și abordarea deficienței micronutrienților care ar putea fi implicați în răspunsurile sistemului imunitar pentru a preveni boala COVID-19 severă.Mergi la:

Declarația autorului CRediT

Mohammad Taghi Beigmohammadi: Metodologie, Investigație, Curarea datelor, Scriere – Revizuire și editare; Sama Bitarafan: Conceptualizare, metodologie, vizualizare, supraveghere, administrare de proiecte, achiziție de fonduri, scriere – revizuire și editare; Alireza Abdollahi: Investigații, resurse; Laya Amoozadeh: investigație, curatarea datelor, vizualizare; Faeze Salahshour: investigații, resurse, curarea datelor; Maedeh Mahmoodi ali abadi: Investigații, resurse; Danesh Soltani: Analiză formală, Software, Scriere – Recenzie și editare; Zoya Asl Motalebnegad: Analiză formală, Scriere – Proiect original.Mergi la:

Mulțumiri

Autorii sunt recunoscători Universității de Științe Medicale și Servicii de Sănătate din Teheran pentru grantul COVID-19 (numărul de înregistrare al proiectului: 99-1-101-47100). În plus, autorii apreciază sprijinul și comentariile constructive ale biroului de cercetare metodologică, complexul spitalicesc Imam Khomeini, din Teheran, Iran.

Conflict de interese

Autorii declară că nu au interese financiare concurente cunoscute sau relații personale care ar fi putut părea să influențeze munca raportată în această lucrare.Mergi la:

Note de subsol

Universitatea de Științe Medicale și Servicii de Sănătate din Teheran a oferit finanțare pentru prezentul studiu (numărul grantului: 99-1-101-47100).

Mohammad Taghi Beigmohammadi și Sama Bitarafan au contribuit în mod egal la acest raport și sunt considerați co-autori.Mergi la:

Referințe

1. Wu Z, McGoogan JMJJ. Caracteristicile și lecțiile importante ale focarului de boală coronavirus 2019 (COVID-19) în China: Rezumatul unui raport de 72 314 cazuri de la Centrul chinez pentru controlul și prevenirea bolilor. JAMA. 2020; 323 : 1239–1242. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y. Caracteristicile clinice ale pacienților infectați cu coronavirus roman 2019 din Wuhan, China. Lancet. 2020; 395 : 497-506. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. Wong C, Lam C, Wu A, Ip W, Lee N, Chan I. Citokine și chemokine inflamatorii plasmatice în sindromul respirator acut sever. Clin Exp Immunol. 2004; 136 : 95–103. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. Chen N, Zhou M, Dong X, Qu J, Gong F, Han Y. Caracteristici epidemiologice și clinice ale 99 de cazuri de pneumonie coronavirusă nouă din 2019 în Wuhan, China: Un studiu descriptiv. Lancet. 2020; 395 : 507–513. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. Zhang B, Zhou X, Qiu Y, Feng F, Feng J, Jia Y. Caracteristicile clinice ale a 82 de cazuri de deces cu COVID-19. Plus unu. 2020; 15 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. Zaim S, Chong JH, Sankaranarayanan V, Harky A. COVID-19 și răspuns multi-organ. Curr Probl Cardiol. 2020 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. Gombart AF, Pierre A, Maggini SJN. O analiză a micronutrienților și a sistemului imunitar – Lucrând în armonie pentru a reduce riscul de infecție. Nutrienți. 2020; 12 : 236. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Ong TP, Pérusse LJ. Impactul epigenomiei nutriționale asupra riscului și prevenirii bolii: Introducere. J Nutrigenet Nutrigenomics. 2011; 4 : 245–247. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. Singh V. Pot vitaminele, ca modificatori epigenetici, să sporească imunitatea la pacienții cu COVID-19 cu boli netransmisibile? Curr Nutr Rep. 2020: 1-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. Pecora F, Persico F, Argentiero A, Neglia C, Esposito SJ. Rolul micronutrienților în sprijinul răspunsului imun împotriva infecțiilor virale. Nutrienți. 2020; 12 : 3198. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Jain A, Chaurasia R, Sengar NS, Singh M, Mahor S, Narain SJ. Analiza nivelului de vitamina D în rândul pacienților asimptomatici și bolnavi cu COVID-19 și corelația acesteia cu markerii inflamatori. Rep. Științific 2020; 10 : 1–8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. Xu J, Yang X, Yang L, Zou X, Wang Y, Wu Y. Curs clinic și predictori ai mortalității de 60 de zile la 239 pacienți cu boală critică cu COVID-19: Un studiu retrospectiv multicentric de la Wuhan. China. Crit Care. 2020; 24 : 1-11. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. Von Elm E, Altman DG, Egger M, Pocock SJ, Gøtzsche PC, Vandenbroucke JP. Declarația Consolidarea raportării studiilor observaționale în epidemiologie (STROBE): Liniile directoare pentru raportarea studiilor observaționale. Ann Int Med. 2007; 147 : 573-577. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. Bouch DC, Thompson JP. Sisteme de notare a gravității la bolnavii critici. Cont Educ Anaesth Crit Care Pain. 2008; 8 : 181–185. [ Google Scholar ]15. Bernheim A, Mei X, Huang M, Yang Y, Fayad ZA, Zhang N. Constatări toracice CT în boala coronavirus-19 (COVID-19): Relația cu durata infecției. Radiologie. 2020 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. Hu Y, Zhan C, Chen C, Ai T, Xia LJ. Rezultatele CT toracice legate de mortalitatea pacienților cu COVID-19: un studiu retrospectiv de serii de cazuri. Plus unu. 2020; 15 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. Preiser JC, Ichai C, Orban JC, Groeneveld A. Răspuns metabolic la stresul bolilor critice.Fr J Anaesth. 2014; 113 : 945-954. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. Manzanares W, Dhaliwal R, Jiang X, Murch L, Heyland DK. Micronutrienți antioxidanți la bolnavii critici: o analiză sistematică și meta-analiză. Crit Care. 2012; 16 : R66. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. Prelack K, Sheridan RL. Suplimentarea cu micronutrienți la pacientul critic: strategii pentru practica clinică. J Trauma. 2001; 51 : 601-620. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. Yang X, Yu Y, Xu J, Shu H, Liu H, Wu Y. Curs clinic și rezultatele pacienților cu afecțiuni critice cu pneumonie SARS-CoV-2 în Wuhan, China: Un studiu unic, retrospectiv, observațional. Lancet Respir Med. 2020; 8 : 475–481. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. Dai Z, Zeng D, Cui D, Wang D, Feng Y, Shi Y. Predicția pacienților cu COVID-19 cu risc crescut de progresie la boală severă. Sănătate publică frontală. 2020; 8 : 1-9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. Ji D, Zhang D, Xu J, Chen Z, Yang T, Zhao P. Predicție pentru riscul de progresie la pacienții cu pneumonie COVID-19: Scorul CALL. Clin Infect Dis. 2020; 71 : 1393–1399. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. Li L, Sun W, Han M, Ying Y, Wang Q. Un studiu privind predictorii severității bolii COVID-19. Med Sci Monit. 2020; 26 –1. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. Calder PC, Carr AC, Gombart AF, Eggersdorfer MJ. Starea nutrițională optimă pentru un sistem imunitar care funcționează bine este un factor important de protejare împotriva infecțiilor virale. Nutrienți. 2020; 12 : 1181. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. Pereira M, Dantas Damascena A, Galvão Azevedo LM, de Almeida Oliveira T, da Mota Santana JJ. Deficitul de vitamina D agravează COVID-19: revizuire sistematică și meta-analiză. Crit Rev Food Sci Nutr. 2020: 1-9. [ Google Scholar ]26. Alipio M. Suplimentarea cu vitamina D ar putea îmbunătăți rezultatele clinice ale pacienților infectați cu coronavirus-2019 (COVID-19). SSRN. 2020 [Epub înainte de tipărire].27. Arvinte C, Singh M, Marik P. Nivelurile serice de vitamina C și vitamina D într-o cohortă de pacienți cu COVID-19 bolnavi în critică dintr-o unitate de terapie intensivă a spitalului comunitar nord-american în mai 2020: Un studiu pilot. Med Drug Discovery. 2020; 8 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. Abobaker A, Alzwi A, Alraied AH. Prezentare generală a rolului posibil al vitaminei C în gestionarea COVID-19. Rep. Pharmacol 2020: 1-12. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. Shakoor H, Feehan J, Al Dhaheri AS, Ali HI, Platat C, Ismail LC. Rolul imunostimulant al vitaminelor D, C, E, zinc, seleniu și acizi grași omega-3: ar putea ajuta împotriva COVID-19? Maturitas. 2021; 143 : 1-9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. Jothimani D, Kailasam E, Danielraj S, Nallathambi B, Ramachandran H, Sekar P. COVID-19: Rezultate slabe la pacienții cu deficit de zinc. Int J Infect Dis. 2020; 100 : 343–349. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. Skalny AV, Rink L, Ajsuvakova OP, Aschner M, Gritsenko VA, Alekseenko SI. Infecții cu zinc și tractul respirator: perspective pentru COVID-19. Int J Mol Med. 2020; 46 : 17–26. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. Gonçalves TJM, Gonçalves SEAB, Guarnieri A, Risegato RC, Guimarães MP, de Freitas DC. Asocierea între nivelurile scăzute de zinc și severitatea sindromului de detresă respiratorie acută de noul coronavirus SARS-CoV-2. Nutr Clin Pract. 2021; 36 : 186–191. [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. Zabetakis I, Lordan R, Norton C, Tsoupras AJ. COVID-19: Legătura inflamației și rolul nutriției în atenuarea potențială. Nutrienți. 2020; 12 : 1466. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. Comitetul pentru dietă și sănătate al Consiliului Național de Cercetare (SUA). National Academies Press; Washington, DC: 1989. Dieta și sănătatea: implicații pentru reducerea riscului de boli cronice. [ Google Scholar ]35. Fairfield KM, Fletcher RH. Vitamine pentru prevenirea bolilor cronice la adulți: revizuire științifică. JAMA. 2002; 287 : 3116–3126. [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. Fletcher RH, Fairfield KM. Vitamine pentru prevenirea bolilor cronice la adulți: aplicații clinice. JAMA. 2002; 287 : 3127-3129. [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. Long KZ, Montoya Y, Hertzmark E, Santos JI, Rosado JL. Un studiu clinic dublu-orb, randomizat, al efectului suplimentării cu vitamina A și zinc asupra bolilor diareice și a infecțiilor tractului respirator la copiii din Mexico City, Mexic. Sunt J Clin Nutr. 2006; 83 : 693–700. [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. Annweiler G, Corvaisier M, Gautier J, Dubée V, Legrand E, Sacco G. Suplimentarea cu vitamina D asociată cu o mai bună supraviețuire la pacienții vârstnici fragili spitalizați cu COVID-19: Studiul cvasi-experimental GERIA-COVID. Nutrienți. 2020; 12 : 3377. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Intervenție nutrițională și dietetică cuprinzătoare pentru tulburarea spectrului de autism – un studiu randomizat controlat de 12 luni

• PMC5872787

Nutrienți . 2018 mar; 10 (3): 369.

Publicat online 2018 mar 17. doi: 10.3390 / nu10030369

PMCID: PMC5872787

PMID: 29562612

James B. Adams , ^1, * Tapan Audhya , ² Elizabeth Geis , ¹ Eva Gehn , ¹ Valeria Fimbres , ¹ Elena L. Pollard , ¹ Jessica Mitchell , ³ Julie Ingram , ¹ Robert Hellmers , ⁴ Dana Laake , ⁵ Julie S. Matthews , ⁶ Kefeng Li , ⁷ Jane C. Naviaux , ⁷ Robert K. Naviaux , ⁷ Rebecca L. Adams , ¹ Devon M. Coleman , ¹ și David W. Quig ⁸

Informații despre autor Notă referitoare la drepturi de autor și informații privind licența

Consultați răspunsul „ Răspundeți la„ Comentariu privind intervenția nutrițională și dietetică cuprinzătoare pentru tulburarea spectrului de autism – O încercare randomizată, controlată de 12 luni, substanțe nutritive 2018, 10, 369 ” ” în volumul 11, 1138.

A se vedea scrisoarea „ Implementarea aleatorizării necesită analize corectate .

Acest articol a fost citat de alte articole din PMC.

Go to:

Abstract

Acest studiu a implicat un studiu randomizat, controlat, de o singură orb, de 12 luni de tratament, a unei intervenții nutriționale și dietetice complete. Participanții au fost 67 de copii și adulți cu tulburare a spectrului de autism (ASD), cu vârste cuprinse între 3 și 58 de ani din Arizona și 50 de controale neurotipice non-fratele de vârstă și gen similar.

Tratamentul a început cu un supliment special de vitamine / minerale, iar tratamente suplimentare au fost adăugate secvențial, incluzând acizi grași esențiali, băi cu sare Epsom, carnitină, enzime digestive și o dietă sănătoasă fără gluten, fără cazeine, fără soia (HGCSF).

A existat o îmbunătățire semnificativă a capacității intelectuale non-verbale în grupul de tratament comparativ cu grupul care nu a fost tratat (+6,7 ± 11 puncte de IQ-−0,6 ± 11 puncte IQ, p = 0,009) pe baza unei evaluări clinice orbite. Pe baza evaluării semi-orbite, grupul de tratament, comparativ cu grupul care nu a fost tratat, a avut o îmbunătățire semnificativ mai mare a simptomelor autismului și a vârstei de dezvoltare. Grupul de tratament a avut creșteri semnificativ mai mari ale EPA, DHA, carnitină și vitaminele A, B2, B5, B6, B12, acid folic și Coenzima Q10. Rezultatele pozitive ale acestui studiu sugerează că o intervenție nutrițională și dietetică cuprinzătoare este eficientă pentru îmbunătățirea statutului nutrițional, a IQ-ului non-verbal, a simptomelor de autism și a altor simptome la majoritatea indivizilor cu TSA. Părinții au raportat că suplimentele de vitamine / minerale, acizi grași esențiali și dieta HGCSF au fost cele mai benefice.

1. Introducere

Multe studii au demonstrat că copiii și adulții cu TSA au adesea deficiențe nutriționale semnificative, dezechilibre metabolice și probleme digestive. Mai multe studii de tratament nutrițional și dietetic au demonstrat beneficii în tratarea acestor afecțiuni subiacente [ 1 , 2 , 3 ]. În secțiunile următoare vom discuta cercetări specifice legate de vitamine, minerale, acizi grași esențiali, tulburări mitocondriale / probleme de carnitină și tulburări gastro-intestinale (probleme digestive și sensibilități alimentare).

1.1. Vitamine / Minerale

Mai multe studii sugerează că suplimentarea personalizată de vitamine / minerale este benefică pentru copiii cu TSA. Trei studii au demonstrat că copiii cu ASD au afectat metilarea, scăderea glutationului și creșterea stresului oxidativ [ 4 , 5 , 6 ]. Aceste studii au demonstrat că suplimentarea nutrițională (cu metil-B12, acid folinic și trimetilglicină) este benefică. Mai multe alte studii au demonstrat, de asemenea, creșterea stresului oxidativ [ 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 ]. Metilarea este importantă deoarece aceasta controlează epigenetica și există dovezi că există multe regiuni metilate în mod diferit în creierul copiilor cu ASD vs. controale [ 13 ].

În 2008/2009 am efectuat o comparație extinsă a stării nutriționale și metabolice a copiilor cu ASD ( n = 55) în comparație cu copiii neurotipici de vârstă și gen similar ( n = 44) [ 14 ]. Măsurătorile studiului au inclus vitamine, biomarkeri ai statutului de vitamine, minerale, aminoacizi plasmatici, glutation plasmatic, neurotransmițători și biomarkeri de stres oxidativ, metilare, sulfație și producție de energie. Multe diferențe semnificative statistic ( p <0,001) au fost observate în grupul ASD comparativ cu grupul neurotipic, incluzând: niveluri scăzute de biotină, glutation, stare de metilare ( S -adenosilmetionină (SAM) și uridină), ATP, NADH, NADPH, sulfat (gratuit și total), triptofan și GABA; de asemenea, niveluri ridicate de markeri de stres oxidativ și glutamat plasmatic.

Studiul a fost urmat de un studiu de tratament randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, de trei luni, care implica un supliment personalizat de vitamine / minerale [ 15 ]. Suplimentul s-a dovedit a fi bine absorbit și a avut ca rezultat multe îmbunătățiri semnificative ale stării metabolice, incluzând SAM, glutation redus, raport dintre glutation oxidat și glutation redus (GSSG: GSH), nitrotirozină, ATP, NADH și NADPH. Majoritatea acestor biomarkeri metabolici s-au îmbunătățit la niveluri normale sau aproape normale. Cu toate acestea, deși nivelul de sulfat de plasmă liber și total s-a îmbunătățit, acestea au rămas sub valori normale, ceea ce sugerează că sunt necesare tratamente suplimentare pentru normalizarea completă a sulfării. Studiul a descoperit, de asemenea, că grupul suplimentului a avut îmbunătățiri semnificativ mai mari decât grupul placebo pe simptomele legate de autism pe Parental Global Impressions-Revised Media Change ( p = 0,008) și pe subscores pentru Hyperactivitate ( p = 0,003), Tantrumming ( p = 0,009), Total ( p = 0,02) și limbaj receptiv ( p = 0,03).

1.2. Acizi grași esențiali

Mai mulți acizi grași polinesaturați (PUFA) sunt esențiali sau condiționali esențiali, incluzând mai mulți acizi grași omega-3 și omega-6. Metaanalizele multor studii au demonstrat că nivelurile de omega-3 sunt reduse în anumite tulburări psihiatrice, inclusiv schizofrenie (meta-analiză a 14 studii) [ 16 ], ADHD (9 studii) [ 17 ]), depresie (14 studii) [ 18 ], tulburare bipolară (șase studii) [ 19 ] și demență (10 studii) [ 20 ].

Metaanalizele multor studii clinice au demonstrat beneficii ale suplimentării cu omega-3 PUFA pentru schizofrenie (10 studii) [ 21 ], ADHD (16 studii) [ 17 ], depresie majoră (12 studii) [ 22 ], depresie bipolară (5 studii) [ 23 ] și, eventual, demența (opt din 13 studii pozitive) [ 24 ]. Rezultatele meta-analizelor au indicat că EPA a fost mai benefic decât DHA și că nivelurile mai ridicate de EPA au fost mai benefice. Există, de asemenea, un studiu [ 25 ] care a constatat că suplimentarea cu acizi grași omega-3 este foarte utilă pentru sugarii cu sindromul Rett, o afecțiune care include adesea simptome autiste.

PUFA poate juca, de asemenea, un rol în unele probleme gastrointestinale, deoarece acestea sunt importante pentru funcționarea membranei intestinale. Un studiu epidemiologic a descoperit că incidența crescândă a bolii Crohn s-a corelat foarte puternic ( r = 0,79) cu nivelurile scăzute de acizi grași omega-3 [ 26 ]. Un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, de un an, cu ulei de pește (2,7 g / zi de acizi grași omega-3) la persoanele cu boala Crohn a constatat că subiecții care au luat ulei de pește au avut o rată de recidivă semnificativ redusă, fără a avea o importanță semnificativă efecte adverse [ 27 ]. Problemele gastro-intestinale sunt frecvente în ASD [ 14 , 28 ], iar suplimentarea PUFA poate fi benefică pentru reducerea unor probleme gastrointestinale la copiii cu TSA.

O meta-analiză [ 29 ] din cincisprezece studii de caz de control ( n = 1193) a constatat că, în comparație cu persoanele dezvoltate în mod obișnuit, grupul ASD a avut acid eicosapentaenoic mai mic (EPA), acid docosahexaenoic (DHA) și acid arahidonic (AA), și un raport mai mic între acizii grași omega-3 și omega-6 total; aceste diferențe s-au constatat în primul rând în studiile efectuate cu copii și nu în studiile efectuate cu adolescenți sau adulți. O meta-analiză [ 29 ] din patru mici studii randomizate controlate ( n = 107) [ 30 , 31 , 32 , 33 ] a constatat că, comparativ cu placebo, suplimentarea cu acizi grași omega-3 a îmbunătățit retragerea socială ( p <0.02) și interesele restrânse și comportamente ( p = 0,05), dar nu au avut un efect semnificativ asupra comunicării, a iritabilității sau a hiperactivității (toate evaluate conform listei de verificare a comportamentului aberant). Aceste studii au durat doar 6-16 săptămâni, deci au fost prea scurte pentru a observa efectul complet, deoarece suplimentarea cu omega-3 necesită aproximativ șase luni pentru a atinge niveluri de echilibru în eritrocite și aproximativ 1 – 1,5 luni pentru ca jumătate din această schimbare să apară [ 34 ]. Aceste studii au utilizat doze de 0,5-1,5 g / zi de acizi grași omega-3. Alte două studii randomizate mici [ 35 , 36 ] neincluse în metaanaliza [ 29 ] nu au găsit efecte semnificative asupra simptomelor, în ciuda duratei mai lungi (6 luni), posibil din cauza dimensiunilor mici (sub 35 de participanți finalizați fiecare studiu) sau scăzute doză (200 mg DHA) într-un studiu [ 36 ].

În general, se pare că acizii grași omega-3 sunt scăzuți/redusi în ASD și că suplimentarea poate fi utilă. Doze mai mari și un tratament mai lung pot duce la un beneficiu mai mare. De exemplu, un studiu de tratament pentru boala Crohn a constatat că poate fi nevoie de tratament pe termen lung (12 luni) pentru îmbunătățirea problemelor gastro-intestinale. Ipotezăm că copiii cu TSA care nu consumă în mod regulat fructe de mare (sursa principală de acizi grași omega-3 în majoritatea dietelor occidentale) sunt mai susceptibili să beneficieze de suplimentarea uleiului de pește.

1.3. Sulfat

Sulful este al patrulea mineral cel mai frecvent în organism [ 37 ]. Majoritatea sulfatului este produsă in vivo prin metabolismul cisteinei [ 14 ]. Sulfarea este importantă pentru multe reacții, inclusiv detoxifierea, inactivarea catecolaminelor, sinteza țesutului creierului, sulfarea proteinelor mucinice care aliniază tractul gastrointestinal și multe altele. Sulfatul plasmatic liber și total scăzut la copiii cu TSA a fost raportat anterior în trei studii [ 14 , 38 , 39 ] și este în concordanță cu patru studii [ 38 , 40 , 41 , 42 ], care au constatat că , copiii cu TSA, comparativ cu controalele , a avut o capacitate de sulfare scăzută semnificativ, bazată pe capacitatea scăzută de detoxifiere a paracetamolului (acetaminofen). Constatarea sulfatului cu plasmă scăzută este, de asemenea, în concordanță cu un studiu mare care a găsit sulfat ridicat în urina copiilor cu ASD [ 43 ], deoarece risipa de sulfat în urină explică parțial nivelurile scăzute în plasmă. ATP este necesar pentru ca rinichii să resorbeze sulfatul și un studiu [ 14 ] a constatat că ATP plasmatic a fost scăzut la copii cu ASD și moderat corelat cu niveluri de sulfat plasmatic liber și total ( r = 0,32 și, respectiv, 0,44), sugerând că nivelurile scăzute de ATP contribuie la scăderea sulfatului la copiii cu TSA. Un studiu [ 43 ], de asemenea, a raportat niveluri ridicate de sulfit urinar la copiii cu ASD, sugerând că a existat o problemă de conversie a sulfitului în sulfat în mitocondrii. În 38% din cazuri (14/38) nivelurile de sulfit și sulfat urinar s-au îmbunătățit prin administrarea a 50 mcg de molibden, pe baza dependenței de molibden a enzimei necesare convertirii sulfitului în sulfat (sulfat oxidazic). Un alt studiu [ 15 ] a descoperit că un supliment de vitamine / minerale (care conține molibden) a fost capabil să se îmbunătățească, dar nu să normalizeze, liber și total sulfat de plasmă la copiii cu TSA. În general, aceste studii sugerează că sulfatul este scăzut la copiii cu ASD și că suplimentarea de vitamine / minerale este utilă, dar sunt necesare surse suplimentare de sulfat (cum ar fi băile cu sare Epsom de magneziu).

1.4. Tulburări carnitine și mitocondriale

Carnitina este un nutrient esențial condiționat care este vital în producerea de energie și în metabolismul acizilor grași. Carnitina transportă acizii grași cu lanț lung (combustibil) în mitocondrii și, de asemenea, transportă acizi organici potențial toxici din mitocondrii și celule, astfel încât aceștia să poată fi eliminați din organism. Mai multe studii au sugerat că tulburările mitocondriale sunt frecvente la copiii cu TSA [ 44 , 45 , 46 , 47 , 48 ]. Rețineți că termenul „afecțiuni mitocondriale” este folosit pentru a indica o afectare generalizată a funcției mitocondriale și, în general, nu sunt la fel de grave ca „bolile mitocondriale”, care implică anomalii genetice severe specifice. Un studiu a constatat scăderea nivelului de carnitină la copiii cu ASD [ 49 ]. Un studiu recent, dublu-orb, controlat cu placebo, de 3 luni ( n = 30), a descoperit că suplimentarea cu carnitină a fost benefică [ 50 ]. Concret, studiul a găsit îmbunătățiri semnificativ mai mari în scorul 2 de evaluare a autismului la copil (CARS-2) și scorurile de impresii clinice globale (CGI) în grupul de tratament comparativ cu grupul placebo. În plus, scorurile s-au îmbunătățit semnificativ în cunoaștere și marginal în vorbirea pe lista de verificare a tratamentului cu autism (ATEC). Terapia cu l- carnitină a crescut semnificativ concentrațiile serice de carnitină și au fost observate corelații semnificative între modificările nivelului liber de carnitină și modificările clinice pozitive. Terapia l- carnitină a fost în general bine tolerată de subiecții studiați. Un al doilea studiu [ 51 ] a găsit rezultate similare.

În general, literatura de specialitate sugerează că tulburările mitocondriale sunt frecvente în ASD și că o combinație de terapie cu vitamine, minerale, CoEnzyme Q10, acizi grași esențiali și lcarnitină pot fi de ajutor în îmbunătățirea funcției mitocondriale.

1.5. Probleme gastro-intestinale, enzime digestive, diete limitate și sensibilități alimentare

Problemele gastro-intestinale sunt frecvente la copiii cu TSA, în special constipație cronică, diaree, dureri abdominale și inflamații gastro-intestinale [ 28 , 52 ]. Un studiu realizat de grupul nostru [ 53 ] a constatat că aceste probleme sunt puternic corelate cu gravitatea autismului ( r = 0,59, p <0,001), sugerând că este important să le investigăm. După cum s-a raportat, la cei cu TSA, problemele gastro-intestinale par a fi parțial datorate deficiențelor enzimelor digestive, parțial datorită sensibilităților alimentare și, eventual (după cum s-a discutat mai sus), datorită nivelului scăzut de acizi grași omega-3, care la rândul lor ar putea rezultă în bacterii anormale ale intestinului [ 54 ]. Un studiu amplu realizat de Horvath et al. a evaluat activitatea dizaharidazei din biopsiile endoscopice la 90 de copii cu TSA. Ei au descoperit că 49% au avut cel puțin o activitate enzimatică deficitară, iar 20% au deficiențe în două sau mai multe enzime disacharidază „Deficiențele la lactază și maltaza au fost cele mai frecvente, urmate de o activitate scăzută a sucrasei, palatinazei și glucoamilazei. Toți copiii cu activitate enzimatică scăzută aveau scaune și / sau gazoase libere ”. Un alt studiu de anvergură [ 55 ] care a implicat probe de biopsie intestinală a 199 de copii și adulți cu ASD (vârste cuprinse între 22 luni și 28 de ani) a constatat că mulți aveau deficiențe în disacharidaze (enzime pentru digerarea zaharurilor simple). Mai exact, ei au descoperit că 62% au deficiențe în lactază, 16% au deficiență de zaharasă, iar 10% au deficiență de maltază. Problemele păreau a fi la fel de frecvente la copii și adulți, ceea ce sugerează că aceste probleme sunt pe tot parcursul vieții. Un studiu de tratament deschis la 46 de copii și adulți cu TSA a raportat o gamă largă de beneficii din utilizarea enzimelor digestive [ 56 ], dar rezultatele studiilor controlate aleatorizate sunt mixte [ 57 , 58 ]. Unele studii au sugerat că copiii cu ASD au diete sărace, ceea ce duce la scăderea aportului de substanțe nutritive cheie [ 59 , 60 ].

Mai multe studii au descoperit că copiii cu ASD au răspunsuri imune anormale la anumite alimente, în special la gluteni (în grâu, secară, orz, ovăz) și cazeină (în produsele lactate) și uneori soia. Un studiu [ 61 ] a constatat că mulți copii cu TSA au sensibilități alimentare. Patru studii [ 62 , 63 , 64 , 65 ] au descoperit că copiii cu TSA aveau mai multă hipersensibilitate la alergenii alimentari decât copiii tipici și pot fi asociați cu creșterea permeabilității intestinale [ 65 , 66 ]. Un studiu amplu la 150 de copii cu TSA a descoperit că 87% aveau anticorpi IgG (sensibilitate) la gluten, față de 1% din vârstă și controale potrivite de gen și 90% au avut anticorpi IgG împotriva cazeinei, față de 7% din controale [ 67 ].

Mai multe studii sugerează că dietele speciale pot fi benefice pentru persoanele cu TSA. Un studiu open-label [ 68 ] a descoperit că o dietă de 8 săptămâni care a evitat alimentele alergice a dus la beneficii într-un studiu deschis la 36 de copii cu TSA. Un studiu pe termen lung, deschis pe 70 de copii cu TSA, care a urmat o dietă fără gluten, fără cazeină, timp de un an sau mai mult, a constatat că 81% s-au îmbunătățit semnificativ până în a treia lună, îmbunătățirile continuând în următoarele 12 luni. Au fost observate îmbunătățiri mari în izolarea socială, contactul ocular, mutismul, abilitățile de învățare, hiperactivitatea, activitatea stereotipică și atacurile de panică [ 67 ]. Un studiu unic orb la 10 copii cu autism a descoperit că 8 beneficiau de pe urma unei diete fără gluten, fără cazeina (GFCF) [ 69 ]. Un studiu de 12 săptămâni, dublu-orb, încrucișat al unei diete GFCF la 15 copii cu TSA nu a găsit beneficii semnificative, dar părinții au raportat beneficii care nu au fost identificate prin testare [ 70 ]. Cu toate acestea, un studiu de dieta GFCF controlat cu placebo, de 12 luni, randomizat, unic orb, care a implicat 54 de copii cu ASD, a găsit beneficii semnificative din punct de vedere statistic în subcores de comunicare (evaluarea ADIS) în grupul de dietă GFCF comparativ cu controlul grup [ 71 ]. Părinții (care nu au fost orbiți) au raportat, de asemenea, beneficii în interacțiunea socială, abilitățile de viață zilnică, neatenția și hiperactivitatea.

În general, aceste studii sugerează că copiii cu ASD au adesea deficiențe în lactază și alte enzime digestive, pot avea diete sărace, adesea au sensibilități alimentare, în special la gluten și cazeină și, prin urmare, pot beneficia de enzime digestive, diete mai sănătoase și / sau  diete  fara gluten si fără cazeină [ 65 , 66 ].

1.6. Obiectivul studiului

Scopul acestui studiu este de a investiga o intervenție nutritivă și dietetică cuprinzătoare pentru a trata copiii și adulții cu TSA. Fiecare dintre aceste tratamente a fost studiat anterior individual și s-a dovedit că are unele beneficii, în mare parte în studii pe termen scurt. Scopul acestui studiu este de a investiga efectul combinării acestor tratamente într-un studiu pe termen lung. Combinațiile acestor tratamente sunt utilizate în mod obișnuit pentru tratarea copiilor și adulților cu TSA, efectele lor sunt așteptate să fie sinergice, iar tratamentul pe termen mai lung poate duce la beneficii mai mari. O gamă de vârstă neobișnuit de largă a fost utilizată în acest studiu, deoarece acest studiu a fost finanțat în primul rând de familiile care participă la colectarea noastră anuală de fonduri și au solicitat studii de tratament care se adresează tuturor vârstelor. Acest studiu nu este conceput pentru a analiza efectul tratamentelor individuale (cele mai multe dintre ele au fost deja cercetate individual); mai degrabă obiectivul este de a investiga efectul unei combinații de tratamente care oferă un suport nutrițional complet, sinergic.

1.7. Ipoteză

O combinație de intervenții nutriționale și dietetice va fi eficientă în reducerea simptomelor autismului, în reducerea problemelor gastrointestinale și în creșterea nivelului general de funcționare.

Go to:

2. Metode

2.1. Proiectarea și justificarea studiului

Acesta a fost un studiu de un an, cu un singur orb, care a implicat un grup de tratament și un grup netratat de copii și adulți cu TSA. Single-orb înseamnă că evaluatorii clinici au fost orbiți, dar participanții nu au fost. Motivul acestui proiect este că am dorit să realizăm un studiu pe termen lung asupra efectelor unui set cuprinzător de tratamente dietetice și nutriționale, similar cu ceea ce recomandă Institutul de Cercetare Autism de ani de zile [ 72 ]. Considerăm că durata de timp este prea lungă pentru un format dublu orb, controlat cu placebo, deoarece prea mulți participanți ar renunța. De asemenea, este extrem de dificil să faci un studiu dublu orb atunci când faci schimbări majore ale dietei, în special trecerea la o dietă „sănătoasă”, așa cum este descris mai jos. Un studiu unic orb este încă un proiect riguros al studiului pentru evaluările pentru care observatorul clinic este complet orbit, iar datele suplimentare de la participanții nevăzuiți oferă informații utile similare unui studiu deschis. Întrucât acesta a fost un tratament exploratoriu nou, alegerea mărimii eșantionului a fost aproximativ estimată pe baza studiilor anterioare. Autorii confirmă că toate studiile în curs și conexe pentru acest medicament / intervenție sunt înregistrate (Clinicialtrials.gov: NCT02059577 ).

2.2. Înscrierea participantului

Studiul a fost anunțat prin e-mail către aproximativ 2500 de familii ASD din Arizona, folosind lista de contact a Autism Society of Greater Phoenix și Programul de cercetare Autism / Asperger de la Arizona State University (ASU). Familiile ASD interesate au participat la o întâlnire informativă de o oră, iar familiile consimțământ s-au alăturat studiului. Familiile neurotipice au fost recrutate de la prietenii familiilor ASD și profesioniști care lucrează cu familiile ASD. Participanții au fost recrutați pentru studiu din octombrie 2011 până în aprilie 2014. Toți subiecții și-au dat consimțământul informat pentru includere înainte de a participa la studiu. Studiul a fost realizat în conformitate cu Declarația de la Helsinki, iar protocolul a fost aprobat de Consiliul de revizuire instituțională (IRB) al Universității de Stat din Arizona.

2.3. Criterii de înscriere – Grup ASD

1. Diagnosticul tulburării din spectrul autismului (autism, tulburări de dezvoltare nervoasă – nu este specificat altfel (PDD-NOS) sau Asperger) de către un psihiatru, psiholog sau pediatru în dezvoltare.

2. Verificarea diagnosticului de către personalul ASU pe baza ADOS și / sau CARS-2.

3. Vârsta de 2,5–60 ani.

4. Nu există modificări majore în tratamentele comportamentale sau medicale în ultimele două luni și nici intenția de a face astfel de modificări în cele 12 luni de studiu.

5. Nu se utilizează suplimente nutritive (vitamine, acizi grași esențiali minerali, carnitină) sau diete speciale în ultimele două luni.

2.4. Criterii de înscriere – Grupul neurotipic

1. Nu există tulburări psihice diagnosticate, inclusiv tulburări ale spectrului de autism, tulburări de hiperactivitate cu deficit de atenție (ADHD), depresie, anxietate etc.

2. Nu există rude de gradul I al persoanelor cu TSA (fără frați sau părinți).

3. Vârsta de 2,5–60 ani.

4. Nu se utilizează suplimente nutritive (vitamine, minerale, acizi grași esențiali, carnitină) sau diete speciale în ultimele două luni.

Rețineți că nu a existat nicio excludere pentru persoanele cu TSA cu tulburări genetice specifice metabolice sau genetice. Niciun participant nu a raportat tulburări genetice sau metabolice neobișnuite, dar nu a existat nicio încercare de depistare pentru aceștia și este posibil ca unii să fi existat.

2.5. Participanți

Caracteristicile participanților la studiu sunt enumerate în tabelul 1 . Grupul de tratament ASD, grupul non-tratament ASD și controalele neurotipice au distribuții de vârstă similare (în special copii, unii adolescenți și câțiva adulți) și distribuții similare de gen (mai ales bărbați). Grupul de tratament ASD și non-tratament au diagnostice similare (în mare parte autism). Pentru grupul ASD, 100% au îndeplinit criteriile pentru ASD pe CARS-2, iar 88% au îndeplinit criteriile pentru ASD pe ADOS (majoritatea celor 8 participanți care au îndeplinit doar criteriile CARS-2 erau adolescenți / adulți cu funcționare înaltă care în judecata clinică a evaluatorului erau în mod clar în spectrul ASD, deci au fost admiși la studiu).

tabelul 1

Participanți.

	ASD-Tratamentul	ASD-non-tratament	neurotipici
Total participanți	37	30	50
Masculin	30 (81%)	25 (83%)	41 (82%)
Femeie	7 (19%)	5 (17%)	9 (18%)
Vârsta (ani)	10,8 ± 7,0	12,3 ± 10,1	12,2 ± 7,5
Copii (3–12 ani)	Copii n = 28 (76%)	Copii n = 20 (67%)	Copii n = 34 (68%)
Adolescenți (vârsta între 13-20)	Adolescenți n = 6 (16%)	Adolescenți n = 7 (23%)	Adolescenți n = 11 (22%)
Adulți (vârsta peste 20 ani)	Adulți n = 3 (8%)	Adulți n = 3 (10%)	Adulți n = 5 (10%)
Diagnostic	Autism = 29 (83%)	Autism = 21 (70%)
	Asperger’s = 3 (9%)	Asperger = 5 (17%)
	PDD-NOS = 3 (9%)	PDD-NOS = 4 (13%)
Debutul autismului	Regresiv = 13 (36%)	Regresiv = 9 (31%)
	Platou = 8 (22%)	Platou = 10 (34%)
	Debut precoce = 15 (42%)	Debut precoce = 10 (34%)
Astm	9 (25%)	8 (27%)	8 (16%)
Alergii la mancare	13 (36%)	3 (10%)	2 (4%)
Alte alergii	19 (51%)	13 (43%)	15 (30%)
Alte probleme de sănătate – frecvență	15 (41%)	14 (47%)	2 (4%)
Alte probleme de sănătate – descriere (notă: acestea sunt probabil sub raportate, întrucât am pus o întrebare generală despre „alte condiții de sănătate”, iar unele dintre aceste simptome ar putea fi privite ca făcând parte din autism)	ADHD-4; probleme senzoriale-3; dizabilitate intelectuală-2; convulsii; pubertate precoce; malformație vasculară; tulburare de dispoziție; Fuziunea spinală; ageneza plămânului; gastrită; eczemă; apraxie; diabet de tip 2	ADHD-6, paralizie cerebrală-3, hipotonie-2, dizabilitate de învățare-2, depresie-2, disfagie, tulburări senzoriale, reflux, convulsii, tulburări de somn, prematuritate sexuală, diabet tip 1, TOC, anxietate	enurezis nocturn; Tiroidita lui Hashimoto
Medicamente (participanții care iau unul sau mai multe dintre diferitele tipuri de medicamente)	alergie-6; psih-4; astm-3; sechestrarea-2; Somn-2; diabet-1; colesterol-1; laxativ-1	psih-8; alergie-4; sechestrarea-2; Tiroidiene 2; Somn-2; tensiunea arterială-1; diabet-1; acnee-1	Alergiile-2; astm-1; tiroidă-1

Deschideți într-o fereastră separată

2.6. randomizare

După înscriere și evaluare ADOS / CARS-2 / Reynolds Intellectual Scales Assessment (RIAS) / Severity of Autism Scale (SAS-Pro), participanții au fost repartizați aleatoriu fie în grupul de tratament, cât și în cel de non-tratament. Coordonatorul studiului a înscris participanții, a efectuat randomizarea și a alocat participanților la intervenții. Nu a fost implicată în nicio evaluare. Grupul de tratament a început tratamentul imediat, în timp ce grupului de non-tratament a fost solicitat să nu facă nicio modificare în tratamentul medical, nutrițional, terapeutic sau educațional timp de 12 luni. Grupul de non-tratament i s-a promis că vor primi toate suplimentele și sfaturile pentru dietă la sfârșitul studiului dacă nu au făcut modificări majore la intervențiile educaționale timp de 12 luni, ceea ce a contribuit la reducerea ratei de abandon. Participanții au fost înscriși în mod continuu, iar participanții cu vârste similare au fost potriviți și apoi repartizați aleatoriu la unul dintre cele două grupuri.

2.7. Protocoale

2.7.1. Protocol pentru grupul de tratament ASD

Evaluarea inițială a gravității autismului și a nivelului general de funcționare.

Examinarea fizică de către medicul de studiu pentru a verifica dacă participantul are o sănătate suficient de bună pentru a participa la studiu. Tragerea inițială a sângelui și colectarea urinei în prima dimineață.

Ziua 0: începe suplimentarea cu vitamine / minerale.

Ziua 30: începe suplimentarea cu acizi grași esențiali.

Ziua 60: încep băile cu sare Epsom.

Ziua 90: începe suplimentarea cu carnitină.

Ziua 180: începe suplimentarea cu enzime digestive.

Ziua 210: începe dieta sănătoasă, fără cazeină, fără gluten.

Ziua 365: Evaluarea finală a gravității autismului și a stării generale de funcționare. Extragerea finală a sângelui și colectarea urinei.

2.7.2. Protocol pentru grupul de non-tratament ASD

Evaluarea inițială a gravității autismului și a nivelului general de funcționare.

Examinarea fizică de către medicul de studiu pentru a verifica dacă participantul are o sănătate suficient de bună pentru a participa la studiu. Tragerea inițială a sângelui și colectarea urinei în prima dimineață.

Ziua 365: Verificarea modificărilor tratamentului în ultimele 12 luni. Evaluarea finală a gravității autismului și a stării generale de funcționare. Extragerea finală a sângelui și colectarea urinei.

2.7.3. Protocol pentru grupul Neurotipic

Examinarea fizică de către medicul de studiu pentru a verifica dacă participantul are o sănătate suficient de bună pentru a participa la studiu. Tragerea inițială a sângelui și colectarea urinei în prima dimineață.

2.8. Măsurători pentru biomarkeri

Biomarkerii din sânge și urină au fost măsurați la începutul și sfârșitul studiului la copii și adulți din grupurile de TSA, și o dată la începutul studiului la grupul neurotip. Probele au fost trimise în mod orb la laboratoare pentru testare.

Unele testări au fost făcute de LabCorp, iar altele de date ale doctorului. Ambele laboratoare comerciale sunt aprobate prin programul de modificări clinice de îmbunătățire a laboratorului (CLIA), operat de Departamentul Sănătății și Servicii Umane din SUA, care supraveghează aproximativ 200.000 de laboratoare din SUA. Probele au fost preluate prin curier de la cabinetul nostru medical la centrul de testare LabCorp local din Phoenix (refrigerat sau pe gheață uscată, după caz). Probele pentru datele doctorului au fost expediate peste noapte, fie cu pachete reci, fie pe gheață uscată, după caz.

LabCorp a efectuat măsurători standard ale chimiei sângelui, a numărului complet al sângelui (CBC) cu diferențial, amoniac, acid lactic, creatină kinază și un panou tiroidian (TSH, T3, T4).

Datele medicului au efectuat măsurători ale elementelor celulelor roșii din sânge (RBC) și ale iodului urinar folosind aceleași metode ca cele raportate într-un studiu anterior [ 14 ]. De asemenea, datele medicului au măsurat acizii grași RBC, proteina C-Reactive și metaboliții asociați homocisteinei (homocisteină, cisteină, metionină).

Acizii grași RBC au fost măsurați prin cromatografie de gaz folosind un detector de ionizare a flăcării. Celulele roșii de sânge au fost spălate și derivatizate la esterii lor metilici și extrase și separate în funcție de numărul de carbon.

• Proteina C-Reactive de înaltă sensibilitate a fost măsurată folosind o metodă imunoturbidimetrică folosind reactivi Kamiya și analizată pe un analizator de chimie Beckman Coulter AU680 (Brea, CA, SUA)

• Homocisteina a fost măsurată prin LC / MS după reducere folosind ditiotreitol și derivatizare.

Vitaminele și carnitina au fost măsurate la UC-San Diego de către o parte din echipa noastră folosind spectrometrie de masă în tandem cu cromatografie lichidă (LC-MS / MS) (SCIEX, Redwood City, CA, SUA) așa cum s-a descris anterior cu modificări [ 73 ] (PMID 25705365) . Concentrațiile absolute de acilcarnitine au fost calculate utilizând standardele interne ale izotopilor stabili. Nivelurile de vitamine și co-factori au fost normalizate folosind valorile de referință ale neurotipului și au fost raportate ca raporturi de vârf.

2.9. Forța de mâner

Rezistența la mână, un indicator al forței musculare, a fost evaluată prin utilizarea unui asistent pneumatic, reglabil pneumatic, cu un reglaj de strângere / dinamometru (Baseline Evaluation Instruments; White Plains, NY, SUA) de către o asistentă de studiu care nu știe starea tratamentului subiectului. Acest instrument este o metodă fiabilă și valabilă pentru obținerea măsurătorilor forței musculare la copii și adulți și durează doar câteva minute. A fost utilizată una din cele trei dimensiuni de bec, în funcție de mărimea mâinii participantului și aceeași dimensiune a fost utilizată la începutul și la sfârșitul studiului. Fiecare participant a fost arătat cum se stoarce becul cu o mână, apoi au fost luate trei măsurători, iar cea mai mare valoare a fost înregistrată.

2.10. Severitatea autismului și evaluări generale ale funcționării

Un număr mare de evaluări ale gravității autismului și funcționării generale au fost utilizate deoarece am emis ipoteza că ar putea exista îmbunătățiri în multe domenii diferite. Cele mai multe evaluări au fost efectuate pentru grupurile de tratament autism și non-tratament la începutul și sfârșitul studiului. PGI-2 a fost evaluat la lunile 3, 6, 9 și 12 pentru grupul de tratament, iar la luna 12 pentru grupul care nu a fost tratat. Evaluările inițiale au fost efectuate înainte de randomizare, astfel încât nici participanții, nici evaluatorul nu au știut în ce grup se aflau. La sfârșitul studiului, evaluatorul a efectuat mai întâi evaluările ADOS și RIAS într-un mod orbit. Evaluatorul a efectuat apoi evaluările CARS-2 și SAS-Pro, care au implicat unele discuții cu părinții (cu excepția câtorva participanți cu funcționare înaltă, care nu aveau un părinte disponibil). Vineland-ul a fost realizat telefonic de către un alt evaluator orbit. Orbirea evaluatorilor la începutul și la sfârșitul studiului a fost completă în toate cazurile, cu excepția unei evaluări CARS-2 / SAS-Pro la sfârșitul studiului (un participant a comentat inadvertent despre tratament).

Programul de observare a diagnosticului autismului (ADOS): ADOS este o interacțiune structurată de 1 oră și este unul dintre instrumentele primare utilizate pentru diagnosticul clinic al tulburărilor de autism și spectru autism. A implicat o evaluare orbită de către clinicieni certificați în evaluarea ADOS.

Reynolds Intellectual Scales Assessment (RIAS): RIAS evaluează IQ-ul verbal și non-verbal și memoria. Aceasta implică o evaluare orbită de 20-30 de minute de către clinicieni, folosind o varietate de activități de IQ și memorie standardizate.

Scala 2 de evaluare a autismului copilăriei (CARS-2): Evaluarea CARS-2 a fost realizată după evaluările ADOS și RIAS și s-a bazat parțial pe performanța și interacțiunile participanților la aceste evaluări și parțial pe interacțiuni specifice și întrebări de interviu cu participantul și părinții lor. Clinicianul a fost orbit cu privire la starea de tratament a participantului, dar participanții și părinții nu au fost, astfel încât acesta este clasificat drept „semi-orbit”.

Scala de severitate a autismului (SAS-Pro): SAS-Pro este un număr unic pe o scară de la 0-10 pentru a evalua severitatea generală a simptomelor autismului. A fost evaluat de către evaluatorul profesionist după ADOS, RIAS și CARS-2, deci a fost clasificat drept „semi-orbit”.

Toate evaluările ADOS, RIAS, CARS-2 și SAS-Pro au fost efectuate de același evaluator profesional la început și la sfârșit (fie PE, fie JI).

Scala de comportament adaptativ Vineland II (VABS-II): VABS-II a fost realizat printr-un interviu telefonic cu părinții participantului (sau participanții în câteva cazuri pentru adulți cu funcționare înaltă), deci a fost clasificat drept „semi-orbit” . Un evaluator (RLA) a realizat toate interviurile la început și sfârșit. Scorurile brute calculate au fost apoi transformate într-un echivalent de vârstă. Cu toate acestea, majoritatea întrebărilor sunt orientate către vârste mai tinere și există mai puține întrebări pentru vârstele mai în vârstă, iar o diferență de un punct pentru participanții mai în vârstă poate duce la un salt de peste 1 an de vârstă de dezvoltare. Prin urmare, în scopuri de notare, am stabilit o vârstă maximă pentru următoarele subscale, pe baza vârstei la care întrebările au devenit rare: Receptive – 11 ani; Comunicare – 12,3 ani; Scris – 15,3 ani; Intern – 15,3 ani; Joc – 19 ani; Coping – 17,8 ani; Motor brut – 6,8 ani; Motor fin – 6,8 ani; celelalte subscale (personale și comunitare) au avut maximum 22 de ani. Doar 2 participanți la grupul de tratament și 2 participanți la grupul care nu a fost tratat au avut unele scoruri la maximul oricărei subscale, cu excepția subscalelor cu motor brut și motor fin, care au avut 32% și 44% din tratament și netratare notare de grup la maxim pentru acele subscale. Așadar, deși sunt raportate scorurile pentru abilitățile brute cu motor și fine motor, acestea trebuie interpretate cu prudență.

Părinții (sau participanții la câteva cazuri pentru adulți cu funcționare înaltă) au completat un formular de istoric medical inițial, iar la începutul și sfârșitul studiului au completat, de asemenea, mai multe chestionare pentru a evalua autismul și simptomele aferente, inclusiv următoarele: ATEC, Pervasive Inventarul de comportament al tulburărilor de dezvoltare (PDD-BI), scala de receptivitate socială (SRS), indexul de severitate gastrointestinală cu 6 itemi (6-GSI), profilul senzorial scurt (SSP), lista de verificare a comportamentului aberant (ABC) și istoricul medical. De asemenea, Parent Global Impressions-2 (PGI-2) a fost finalizată la sfârșitul lunilor 3, 6, 9 și 12, pentru a evalua modificările din ultimele 3 luni.

PGI-2 este introdus aici ca o versiune extinsă a IGP-R [ 14 ]. PGI-2 evaluează schimbările în 17 domenii și, în general, folosind o scară de 7 puncte variind de la „mult mai rău” la „mult mai bun”. O „modificare medie” este calculată calculând media în toate cele 18 scoruri ale PGI-2, dar scutind zonele în care gravitatea simptomelor inițiale a fost „niciuna”. IGP-2 este similar cu CGI, dar condus de un părinte în locul unui clinician, și specific autismului. Așa cum am discutat într-o lucrare anterioară [ 15 ] experiența noastră indică că este mai de încredere să întrebăm direct părinții despre modificările observate decât să le stimăm pe gravitatea simptomelor la început și sfârșit și apoi să calculăm o diferență. De asemenea, utilizarea unei scări în 7 puncte pentru a detecta modificările pare să producă o sensibilitate ridicată la schimbări. Rețineți că pentru fiecare simptom raportăm modificări numai dacă participantul a avut simptomul la începutul studiului.

2.11. tratamente

2.11.1. Supliment de vitamine / minerale

Acest studiu a implicat o versiune îmbunătățită a suplimentului de vitamine / minerale, care s-a dovedit a fi benefic pentru copii și adulți cu ASD într-un studiu anterior [ 15 ]. Suplimentul din acest studiu a fost ușor modificat pe baza măsurătorilor pre și post ale nivelurilor de vitamine, minerale și alți biomarkeri [ 15 ]. Principalele modificări pentru acest studiu au inclus: creșterea unor substanțe nutritive (vitamina D, niacină, acid pantotenic, biotină, seleniu, tocoferoli mixți) și scăderi ale altora (mangan, molibden, litiu). De asemenea, au fost adăugate mai multe substanțe nutritive noi, inclusiv Vitamina K, potasiu, carnitină, vanadiu și bor.

Tabelul 2 prezintă suplimentul utilizat în acest studiu, într-o doză pentru un copil de 60 de kilograme (27 kg). Doza a fost ajustată în sus sau în jos în funcție de greutatea corporală, la maximum 120 de kilograme (54 kg). Doza a fost crescută lent timp de 4 săptămâni până la nivelul enumerat în tabelul 2 . În cele mai multe cazuri, doza a fost împărțită în trei doze (mic dejun, prânz, cină), dar în câteva cazuri, familiile au preferat să o împartă în două doze pentru comoditate (mic dejun și cină).

tabel 2

Suplimente de vitamine / minerale.

ingrediente	Cantitate
Vitamina A (85% beta-caroten și 15% palmitat, UI)	6500
Vitamina C (din ascorbat de calciu, mg)	500
Vitamina D3 (colecalciferol, IU)	1000
Vitamina E (sub formă de alfa-tocoferol, UI)	150
Vitamina K (K1 și K2, mcg)	55
Vitamina B1 (tiamin clorhidrat, mg)	20
Vitamina B2 Riboflavină (mg)	40
Niacină (71% hexanicotinat de inozitol și 29% niacamină, mg)	35
Vitamina B6 (50% sub formă de fosfat piridoxal 5 P5P, 50% sub formă de clorhidrat de piridoxină, mg)	40
Folat (sub formă de acid folic, acid folinic și l -5-metiltetrahidrofolat, mcg)	600
Vitamina B12 (50% sub formă de metilcobalamină și 50% ca cianocobalamină, mcg)	500
Biotină (mcg)	225
Acid pantotenic (d-pantotenat de calciu, mg)	30
Iod (iodură de potasiu, mcg)	100
Litiu (mcg)	350
Colină (din bitartrat de colină, mg)	250
Inositol (mg)	100
Calciu (mg)	70
Magneziu (citrat de magneziu, mg)	100
Zinc (gluconat de zinc, mg)	15
Seleniu (selenometionină și selenit de sodiu, mcg)	40
Mangan (chelat de aminoacizi din mangan, mg)	1
Crom (chelat de aminoacid crom, mcg)	70
Molibden (dihidrat de molibdat de sodiu, mcg)	100
Potasiu (din clorură de potasiu, mg)	50
MSM (metilsulfonilmetan, mg)	500
Vitamina E sub formă de tocoferoli mixturi (mg)	100
CoQ10 (mg)	50
N -acetil-cisteină (mg)	45
Acetil- l- carnitină (mg)	200
Vanadiu (mcg)	25
Bor (mcg)	250

Deschideți într-o fereastră separată

Aceasta este doza pentru un copil de 60 de kilograme (27 kg). Dozarea a fost ajustată în sus / în jos cu greutate corporală.

2.11.2. Acizi grași esențiali

Una dintre cele mai bune surse de acizi grași omega-3 este uleiul de pește, iar un studiu recent [ 74 ] confirmă absorbția ridicată a acizilor grași omega-3 din uleiul de pește. Am folosit un supliment concentrat de ulei de pește, ProEFA-Xtra by Nordic Naturals, care este un amestec de ulei de pește (pentru acizii grași omega-3) și cantități modeste de ulei de boră (pentru acizii grași omega-6). Fiecare capsulă conține: 609 mg acizi grași omega-3 (425 mg EPA, 110 mg DHA, 74 mg alți acizi grași omega-3), 198 mg acizi grași omega-6 (inclusiv 128 mg GLA) și 15 mg omega-9 acizi grași. Doza a variat cu greutatea corporală:

• 30–50 kilograme (14–23 kg): 2 capsule / zi

• 51–100 kilograme (23–45 kg): 3 capsule / zi

• 100+ kilograme (45+ kg): 4 capsule / zi

Dozele inițiale au început de la 1 capsulă / zi și au crescut până la doza de mai sus în 2–4 săptămâni.

2.11.3. Băile de sare Epsom

Sărurile Epsom sunt sulfat de magneziu, iar cercetările interne ale unuia dintre echipa noastră (TA) au descoperit că băile cu sare Epsom sunt una dintre cele mai eficiente metode de a crește nivelul de sulfat de plasmă, care în mod normal sunt scăzute la persoanele cu TSA. Prin urmare, fiecărui participant i s-a cerut să facă o baie caldă timp de 20 min 2 × / săptămână, cu două căni de sare Epsom și o jumătate de cană de bicarbonat de sodiu (care crește absorbția sărurilor Epsom) adăugate la baie.

2.11.4. carnitină

Fiecare participant a primit o doză de 50 mg acetil- l- carnitină / kg greutate corporală zi, la maximum 2 grame / zi, aceeași doză ca cea utilizată într-un studiu anterior [ 50 ] care a implicat l -carnitină, deoarece această doză a fost găsit a fi benefic și bine tolerat. Doza a fost crescută treptat până la doza completă pe parcursul a 4 săptămâni. Jumătate din doză a fost administrată dimineața, iar jumătate la ora mesei.

2.11.5. Enzime digestive

Acest studiu a implicat utilizarea unui complex enzimatic digestiv cuprinzător pentru digerarea proteinelor alimentare (peptidaza, proteaza 4.5, proteza 3.0), carbohidrați (lactază, alfa-galactosidaza, invertază, xilanază), amidon (amilază, glucoamilază) și grăsimi (lipază) – vezi Tabelul 3 . Doza a fost o capsulă pentru o gustare sau masă pentru adulți mici, două capsule pentru o masă obișnuită pentru adulți și trei capsule pentru o masă mare pentru adulți. Comparativ cu alte enzime digestive comerciale, acest complex este caracterizat ca „mediu scăzut” în activitatea de protează, nivel „mediu” în activitatea de carbohidrasă și hidrolizare a amidonului și „mediu-ridicat” în activitatea lipazei.

Tabelul 3

Ingrediente enzimatice digestive (1 capsulă).

ingrediente
amilaza	3500 DU
peptidaza	13.000 HUT
Glucoamylase	50 AGU
xilanază	7000 XU
Protează 4.5	22.000 HUT
Protează 3.0	35 SAPU
amilaza	1500 DU
invertază	800 SU
Alfa-galactozidaza	100 GalU
lactază	500 ALU
Lipaza	500 FIP

2.11.6. Dieta sanatoasa, fara gluten, fara cazeina, fara soia

Participanților li s-a oferit instrucțiuni scrise despre alimentație, o prezentare PowerPoint de o oră cu audio care descrie dieta, un consult personal de o oră cu unul dintre nutriționiștii noștri și posibilitatea de a pune întrebări suplimentare de la nutriționistul sau asistenta de studiu. Nutriționistul a oferit sfaturi detaliate, dar familia a luat decizia finală cu privire la planurile de masă și gradul lor de respectare a acestor principii directoare. Gradul de conformitate cu fiecare dintre aceste principii directoare a fost autoevaluat.

Principalele principii directoare ale planurilor alimentare includ:

1. Aport adecvat a unei varietăți de legume (inclusiv verdeață cu frunze) și fructe (de preferință fructe întregi).

2. Calitate și aport adecvat de proteine.

3. Aport adecvat, dar nu excesiv, caloric.

4. Consumul minim de alimente „junk”/(pizza chipsuri burgheri mezeluri ) etc și înlocuirea cu gustări sănătoase.

5. Sănătos, fără gluten, fără cazeină și fără soia (HGCSF).

6. Evitarea aromelor, culorilor și conservanților artificiali.

2.12. Analize statistice

Au fost utilizate diferite tipuri de analize statistice, în funcție de întrebarea de cercetare abordată. Pentru compararea modificărilor simptomelor comportamentale ale tratamentului față de grupul care nu este tratat, s-au folosit teste trifazate pe o față care presupun o varianță inegală, deoarece ipoteza noastră a fost că grupul de tratament s-ar îmbunătăți mai mult decât grupul care nu este tratat. Pentru compararea schimbărilor în biomarkeri, s-au utilizat comparații cu teste t pe două fețe neparate, care presupun o varianță inegală. Pentru comparații individuale, a fost considerată semnificativă o valoare p de 0,05 sau mai mică. Nu s-a făcut nicio corecție pentru comparații multiple, deoarece în majoritatea cazurilor (cum ar fi măsurătorile de vitamine) au existat un număr mare de constatări semnificative. Acesta a fost un studiu de explorare, iar studiile viitoare pot folosi rezultatele noastre pentru a face ipoteze specifice și corecții statistice adecvate pentru multiple ipoteze.

2.13. Retrageri, îndepărtări și efecte adverse ale participanților

Figura 1 afișează o diagramă a studiului. 67 de participanți cu ASD au început studiul, iar 50 de participanți neurotipici au fost evaluați doar la început.

figura 1

Organigrama de studiu.

2.14. Grup de tratament

37 de familii au început în grupul de tratament, trei au abandonat, șase au fost descalificate și 28 au finalizat studiul

• un participant a renunțat după patru luni din cauza lipsei de beneficii

• o familie a renunțat la șapte luni din cauza beneficiilor insuficiente și a dezinteresului de a lua suplimente

• un participant a renunțat la patru luni din motive necunoscute

• patru participanți au fost descalificați de cercetători din cauza respectării deficitare a protocolului de studiu (părinții au fost inconsecventi în a da suplimente din cauza problemelor parentale, nu ale copilului)

• doi participanți (frați) au fost descalificați deoarece au întrerupt toate suplimentele și au completat doar dieta specială

2.15. Grup de non-tratament

Treizeci de familii au început în grupul de non-tratament, niciuna nu a abandonat, trei au fost descalificate și 27 au finalizat studiul fără a face modificări majore în tratamentele inițiale. Acesta este un procent neobișnuit de mare pentru un studiu de 120 de luni, în primul rând datorită promisiunii de a primi un an întreg de suplimente gratuite, dacă au așteptat.

Trei participanți au fost descalificați, deoarece au făcut modificări semnificative la tratamentele lor de bază – unul a făcut o schimbare majoră a dietei și a adăugat trei medicamente psihiatrice; unul a început un preșcolar de dezvoltare la 10 ore / săptămână; unul și-a schimbat programul de terapie școlară și acasă. De asemenea, un participant nu a făcut decât o parte din evaluarea finală (ADOS / CARS-2 / RIAS / SAS-Pro), dar niciun chestionar sau părți din sânge nu au funcționat din cauza problemelor parentale.

Go to:

3. Rezultate

3.1. Efecte adverse

Câteva efecte adverse au fost raportate pentru unele tratamente.

Vitamina / Minerale: Doi participanți (frații cu vârste între 7 și 12 ani) au avut un comportament înrăutățit (severitate moderată) care s-a datorat eventual suplimentului de vitamine / minerale, așa că după patru luni au încetat utilizarea tuturor suplimentelor și au implementat doar dieta sănătoasă HGCSF (care a fost benefică și rezolvată pica severă la vârsta de șapte ani). Măsurătorile noastre au constatat că amândoi aveau cobalamină extrem de scăzută (4-5% din normal) și niveluri scăzute de alți nutrienți în comparație cu copiii normali, inclusiv metilcobalmin (40-50% din normal), beta-caroten (23-36% din normal) ), riboflavină (46-52% din normal). Băiatul cu pica a avut și vitamina C (34% din normal), acid nictotinic scăzut (29% din normal) și acid pantotenic scăzut (35% din normal). Baiatul fara pica a avut, de asemenea, un nivel scazut de acid folic (34% din normal). Deci, nivelul foarte scăzut de cobalamină și nivelul mai scăzut de alți nutrienți, le-a făcut foarte sensibile la suplimentele nutritive și / sau pot avea o problemă metabolică de bază cu cobalamina. Se pare că aceste deficiențe nutriționale au contribuit și la pica severă la unul dintre băieți.

Carnitină: Un participant a raportat că carnitina și-a făcut copilul să se simtă rău, așa că l-au întrerupt.

Enzimele digestive: Un participant nu a putut tolera enzima digestivă din cauza simptomelor intestinale și a încetat să o ia după o lună. Un participant a dezvoltat o erupție facială după utilizarea îndelungată a enzimei digestive și, în cele din urmă, a întrerupt-o în ciuda semnalării îmbunătățirii constipației și comportamentului.

Dieta sănătoasă HGCSF: Un părinte a raportat că implementarea dietei într-o manieră strictă a dus la o agresivitate crescută față de semeni, incapacitate de rezolvare a problemelor și creșterea comportamentului de rotire, probabil din cauza frustrării în ceea ce privește eliminarea alimentelor preferate.

Nu au fost raportate evenimente adverse cu acizii grași esențiali sau cu baia de sare Epsom.

Aproximativ 20% dintre participanți s-au plâns de gustul suplimentului de vitamine / minerale neflavizate și / sau uleiul de pește, dar amestecarea acestuia cu sucul a ajutat în majoritatea cazurilor, iar o formă de capsulă a suplimentului de vitamine / minerale a fost pusă la dispoziția unor familii. care au preferat această formă de livrare. Câțiva participanți au avut greață ușoară temporară și un copil a avut scaune libere, dar scăderea dozei a rezolvat aceste îngrijorări.

3.2. Conformitate

Conformitatea cu luarea suplimentelor și urmarea dietei a fost auto-raportată de către participanți la sfârșitul studiului. Procentele familiilor care au pierdut doze de 1 × / săptămână sau mai puțin au fost de 85% pentru suplimentul de vitamine / minerale, 89% pentru acizii grași esențiali, 82% pentru carnitină și 78% pentru enzimele digestive. Pentru suplimentul de vitamine / minerale, un copil a luat doar 2/3 din doza completă și un copil a luat ¾ din doza completă. Un copil nu a luat suplimentul de carnitină și doi nu au luat enzimele digestive.

Pentru respectarea unei alimentații sănătoase, 7% din familii au raportat că au respectat doar 60%, 60% au declarat că au respectat 80% și 33% au declarat că au respectat 90% sau mai mare. Majoritatea neconformității au fost raportate ca apărute la școală sau cu furnizori de îngrijiri, altfel decât părintele primar.

Pentru conformitatea cu o dietă HGCSF, 61% au raportat <1 expunere pe lună, 14% au raportat o expunere pe săptămână, 18% au raportat 1-2 expuneri / săptămână, iar 7% au raportat un aport redus de gluten, cazeină și soia, dar nu elimina-l. Familiile au raportat că respectarea dietei a fost cea mai grea parte a protocolului de tratament de urmat.

3.3. Repere

Figura 2 oferă un rezumat al punctelor culminante ale studiului. Grafică schimbările de comportament care au fost semnificativ diferite între grupurile de tratament și cele care nu sunt tratate pentru evaluările majore.

Figura 2

Rezumatul modificărilor semnificative ale evaluărilor majore, atât pentru grupurile de tratament, cât și pentru cele care nu sunt tratate. Pentru unele scale, o creștere este o îmbunătățire, iar pentru unii, contrariul este adevărat; deci, aici îi complotăm cu îmbunătățirea fiind în aceeași direcție pe y -axis. Rețineți că modificarea% pentru compozitul PDD-BI se bazează pe modificarea medie a fiecăreia dintre subescalele compuse. Barele de eroare reprezintă abateri standard.

3.4. Evaluări orbite (RIAS, ADOS)

3.4.1. Reynolds scale de evaluare intelectuală (RIAS)

Grupul de tratament s-a îmbunătățit semnificativ mai mult decât grupul non-tratament la testul IQ non-verbal (+6,7 ± 11,4 vs. −0,6 ± 10,7, p = 0,009), a se vedea Tabelul 4 și Figura 3 . Nu a existat nicio diferență semnificativă la testul IQ verbal sau la testul de memorie. Se remarcă faptul că la momentul inițial, grupul de tratament a avut un scor mai mic decât grupul non-tratament la testul IQ non-verbal ( p <0.05), ceea ce a fost o diferență aleatorie între grupuri ca urmare a procesului de randomizare.

Figura 3

Scorul de evaluare intelectuală non-verbală Reynolds (RIAS) non-verbal la începutul și sfârșitul studiului, pentru grupurile de tratament și non-tratament. Scorurile RIAS sunt normalizate astfel încât 100 este un IQ „mediu”; astfel, media grupurilor ASD este substanțial mai mică decât media populației generale. Barele de eroare reprezintă abateri standard.

Tabelul 4

Evaluări profesionale.

	Grup de tratament ( n = 28)					Grup de non-tratament ( n = 27)					t- Test
	Iniţială	SD	Final	SD	% Schimbare	Iniţială	SD	Final	SD	% Schimbare
RIAS
Indicele de inteligență non-verbală	69.6	23	76.3	24	+ 10%	85,8	24	85.3	24	-1%	0,01
Indicele de inteligență verbală	63.1	24	66,0	26	+ 5%	77.6	24	81,5	25	+ 5%	ns
Index de memorie compozită	71.3	20	75.3	23	+ 6%	81.0	23	87.9	25	+ 8%	ns
MASINI 2	39.3	5.6	33,9	7	−22% #	38.2	5.2	35.0	5.8	−14% #	0,03
SAS-Pro	6.9	1.7	6	2.1	-13%	6	1.9	5.6	2.3	-6%	0,04

valorile t- test au fost considerate nesemnificative (ns) dacă au fost peste o valoare p de 0,1. # – modificarea procentuală a CARS-2 calculată pe baza unui scor minim posibil de 15.

3.4.2. Programul de observare a diagnosticului autismului (ADOS)

Nu a existat nicio schimbare semnificativă a scorurilor ADOS pentru tratament sau pentru grupul care nu este tratat. Această evaluare este destinată diagnosticului și este relativ insensibilă la modificările, deoarece este notată pe o scară de 3 puncte.

3.5. Evaluări semi-orbite (CARS-2, SAS-Pro, Vineland)

3.5.1. Scala de evaluare a autismului copilăriei (CARS-2)

Grupul de tratament s-a îmbunătățit ceva mai mult decât grupul care nu a fost tratat pe CARS-2, iar diferența a fost semnificativă (−5,5 ± 5,2 vs. −3,2 ± 3,7, p = 0,03), vezi Tabelul 4 și Figura 4 . Aceste îmbunătățiri corespund unei scăderi de 22% față de o scădere de 14%, respectiv (din moment ce CARS-2 are un scor minim de 15, procentele sunt calculate în raport cu scorul minim de 15).

Figura 4

Scoruri CARS-2 la începutul și sfârșitul studiului. Scara este cuprinsă între 15 și 60, cu scoruri de aproximativ 27 și mai mari fiind limita pentru ASD. Barele de eroare reprezintă abateri standard.

3.5.2. Scala de severitate a autismului – Evaluare profesională (SAS-Pro)

Grupul de tratament s-a îmbunătățit ceva mai mult decât grupul non-tratament din SAS-Pro, astfel cum a fost evaluat de evaluatorul nostru clinic, iar diferența a fost semnificativă (−0,93 ± 1,2 vs. −0,33 ± 0,12, p = 0,04), vezi Tabelul 4 și Figura 5 . Aceste modificări corespund cu o scădere de 13% și respectiv 6% a scorurilor SAS-Pro.

Figura 5

Scoruri SAS (evaluat de evaluatorul profesionist) la începutul și sfârșitul studiului. Scala merge de la zero (fără simptome) la 10 (autism sever). Barele de eroare reprezintă abateri standard.

RIAS-ul a fost orbit, iar CARS-2 și SAS-Pro au fost semi-orbiți (evaluatorul a fost orbit, participanții nu). Pentru RIAS, un număr mai mare înseamnă mai multă capacitate, 100 fiind medii pentru populația generală. Pentru CARS-2 și SAS-Pro, un număr mai mare înseamnă probleme mai grave. # —Pentru CARS-2, având în vedere că scorurile cele mai scăzute este de 15, modificarea% este în raport cu acea linie de bază de 15.

3.5.3. Scala de comportament adaptativ Vineland II (VABS-II)

Pentru vârsta medie de dezvoltare a domeniilor comunicare, socială și de viață zilnică, grupul de tratament s-a îmbunătățit semnificativ mai mult decât grupul care nu este tratat (18,4 ± 16 luni față de 4,3 ± 16 luni, p = 0,008), a se vedea tabelul 5 și figura 6 . Grupul de tratament s-a îmbunătățit semnificativ mai mult în domeniul comunicării, abilităților de viață zilnică și domeniilor abilităților sociale. Pentru cele 9 subscale, grupul de tratament s-a îmbunătățit semnificativ mai mult decât grupul non-tratament pe patru dintre ele (Abilități scrise, Abilități interne, Relații interpersonale, Abilități de coping) și îmbunătățire semnificativ mai mare pentru alte trei (Abilități receptive și Abilități expresive, și Abilități comunitare), dar nu există nicio diferență semnificativă în abilitățile personale de zi cu zi sau în jocuri / activități de agrement – vezi Figura 7 . Pentru abonamentele cu motor brut și motor fin, ambele grupuri au înregistrat grade similare de îmbunătățire, dar este important să ne amintim că 32% și 44% din grupurile de tratament și netratare, au fost la punctajul maxim, deci nu au putut îmbunătăți Mai Mult. Datorită unei combinații de probleme de planificare și interes parental limitat în interviul îndelungat, evaluările pre și post VABS-II au fost finalizate pe doar 60% din grupul de tratament și 59% din grupul care nu este tratat. Cu toate acestea, o comparație a scorurilor lor PGI-2 arată o mică diferență între cei care au făcut și nu au finalizat ambele evaluări VABS-II, astfel că numărul limitat de evaluări nu pare să păstreze rezultatele.

Figura 6

Schimbarea vârstei de dezvoltare pentru domeniile Vineland și media celor trei domenii. „T” se referă la grupa de tratament și „N” se referă la grupul care nu este tratat. Rețineți că vârsta fizică a participanților la începutul studiului a fost de 10,8 și 12,3 ani pentru grupurile de tratament și, respectiv, de tratament. Deci, vârsta lor de dezvoltare a fost cu mult sub vârsta lor fizică, chiar și după o creștere semnificativă pentru grupul de tratament. Barele de eroare reprezintă abateri standard.

Figura 7

Modificări ale subscalei Vineland.

Tabelul 5

Scări de comportament adaptiv Vineland II (VABS-II).

	Grup de tratament ( n = 19)					Grup de non-tratament ( n = 16)					t- Test
	Iniţială	SD	Final	SD	% Schimbare	Iniţială	SD	Final	SD	% Schimbare
Comunicare	4.5	1.8	5.7	2.5	+ 27%	5.5	2.9	5.8	2.7	+ 5%	0,01
Receptiv	3.3	2.3	4.8	2.8	+ 43%	3.8	2.1	4.5	2.6	+ 17%	0,09
Expresiv	3.6	1.7	4.8	2.5	+ 34%	4.5	2.8	4.9	2.9	+ 9%	0,06
Scris	6.6	2.3	7.6	2.7	+ 16%	8.2	4.1	8.1	3.1	-2%	0,03
Abilități de viață zilnică	5.3	3.4	6.9	3.7	+ 31%	7.4	5	7.7	4.6	+ 4%	0.007
Personal	4.9	3.6	6.5	4.3	+ 34%	7.5	5.5	8.3	5.6	+ 11%	ns
Intern	4.8	3.6	6.9	3.7	+ 44%	7	4.5	7	4.3	-1%	0,002
Comunitate	6.1	4.1	7.1	3.7	+ 18%	8.2	5.5	8.4	4.5	+ 2%	0,07
Social	4.4	2.8	6.2	3.8	+ 39%	5.5	3.9	5.9	3.4	+ 8%	0,05
Relatii interpersonale	3.5	2.5	5.6	4.2	+ 59%	3.9	3.1	3.9	2.6	+ 2%	0,01
Joc și timp liber	4.3	2.6	5.4	2.7	+ 25%	5.4	3.5	6.9	4.2	+ 28%	ns
Abilități de a face față	5.5	3.9	7.5	5.3	+ 37%	7.1	5.8	6.8	4.8	-5%	0,03
Abilitati motorii	4.4	1.3	5.1	1.0	+ 15%	5.1	1.6	5.7	1.0	+ 12%	ns
Motor brut	4	1.3	4.5	1.2	+ 13%	4.8	1.6	5.6	1.3	+ 16%	ns
Motor fin	4.8	1.6	5.6	1.2	+ 17%	5.4	1.6	5.8	1.0	+ 9%	ns
VABS mediu (cu excepția abilităților motorii)	4.7	2.5	6.3	3.2	+ 32%	6.1	3.7	6.5	3.4	+ 6%	0.008

Unitățile au vârsta dezvoltării în ani. valorile t- test au fost considerate nesemnificative (ns) dacă au fost peste o valoare p de 0,1.

3.6. Evaluarea părinților / autoevaluării neblindite

3.6.1. Inventarul comportamentului tulburărilor de dezvoltare nervoasă (PDD-BI)

S-a înregistrat o îmbunătățire semnificativ mai mare a scorului Autism Composite modificat al PDD-BI pentru grupul de tratament comparativ cu grupul care nu este tratat (−35 ± 29 vs. −11 ± 17, p = 0,0002), a se vedea tabelul 6 și figura 8 . Dacă calculăm media modificării% la fiecare dintre subscalele care compun Autism Composite, modificarea medie a% a fost de 21% și respectiv 5% pentru grupurile de tratament și netratare. Grupul de tratament a avut de asemenea o îmbunătățire semnificativ mai mare la majoritatea subscalurilor PDD-BI.

Figura 8

Modificarea scorurilor la subscala PDD-BI. Rețineți că primele șapte subscale sunt pentru comportamente inadaptive, deci o scădere este benefică. Ultimele trei subscale sunt destinate comportamentelor adaptive, deci o creștere este benefică. Barele de eroare reprezintă abateri standard.

Tabelul 6

Inventarul comportamentului tulburărilor de dezvoltare (PAVASive Development Development) (PDD-BI).

	Grup de tratament ( n = 27)					Grup de non-tratament ( n = 26)					t- Test
	Iniţială	SD	Final	SD	% Schimbare	Iniţială	SD	Final	SD	% Schimbare
Comportamente inadaptive – scorurile mai mari înseamnă probleme mai grave
Senzorial	24.4	14.1	18.7	12.3	-23%	14.4	11.0	13.7	11.2	-5%	0,001
Ritual	18,9	7.2	13.9	7.6	-27%	15.4	7.8	15.1	8.1	-2%	0,001
SOCPP	20.6	7.8	16.1	8.2	-22%	17.3	6.7	16.3	6.6	-6%	0.008
SEMPP	20.1	7.8	17.3	7.7	-14%	15.2	6.8	14.5	6.5	-5%	0,08
TREZI	20.7	7.2	16.3	7.8	-21%	17.4	7.2	17.0	7.2	-2%	0,002
TEMERILE	23.4	9	18.7	9.4	-20%	24.4	8.1	23.4	8.8	-4%	0,03
AGG	18.6	12.4	14.2	11.0	-24%	14.0	11.0	14.8	11.2	5%	0,002
Comportamente adaptive – scorurile mai mari înseamnă capacitate mai mare
SOCAPP	62.8	22.2	74.2	23.3	+ 18%	68.2	20.1	73.3	17.3	+ 8%	0,02
EXPRES	57.4	24.7	66.1	24.2	+ 15%	66.8	24.3	70,5	21.0	+ 5%	0.004
LMRL	27,4	8.9	29,6	8.6	+ 8%	27.1	8.6	28.1	7.9	+ 4%	0,07
Compozit de autism modificat	-56.3	57.7	-91.6	60,7	−21% #	-85.2	53.0	-96.0	50.2	−5% #	0.0002

# Deoarece Autism Composite nu este evaluat pe o scară absolută, raportăm media% modificărilor fiecăreia dintre subscalele din care este compus, pentru a da un sentiment de gradul de schimbare a simptomelor.

3.6.2. Lista de verificare a tratamentului pentru autism (ATEC)

S-au înregistrat îmbunătățiri semnificativ mai mari la scorul total al ATEC pentru grupul de tratament comparativ cu grupul care nu a fost tratat (−28% vs. −6%, p = 0,00004), vezi Tabelul 7 și Figura 9 . Grupul de tratament a avut îmbunătățiri semnificativ mai mari la toate cele patru subscale.

Figura 9

Scorurile pentru cele patru subscale ATEC la începutul și sfârșitul studiului. „T” se referă la grupa de tratament și „N” se referă la grupul care nu este tratat. Scorurile mai mari reprezintă o severitate mai mare. Barele de eroare reprezintă abateri standard.

Tabelul 7

Lista de verificare a tratamentului pentru autism (ATEC).

	Grup de tratament ( n = 27)					Grup de non-tratament ( n = 26)					t- Test
	Iniţială	SD	Final	SD	% Schimbare	Iniţială	SD	Final	SD	% Schimbare
Comunicare vocală	9.4	5.8	6	4.8	-36%	7	6.5	6	5.9	-14%	0.0007
Sociabilitate	16.5	8.2	11.4	7.1	-31%	15.9	5.9	15.2	7	-5%	0.003
Sensibilizarea senzorială / cognitivă	16.6	6.6	11.7	5.6	-30%	12.3	6.9	11.6	6.8	-6%	0.00002
Sanatate / fizice / Comportament	28.4	11.7	21,7	12,0	-24%	22.9	7.6	22.1	7.6	-4%	0,0009
Scorul total ATEC	70.9	25,7	50,8	24.2	-28%	58.2	20.7	54.8	22.7	-6%	0,00004

Scorurile mai mari înseamnă probleme mai grave.

3.6.3. Lista de verificare a comportamentului aberant (ABC)

S-au înregistrat îmbunătățiri semnificativ mai mari la scorul total al ABC pentru grupul de tratament comparativ cu grupul care nu a fost tratat (−26% vs. −7%, p = 0,001), vezi Tabelul 8 și Figura 10 . Grupul de tratament a avut îmbunătățiri semnificativ mai mari la patru din cele cinci subscale.

Figura 10

ABC subscales la începutul și sfârșitul studiului. „T” se referă la grupa de tratament și „N” se referă la grupul care nu este tratat. Scorurile mai mari reprezintă o severitate mai mare. Barele de eroare reprezintă abateri standard.

Tabelul 8

Lista de verificare a comportamentului aberant.

	Grup de tratament ( n = 27)					Grup de non-tratament ( n = 25)					t- Test
	Iniţială	SD	Final	SD	% Schimbare	Iniţială	SD	Final	SD	% Schimbare
Iritabilitate	16.0	10.0	12.8	9.2	-20%	12,0	10	11.6	10.0	-4%	0,02
Letargie / Retragere socială	14,9	10.6	10.1	8.5	-32%	14.1	7.6	12.5	7.3	-11%	0,01
Stereotipie	7.6	4.9	5.2	4.1	-31%	6.5	4.8	5.7	4.9	-12%	0,01
Hyperactivity Disorder	24.2	13.0	18.3	11.7	-24%	18.5	13	18.0	12.9	-3%	0,0001
Discurs inadecvat	6.4	3.3	5.1	3.1	-21%	4	2.9	3.6	2.9	-9%	0,05
Scor ABC total	68,9	33,5	51.4	31,7	-26%	55.0	27	51.4	27,5	-7%	0,001

Scorurile mai mari înseamnă probleme mai grave.

3.6.4. Scala de receptivitate socială (SRS)

S-au înregistrat îmbunătățiri semnificativ mai mari ale scorului total al SRS pentru grupul de tratament comparativ cu grupul care nu a fost tratat (−14% vs. −3%, p = 0,004), a se vedea tabelul 9 și figura 11 . Grupul de tratament a avut, de asemenea, îmbunătățiri semnificativ mai mari la patru din cele cinci subscale.

Figura 11

Scoruri SRS totale la începutul și sfârșitul studiului. Scorurile mai mari indică o severitate mai mare, iar 54 este limita pentru un diagnostic de ASD. Barele de eroare reprezintă abateri standard.

Tabelul 9

Scala de receptivitate socială (SRS).

	Grup de tratament ( n = 27)					Grup de non-tratament ( n = 25)					t- Test
	Iniţială	SD	Final	SD	% Schimbare	Iniţială	SD	Final	SD	% Schimbare
Conștientizarea	15.0	4.1	13.4	4	-11%	12.4	2.7	11.7	2.5	-6%	ns
cunoaștere	21.4	6.4	18.6	7.4	-13%	18.8	4.1	18.3	4.5	-3%	0,01
Comunicare	38.8	11.6	33.2	12.4	-14%	34.5	6.8	33.3	8	-4%	0,01
motivaţie	17.3	6.1	14.5	6.1	-16%	17.6	4.7	16.8	4.7	-5%	0,03
manierele	23.3	6.1	20.0	7	-14%	20.7	6.4	20.6	6.8	0%	0,02
SRS total	115.7	30,6	99.7	33.7	-14%	104.0	18.2	100.6	21.4	-3%	0,01

Scorurile mai mari înseamnă probleme mai grave. valorile t- test au fost considerate nesemnificative (ns) dacă au fost peste o valoare p de 0,1.

3.6.5. Profil senzorial scurt (SSP)

Au fost îmbunătățiri semnificativ mai mari la scorul total al SSP pentru grupul de tratament comparativ cu grupul care nu a fost tratat (12% față de 2%, p = 0,0003), a se vedea Tabelul 10 și Figura 12 . Grupul de tratament a avut, de asemenea, îmbunătățiri semnificativ mai mari la cinci subscale (sensibilitate tactilă, sensibilitate la gust / miros, sub-sensibilitate / căutarea senzației, filtrare auditivă și sensibilitate vizuală / auditivă, p <0.05) și îmbunătățire mai mare, dar nu semnificativă alte două subscale.

Figura 12

Scoruri SSP la începutul și sfârșitul studiului. Rețineți că scorurile mai mari reprezintă mai puține probleme senzoriale. Barele de eroare reprezintă abateri standard.

Tabelul 10

Profil senzorial scurt.

	Grup de tratament ( n = 27)					Grup de non-tratament ( n = 26)					t- Test
	Iniţială	SD	Final	SD	% Schimbare	Iniţială	SD	Final	SD	% Schimbare
Sensibilitate tactilă	22.7	5.9	26.4	5.2	+ 16%	24.1	4.9	25.2	5.1	+ 4%	0.007
Sensibilitate la gust / miros	10.5	6	11.8	5.3	+ 12%	11.1	5.4	11.5	5.5	+ 3%	0,05
Sensibilitate la mișcare	11.2	4.4	11.7	4	+ 4%	10.8	3.5	10.6	3.3	-1%	0,06
Subresponsabilitate / Caută senzație	17.9	6.9	20.5	5.5	+ 14%	22.0	7.1	22.3	7.3	+ 2%	0,006
Filtrare auditivă	16.2	4.7	18,9	5.1	+ 16%	16.2	5.5	16.0	5.3	-1%	0.0003
Energie scăzută / Slab	19.3	7.5	20.4	7.3	+ 6%	17.5	7.1	17.9	7.4	+ 2%	ns
Sensibilitate vizuală / auditivă	14,9	4.8	16.9	4.5	+ 13%	16.0	4.1	16.0	4.2	0%	0.004
SSP total	113	27	127	27	+ 12%	118	20	120	21	+ 2%	0.0003

Scorurile mai mari înseamnă probleme mai puțin senzoriale. valorile t- test au fost considerate nesemnificative (ns) dacă au fost peste o valoare p de 0,1.

3.6.6. Impresii globale pentru părinți – revizuite-2 (IGP-2)

Tabelul 11 prezintă numărul de participanți din fiecare grup care au avut fiecare simptom. La sfârșitul celor 12 luni, s-au înregistrat îmbunătățiri semnificativ mai mari la scorul mediu al IGP-2 pentru grupul de tratament comparativ cu grupul care nu a fost tratat (1,24 ± 0,74 vs. 0,08 ± 0,54, p <0,00000001), a se vedea tabelul 11 . Grupul de tratament a avut, de asemenea, îmbunătățiri semnificativ mai mari pe 16 din cele 17 zone individuale.

Tabelul 11

Parent Global Impressions 2 (IGP 2).

		Tratamentul n = 28			Non-tratament n = 26		t- Test
	n pentru fiecare simptom la începutul studiului	Schimbare	SD	n pentru fiecare simptom la începutul studiului	Schimbare	SD
Limbaj expresiv / vorbire	27	1.7	0,8	25	0.3	0.9	0.0000006
Limbaj receptiv / Înțelegere	26	1.9	0.9	26	0.3	0.7	0.000000003
Joacă Abilități	27	1.5	0,8	24	0.3	0,8	0.0000008
Gândirea cognitivă	28	1.6	0.9	24	0.4	0.7	0.000003
Focus atenție	28	1.5	1.1	25	0.3	0.9	0,00006
Taburete / Probleme GI	24	0.9	1.5	19	-0.1	0.6	0.003
Dormi	22	0.9	1.2	16	-0.2	1.2	0,01
Sociabilitate	28	1.4	1.0	25	0.1	0,8	0.000009
Hyperactivity Disorder	23	0.9	1.0	16	-0.3	0.6	0.00008
Tantruming	23	1.2	1.3	19	-0.1	1.3	0.003
Contact vizual	27	1.4	0.9	25	0.2	0,8	0.000003
Starea de spirit / fericirii	24	1.6	1.0	23	0.1	0.9	0.000003
Anxietate	27	0.9	1.3	25	-0.2	1.0	0,002
Stimming / Conservarea	28	1.1	1.0	22	-0.1	0,8	0,00001
Sensibilitate la sunet	26	1.0	1.0	23	0.1	0.5	0.0002
Agresiune	21	0.9	1.2	16	-0.3	1.3	0,01
Auto-Abuziv	16	0,8	1.4	12	-0.2	1.5	0.089
Per total	28	1,68	0,77	26	0,27	0.92	0.0000002
In medie	28	1.2	0.7	27	0.1	0.5	0.00000003

Deschideți într-o fereastră separată

PGI-2 evaluează modificarea simptomelor (de la început până la sfârșitul studiului), folosind o scală cuprinsă între –3 (mult mai rău) până la zero (fără modificări) la 1 (puțin mai bine), 2 (mai bine), 3 (mult mai bine ). Tabelul prezintă numărul de participanți care au avut simptomul la începutul studiului.

PGI-2 vs. Timp: PGI-2 a fost, de asemenea, măsurat la 3, 6 și 9 luni doar pentru grupul de tratament, iar scorul mediu al IGP-2 este reprezentat în figura 13 . Cele mai multe îmbunătățiri ale simptomelor au avut loc în primele trei luni, cu îmbunătățiri mai mici după acel moment.

Figura 13

Scoruri PGI-R2 în timpul studiului. Scara merge de la −3 (mult mai rău) la 0 (fără modificări) la 1 (puțin mai bine), 2 (mai bine), 3 (mult mai bine). Barele de eroare reprezintă abateri standard.

3.6.7. 6 indici de severitate gastrointestinală (6-GSI)

Această analiză a fost limitată la participanții care au obținut scoruri de severitate totală zero la 6-GSI la începutul studiului (22 din 28 în grupul de tratament și 21 din 27 în grupul care nu este tratat). Grupul de tratament s-a îmbunătățit mai mult decât grupul non-tratament la scorul de severitate totală (−30% vs. −10%, p = 0,05). Cele mai mari îmbunătățiri au fost constipația, diareea și mirosul de scaun, vezi Tabelul 12 . De asemenea, au fost trei participanți care au avut inițial zero scoruri la 6-GSI, dar au dezvoltat unele simptome de GI la sfârșitul studiului (doi participanți la grupul de tratament au avut o agravare de 1 și 2 puncte, respectiv un participant la grupul netratant a avut o agravare în 4 puncte).

Tabelul 12

6-item Index of Symptom Gastrointestinal (6-GSI).

	Grup de tratament ( n = 22)					Grup de non-tratament ( n = 20)					t- Test
	Iniţială	SD	Final	SD	% Schimbare	Iniţială	SD	Final	SD	% Schimbare
Constipație	0.6	0,8	0.4	0.5	-43%	1.1	0,8	1.0	0.7	-14%	ns
Diaree	0.3	0.6	0.1	0.3	-67%	0.1	0.2	0.0	0.0	-100%	ns
Consistența medie a taburetului	0.4	0.5	0.3	0.5	-13%	0.3	0.5	0.2	0.4	-50%	ns
Miros taburel	0.7	0,8	0.4	0.6	-44%	0,8	0.9	0.9	1.0	+ 20%	0.020
meteorism	1.0	0,8	0.9	0,8	-13%	1.1	0,8	1.0	0.9	-10%	ns
Durere abdominală	0.3	0.6	0.3	0.6	-14%	0.4	0.5	0.4	0.6	-13%	ns
Scorul total de severitate	3.4	1.8	2.4	1.8	-30%	3.7	1.8	3.3	2.2	-10%	0.050

Întrucât doar un subset de participanți au avut probleme cu IG, le-am inclus doar în această analiză dacă au avut scoruri de severitate totală zero la începutul studiului. valorile t- test au fost considerate nesemnificative (ns) dacă au fost peste o valoare p de 0,1.

3.7. Forța de mâner

A existat o ușoară creștere a rezistenței la câștig în ambele grupuri, în concordanță cu o creștere a dezvoltării fizice peste 12 luni, dar nu a existat diferențe semnificative între cele două grupuri, a se vedea tabelul 13 .

Tabelul 13

Forța de mâner.

	Grup de tratament ( n = 28)					Grup de non-tratament ( n = 25)					t- Test
	Iniţială	SD	Final	SD	% Schimbare	Iniţială	SD	Final	SD	% Schimbare
Forța de mâner	40.3	26.6	41,8	21.5	+ 4%	44,8	24,9	46.7	22.5	+ 4%	ns

valorile t- test au fost considerate nesemnificative (ns) dacă au fost peste o valoare p de 0,1.

3.8. Eficacitatea tratamentului

La sfârșitul studiului, familiilor li s-a cerut să evalueze efectul estimat al fiecărui tratament, deoarece tratamentele au fost începute cu cel puțin o lună una de cealaltă, cu menționarea faptului că unele tratamente pot dura mai mult de o lună pentru a avea un efect astfel efectele se pot suprapune. Figura 14 ilustrează rezultatele. Tratamentele cele mai apreciate au fost suplimentul de vitamine / minerale și acizii grași esențiali, urmate de dietele sănătoase HGCSF, urmate de carnitină, enzime digestive și băi cu sare Epsom.

Figura 14

Eficacitatea fiecărui tratament evaluat de părinți. Aceasta este evaluată pe o scară de la -3 (mult mai rău) la 0 (fără efect) la 1 (puțin mai bine) la 2 (mai bine) la 3 (mult mai bine). Barele de eroare reprezintă abateri standard.

3.9. Continuarea tratamentului

La sfârșitul studiului, familiilor li s-a cerut ce tratamente vor continua la finalizarea studiului. Figura 15 ilustrează datele. Suplimentul de vitamine / minerale și acizii grași esențiali au fost cel mai probabil să fie continuați (> 85%). 70% din familii au planificat să continue băile cu sare Epsom, 63% au planificat să continue dieta sănătoasă HGCSF și 44% au planificat să continue carnitina și enzimele digestive.

Figura 15

Procentul participanților care intenționează să continue fiecare tratament.

3.10. Teste medicale

3.10.1. Numărul complet de sânge (CBC)

Majoritatea măsurătorilor CBC nu s-au schimbat semnificativ. Singurele diferențe semnificative au fost că grupul de tratament a înregistrat o ușoară scădere a RBC, iar grupul care nu a fost tratat nu s-a modificat (−2% vs. 0%, p = 0,04), iar grupul de tratament a avut o creștere foarte ușoară a corpului volumul (MCV) și grupul care nu a fost tratat nu s-au modificat (+ 1% față de 0%, p = 0,02), a se vedea tabelul 14 .

Tabelul 14

Numărul complet de sânge.

	Grup de tratament ( n = 25)					Grup de non-tratament ( n = 21)					t- Test
	Iniţială	SD	Final	SD	% Schimbare	Iniţială	SD	Final	SD	% Schimbare
WBC (× 10 3 / uL)	6,86	2.02	6.88	2.41	0%	6,08	1,57	5.79	1,57	-5%	ns
RBC (× 10 6 / uL)	4,98	0,50	4.89	0,52	-2%	4,92	0,31	4,93	0,28	0%	0,04
Hemogoblin (g / dL)	14.2	1,44	14.1	1,55	-1%	14.1	1.12	14.2	1.10	+ 1%	ns
Hematocrit (%)	41.4	3,91	41.2	4.26	-1%	41.3	2,92	41.4	2,73	0%	ns
MCV (fL)	83.4	5,70	84,4	5,96	+ 1%	84,0	2,78	84,0	2,94	0%	0,02
MCH (pag.)	28.5	2,09	28,8	2.23	+ 1%	28,6	1,33	28.7	1,33	0%	ns
MCHC (g / dL)	34,2	0,71	34.1	0,76	-0%	34.1	0,81	34,2	0.96	0%	ns
RDW (%)	13.7	0,68	13.5	0,71	-1%	13.6	0,77	13.5	0.69	-1%	ns
Trombocite (× 10 3 / uL)	319	75.5	311	87,3	-3%	285	59.7	296	72.9	4%	ns
Neutrofile (Absolute) (× 10 3 / uL)	3,34	1.46	3.58	1,88	+ 7%	2.86	1,05	2,70	0,93	-6%	ns
Limfe (Absolute) (× 10 3 / uL)	2,65	0,94	2.47	1,03	-7%	2,46	0,93	2,40	0,85	-3%	ns
Monocite (Absolute) (× 10 3 / uL)	0,56	0,16	0,58	0,19	+ 4%	0,50	0,16	0,45	0,14	-11%	0,08
Eos (Absolut) (× 10 3 / uL)	0,27	0,30	0,21	0,21	-24%	0,24	0,17	0,21	0,16	-12%	ns
Baso (Absolut) (× 10 3 / uL)	0,04	0,05	0,02	0,04	-33%	0,01	0,04	0,01	0,04	0%	ns
Granulocite imature (%)	0.00	0.00	0.00	0.00		0.00	0.00	0.00	0.00
Grans imatur (absolut) (× 10 3 / uL)	0.00	0.00	0.00	0.00		0.00	0.00	0.00	0.00

valorile t- test au fost considerate nesemnificative (ns) dacă au fost peste o valoare p de 0,1.

3.10.2. Panoul de chimie a sângelui (ChemPanel)

Majoritatea măsurătorilor ChemPanel nu s-au modificat semnificativ, vezi Tabelul 15 . Pentru azotul ureei din sânge (BUN), grupul de tratament a avut o scădere mică și grupul care nu a fost tratat nu s-a modificat (−16% vs. 5%, p = 0,01). Pentru potasiu seric, a existat o ușoară scădere a grupului de tratament și o mică schimbare în grupul care nu a fost tratat (−6% vs. −1%, p = 0,02).

Tabelul 15

Chimia sângelui.

	Grup de tratament ( n = 25)					Grup de non-tratament ( n = 21)					t- Test
	Iniţială	SD	Final	SD	% Schimbare	Iniţială	SD	Final	SD	% Schimbare
Glucoză, Ser (mg / dL)	87,6	5.63	90.0	8,98	+ 3%	92.7	28.1	95,6	21.9	+ 3%	ns
BUN (mg / dL)	13.5	3,77	11.3	3,77	-16%	13.3	3,29	14.0	3,56	+ 5%	0,01
Creatinină, Ser (mg / dL)	0,61	0,22	0.62	0,21	0%	0,61	0,18	0,65	0,21	+ 6%	ns
Raport BUN / Creatinină	25.0	11.8	20.3	8,53	-19%	23.4	9,83	24,0	12.1	+ 3%	0,04
Sodiu, Ser (mmol / L)	139	2,39	140	2,64	+ 1%	139	4,04	139	2.19	0%	ns
Potasiu, Ser (mmol / L)	4,28	0,28	4.01	0,25	-6%	4,09	0,32	4,05	0,30	-1%	0,02
Clorură, Ser (mmol / L)	101	2,60	101	2,64	0%	102	2,75	103	2,68	+ 1%	ns
Dioxid de carbon, ser (mmol / L)	19.7	2,04	20.7	2.36	+ 5%	20.5	1,82	20.4	2,72	-0%	ns
Calciu, Ser (mmol / L)	10.1	0,43	9,96	0.41	-2%	10.1	0,49	9.8	0.62	-4%	ns
Proteine, Total, Ser (g / dL)	7,07	0.47	7.22	0,49	+ 2%	7.04	0.47	7,08	0.51	+ 1%	ns
Albunim spp., Ser (g / dL)	4,49	0,40	4,58	0,31	+ 2%	4.33	0,38	4,54	0,21	+ 5%	ns
Globulină, totală (g / dL)	2,58	0.36	2,64	0,37	+ 2%	2,71	0,58	2,55	0.41	-6%	0,02
Raport A / G	1,78	0,33	1,77	0,27	-1%	1.70	0.47	1.83	0,28	+ 7%	ns
Bilirubină, total (mg / dL)	0.36	0,23	0,46	0,35	+ 29%	0,34	0,12	0,34	0,12	0%	0,08
Fosfatază alcalină, S (UI / L)	204	90.0	184	87.1	-10%	221	111	200	92.2	-9%	ns
AST (SGOT) (IU / L)	26,2	6,74	28.4	12.8	+ 8%	24.7	6,38	23.4	7.43	-6%	ns
ALT (SGPT) (IU / L)	22.1	10.5	26.1	21.2	+ 18%	18,9	9,58	20.5	11.9	+ 9%	ns
Amoniac, plasmă (ug / dL)	79,3	39.57	76.70	26.06	-3%	64.1	29,5	76,0	23.4	+ 19%	ns
Creatină Kinază, Total, Ser (U / L)	117	49.7	111	55.0	-6%	102	38,3	113	56.3	+ 11%	ns
Acid lactic, plasmă (mg / dL)	16.9	10.1	16.7	12.5	-1%	13.0	6,22	13.3	11.4	+ 2%	ns
TSH (uIU / ml)	2,30	0,99	2,55	1,30	+ 11%	2.11	1,07	2.16	0,94	+ 2%	ns
Triiodotironină, Gratuit, Ser (pg / mL)	4,07	0,50	4.12	0,66	+ 1%	3,95	0,58	4,05	0.63	+ 3%	ns
T4, Gratuit (direct) (ng / dL)	1,33	0,15	1.32	0,14	-1%	1,27	0,19	1.21	0,20	-5%	ns

Deschideți într-o fereastră separată

valorile t- test au fost considerate nesemnificative (ns) dacă au fost peste o valoare p de 0,1.

3.10.3. Indicele masei corporale (IMC)

Nu a existat nicio diferență semnificativă în modificarea IMC a grupului de tratament (20,7 ± 5,3 până la 20,0 ± 4,6) în comparație cu schimbarea grupului care nu este tratat (20,4 ± 5,5 până la 19,9 ± 5,4).

3.10.4. Acizi grași

Grupul de tratament a înregistrat creșteri mari de acid eicosapentaenoic (EPA) și acid docosahexaenoic (DHA) comparativ cu grupul care nu este tratat (EPA, + 525% vs. + 22%, p = 1 × 10 ⁻⁹ , DHA: + 83% față de + 13%, p = 1 × 10 ⁻⁹ ). Grupul de tratament a avut, de asemenea, o mică scădere a acidului arahidonic (AA, −20% vs. −1%, p = 1 × 10 ⁻⁷ ), acid linoleic (−15% ​​vs. −1%, p = 0,0001), dihomo acid-y-linolenic (DGLA, −12% vs. + 2%, p = 0,003), acid elaidic (−26% vs. −12%, p = 0,03) și acid palmitoleic (−13% vs. +11 %, p = 0,01), a se vedea tabelul 16 .

Tabelul 16

Acizii grași ai celulelor roșii din sânge.

	Media – Tratament ( n = 25)					Media – Nere tratament ( n = 24)					t- Test
	Iniţială	SD	Final	SD	% Schimbare	Iniţială	SD	Final	SD	% Schimbare
Acid arahidonic (μmol / L)	910	89	727	99	-20%	911	66	899	99	-1%	0.0000001
Dihomo-g-linolenic (μmol / L)	95	22	84	16	-12%	95	22	97	17	+ 2%	0.003
Acid docosahexaenoic (μmol / L)	175	58	320	78	+ 83%	183	54	207	54	+ 13%	0.000000001
Eicosapentaenoic (μmol / L)	21	13	130	60	+ 525%	17	7.4	20	8	+ 22%	0.000000001
Elaidic (μmol / L)	8.7	1.8	6.4	1.7	-26%	8.3	2.3	7.3	1.7	-12%	0,03
Linoleic (μmol / L)	670	93	568	90	-15%	622	98	617	77	-1%	0,0001
Oleic (μmol / L)	650	77	725	75	+ 11%	619	35	670	44	+ 8%	ns
Palmitelaidic (μmol / L)	0.92	0,23	0,76	0,17	-17%	0,89	0,23	0,74	0,20	-17%	ns
Palmitic (μmol / L)	1194	108	1197	75	0%	1136	101	1153	65	+ 1%	ns
Palmitoleic (μmol / L)	10.9	3.9	9.6	4.4	-13%	11.2	4.2	12.4	5.4	+ 11%	0,01
Stearic (μmol / L)	885	82	833	40	-6%	872	55	862	55	-1%	0,08

Deschideți într-o fereastră separată

valorile t- test au fost considerate nesemnificative (ns) dacă au fost peste o valoare p de 0,1.

Nivelurile inițiale scăzute de acid linoleic au fost corelate invers cu rapoartele părinților privind eficacitatea tratamentului suplimentului EFA ( r = −0,55, p <0,001). Cu alte cuvinte, grupul care raportează cea mai mare îmbunătățire la suplimentul de EFA a avut tendința de a fi cei cu cele mai mici niveluri inițiale de acid linoleic. Nu au existat alte corelații semnificative de îmbunătățire cu suplimentul de EFA și nivelurile altor PUFA.

3.10.5. Proteine ​​C-Reactive (CRP)

Nu a existat nicio diferență semnificativă între schimbarea CRP în grupurile de tratament și non-tratament.

3.10.6. Vitamine

Pentru grupul de tratament comparativ cu grupul care nu este tratat, au existat creșteri mari și semnificative ale biomarkerilor pentru Vitamina B2 (riboflavină, + 268% față de -17%, p = 0,00000002), B5 (acid pantotenic, + 351% vs. + 90%, p = 0,0002), acid folic (acid folic, + 119% vs. −34%, p = 0,02) și CoQ10H2 (forma redusă de CoQ10, + 72% vs. −19%, p = 0,001; nicio schimbare semnificativă în forma oxidată, CoQ10). A existat o creștere mare a unui biomarker de vitamina B6 (4-piridoxic + 435% vs. + 6%, p = 0,0000006), dar numai o creștere mică a unui alt biomarker (piridoxină, + 25% vs. −33%, p = 0,008). Au existat creșteri moderate ale unei forme de vitamina B12 (cianocobalamină, + 44% față de –5%, p = 0,006), dar nu în alta (metilcobalamina), a se vedea tabelul 17 . Nu au fost înregistrate modificări semnificative la ceilalți biomarkeri.

Tabelul 17

Niveluri de vitamine.

	Media – Tratament ( n = 27)					Media – Nere tratament ( n = 26)					t- Test
	Iniţială	SD	Final	SD	% Schimbare	Iniţială	SD	Final	SD	% Schimbare
Vit B2 (riboflavină)	0.69	0,22	2,53	1.36	+ 268%	1.18	0,68	0,98	0.67	-17%	0.00000001
Vit B3 (niacinamidă)	1.31	0,85	1,34	0,87	+ 2%	0,99	0,43	1.14	0.47	+ 14%	ns
Vit B5 (acid pantotenic)	1.01	1.28	4,54	3.21	+ 351%	0,86	0,65	1,63	1,34	+ 90%	0.0002
Vit B6 (acid 4-piridoxic)	1.21	1,30	6,45	3,85	+ 435%	1.21	1,29	1,29	1,07	+ 6%	0.000001
Vit B6 (piridoxină)	1.21	0,55	1,51	0,73	+ 25%	1.26	0,75	0,85	0,42	-33%	0.008
Acid folic	0,65	0,61	1.42	1,07	+ 119%	1.10	1.25	0,73	1,86	-34%	0,02
B12- (ciancobalamina)	0,86	0,49	1.24	0,54	+ 44%	0,94	0.41	0,90	0,26	-5%	0,006
B12- (methylcobalamin)	0,98	0,49	1.08	0,57	+ 9%	0.96	0,34	0,99	0.44	+ 3%	ns
Vitamina C (acid ascorbic)	0,79	0,32	1.18	0,56	+ 48%	0,81	0,49	1.01	0,50	+ 24%	ns
Vit D3	1,03	0.63	1.12	0.44	+ 9%	0,85	0,29	1,00	0,37	+ 18%	ns
Vit K2	0,97	0,55	1.22	0.47	+ 26%	0,83	0,54	1.09	0.44	+ 32%	ns
colină	1.08	0.41	0,99	0,30	-8%	1.01	0,27	0,88	0,24	-12%	ns
mioinozitolului	1.25	0,46	1,48	0,74	+ 19%	0,98	0,27	1,05	0,40	+ 7%	ns
CoQ10 (oxidat)	1,35	0,86	1.18	0.64	-13%	1,30	0,65	1,49	0,97	+ 15%	ns
CoQ10 (formă redusă, CoQ10H2)	0,94	0.62	1,63	0,79	+ 72%	1.31	0,85	1,05	0,66	-20%	0,001

Deschideți într-o fereastră separată

Nivelurile de vitamine măsurate printr-o metodă metabolomică semi-cantitativă, astfel încât rezultatele sunt normalizate la niveluri în controale neurotipice nesuplute (adică, un nivel de 1,0 este media controalelor neurotipice). valorile t- test au fost considerate nesemnificative (ns) dacă au fost peste o valoare p de 0,1.

3.10.7. Elemente RBC

A existat o creștere semnificativă a seleniului (+ 5% față de -8%, p = 0,001) și crom (+ 18% vs. −16%, p = 0,05) în grupul de tratament comparativ cu grupul care nu este tratat, vezi Tabelul 18 . Nu au existat modificări semnificative în alte minerale.

Tabelul 18

Elemente RBC.

	Grup de tratament ( n = 26)					Grup de non-tratament ( n = 24)					t- Test
	Iniţială	SD	Final	SD	% Schimbare	Iniţială	SD	Final	SD	% Schimbare
Ca (μg / g)	18.0	4	17.0	3.0	-5%	17.0	4	17.0	5	+ 3%	ns
Mg (μg / g)	46,0	4	46,0	5	0%	46,0	4	48,0	4	+ 3%	ns
K (mEq / L)	78,0	4	78,0	4	0%	78,0	5	77.0	3.0	-1%	ns
P (μg / g)	599	36,0	580	43.0	-3%	597	50.0	581	44.0	-3%	ns
Cu (μg / g)	0.7	0.1	0.7	0.1	+ 7%	0.7	0.1	0.7	0.1	+ 4%	ns
Zn (μg / g)	9.6	1.5	9.6	1.5	0%	9.5	1.1	9.5	1.2	-1%	ns
Fe (μg / g)	865	47,0	858	30.0	-1%	865	47,0	853	37.0	-1%	ns
Mn (μg / g)	0,02	0,01	0,02	0,01	+ 2%	0,02	0,01	0,02	0,01	+ 5%	ns
Cr (μg / g)	0,0005	0.0003	0.0006	0.0003	+ 12%	0,0005	0.0003	0,0004	0,0001	-15%	0,05
Se (μg / g)	0.3	0,03	0.3	0,04	+ 5%	0.3	0,04	0.2	0,03	-8%	0,001

valorile t- test au fost considerate nesemnificative (ns) dacă au fost peste o valoare p de 0,1.

3.10.8. Calea homocisteinei

Pentru grupul de tratament comparativ cu grupul care nu este tratat, a existat o scădere (îmbunătățire) semnificativ mai mare a homocisteinei (−29% vs. −7%, p = 0,00002), rezultând niveluri normale; vezi Tabelul 19 . Nu au existat modificări semnificative în cisteină sau metionină.

Tabelul 19

Calea homocisteinei.

	Grup de tratament ( n = 26)					Grup de non-tratament ( n = 22)					t- Test
	Iniţială	SD	Final	SD	% Schimbare	Iniţială	SD	Final	SD	% Schimbare
Cisteină (μM / dL)	24.5	4.1	24.1	3.8	-2%	24.4	2.7	24.2	3.1	-1%	ns
Homocisteină (μM / L)	7.1	2.7	5	1.4	-29%	6.1	1.7	5.7	1.4	-7%	0.00002
Metionină (μM / dL)	2.4	0.5	2.4	0,8	0%	2.2	0.5	2.6	0.6	+ 17%	0,09

valorile t- test au fost considerate nesemnificative (ns) dacă au fost peste o valoare p de 0,1.

3.10.9. carnitină

A existat o creștere semnificativă a l -carnitină în grupul de tratament comparativ cu grupul care nu a fost tratat (+ 20% vs. −5%, p = 0,03), vezi Tabelul 20 . A existat o creștere nesemnificativă a acetil- l- carnitinei în grupul de tratament comparativ cu grupul care nu a fost tratat (+ 32% vs. + 4%, ns). Evaluarea parentală a eficacității tratamentului pentru carnitină a avut o corelație inversă modestă, nesemnificativă ( r = −0,29) cu nivelurile inițiale sau cu nivelul acetil-carnitină.

Tabelul 20

Niveluri de carnitină în plasmă.

	Grup de tratament ( n = 27)					Grup de non-tratament ( n = 26)					t- Test
	Iniţială	SD	Final	SD	% Schimbare	Iniţială	SD	Final	SD	% Schimbare
l -carnitina	1.10	0,32	1.32	0.41	+ 20%	1.12	0,31	1,07	0,29	-5%	0,03
Acetil- l -carnitină	1,05	0,42	1.39	0.47	+ 32%	0.96	0.53	1.01	0,39	+ 4%	ns

Unitățile sunt normalizate la cele ale controalelor neurotipice de vârstă și gen similare (adică grupul neurotipic are niveluri de 1,0). Pentru grupul de tratament, excludem 1 participant care nu a tolerat suplimentul de carnitină. valorile t- test au fost considerate nesemnificative (ns) dacă au fost peste o valoare p de 0,1.

3.11. Studii de caz

Au fost, de asemenea, 3 cazuri excepționale de îmbunătățire în timpul studiului, toate apărute în grupul de tratament.

3.11.1. Studiu de caz A

Creșterea forței fizice / rezistenței / energiei: Participantul A a fost o femeie de 9 ani, cu ASD severă, moderat supraponderal (IMC = 31,5) și rezistență, rezistență și nivel de energie foarte scăzute. Nu putea intra / ieși din autoutilitara familiei, să urce scările sau să se ridice de pe podea singură și avea, în general, un nivel scăzut de activitate. Nu putea să parcurgă decât un sfert de milă înainte de a sta și refuza să se ridice, așa că un scaun cu rotile era folosit pentru ieșiri. Aproximativ patru luni după începerea tratamentului, rezistența ei și rezistența au început să se îmbunătățească semnificativ și, până la 6-12 luni de studiu, a putut să intre / ieși din dubă, să urce / să coboare scările, să parcurgă două mile și să participe la ieșiri fără obositor. Scaunul cu rotile a fost depozitat și nu mai era necesar. Nivelul ei general de energie a crescut substanțial până la nivelul când era copil, și a început să sară în jurul casei. Dieta ei a fost auto-limitată cu evitarea totală a cărnii de vită și carne de porc (principalele surse alimentare de carnitină), iar îmbunătățirea ei părea să se schimbe în primul rând odată cu adăugarea de doză mare de carnitină la 4 luni de studiu. O evaluare în profunzime a stării sale de carnitină a arătat că, în medie de 37 de tipuri diferite de carnitină (specii de acetil-carnitină), nivelurile de pre-tratament au înregistrat doar 68% din normal, iar după tratament au fost în medie cu 18% peste normal. Deci, carnitina scăzută pare să fi contribuit la provocările ei, iar suplimentarea cu carnitină pare să fi ajutat.

3.11.2. Studiu de caz B

Rezolvarea completă a incapacității de a urina: Participantul B a fost un bărbat în vârstă de 27 de ani, cu ASD sever și cu antecedente de retenție urinară severă și pietre la rinichi ocazional timp de trei ani, necesitând cateterizare zilnică și spitalizare ocazională. Cauza nu era cunoscută și se presupunea a fi neurologică. Tratamentul anterior cu Flomax și Bethanecol a fost ineficient. Cateterizarea intermitentă zilnică a provocat mult disconfort subiectului, incluzând infecții ale tractului urinar, infecții ale vezicii urinare și iritarea orificiului uretral extern, necesitând numeroase tratamente cu antibiotice orale și antifungice. Părinții lui au relatat „Calitatea vieții sale și activitatea socială au fost mult diminuate. În plus, au început să apară probleme de comportament, inclusiv o obsesie cu atingerea constantă a organelor sale genitale (probabil cauzată inițial de iritare care apoi a evoluat spre un comportament stimulativ). Aceasta a devenit o problemă uriașă atunci când ieși în public, în preajma semenilor și cu membrii familiei sale ”.

Ca etapă a unei diete HGCSF, subiectul a fost luat de toate produsele lactate. La aproximativ patru zile după ce toate produsele lactate au fost scoase din dieta sa, subiectul a mers spontan la toaletă și a urinat singur. El a continuat să poată urina de mai multe ori pe zi, până la punctul în care cateterismul nu mai era necesar. La aproximativ trei săptămâni după ce subiectul i-a fost scos produsele lactate, a mâncat din greșeală înghețată, iar subiectul a încetat imediat să mai poată urina singur, revenind la necesitatea cateterizării intermitente zilnice. După aproximativ patru zile după consumarea înghețatei, subiectul a început din nou să urineze spontan singur, fără ajutor. El a continuat să poată urina singur, eliminând nevoia de cateterizare. La aproximativ patru luni după ce produsele lactate au fost scoase din alimentație, a mâncat din greșeală brânză, la care subiectul și-a pierdut din nou capacitatea de a urina singur, necesitând cateterism intermitent. După aproximativ patru zile subiectul a început să urineze spontan din nou. Participantul a rămas complet fără lapte pentru restul studiului și a continuat să poată urina singur și nu a mai fost nevoie de cateterizare și au existat zero episoade de pietre la rinichi, infecții ale tractului urinar, infecții ale vezicii urinare sau iritații ale uretrei. Părinții săi au raportat că „calitatea vieții sale s-a îmbunătățit dramatic și toate problemele de comportament, inclusiv atingerea constantă a organelor sale genitale, au încetat. Interacțiunile sale sociale cu semenii săi și membrii familiei s-au îmbunătățit dramatic și, în general, este o persoană mult mai fericită ”.

3.11.3. Studiu de caz C

Rezoluția completă a Pica: Participantul C a fost un băiat de șapte ani cu pica severă. În decurs de o săptămână de la începerea dietei HGCSF, a existat o rezoluție completă a picului care a continuat până la sfârșitul studiului. Rețineți că, la început, acest băiat a avut un nivel scăzut de mulți nutrienți în comparație cu copiii tipici, printre care: cobalamina (5% din normal), metilcobalamina (49%), beta-caroten (23%), acid nicotinic (29%), vitamina C (34%), acid pantotenic (35%) și riboflavină (52%). Pare probabil că pica severă s-a datorat multor deficiențe nutriționale semnificative și, eventual, unei probleme metabolice cu absorbția sau transformarea cobalaminelor.

Go to:

4. Discutie

4.1. Evaluări orbite (RIAS)

Îmbunătățirea semnificativă a testului IQ nonverbal sugerează o îmbunătățire substanțială a funcției cognitive. IQ-ul verbal nu s-a schimbat, poate pentru că au rămas deficiențe semnificative în limbaj. Deoarece evaluatorul RIAS a fost complet orbit, iar testul RIAS este foarte standardizat, această creștere a coeficientului intelectual nonverbal pare a fi reală. Îmbunătățirea IQ nonverbal este în concordanță cu aprecierile mult mai ridicate ale îmbunătățirii cogniției pe IGP-2 pentru grupul de tratament față de grupul care nu este tratat (1,57 ± 0,9 vs. 0,38 ± 0,7). Mărimea efectului este semnificativă din punct de vedere clinic: la întrebarea de cunoaștere a IGP-2, 53% din grupul de tratament a fost evaluat ca fiind mai bun (39%) sau mult mai bun (14%), față de doar 8% din grupul care nu a fost tratat evaluat ca fiind mai bun și niciunul nu a fost evaluat mult mai bine.

4.2. Evaluări semi-orbite (VABS-II, CARS-2, SAS-Pro)

Pe parcursul celor 12 luni de tratament, grupul non-tratament a obținut doar 4 luni de dezvoltare pe VABS-II, în concordanță cu o întârziere majoră de dezvoltare. În schimb, grupul de tratament a obținut în medie 18 luni de dezvoltare, cu îmbunătățiri substanțiale în multe domenii. Cu toate acestea, vârsta lor de dezvoltare medie a rămas cu mult sub vârsta biologică, astfel încât au fost încă afectate semnificativ. Aceasta este în concordanță cu îmbunătățiri modeste, dar semnificative la CARS-2 și SAS-Pro.

4.3. Evaluări ale părinților / autoevaluării nelegate (PDD-BI, ATEC, ABC, SRS, SSP, PGI-2, 6-GSI)

După cum am menționat anterior, aceste evaluări neorbitesunt oarecum afectate de un efect „placebo”, astfel încât îmbunătățirile raportate reprezintă o „limită superioară” în ceea ce privește gradul real de beneficii. Utilizarea unui grup non-tratament oferă un anumit control pentru îmbunătățirea normală a dezvoltării pe parcursul celor 12 luni de studiu. Pentru grupul care nu este tratat, este interesant de menționat că au fost câteva mici îmbunătățiri în mai multe evaluări (<10%, a se vedea figura 2 ). Cu toate acestea, grupul de tratament s-a îmbunătățit semnificativ mai mult decât grupul non-tratament la toate evaluările de ASD / comportamentale.

4.4. Simptome GI

Grupul de tratament a avut o îmbunătățire semnificativ mai mare decât grupul non-tratament pe 6-GSI, în principal datorită îmbunătățirii constipației, diareei și mirosului de scaun. Aceasta este în concordanță cu subscala PGI-2 pentru simptomele scaunului / GI, care a constatat că grupul de tratament s-a îmbunătățit mult mai mult decât grupul care nu este tratat (aproximativ „ușor mai bine (0,94) față de„ nicio modificare (−0,11)), a se vedea tabelul 11. Acest lucru este, de asemenea, în concordanță cu o reducere semnificativă a simptomelor de constipație (−48% vs. −13%, p = 0,003) raportată ca o întrebare la ATEC (evaluând doar cei cu constipație inițială ușoară, moderată sau severă – 19 în grupul de tratament și 17 în grupul care nu este tratat). ATEC nu a arătat o diferență semnificativă în diaree.În general, aceste trei evaluări sugerează că a existat o îmbunătățire semnificativă a simptomelor GI în grupul de tratament comparativ cu non-tratamentul grup.

4.5. Forța de mâner

Ambele grupuri au avut doar o mică creștere a puterii de mână, în concordanță cu ceea ce s-ar putea aștepta la 12 luni de dezvoltare, dar nici o diferență semnificativă între ele și nu este suficientă pentru a-și atinge semenii.

4.6. Eficacitatea și continuarea tratamentului

Părinții au evaluat suplimentul de vitamine / minerale (a început ziua 0) și EFA (a început ziua 30) ca fiind cele mai eficiente două tratamente, care este în conformitate cu figura 14 care arată că cea mai mare îmbunătățire a avut loc în primele trei luni de tratament. Acest lucru este, de asemenea, în concordanță cu cele două tratamente evaluate de părinți ca fiind cele mai probabile tratamente de continuare. De asemenea, a existat o creștere mică a IGP-2 între lunile 9-12, probabil datorită începerii dietei sănătoase HGCSF în ziua 210. Trebuie menționat că respectarea dietei sănătoase HGCSF a fost mai mică decât în ​​cazul celorlalte tratamente, deci beneficiul ar putea fi ceva mai mare dacă respectarea ar fi fost mai mare.

4.7. Teste medicale

Rezultatele CBC, ChemPanel și IMC au demonstrat că combinația de tratament a fost în general sigură, în concordanță cu numărul modest și intensitatea modestă a efectelor adverse. Nu a existat nicio schimbare semnificativă în CRP, un marker general al inflamației, dar nivelurile la începutul studiului nu au fost semnificativ diferite între ASD și grupurile neurotipice.

4.7.1. PUFAs

Rezultatele testului PUFA demonstrează respectarea consumului suplimentului EFA și demonstrează un efect mare asupra nivelurilor PUFA în RBC. Trebuie menționat că suplimentul de EFA a inclus în principal acizi grași omega-3 (609 mg / capsulă), dar și unii acizi grași omega-6 (198 mg / capsulă). Creșterea procentuală a EPA (+ 525%) a fost de aproximativ 6 ori mai mare decât creșterea DHA (+ 83%), care este în concordanță cu compoziția uleiului de pește utilizat în acest studiu (aproximativ 4: 1 EPA: DHA). În schimb, au existat scăderi mici, dar semnificative ale acidului linoleic, acidului dihomo-y-linolenic (DGLA) și acidului arahidonic (AA); acele mici scăderi pot fi parțial datorate absorbției competitive cu acizii grași omega-3 și, parțial, datorită concurenței pentru delta-5-saturază și delta-6-desaturasele. Aceste desatuze sunt împărțite între acizii grași omega-3, -6 și -9, iar desaturazele au o preferință în ordinea omega 3-> omega-6> omega-9. Deci, administrarea unor cantități mari de omega-3 scade disponibilitatea desaturazelor pentru omega-6 și omega-9, deci mai puțin acid linoleic este convertit în DGLA și AA. Scăderea acidului arahidonic are drept consecință o producție mai mică de eicosanoide pro-inflamatorii și această scădere este benefică pentru unii copii cu TSA. În mod similar, creșterea acidului oleic (nesemnificativ) și scăderea semnificativă a valorilor elaidice și palmitoleice sunt, de asemenea, probabil, parțial datorate concurenței sporite pentru desaturasele, astfel încât mai puțin oleic este convertit în elaidic și palmitoleic; elaidic și, eventual, palmitoleic, sunt trans-grăsimi nocive. De asemenea, este posibil ca dieta HGCSF, care a recomandat evitarea „mâncărurilor”, a contribuit, de asemenea, la scăderea nivelului de acid elaidic, care este cel mai frecvent trans-grăsime în uleiurile vegetale hidrogenate.

În general, creșterile EPA și DHA, și scăderea nivelului AA și a acidului elaidic, sunt foarte pozitive și, probabil, reduc inflamația în întregul corp.

4.7.2. Vitamine

Grupul de tratament a avut îmbunătățiri semnificative la nivelul multor vitamine (B2, B5, B6, acid folic, B12 (ca cianocobalamină) și CoQ10H ₂ ), dar nu toate vitaminele. Acest lucru sugerează că doze mai mari și / sau mai multe forme biodisponibile ale celorlalte vitamine sunt necesare pentru a avea un efect semnificativ asupra nivelului sanguin, iar doze / absorbție mai mari pot avea, în unele cazuri, un beneficiu terapeutic mai mare. De asemenea, sugerează că metilcobalamina nu a fost absorbită și că cianocobalamina nu a fost transformată în metilcobalamină în plasmă, dar această conversie poate avea loc intracelular, iar îmbunătățirea homocisteinei (care necesită metil-B12) sugerează că această conversie a avut loc. Pentru studiile viitoare, recomandăm creșterea nivelului de vitamina D, deoarece suplimentul actual nu a crescut nivelurile semnificativ, în ciuda nivelului suplimentar cu mult peste Recomandarea Dietetică Recomandată (ADR) pentru vitamina D, precum și alte studii cu doze chiar mai mari de vitamina D pentru ASD raportate beneficii semnificative [ 75 , 76 ].

4.7.3. Elemente esențiale („Minerale”)

Grupul de tratament a avut creșteri minore în seleniu și crom și nu a avut alte modificări semnificative. Nu au existat diferențe semnificative între nivelurile de elemente esențiale între ASD și grupul neurotipic la începutul studiului și doar doze modeste de minerale au fost administrate în suplimentul de vitamine / minerale. Deoarece organismul poate regla nivelurile celor mai esențiale minerale prin ajustarea absorbției și excreției pe baza nivelurilor de minerale actuale, nu este surprinzător faptul că a existat un efect semnificativ mic al suplimentării minerale modeste atunci când nivelurile minerale în medie sunt în intervalul normal.

4.7.4. Homocisteina

În comparație cu grupul care nu este tratat, grupul de tratament a avut o scădere semnificativă a homocisteinei, ceea ce a dus la niveluri similare cu (puțin sub) ale grupului neurotipic. Acest lucru se datorează, probabil, în parte suplimentării cu acid folinic și vitamina B12, care sunt cofactori enzimatici pentru reciclarea homocisteinei în metionină și parțial datorită suplimentării cu vitamina B6, care este co-factorul enzimatic pentru convertirea homocisteinei în cistathionină și pentru transformarea cistationină la cisteină.

4.7.5. carnitină

Rezultatele testului carnitină au demonstrat că ambele grupuri au început la niveluri similare cu controalele neurotipice, iar tratamentul a dus la o creștere semnificativă a l -carnitină și la o creștere similară nesemnificativă a acetil- l- carnitinei. Deoarece suplimentarea cu carnitină a fost în principal acetil- l- carnitină (a existat o cantitate mică de l- carnitină în suplimentul de vitamine / minerale), acest lucru sugerează interconexiunea dintre cele două forme, după cum era de așteptat. Cu toate acestea, creșterea carnitinei plasmatice a fost de aproximativ 25%, ceea ce a fost mai puțin comparativ cu un alt studiu [ 50 ] care a utilizat o doză echivalentă de l -carnitină și a constatat o creștere de 70% a carnitinei totale în plasmă și un alt studiu folosind de două ori doza de l -carnitină a constatat creșteri și mai mari ale nivelului de carnitină [ 51 ]. Comparând rezultatele prezentului studiu cu celelalte două studii ASD sugerează că l -carnitina poate fi mai bine absorbită decât acetil- l- carnitina și, prin urmare, poate fi mai eficientă. Într-adevăr, suplimentarea cu l- carnitină sa dovedit a avea ca rezultat mai multe îmbunătățiri semnificative ale simptomelor la copiii cu ASD în alte două studii randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo [ 50 , 51 ], în timp ce beneficiile acestui studiu păreau a fi mai modeste (vezi Tabelul 20 ). De asemenea, nivelurile inițiale ale carnitinei plasmatice nu au fost predictori buni ai evaluărilor părinților privind eficacitatea tratamentului carnitină – ipotezăm că nivelul intracelular poate fi mai bun predictor.

4.7.6. Enzime digestive

Enzimele digestive nu au fost apreciate la fel de mult ca la cele trei dintre cele mai apreciate tratamente. Un studiu randomizat, dublu-orb a descoperit că enzimele digestive au fost utile pentru autism [ 74 ], dar un alt studiu similar nu a găsit beneficii semnificative [ 57 ]. Așadar, este posibil ca amestecul special de enzime digestive să fie important.

4.8. Studii de caz

Cele trei studii de caz sugerează că deficiențele nutriționale și / sau intoleranțele alimentare pot avea efecte semnificative, iar protocolul cuprinzător de tratament nutrițional / dietetic este un mod sigur și eficient de a identifica și trata anumite probleme intractabile.

4.9. Efecte de vârstă

O evaluare a modificărilor asupra tuturor măsurilor rezultate sugerează că nu a existat o corelație semnificativă a beneficiilor cu vârsta, astfel încât copiii și adulții de toate vârstele sunt susceptibili să beneficieze de acest tratament combinat.

4.10. Istoria dezvoltării

O evaluare a modificărilor asupra tuturor măsurilor de rezultat pentru grupul cu debut timpuriu față de grupul de regresie / platou nu a dezvăluit diferențe semnificative între grupuri, dar mărimea eșantionului fiecărui subgrup este mică, astfel încât se pot observa doar diferențe mari. Deci, se pare că persoanele cu autism cu debut precoce și autism regresiv sunt ambele susceptibile să beneficieze de acest tratament nutrițional cuprinzător.

4.11. Sub-analiză de vârstă și sex

Pentru vârstă, a existat o mică corelație a vârstei ajustate față de modificarea CARS ( r = −0,43) și media IGP-R 2 ( r = 0,40), ceea ce sugerează că participanții mai în vârstă s-au îmbunătățit ceva mai mult, dar nu a existat o corelație a vârstei ajustate față de celelalte măsuri (CARS, SRS, SSP, ATEC, ABC, PDD-BI, Vineland, PSAS, RIAS (VIX, NIX, CMX)). Deci, în general, vârsta nu a fost asociată cu gradul de schimbare și toate vârstele (copii și adulți) păreau să se îmbunătățească aproximativ la fel.

În ceea ce privește sexul, nu au existat diferențe semnificative la oricare dintre evaluările comportamentale la compararea bărbaților față de femei. Masculii s-au îmbunătățit puțin mai mult pe ABC, RIAS (NIX), PDD-BI și ATEC, iar femelele s-au îmbunătățit puțin mai mult pe SSP, PGI-R2, PSAS și Vineland, dar aceste diferențe nu au fost semnificative. Celelalte evaluări comportamentale (ADOS, SRS, CARS și RIAS (CMX, CIX și VIX)) au fost similare între bărbați și femei (diferență mai mică de 5%).

4.12. Limitări și puncte forte

Acest studiu a fost conceput pentru a evalua posibilele beneficii ale unei intervenții nutriționale și dietetice cuprinzătoare. Un punct forte al studiului este că a fost un studiu randomizat, controlat, dar o limitare majoră a acestui studiu este că implementarea unei diete sănătoase HGCSF nu permite orbirea participanților. Evaluarea RIAS a fost oarbă, iar CARS și SAS-Pro au fost semi-orbite (evaluatorii au fost orbiți, participanții nu), deci rezultatele sunt destul de solide. Evaluările părinte sunt, cu siguranță, supuse unor efecte placebo, dar oferă o valoare superioară a beneficiilor posibile. Măsurătorile de laborator au fost efectuate într-un mod orbit, astfel încât aceste rezultate să fie fiabile.

Un punct forte al acestui studiu este natura pe termen lung (12 luni), ceea ce permite o determinare mai completă a posibilelor beneficii și efecte adverse, lucru important deoarece efectul intervențiilor nutriționale este probabil mai lent decât efectul intervențiilor farmaceutice și deoarece persoanele cu autismul folosește adesea suplimente nutritive pentru perioade lungi. Studiul a fost conceput în primul rând pentru a evalua efectul cumulativ al tuturor tratamentelor, dar administrarea secvențială a tratamentelor a oferit o informație asupra meritelor relative ale tratamentelor individuale. O limitare a acestui studiu este natura sa exploratorie, astfel încât estimările mărimii eșantionului nu au fost făcute formal din cauza lipsei de informații despre mărimea efectului protocolului de tratament combinat.

O limitare a acestui studiu este aceea că toți participanții au primit toate tratamentele, în timp ce probabil doar un subset poate beneficia de orice intervenție unică (de exemplu, doar participanții cu carnitină scăzută sunt susceptibili să beneficieze de suplimentarea cu carnitină). Din păcate, în multe cazuri nu avem biomarkeri de încredere pentru a prezice cu exactitate cine este susceptibil să beneficieze de o anumită intervenție. Deci, acest studiu a utilizat o abordare nutrițională și nutrițională completă de intervenție, astfel încât toți participanții li s-au oferit toate terapiile, chiar dacă un anumit participant ar putea beneficia doar de un set de intervenții. Studiile viitoare ar putea încerca să stabilească care tratamente au fost cele mai benefice, folosind rezultatele acestui studiu pentru a ghida aceste studii viitoare.

4.13. Relevanța pentru practica clinică

Tratamentele individuale utilizate în acest studiu au fost utilizate în studiile anterioare și au fost în general bine tolerate cu efecte adverse minime. Acest studiu demonstrează că combinația tuturor acestor tratamente este realizabilă pentru majoritatea familiilor, din nou cu efecte adverse minime. Dieta HGCSF a avut cea mai mică conformitate, dar totuși majoritatea familiilor au reușit să implementeze cu succes dieta. Numărul de pastile necesare pentru toate suplimentele a reprezentat, de asemenea, o preocupare pentru unele familii, dar împărțirea lor în 2-3 ori / zi a făcut-o gestionabilă pentru majoritatea participanților. Figura 15 demonstrează că majoritatea familiilor au dorit să continue cu majoritatea tratamentelor. Deci, considerăm că tratamentele utilizate aici ar trebui luate în considerare pentru utilizarea în practica clinică pentru majoritatea copiilor și adulților cu TSA.

4.14. Sugestii pentru cercetări viitoare

Rezultatele acestui studiu sugerează cu tărie că viitoarele studii similare sunt justificate, cu accent pe vitamine / minerale, acizi grași esențiali și dieta HGCSF. Un design randomizat controlat cu placebo dublu-orb ar putea fi luat în considerare dacă porțiunea de dietă nu este inclusă. Măsurători biochimice mai ample, inclusiv metabolomice, pot ajuta la determinarea modului de optimizare a suplimentelor de vitamine / minerale și a altor tratamente. Pentru acizii grași esențiali, pot fi justificate doze mai mari, deoarece se folosesc chiar și doze mai mari pentru îmbunătățirea sănătății cardiace. Pentru carnitină, trecerea la l -carnitină poate îmbunătăți beneficiile. Pentru enzimele digestive, se pare că sunt necesare mai multe cercetări pentru îmbunătățirea lor. Pentru băile cu sare Epsom, s-a arătat anterior că suplimentul de vitamine / minerale (cu MSM, o sursă de sulfat) a fost capabil doar parțial să îmbunătățească nivelul de sulfat plasmatic [ 15 ], și sunt necesare măsuri biochimice pentru a determina dacă adăugarea de Băile cu sare Epsom au fost suficiente pentru a satisface nevoile biologice de sulfat, al patrulea mineral cel mai abundent din organism.

Go to:

5. Concluzii

Rezultatele studiului sugerează că un protocol cuprinzător de nutriție / dietă a fost sigur și eficient. Suplimentele nutritive și dieta sănătoasă au îmbunătățit starea nutrițională și, prin urmare, a crescut probabil capacitatea creierului de a funcționa și de a învăța. Aceasta este susținută de creșterea IQ-ului non-verbal și de creșterea substanțială de 18 luni a capacității de dezvoltare în comunicare, a abilităților de viață zilnică și a abilităților sociale. Îmbunătățirile modeste în CARS-2 și SAS-Pro sugerează o oarecare reducere a simptomelor de autism, în concordanță cu rapoartele parentale privind îmbunătățirile PDD-BI, ATEC și SRS. Rapoartele părinților sugerează, de asemenea, îmbunătățiri ale comportamentelor aberante (ABC — iritabilitate, letargie / retragere socială, stereotipie și hiperactivitate), procesare senzorială (SSP) și simptome GI (6-GSI, PGI-2, ATEC) și, în general, (IGP) 2). Nu a existat un efect semnificativ asupra rezistenței mânerului. Eficacitatea tratamentului părea a fi similară atât pentru sex, cât și pentru toate vârstele, probabil pentru că cerințele nutriționale sunt similare atât pentru sex, cât și pentru toate vârstele (după normalizarea consumului caloric).

Cele trei rapoarte neobișnuite de caz, în care trei probleme pe termen lung foarte diferite au fost îmbunătățite foarte mult, arată puterea intervențiilor nutriționale cuprinzătoare în abordarea unor afecțiuni medicale complexe, nedumerite, care pot implica una sau mai multe deficiențe nutriționale.

Au fost multe creșteri semnificative ale vitaminelor, acizilor grași esențiali și carnitinei și o îmbunătățire a homocisteinei. Suplimentul de vitamine / minerale și acizii grași esențiali păreau să beneficieze cel mai mult din punct de vedere clinic, deși alte tratamente par să aibă un anumit beneficiu pentru unele persoane. Așadar, această abordare cuprinzătoare a tratamentului este recomandată ca terapie promițătoare pentru copii și adulți cu ASD, cu accent pe suplimentul de vitamine / minerale și acizi grași esențiali, fiind probabil cel mai util.

Datele sugerează, de asemenea, unele îmbunătățiri posibile pentru combinația de tratament. Mai exact, se pare că l -carnitina poate fi mai bine absorbită decât acetil- l- carnitina. De asemenea, deși multe vitamine au fost bine absorbite, sunt necesare doze mai mari și / sau mai multe forme biodisponibile ale celorlalte vitamine pentru a avea un efect semnificativ asupra nivelului sanguin, iar doze / absorbție mai mari pot avea, în unele cazuri, un beneficiu terapeutic mai mare. Deci, pare probabil că actualul protocol de tratament ar putea fi îmbunătățit în continuare prin efectuarea acestor modificări.

Go to:

Recunoasteri

Mulțumim Institutului de Cercetare Autism și Zoowalk pentru Autism Research pentru finanțarea acestui studiu de cercetare. Mulțumim Nordic Naturals pentru furnizarea suplimentului de acid gras esențial. Mulțumim Yasoo pentru furnizarea suplimentului de vitamine / minerale (disponibil acum pe site-ul www.AutismNRC.org ). Mulțumim ACUM pentru furnizarea suplimentului de carnitină. Mulțumim Houston Enzymes pentru proiectarea și furnizarea enzimei digestive. Mulțumim farmaciei Walgreens pentru furnizarea sărurilor Epsom. Mulțumim în mod special tuturor familiilor de ASD și familiilor neurotipice care au asistat la acest studiu. Mulțumim Aniyka Agrawal, Sara Dessoy, Crystal Gutgsell, Chiao-May Lee, Rebecca Smith pentru ajutor pentru introducerea / analiza datelor. Mulțumim Nick Tkacenko, Stephanie Seitz, Sandra Ezcurra și Michelle McConnell pentru ajutor pentru flebotomie și prelucrarea sângelui. Mulțumim Marie Adams pentru măsurarea rezistenței la mâner și asistența generală de asistență medicală.

Go to:

Abrevieri

6-GSI	6 itemi Indicele de severitate gastrointestinală
AA	Acidul arahidonic
ABC	Lista de verificare a comportamentului aberant
ADHD	Tulburare de hiperactivitate cu deficit de atenție
ADOS	Schema de observare a diagnosticului autismului
AGG	Agresivitate
TREZI	Probleme de reglementare a excitației
ASD	Tulburarea spectrului de autism
ASU	Universitatea de Stat din Arizona
ATEC	Lista de verificare a tratamentului pentru autism
ATP	Trifosfat de adenozină
IMC	Indicele de masa corporala
BUN	Uree de sânge Azot
MASINI 2	Scala 2 de evaluare a autismului copilăriei
CBC	Numărul complet de sânge
CGI	Impresii clinice globale
CLIA	Modificări pentru îmbunătățiri ale laboratorului clinic
CRP	Proteina C-reactiva
ADGL	Acidul Dihomo-Gamma-Linolenic
DHA	Acid docosahexaenoic
EFA	Acizi grași esențiali
EPA	Acid eicosapentaenoic
GABA	Acidul Gamma-Aminobutiric
FBCF	Fără gluten, fără cazeină
GLA	Acidul Gamma-Linolenic
HGCSF	Soi sanatos fara gluten fara cazeina
IRB	Comitetul de revizuire instituțională
LC-MS / MS	Spectrometrie de masă în tandem cu cromatografie lichidă
LMRL	Învățare, memorie și limbaj receptiv
MCV	Volumul corpuscular mediu
ns	Nu este semnificativ
NADH	Nicotinamidă Adenină Dinucleotidă
NADPH	Fosfat de nicotinamidă adenină dinucleotidă
PDD-BI	Inventarul comportamentului tulburărilor de dezvoltare
PDD-NOS	Tulburări de dezvoltare păstrătoare – nu este specificată altfel
IGP-2	Impresii globale pentru părinți-2
PUFA	Acid gras gras polinesaturat
RBC	Numărul de sânge roșu
RIAS	Reynolds scale de evaluare intelectuală
SD	Deviație standard
SAM	S- Adenosilmetionina
SAS-Pro	Scala de severitate a autismului
SEMPP	Probleme semantice / pragmatice
SOCPP	Probleme sociale pragmatice
SRS	Scala de receptivitate socială
SSP	Profil senzorial scurt
VABS-II	Scala de comportament adaptativ Vineland II

Go to:

Contribuții ale autorului

Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final. JBA a fost PI-ul studiului, a proiectat studiul, a supravegheat studiul și a condus analiza și redactarea lucrării. TA a ajutat la proiectarea studiului și a nivelurilor suplimentelor și la interpretarea rezultatelor. E.Geis a fost asistenta de studiu, iar E.Gehn a fost coordonatorul studiului. ELP și JI au efectuat evaluările ADOS, RIAS, CARS și SAS. JM și RH au fost medicii de studiu. DL și JSM au fost nutriționiștii de studiu și au instruit familiile în modul de implementare a dietei speciale. VF a condus cea mai mare parte a introducerii datelor și a asistat la analiza datelor. RLA a efectuat evaluările Vineland. KL, JCN și RKN au efectuat măsurătorile de vitamine și carnitină. DMC a condus intrarea finală a datelor și a asistat la analiza datelor. DWQ a supravegheat măsurătorile la datele doctorului și a ajutat la interpretarea rezultatelor.

Go to:

Conflicte de interes

JBA este președintele Centrului de Cercetare pentru Nutriție Autism (ANRC), un scop non-profit care oferă informații familiilor cu autism și care produce o versiune îmbunătățită a suplimentului de vitamine / minerale utilizat în acest studiu. El servește ca voluntar neplătit și nu primește nicio redevență din vânzarea suplimentului de vitamine / minerale. TA consultă pentru Health Diagnostics, un laborator comercial de testare. DWQ lucrează la Doctor’s Data, un laborator de testare comercială. Ceilalți autori nu au interese concurente.

Go to:

Referințe

1. Li YJ, Ou JJ, Li YM, Xiang DX Supliment dietetic pentru simptomele de bază ale tulburării spectrului de autism: Unde suntem acum și unde trebuie să mergem? Față. Psihiatrie. 2017; 8 : 155. doi: 10.3389 / fpsyt.2017.00155. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

2. Cekic H., Sanlier N. Abordări nutriționale actuale în gestionarea tulburării spectrului de autism: O revizuire. Nutr. Neurosci. 2017: 1-11. doi: 10.1080 / 1028415X.2017.1358481. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

3. Gogou M., Kolios G. Efectul suplimentelor alimentare asupra aspectelor clinice ale tulburării spectrului de autism: o revizuire sistematică a literaturii. Creier Dev. 2017; 39 : 656–664. doi: 10.1016 / j.braindev.2017.03.029. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

4. James SJ, Cutler P., Melnyk S., Jernigan S., Janak L., Gaylor DW, Neubrander JA Biomarcatori metabolici ai stresului oxidativ crescut și ai capacității de metilare deteriorate la copiii cu autism. A.m. J. Clin. Nutr. 2004; 80 : 1611–1617. doi: 10.1093 / ajcn / 80.6.1611. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

5. James SJ, Melnyk S., Jernigan S., Cleves MA, Halsted CH, Wong DH, Cutler P., Bock K., Boris M., Bradstreet JJ și colab. Endofienotipul metabolic și genotipurile conexe sunt asociate cu stresul oxidativ la copiii cu autism. A.m. J. Med. Genet. Neuropsychiatr. Genet. 2006; 141 : 947–956. doi: 10.1002 / ajmg.b.30366. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

6. James SJ, Melnyk S., Fuchs G., Reid T., Jernigan S., Pavliv O., Hubanks A., Gaylor DW Eficacitatea tratamentului cu metilcobalamină și acid folinic asupra stării glutationului redox la copiii cu autism. A.m. J. Clin. Nutr. 2009; 89 : 425–430. doi: 10.3945 / ajcn.2008.26615. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

7. Chauhan A., Chauhan V., Brown WT, Cohen IL Stresul oxidativ în autism: Peroxidarea lipidică crescută și nivelurile reduse de ceruloplasmină și transferină în ser – Proteinele antioxidante. Știința vieții 2004; 75 : 2539–2549. doi: 10.1016 / j.lfs.2004.04.038. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

8. Chauhan A., Chauhan V. Stres oxidativ în autism. Fiziopatologie. 2006; 13 : 171–181. doi: 10.1016 / j.pathophys.2006.05.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

9. Al-Mosalem OA, El-Ansary A., Al-Ayadhi L. Biomarceri metabolici legați de metabolismul energetic la copiii cu autism saudit. Clin. Biochem. 2009; 42 : 949–957. doi: 10.1016 / j.clinbiochem.2009.04.006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

10. Al-Gadani Y., El-Ansary A., Attas O., Al-Ayadhi L. Biomarcatori metabolici legați de stresul oxidativ și statutul de antioxidanți la copiii cu autism saudit. Clin. Biochem. 2009; 42 : 1032–1040. doi: 10.1016 / j.clinbiochem.2009.03.011. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

11. Frustaci A., Neri M., Cesario A., Adams JB, Domenici E., Bernardina BD, Bonassi S. Biomarcatori de stres oxidativ în autism: revizuire sistematică și metaanalize. Radica gratuită. Biol. Med. 2012; 52 : 2128–2141. doi: 10.1016 / j.freeradbiomed.2012.03.011. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

12. El-Ansary A., Bjørklund G., Chirumbolo S., Alnakhli OM Valoarea predictivă a biomarkerilor selectați în legătură cu metabolismul și stresul oxidativ la copiii cu tulburări ale spectrului de autism. Metab. Dispensia creierului. 2017; 32 : 1209–1221. doi: 10.1007 / s11011-017-0029-x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

13. Nardone S., Sams DS, Zito A., Reuveni E., Elliot E. Desregularea profilului de metilare al ADN-ului neuronal cortical în tulburarea spectrului de autism. Cereb. Cortex. 2017; 27 : 5739–5754. doi: 10.1093 / cercor / bhx250. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

14. Adams JB, Audhya T., McDonough-Means S., Rubin RA, Quig D., Geis E., Gehn E., Loresto M., Mitchell J., Atwood S., și colab. Starea nutrițională și metabolică a copiilor cu autism față de copiii neurotipici și asocierea cu severitatea autismului. Nutr. Metab. 2011; 8 : 34. doi: 10.1186 / 1743-7075-8-34. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

15. Adams JB, Audhya T., McDonough-Means S., Rubin RA, Quig D., Geis E., Gehn E., Loresto M., Mitchell J., Atwood S., și colab. Efectul unui supliment de vitamine / minerale asupra copiilor și adulților cu autism. BMC Pediatr. 2011; 11 : 111. doi: 10.1186 / 1471-2431-11-111. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

16. Van der Kemp WJ, Klomp DW, Kahn RS, Luijten PR, Hulshoff Pol HE O meta-analiză a compoziției de acizi grași polinesaturați a membranelor eritrocitelor din schizofrenie. Schizophr. Res. 2012; 141 : 153–161. doi: 10.1016 / j.schres.2012.08.014. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

17. Acizii grași Hawkey E., Nigg JT Omega-3 și ADHD: Analiza nivelului sanguin și extinderea meta-analitică a studiilor de suplimentare. Clin. Psychol. Rev. 2014; 34 : 496–505. doi: 10.1016 / j.cpr.2014.05.005. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

18. Lin PY, Huang SY, Su KP O revizuire meta-analitică a compozițiilor de acizi grași polinesaturați la pacienții cu depresie. Biol. Psihiatrie. 2010; 68 : 140–147. doi: 10.1016 / j.biopsych.2010.03.018. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

19. McNamara RK, Welge JA Meta-analiză a biostatului cu acizi grași polinesaturați eritrocitari în tulburarea bipolară. Tulburare bipolară. 2016; 18 : 300–306. doi: 10.1111 / bdi.12386. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

20. Lin PY, Chiu CC, Huang SY, Su KP O revizuire meta-analitică a compozițiilor de acizi grași polinesaturați din demență. J. Clin. Psihiatrie. 2012; 73 : 1245–1254. doi: 10.4088 / JCP.11r07546. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

21. Chen AT, Chibnall JT, Nasrallah HA O meta-analiză a studiilor controlate cu placebo ale creșterii de acizi grași omega-3 în schizofrenie: Posibile efecte specifice etapelor. Ann. Clin. Psihiatrie. 2015; 27 : 289–296. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

22. Mocking RJ, Harmsen I., Assies J., Koeter MW, Ruhé HG, Schene AH Metaanaliza și meta-regresia suplimentării de acizi grași polinesaturați omega-3 pentru tulburarea depresivă majoră. Psihiatrie transl. 2016; 6 : e756. doi: 10.1038 / t.2016.29. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

23. Sarris J., Mischoulon D., Schweitzer I. Omega-3 pentru tulburarea bipolară: Metaanalize ale utilizării în manie și depresie bipolară. J. Clin. Psihiatrie. 2012; 73 : 81–86. doi: 10.4088 / JCP.10r06710. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

24. Yanai H. Efectele acizilor grași polinesaturați N-3 asupra demenței. J. Clin. Med. Res. 2017; 9 : 1–9. doi: 10.14740 / jocmr2815w. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

25. De Felice C., Signorini C., Durand T., Ciccoli L., Leoncini S., D’Esposito M., Filosa S., Oger C., Guy A., Bultel-Poncé V., și colab. Salvarea parțială a sindromului Rett cu ulei de acizi grași polinesaturați ω-3 (PUFAs). Genele Nutr. 2012; 7 : 447–458. doi: 10.1007 / s12263-012-0285-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

26. Shoda R., Matsueda K., Yamato S., Umeda N. Analiza epidemiologică a bolii Crohn în Japonia: aportul alimentar crescut de acizi grași polinesaturați n-6 și proteine ​​animale se referă la incidența crescută a bolii Crohn în Japonia. A.m. J. Clin. Nutr. 1996; 63 : 741–745. doi: 10.1093 / ajcn / 63.5.741. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

27. Belluzzi A., Brignola C., Campieri M., Pera A., Boschi S., Miglioli M. Efectul unui preparat ulei de pește acoperit enteric pe recidive în boala Crohn. N. Engl. J. Med. 1996; 334 : 1557–1560. doi: 10.1056 / NEJM199606133342401. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

28. Buie T., Campbell DB, Fuchs GJ, 3, Furuta GT, Levy J., Vandewater J., Whitaker AH, Atkins D., Bauman ML, Beaudet AL, și colab. Evaluarea, diagnosticul și tratamentul afecțiunilor gastro-intestinale la persoanele cu TSA: un raport de consens. Pediatrie. 2010; 125 (Supliment 1): S1 – S18. doi: 10.1542 / peds.2009-1878C. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

29. Mazahery H., Stonehouse W., Delshad M., Kruger MC, Conlon CA, Beck KL, von Hurst PR Relația dintre acizii grași n-3 polinesaturați cu catenă lungă și tulburarea spectrului de autism: revizuirea sistematică și metaanaliza cazului Control și probe controlate aleatorizate. Nutrienți. 2017; 9 : 155. doi: 10.3390 / nu9020155. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

30. Amminger GP, Berger GE, Schäfer MR, Klier C., Friedrich MH, Feucht M. Omega-3 Gates Acids Suplimentation la copiii cu autism: Un dublu orb randomizat, controlat cu placebo, Pilot Study. Biol. Psihiatrie. 2007; 61 : 551–553. doi: 10.1016 / j.biopsych.2006.05.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

31. Bent S., Bertoglio K., Ashwood P., Bostrom A., Hendren RL Un studiu pilot randomizat controlat de acizi grași omega-3 pentru tulburarea spectrului de autism. J. Autism Dev. Dizord. 2011; 41 : 545–554. doi: 10.1007 / s10803-010-1078-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

32. Bent S., Hendren RL, Zandi T., Law K., Choi JE, Widjaja F., Kalb L., Nestle J., Law P. Studiu bazat pe internet, randomizat, controlat pe acizii grași omega-3 pentru hiperactivitate în autism. J. Am. Acad. Copil Adolescență. Psihiatrie. 2014; 53 : 658–666. doi: 10.1016 / j.jaac.2014.01.018. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

33. Yui K., Koshiba M., Nakamura S., Kobayashi Y. Efectele dozelor mari ale acidului arahidonic adăugate la acidul docosahexaenoic asupra afectării sociale la persoanele cu tulburări ale spectrului autismului: un proces dublu-orb, controlat cu placebo, randomizat. J. Clin. Psychopharmacol. 2012; 32 : 200–206. doi: 10.1097 / JCP.0b013e3182485791. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

34. Katan MB, Deslypere JP, van Birgelen AP, Penders M., Zegwaard M. Kinetica încorporării acizilor grași din dietă în esterii colesterilului seric, membranelor eritrocitelor și țesutului adipos: Un studiu controlat de 18 luni. J. Lipid Res. 1997; 38 : 2012–2022. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

35. Mankad D., Dupuis A., Smile S., Roberts W., Brian J., Lui T., Genore L., Zaghloul D., Iaboni A., Marcon PMA și colab. Un studiu randomizat, controlat cu placebo, cu acizi grași omega-3 în tratamentul copiilor cu autism. Mol. Autism. 2015; 6 : 18. doi: 10.1186 / s13229-015-0010-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

36. Voigt RG, Mellon MW, Katusic SK, Weaver AL, Matern D., Mellon B., Jensen CL, Barbaresi WJ Suplimentul dietetichexaenoic dietetic la copii cu autism. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2014; 58 : 715–722. doi: 10.1097 / MPG.0000000000000260. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

37. Chang R. Chimie. A 9-a ed. McGraw-Hill; New York, NY, SUA: 2007. p. 52. [ Google Scholar ]

38. Waring RH, Ngong JM, Klovsra L., Green S. Sharp, H. Parametri biochimici la copiii cu autism. Dev. Disfunctul creierului. 1997; 10 : 40–43. [ Academic Google ]

39. Geier DA, Kern JK, Garver CR, Adams JB, Audhya T., Geier MR Un studiu prospectiv asupra biomarkerilor de transsulfuration în tulburările autiste. Neurochem. Res. 2009; 34 : 386–393. doi: 10.1007 / s11064-008-9782-x. Erratum în Neurochem. Res. 2009 , 34 , 394. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

40. O’Reilly BA, Avertizare deficiențe de enzimă RH și oxidare a sulfului la copiii autiști cu sensibilități cunoscute / produse chimice. J. Orthomol. Med. 1993; 8 : 198–200. [ Academic Google ]

41. Alberti A., Pirrone P., Elia M., Waring RH, Romano C. Deficitul de sulfatare la copiii cu autism „cu funcționare scăzută”: Un studiu pilot. Biol. Psihiatrie. 1999; 46 : 420–424. doi: 10.1016 / S0006-3223 (98) 00337-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

42. Horvath K., JA permanentă Tulburare autistă și boli gastro-intestinale. Curr. Opin. Pediatr. 2002; 14 : 583–587. doi: 10.1097 / 00008480-200210000-00004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

43. Waring RH, Klovrsa LV Sulfat Metabolism în Autism. J. Nutr. Environ. Med. 2000; 10 : 25–32. doi: 10.1080 / 13590840050000861. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

44. Weissman JR, Kelley RI, Bauman ML, Cohen BH, Murray KF, Mitchell RL, Kern RL, Natowicz MR Boala mitocondrială la pacienții cu tulburări de spectru autism: O analiză de cohortă. Plus unu. 2008; 3 : e3815. doi: 10.1371 / journal.pone.0003815. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

45. Oliveira G., Ataíde A., Marques C., Miguel TS, Coutinho AM, Mota-Vieira L., Goncalves E., Lopes NM, Rodrigues V., Carmona da Mota H., și colab. Epidemiologia tulburării spectrului de autism în Portugalia: prevalență, caracterizare clinică și afecțiuni medicale. Dev. Med. Copil Neurol. 2007; 49 : 726–733. doi: 10.1111 / j.1469-8749.2007.00726.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

46. Oliveira G., Diogo L., Grazina M., Garcia P., Ataíde A., Marques C., Miguel T., Borges L., Vicente AM, Oliveira CR Disfuncție mitocondrială în tulburări ale spectrului autism: O populație bazată pe studiu. Dev. Med. Copil Neurol. 2005; 47 : 185–189. doi: 10.1017 / S0012162205000332. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

47. Correia C., Coutinho AM, Diogo L., Grazina M., Marques C., Miguel T., Ataíde A., Almeida J., Borges L., Oliveira C., și colab. Raport scurt: Frecvență ridicată a markerilor biochimici pentru disfuncția mitocondrială în autism: Fără asociere cu aspartatul mitocondrial / purtătorul de glutamat al genei SLC25A12. J. Autism Dev. Dizord. 2006; 36 : 1137–1140. doi: 10.1007 / s10803-006-0138-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

48. Rossignol DA, Frye RE Disfuncție mitocondrială în tulburări ale spectrului de autism: o revizuire sistematică și meta-analiză. Mol. Psihiatrie. 2012; 17 : 290–314. doi: 10.1038 / mp.2010.136. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

49. Filipek PA, Juranek J., Nguyen MT, Cummings C., Gargus JJ Deficiență relativă de carnitină în autism. J. Autism Dev. Dizord. 2004; 34 : 615–623. doi: 10.1007 / s10803-004-5283-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

50. Geier DA, Kern JK, Davis G., King PG, Adams JB, Young JL, Geier MR Un studiu clinic randomizat dublu-orb, randomizat, cu levocarnitină pentru tratarea tulburărilor din spectrul autismului. Med. Sci. Monit. 2011; 17 : PI15 – PI23. doi: 10.12659 / MSM.881792. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

51. Fahmy SF, El-hamamsy MH, Zaki OK, Badary OA L-Carnitina suplimentară îmbunătățește simptomele comportamentale la copiii cu autism. Res. Spectr Autism. Dizord. 2013; 7 : 159–166. doi: 10.1016 / j.rasd.2012.07.006. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

52. Buie T., Fuchs GJ, a 3-a, Furuta GT, Kooros K., Levy J., Lewis JD, Wershil BK, Winter H. Recomandări pentru evaluarea și tratamentul problemelor gastrointestinale comune la copiii cu TSA. Pediatrie. 2010; 125 (Supliment 1): S19 – S29. doi: 10.1542 / peds.2009-1878D. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

53. Adams JB, Johansen LJ, Powell LD, Quig D., Rubin RA Flora gastrointestinală și starea gastrointestinală la copiii cu autism – Comparații cu copiii neurotipici și corelarea cu severitatea autismului. BMC Gastroenterol. 2011; 11 : 22. doi: 10.1186 / 1471-230X-11-22. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

54. Kang DW, Adams JB, Gregory AC, Borody T., Chittick L., Fasano A., Khoruts A., Geis E., Maldonado J., McDonough-Means S., și colab. Terapia de transfer microbiotă modifică ecosistemul intestinal și îmbunătățește simptomele gastro-intestinale și autism: un studiu deschis. Microbiome. 2017; 5 : 10. doi: 10.1186 / s40168-016-0225-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

55. Kushak RI, Lauwers GY, Winter HS, Buie TM Activitate disaccharidaza intestinală la pacienții cu autism: Efectul vârstei, genului și inflamației intestinale. Autism. 2011; 15 : 285–294. doi: 10.1177 / 1362361310369142. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

56. Brudnak MA, Rimland B., Kerry RE, Dailey M., Taylor R., Stayton B., Waickman F., Waickman M., Pangborn J., Buchholz I. Terapia pe bază de enzime pentru tulburările din spectrul autismului? merită încă o privire? Med. Ipoteze. 2002; 58 : 422–428. doi: 10.1054 / mehy.2001.1513. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

57. Munasinghe SA, Oliff C., Finn J., Wray JA Suplimentă enzimatică digestivă pentru tulburări ale spectrului de autism: Un studiu controlat randomizat dublu-orb. J. Autism Dev. Dizord. 2010; 40 : 1131–1138. doi: 10.1007 / s10803-010-0974-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

58. Saad K., Eltayeb AA, Mohamad IL, Al-Atram AA, Elserogy Y., Bjørklund G., El-Houfey AA, Nicholson B. A Randomized, controlat cu placebo, de enzime digestive la copiii cu tulburări ale spectrului de autism. Clin. Psychopharmacol. Neurosci. 2015; 13 : 188–193. doi: 10.9758 / cpn.2015.13.2.188. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

59. Meguid NA, Anwar M., Bjørklund G., Hashish A., Chirumbolo S., Hemimi M., Sultan E. Adecvarea dietetică a copiilor egipteni cu tulburare a spectrului de autism în comparație cu copiii în dezvoltare sănătoși. Metab. Dispensia creierului. 2017; 32 : 607–615. doi: 10.1007 / s11011-016-9948-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

60. Bandini LG, Anderson SE, Curtin C., Cermak S., Evans EW, Scampini R., Maslin M., Must A. Selectivitatea alimentară la copiii cu tulburări ale spectrului de autism și copii în curs de dezvoltare. J. Pediatr. 2010; 157 : 259–264. doi: 10.1016 / j.jpeds.2010.02.013. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

61. Vojdani A., O’Bryan T., Green JA, Mccandless J., Woeller KN, Vojdani E., Nourian AA, Cooper EL Răspuns imun la proteinele alimentare, gliadina și peptidele cerebeloase la copiii cu autism. Nutr Neurosci. 2004; 7 : 151–161. doi: 10.1080 / 10284150400004155. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

62. Jyonouchi H., Geng L., Ruby A., Zimmerman-Bier B. Răspunsuri imunitare înnăscute la copiii mici cu tulburări ale spectrului de autism: relația lor cu simptomele gastro-intestinale și intervenția dietetică. Neuropsychobiology. 2005; 51 : 77–85. doi: 10.1159 / 000084164. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

63. Jyonouchi H., Geng L., Ruby A., Reddy C., Zimmerman-Bier B. Evaluarea unei asocieri între simptomele gastrointestinale și producția de citokine împotriva proteinelor alimentare obișnuite la copiii cu tulburări ale spectrului autism J. Pediatr. 2005; 146 : 605–610. doi: 10.1016 / j.jpeds.2005.01.027. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

64. Jyonouchi H., Sun S., Itokazu N. Imunitate înnăscută asociată cu răspunsuri inflamatorii și producția de citokine împotriva proteinelor alimentare obișnuite la pacienții cu tulburări din spectrul autismului. Neuropsychobiology. 2002; 46 : 76–84. doi: 10.1159 / 000065416. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

65. De Magistris L., Picardi A., Siniscalco D., Riccio MP, Sapone A., Cariello R., Abbadessa S., Medici N., Lammers KM, Schiraldi C., și colab. Anticorpi împotriva antigenilor alimentari la pacienții cu tulburări ale spectrului autist. BioMed Res. Int. 2013; 2013 : 1–11. doi: 10.1155 / 2013/729349. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

66. Iovene MR, Bombace F., Maresca R., Sapone A., Iardino P., Picardi A., Marotta R., Schiraldi C., Siniscalco D., Serra N., și colab. Dysbiosis intestinal și izolarea drojdiei în scaunul subiecților cu tulburări ale spectrului de autism. Mycopathologia. 2016; 182 : 349–363. doi: 10.1007 / s11046-016-0068-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

67. Cade R., Privette M., Fregly M., Rowland N., Sun Z., Zele V., Wagemaker H., Edelstein C. Autism și schizofrenie: tulburări intestinale. Nutr. Neurosci. 2000; 3 : 57–72. doi: 10.1080 / 1028415X.2000.11747303. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

68. Lucarelli S., Frediani T., Zingoni AM, Ferruzzi F., Giardini O., Quintieri F., Barbato M., D’eufemia P., Cardi E. Alergie alimentară și autism infantil. Panminerva Med. 1995; 37 : 137–141. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

69. Knivsberg AM, Reichelt KL, Hoien T., Nodland M. Un studiu randomizat și controlat al intervenției dietetice în sindroamele autiste. Nutr. Neurosci. 2002; 5 : 251–261. doi: 10.1080 / 10284150290028945. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

70. Elder JH, Shankar M., Shuster J., Theriaque D., Burns S., Sherrill L. Dieta fără gluten, fără cazeină, în autism: Rezultatele unui studiu clinic preliminar dublu orb. J. Autism Dev. Dizord. 2006; 36 : 413–420. doi: 10.1007 / s10803-006-0079-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

71. Whiteley P., Haracopos D., Knivsberg AM, Reichelt KL, Parlar S., Jacobsen J., Seim A., Pedersen L., Schondel M., Shattock P. The ScanBrit studiu randomizat, controlat, single-orb de o intervenție dietetică fără gluten și cazeină pentru copiii cu tulburări ale spectrului de autism. Nutr. Neurosci. 2010; 13 : 87–100. doi: 10.1179 / 147683010X12611460763922. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

72. Adams JB Tratamente nutriționale, dietetice și medicale pentru autism – pe baza a peste 150 de studii de cercetare publicate. Res Autism. Inst. Publ. 2013; 41 : 1–53. [ Academic Google ]

73. Naviaux JC, Wang L., Li K., Bright AT, Alaynick WA, Williams KR, Powell SB, Naviaux RK Terapia antipurinergică corectează caracteristicile asemănătoare autismului în modelul de mouse Fragile X (Fmr1 knockout). Mol. Autism. 2015; 6 : 1. doi: 10.1186 / 2040-2392-6-1. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

74. Dyerberg J., Madsen P., Møller JM, Aardestrup I., Schmidt EB Biodisponibilitatea formulărilor de acizi grași n-3 marine. Prostaglandine Leuk. Essent. Gras. Acizi. 2010; 83 : 137–141. doi: 10.1016 / j.plefa.2010.06.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

75. Saad K., Abdel-Rahman AA, Elserogy YM, Al-Atram AA, Cannell JJ, Bjørklund G., Abdel-Reheim MK, Othman HA, El-Houfey AA, Abd El-Aziz NH, și colab. Starea de vitamina D în afecțiunile spectrului de autism și eficacitatea suplimentării cu vitamina D la copiii cu autism. Nutr. Neurosci. 2016; 19 : 346–351. doi: 10.1179 / 1476830515Y.0000000019. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

76. Saad K., Abdel-Rahman AA, Elserogy YM, Al-Atram AA, El-Houfey AA, Othman HA, Bjørklund G., Jia F., Urbina MA, Abo-Elela MGM, et al. Studiu randomizat controlat al suplimentării cu vitamina D la copiii cu tulburări din spectrul autismului. J. Psihologia copilului. Psychiatr. 2016; 59 : 20–29. doi: 10.1111 / jcpp.12652. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

---

Articole de la substanțe nutritive sunt furnizate aici cu amabilitatea Institutului Multidisciplinar de Editare Digitală (MDPI)

Extract de polen de flori în asociere cu vitamine (Deprox 500 ® ) versus Serenoa repens în Prostatita cronică / sindromul durerii pelvine cronice: o analiză comparativă a două tratamente diferite

Abstract

Obiectiv:

Prostatita cronică / Sindromul durerii pelvine cronice (CP / CPPS) este redat în literatura de specialitate cuprinsă între 1 și 14,2%. Scopul acestui studiu a fost evaluarea impactului asupra calității vieții pacientului și a simptomelor extractului de polen de flori în asocierea cu vitamine (Deprox 500®) în comparație cu Serenoa repens 320 mg (Permix-on 320 mg® de Pierre Fabre) la pacienții cu CP / CPPS.

Metodologie:

Toți pacienții consecutivi, cu un diagnostic de CP / CPPS, trimis la centrul nostru din ianuarie până în august 2016, au fost examinați pentru a fi înscriși în acest studiu unic, controlat aleatoriu, izolat. Principala măsură a rezultatului a fost evaluarea variației punctajului IPSS / NIH-CPSI (International Prostatic Symptom Score / NIH-Chostat Prostatitis Symptom Index) și evaluarea calității vieții și a simptomelor la sfârșitul terapiei. A doua măsură a rezultat a fost evaluarea rolului de comorbiditate în terapia CP / CPPS. 63 de pacienți au fost analizați; pacienții au fost randomizați în două grupe: 29 de pacienți au fost tratați cu Deprox 500® 2 comprimate / zi timp de 6 săptămâni și 34 de pacienți cu Serenoa repensă 320 mg, 1 comprimat / zi timp de 6 săptămâni.

Rezultate:

Variația scorului mediu pentru IPSS a fost de -12,7 ± 4,3 în grupul Deprox 500® și -7,8 ± 4,7 în grupul Repens Serenoa (p = 0,0005), în timp ce pentru NIH-CPSI a fost -17,3 ± 3,1 în grupul Deprox 500® și – 13,6 ± 4,8 din grupul Repens Serenoa (p = 0,0016). Numărând doar simptomele din chestionarul NIH-CPSI, variația scorului mediu raportată a fost de -11,5 ± 2,5 în grupul Deprox 500® și -9,02 ± 4,0 în grupul Repens Serenoa (p = 0,009321). Mai mult, analizând subgrupurile de comorbiditate, la pacienții cu hipertensiune arterială, variația medie a scorului IPSS a fost de -14,3 ± 3,2 în grupul Deprox 500® și -9,02 ± 4,0 în grupul Repens Serenoa.

Concluzie:

În concluzie, la pacienții cu CP / CPPS, Deprox 500® îmbunătățește scorurile IPSS și NIH-CPSI până la 74,5%, respectiv 84,5%. Mai mult, la pacienții cu hipertensiune arterială, efectul antioxidant al Deprox 500® reduce scorul mediu de IPSS de 82,7%.

1. INTRODUCERE

Prostita cronică / sindromul de durere pelvină cronică sunt raportate în literatura de specialitate cuprinsă între 1 și 14,2% [ 1 – 3 ]. Este clar că aceste date nu reprezintă adevărata prevalență a acestei afecțiuni clinice, datorită suprapunerii semnificative a simptomelor cu alte boli, cum ar fi sindromul benignei de prostată sau sindromul de durere vezicală [ 4 ]. Lipsa datelor raportate este, de asemenea, legată de clasificarea neclară a acestei afecțiuni care nu a fost definită în mod corespunzător în anii trecuți [ 5 ]. În prezent, potrivit Institutelor Naționale de Sănătate [ 6 ], prostatita este clasificată în patru entități distincte. Categoria I este raportată ca prostatită bacteriană acută; categoria II este definită drept prostatită bacteriană cronică; categoria IV este raportată ca prostatită inflamatorie asimptomatică; categoria III se numește prostatită cronică / sindrom de durere pelvină cronică (CP / CPPS) și, prin definiție, se caracterizează prin durere pelvină pentru mai mult de 3 din precedentele 6 luni, simptome urinare și ejaculare dureroase, fără infecții ale tractului urinar de la uropatogeni [ 7 ].

Pe baza faptului că există o infecție bacteriană dovedită în doar 10% din cazurile descrise drept prostatită [ 8 ], majoritatea celor 90% rămase ar trebui clasificate în categoria III și IV, în funcție de absența infecției sau a altor patologii [ 9 ]. Patogenia CP / CPPS este încă neclară și până în prezent nu a fost găsită nicio explicație unică. Se pare că mulți factori sunt implicați în dezvoltarea CP / CPPS, precum o expunere unică sau multiplă la factori inițiatori la bărbații susceptibili. Acești factori includ mecanisme infecțioase, genetice, neuromusculare, endocrine, anatomice, imune sau psihologice [ 10 ]. Un rol important pare să fie jucat de implicarea și lezarea cronică a sistemului neuronal periferic, care are ca rezultat disfuncția podelei pelvine, sub forma creșterii tonului mușchiului pelvin [ 11 , 12 ]. Obiectivul terapiei este ameliorarea durerii și au fost sugerate numeroase măsuri terapeutice: utilizarea antibioticelor (fluorochinolone), AINS (medicamente anti-inflamatorii nesteroidiene) sau alfa-blocante. Deși utilizarea acestor medicamente este asociată cu o rată bună de ameliorare a durerii (aproape 50% după 4 săptămâni de antibiotice) [ 13 ], acestea sunt, de asemenea, legate de un procent considerabil de reacții adverse. Din acest motiv, în ultimii ani, cercetarea a fost abordată pentru a găsi unele soluții fitoterapice și, recent, conform Ghidurilor EAU (Asociația Europeană de Urologie), sunt recomandate multe alternative terapeutice [ 14 ]. Recent, Cai și colab . a demonstrat că extractul de polen în asociere cu vitaminele a îmbunătățit semnificativ simptomele la pacienții cu CP / CPPS neinflamatorii fără reacții adverse severe [ 15 ], chiar și în comparație cu ibuprofenul [ 16 ]. Dintr-un alt studiu italian multicentric publicat de Morgia et al . [ 17 ] S-au arătat aceleași rezultate referitoare la calitatea vieții și ameliorarea durerii la pacienții afectați de CP / CPPS folosind extractul de Serenoa repens . Scopul acestui studiu a fost de a evalua impactul asupra calității vieții pacientului și a simptomelor extractului de polen de flori în asociere cu vitamine în comparație cu Serenoa repens .

2. MATERIALE ȘI METODE

Acesta este un singur studiu controlat randomizat prospectiv de centru, care a comparat eficacitatea extractului de polen de flori în asociere cu vitamine (Deprox 500 ^® ) comparativ cu Serenoa repensă 320 mg în prostatita cronică / sindromul de durere pelvină cronică. Toți pacienții consecutivi, cu un diagnostic de CP / CPPS, trimis la centrul nostru din ianuarie până în august 2016 au fost examinați pentru a fi înscriși în acest studiu. Studiul a fost realizat în conformitate cu ghidurile de bune practici clinice [ 18 ] și cu principiile etice ale Declarației de la Helsinki [ 19 ]. Consimțământul scris în cunoștință a fost obținut de la toți pacienții înainte de tratament, iar diagnosticul CP / CPPS a fost făcut conform Ghidurilor EAU 2016 și Institutelor Naționale de Sănătate (NIH). Un braț placebo nu a fost inclus în acest studiu și lipsa de braț placebo a fost evaluată în analiza rezultatelor. Primul rezultat a fost evaluarea variației scorului IPSS / NIH-CPSI și evaluarea calității vieții și a simptomelor la sfârșitul terapiei. Al doilea rezultat a fost evaluarea rolului comorbidității în terapia CP / CPPS. Toate evenimentele adverse, toate complicațiile și suspendarea terapiei au fost înregistrate de către autori la monitorizare. Un eșec clinic a fost definit ca persistența simptomelor la sfârșitul terapiei și a fost raportat ca absență a variației la IPSS / NIH-CPSI. Toți pacienții de sex masculin s-au referit la centrul nostru cu un CP / CPPS între 18 și 70 de ani au fost evaluați pentru a fi înscriși în acest studiu. Au fost supuse chestionarelor de bază (IPSS / NIH-CPSI), cultura urinei, cultura de spermă, examinarea urologică și uroflowmetria pentru a exclude alte boli urologice. Pacienții cu tratament medical pentru LUTS (Simptomele tractului urinar inferior), cum ar fi alfa-blocante sau 5-ARIs (5a-Reductază Inhibitori), cu boli concomitente majore și cu un volum rezidual de urină> 50 ml nu au fost incluse în acest studiu. Uroflowmetry a fost efectuată în prima zi și toți pacienții cu un flux urinar modificat au fost excluși din studiu. Toți pacienții înscriși în acest studiu au fost randomizați folosind un program definit și au fost repartizați la unul dintre cele două grupuri.

Primul grup a fost tratat cu Deprox 500 ^® 2 comprimate / zi timp de 6 săptămâni, iar al doilea grup a fost tratat cu Serenoa repens 320 mg 1 comprimat / zi timp de 6 săptămâni. 

Potrivit datelor companiei (IDI Integratori Dietetici Italiani), Deprox 500 ^® conține extract de polen de flori (500 mg per comprimat) în asociere cu vitaminele B ₁ , B ₂ , B ₆ , B ₉ , B ₁₂ și PP și eficacitatea acestora componentele au fost deja arătate de mai multe studii (15,16). Serenoa repens 320 mg (Permixon 320 mg ^® de Pierre Fabre) sunt comprimate cu acizi grași (laurat, miristat, palmitate, stearat, oleat, linoleat) și fitosteroli (campesterol, stigmasterol, β-sitosterol) din ferăstrăul Palmetto sub formă de LSESr (lipido) -extract extractic de Serenoa repens ) [ 20 ]. Eficacitatea și beneficiile utilizării acestor suplimente sunt arătate în multe studii [ 21 ]. Pentru toți pacienții, a fost planificată o monitorizare la 2 și 6 săptămâni. La prima monitorizare, pacienții au fost supuși unui examen clinic și au prezentat rezultatele culturii de urină și spermă. Pacienții cu o cultură pozitivă, raportând evenimente adverse sau intoleranță la fitoterapie au fost excluși din studiu. După 6 săptămâni de urmărire, a fost înregistrat un scor IPSS / NIH-CPSI post-terapie. Pentru fiecare pacient, a fost creat un dosar pentru a colecta toate datele privind demografia, comorbiditățile, simptomele, rezultatele culturii, scorul IPSS / NIH-CPSI la prima zi și scorul IPSS / NIH-CPSI la sfârșitul terapiei. Pentru a evita colectarea datelor de calitate proastă, la diagnosticul CP / CPPS și la urmărirea versiunilor italiene validate ale IPSS și ale chestionarelor NIH-CPSI au fost colectate de urologi (Fig. 1 1 ).

Fig. (1)

Distribuția pe vârstă.

2.1. Analize statistice

Obiectivul principal al studiului este comparația dintre îmbunătățirile raportate după tratamentul cu Deprox 500 ^® sau Serenoa repens la pacienții afectați de CP / CPPS. Pentru a cuantifica îmbunătățirile, s-au administrat sondaje IPSS și NIH-CPSI și s-au înregistrat scoruri aferente.

2.2. Marime de mostra

Mărimea eșantionului necesar pentru studiul de față a fost calculată în următoarele condiții: diferență între grupuri, 2 ± 1 puncte de scor; α nivel de eroare, 0,05 pe două fețe; puterea statistică, 80%. Calculul a dat 2 x 28 de persoane pe grup, dar mai mulți pacienți au fost înscriși pentru a preveni abandonul. Randomizarea bazată pe ordinea de înscriere asociată cu o singură secvență de alocări aleatorii (randomizare simplă) a fost efectuată folosind un software de generator de numere pseudo-aleatoare (software statistic R, versiunea 3.2.5).

2.3. Omogenitatea grupurilor

Normalitatea datelor a fost evaluată prin testul de normalitate Shapiro-Wilk. Datele au rezultat, în general, nu au fost distribuite în mod normal și, prin urmare, comparațiile au fost efectuate prin testul Kolmogorov-Smirnov cu două probe sau prin testul sumei de rang Kruskal-Wallis în conformitate cu aplicabilitatea. Datele categorice au fost evaluate prin testul chi-pătrat al lui Pearson sau prin testul Fisher’s Exact în conformitate cu aplicabilitatea.

2.4. Analiza datelor

Datele au fost analizate pe baza abordării Intenție-tratament, cu toate acestea, nu s-a produs abandonul și excesul de pacienți a rămas în studiu. Semnificația statistică a fost obținută atunci când p <0.05. Toate valorile p raportate sunt pe două fețe. Toate calculele au fost efectuate folosind versiunea R 3.2.5 (2016-04-14) – Copyright (C) 2016 Fundația R pentru calcul statistic.

Mergi la:

3. REZULTATE

Un număr de 86 de pacienți au fost înrolați și randomizați pentru acest studiu. Dintre aceștia, 3 pacienți au refuzat să fie tratați cu medicamente fitoterapeutice, 8 pacienți au fost pierduți și 12 pacienți au prezentat o cultură pozitivă de spermă (9) și o cultură pozitivă a urinei (3) la prima monitorizare (2 săptămâni). Un total de 63 de pacienți au încheiat terapia și au fost incluși în analiza datelor. Printre aceștia, 29 de pacienți au fost tratați cu Deprox 500 ^® și 34 cu Seensoa repens (Fig. 2 2 ). Au fost înscriși pacienți între 24 și 67 de ani (vârsta medie a fost 41,2 ani) și ambele grupuri au fost similare în funcție de distribuția de vârstă și de toate datele demografice înregistrate. Pentru ambele grupuri a fost înregistrată prezența următorilor factori de comorbiditate și de risc: diabet, hipertensiune arterială, obezitate, fum și istoric de boli cu transmitere sexuală. Pentru toate comorbiditățile și factorii de risc evaluați nu au fost raportate diferențe în ambele grupuri (tabelul 1 1 ). Nu au fost înregistrate efecte secundare sau intoleranță; numai la un pacient tratat cu Serenoa repens a fost înregistrat un caz de greață și cel mai probabil nu a fost legat de terapie.

Toți pacienții au raportat la sfârșitul terapiei o îmbunătățire a simptomelor și a calității vieții.

În toate cazurile pentru ambele grupuri a fost obținută o ameliorare a durerii, înregistrată ca variație a scorurilor IPSS / NIH-CPSI. Scorurile medii înregistrate în grupul tratat cu Deprox 500 ^® au fost la înscriere pentru IPSS 16.3 ± 3.5 și pentru NIH-CPSI 20.4 ± 2.1. Grupul tratat cu  Serenoa R. a raportat următoarele scoruri medii: IPSS de 13,7 ± 3,8 și NIH-CPSI de 19,6 ± 2,4 la înscriere. La sfârșitul terapiei, scorurile medii au fost IPSS de 4,1 ± 2,1 la grupul de pacienți tratați cu Deprox 500® și IPSS de 5,8 ± 2,3 în grupul Repens Serenoa , în timp ce scorul mediu NIH-CPSI a fost 3,1 ± 3,8 pentru Deprox Grupul 500 ^® și 6,0 ± 5,3 pentru grupul Repens Serenoa . Variația scorului mediu de la începutul până la sfârșitul terapiei a fost pentru IPSS -12,7 ± 4,3 pentru Deprox 500 ^® și -7,8 ± 4,7 pentru Serenoa repens ( p- valoare = 0,0005), în timp ce pentru NIH-CPSI a fost -17,3 ± 3,1 pentru Deprox 500 ^® și -13,6 ± 4,8 pentru Serenoa repens ( p- valoare = 0,0016) (Fig. 3 3 ). 

Aceste date au arătat o diferență semnificativă statistic între variația scorului IPSS / NIH-CPSI a grupului de pacienți tratați cu Deprox 500 ^® comparativ cu celălalt grup tratat cu Serenoa repens .

Prin evaluarea singulară a secțiunii de simptome ale NIH-CPSI s-au înregistrat scoruri medii de 13,5 ± 1,7 și 12,9 ± 2,0 în prima zi în grupurile Deprox 500 ^® și respectiv Serenoa .

 Un scor mediu de 1,9 ± 2,7 și 3,9 ± 3,7 au fost raportate pentru aceeași secțiune NIH-CPSI la sfârșitul terapiei în grupul Deprox 500 ^® și respectiv Serenoa .

Variația scorului mediu raportată a fost -11,5 ± 2,5 pentru grupul Deprox 500® și -9,02 ± 4,0 pentru grupul Serenoa repens ( p- valoare = 0,009321) (Fig. 4 4 ). Pentru a evalua un eventual rol al comorbidităților și al factorilor de risc asupra terapiei CP / CPPS, am evaluat aceleași variații ale scorurilor la toate subgrupurile și nu s-au înregistrat diferențe în istoricul bolii bolii, diabet, fum și obezitate. În subgrupa de pacienți cu hipertensiune arterială, scorul IPSS mediu a fost de 17,3 ± 2,6 la începutul terapiei și 3,0 ± 1,1 după 6 săptămâni de tratament în grupul Deprox 500® (variația scorului mediu: -14,3 ± 3,2) și 12,6 ± 3,1. și 5,9 ± 2,4 (variația scorului mediu: -6,75 ± 4,0) în grupul Repens Serenoa ( p- valoare = 0,0003861) (Fig. 5 5 ).

Conform rezultatelor după șase săptămâni de tratament cu Deprox 500 ^{®, s-a înregistrat} o îmbunătățire a scorului IPSS de 74,5% și o îmbunătățire a scorului NIH-CPSI de 84,5%.

În grupul Repens Serenoa , variația scorului a fost raportată ca 57,5% pentru IPSS și 69,2% pentru NIH-CPSI. Mai mult, la pacienții cu hipertensiune arterială, reducerea IPSS a fost de 82,7% în grupul tratat cu Deprox 500 ^® și de 53,3% în grupul Serenoa repens ( p <0,001) (tabelul 2 2 ).

Fig. (2)

Studiul diagramă de flux.

Fig. (3)

Punctaj IPSS în prima zi ( A ); Scorul IPSS post-terapie ( B ) și variația scorului IPSS ( C ).

Deschideți într-o fereastră separată

Fig. (4)

Variația scorului IPSS ( A ); Variația simptomelor NIH-CPSI ( B ) și variația simptomelor NIH-CPSI ( C ).

Fig. (5)

Variația scorului IPSS în subgrupul de hipertensiune arterială Deprox® 500.

tabelul 1

Datele pacientului.

Datele pacientului	Deprox ® 500	Serenoa Repens 320 mg
Vârsta medie a	42,7 ± 11,6	39,9 ± 11,6
Diabetul zaharat	2	2
obezitatea	4	4
Hipertensiune	11	12
Istoric MST	3	7
fumătorii	12	13
IPSS prima zi a	16,3 ± 3,5	13,7 ± 3,8
IPSS post-terapie a	4.1 ± 2.1	5,8 ± 2,3
NIH-CPSI prima zi a	20.4 ± 2.1	19,6 ± 2,4
NIH-CPSI post-terapie a	3,1 ± 3,8	6,0 ± 5,3

^a Datele sunt prezentate ca media ± abatere standard. BTS cu transmitere sexuală; IPSS, scor internațional al simptomelor prostatice; NIH-CPSI, Institutul Național de Sănătate-Indicele de simptom al prostaticitei cronice.

tabel 2

Rezultatele variației IPSS / NIH-CPSI în ambele grupuri.

Variația scorului mediu	Deprox ® 500	Serenoa Repens 320 mg	Valoarea p
IPSS a	-12,7 ± 4,3	-7,8 ± 4,7	0,0005
NIH-CPSI a	-17,3 ± 3.1	-13,6 ± 4,8	0.0016
Simptome NIH-CPSI a	-11,5 ± 2,5	-9,02 ± 4,0	0.009321
Hipertensiune arterială IPSS a	-14,3 ± 3,2	-6,75 ± 4,0	0.0003861

^a Datele sunt prezentate ca media ± abatere standard. IPSS, scor internațional al simptomelor prostatice; NIH-CPSI, Institutul Național de Sănătate-Indicele de simptom al prostaticitei cronice.

Mergi la:

4. DISCUTIE

Conform rezultatelor noastre, Deprox 500 ^® comparativ cu Serenoa repens 320 mg îmbunătățește scorurile medii IPSS / NIH-CPSI atunci când pacienții sunt bine selectați, de fapt cu prima monitorizare la 2 săptămâni de tratament, am exclus din studiu toți pacienții cu prostatită bacteriană și UTI (infecții ale tractului urinar). Mai mult, analizând variația IPSS / NIH-CPSI în toate subgrupurile de comorbiditate, s-a relevat că la pacienții cu hipertensiune arterială tratată cu Deprox 500 ^® , scorul mediu IPSS a fost redus statistic până la 82%. În ambele grupuri am raportat o îmbunătățire a QoL și a simptomelor, analizând scorul IPSS / NIH-CPSI, dar variația scorului mediu la sfârșitul terapiei a fost statistic mai mare în grupul Deprox 500® până la 75% pentru IPSS și 84% pentru NIH-CPSI. În literatura de specialitate există studii similare care compară extractul de polen cu vitamine față de alte medicamente sau chiar față de placebo. Rugendorff și colab . [ 22 ] în 1993 a arătat îmbunătățiri QoL și LUTS la un grup de pacienți tratați cu extract de polen până la 78% și au demonstrat o rată de tolerabilitate de 97%. O recenzie recentă care a implicat 444 de bărbați a fost publicată de MacDonald et al . [ 23 ] și a arătat că extractul de polen este bine tolerat și îmbunătățește simptomele urologice generale. Rezultate similare au fost arătate de Iwamura et al . [ 24 ] într-un studiu recent raportând o reducere a NIH-CPSI la 78% dintre pacienți și o îmbunătățire a QoL, durere și simptome. Wagenlehner și colab . [ 25 ] a arătat că extractul de polen îmbunătățea simptomele, durerea și calitatea vieții după 3 luni de tratament în comparație cu placebo. În 2006, Elist [ 26 ], folosind un studiu dublu-orb care compara extractul de polen față de placebo, a demonstrat, de asemenea, superioritatea extractului de polen în ceea ce privește îmbunătățirea scorului durerii și a simptomelor.

 În concordanță cu toate studiile anterioare Deprox 500 ^® în acest studiu a îmbunătățit QoL și simptomele într-un protocol de terapie de 6 săptămâni de tratament în comparație cu Serenoa repens . Acest efect pare să fie legat de rolul antioxidant al extractului de polen și de activitatea de protecție a nervilor a vitaminelor. Așa cum s-a arătat în mai multe studii, vitaminele B incluzând tiamina (B ₁ ), piridoxina (B ₆ ) și cianocobalamina (B ₁₂ ), sunt eficiente pentru a provoca anti-nociceptarea la animale experimentale cu dureri acute și cronice [ 27 , 28 ]. În plus, vitaminele B ₆ și B ₁₂ , sunt capabile să protejeze neuronii de anumite leziuni [ 29 , 30 ]. Vitaminele B, B ₁ , B ₆ și B ₁₂ sunt utile clinic în tratamentul anumitor afecțiuni dureroase asociate cu polineuropatia diabetică [ 31 ]. Cu aceste date am emis ipoteza că simptomele semnificative și îmbunătățirea QoL raportate în grupul Deprox 500 ^® se datorează efectului protector asupra nervilor și activității antioxidante a extractului de polen. Această ipoteză este deja raportată de Cai și colab . într-un studiu care a comparat Deprox 500 ^® și Ibuprofen la pacienții cu CP / CPSI (16). Mai mult, într-o analiză completă recentă, incluzând toate studiile clinice publicate cu privire la Deprox 500 ^® , autorii au colectat 6 studii clinice, necontrolate, inclusiv 206 pacienți și 4 ECR, inclusiv 384 pacienți. Aceștia au arătat că rata medie de răspuns în studiile necontrolate a fost de 83,6% (62,2-96,0%) și, de asemenea, au demonstrat cu meta-analiza, că extractul de polen de flori ar putea îmbunătăți semnificativ calitatea vieții pacienților [OR 0,52 (0,34-0,81 ); p = 0,02] [ 32 ]. 

IPSS / NIH-CPSI s-a îmbunătățit, de asemenea, în grupul Repens Serenoa și, după cum a fost raportat pentru Deprox 500 ^® , aceste rezultate sunt legate de activitatea antioxidantă a acestui medicament fitoterapeutic. În 2010, Morgia și colab . a demonstrat eficacitatea serenoa repens plus licopen și seleniu versus Serenoa repens singur la pacienții cu CP / CPSSI. Aceștia au arătat scăderea scorului NIH-CPSI cu 51% în grupul tratat cu Serenoa repens , licopen și seleniu față de o scădere de 26% în grupul tratat doar cu Serenoa repens . Din nou în acest studiu, diferența semnificativă de îmbunătățire înregistrată pentru ambele grupuri a fost reconductată la activitatea antioxidantă a seleniului și a licopenului [ 17 ].

În concordanță cu aceste rezultate în studiul nostru, repensarea Serenoa a fost capabilă să îmbunătățească scorurile medii IPSS / NIH-CPSI, dar nu la fel de mult ca Deprox 500®. 

Această diferență se datorează cel mai mult duratei tratamentului, după cum știm din studiile privind utilizarea Serenoa repens singur în tratamentul cu BPH (Hyperplasia prostatică benignă), durata terapiei este mai lungă de 6 săptămâni [ 33 , 34 ]. În plus față de studiile anterioare, rezultatele noastre au demonstrat că hipertensiunea poate avea un rol în tratamentul CP / CPSI. De fapt, în grupul de pacienți tratați cu Deprox 500 ^® IPSS este redus de 82,7% față de cele 53,3% înregistrate în celălalt grup ( p <0,001). În prezent, nu există studii în literatură cu rezultate similare și, aparent, nu există o ipoteză clară care să explice eficacitatea sporită a Deprox 500 ^® la pacienții cu hipertensiune arterială. S-a demonstrat în mai multe studii că hipertensiunea arterială asociată cu diabetul zaharat poate accelera progresia clinică a BPH [ 35 ], iar rolul principal pare să fie legat de inflamația cronică, adică un mecanism candidat la intersecția dintre MetS (sindromul metabolic) și BPH / LUTS [ 36 ]. Cel mai probabil, acești pacienți pot obține avantaje mai mari din această terapie cu efectele antioxidante ale extractului de polen și vitaminele B, reducând inflamația cronică generală și îmbunătățind mai mult QoL. Recent, într-un studiu ex vivo, unii autori au arătat activitatea polenului asupra celulelor imortalizate de prostată (PC3), iar în epruvetele de prostată provocate cu lipopolisacharida de Escherichia coli (LPS). Ei au descoperit că polenul Graminex a fost capabil să reducă producția de specii radicale de oxigen (ROS) de către celulele PC3 și nivelurile MDA, NFkB mARN și PGE2 la epruvete de prostată de șobolan [ 37 ]. Acest studiu prezintă câteva limitări care ar trebui luate în considerare pentru a avea o perspectivă mai largă a rezultatelor; cel mai important este reprezentat de numărul mic de pacienți înscriși și de populațiile de pacienți selectate. Celelalte limitări au fost lipsa unui grup de control, experiența unui singur centru și faptul că nu a fost un studiu orb.

Mergi la:

CONCLUZIE

În concluzie, luând în considerare toate limitările acestui studiu, Deprox 500 ^® în comparație cu Serenoa repensă 320 mg, pare a fi mai eficient la pacienții cu CP / CPSI; îmbunătățirea scorurilor IPSS și NIH-CPSI până la 74,5% și respectiv 84,5%, după 6 săptămâni de tratament. Mai mult, la pacienții cu hipertensiune arterială efectul antioxidant al Deprox 500® asupra scorului IPSS pare să fie îmbunătățit în comparație cu rezultatele cu Serenoa repens , ceea ce demonstrează o scădere a scorului IPSS de 82,7%. Pentru a confirma aceste date, este nevoie de RCT-uri mai mari și multicentrice (studii randomizate controlate).

Agenți anti-cancer în chimia medicamentelor

Editura Bentham Science

Agenți anticancer Med Med . 2019 septembrie; 18 (2): 151–161.

Publicat online 2019 septembrie doi: 10.2174 / 1871523018666181128164252

PMCID: PMC6751341

PMID: 30488800

Nicola Macchione , ^1, * Paolo Bernardini , ¹ Igor Piacentini , ¹ Barbara Mangiarotti , ¹ și Alberto Del Nero ¹

Informații despre autor Notă referitoare la drepturi de autor și informații privind licența

MULȚUMIRI

Autorii doresc să mulțumească companiei IDI Integratori Dietetici Italiani pentru furnizarea gratuită a produsului Deprox 500 ^® .

Mergi la:

LISTA DE ABREVIERI

5-ARIS	Inhibitori 5α-Reductază
CP	Prostatita cronică
CPP-urile	Sindromul durerii pelvine cronice
CPSI	Indicele de simptom al prostaticitei cronice
eau	Asociația Europeană de Urologie
IPSS	Scorul internațional al simptomului prostatic
LUTS	Simptome ale tractului urinar inferior
NIH	Institute Naționale de Sănătate
AINS	Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene
QoL	Calitatea vieții

Mergi la:

APROBARE ETICĂ ȘI CONSENTIU DE PARTICIPARE

Nu a fost solicitată aprobarea etică pentru studiu, din cauza faptului că folosim terapia deja acceptată, care este efectuată de rutină de către toți urologii, în absența unei substanțe noi, dar fototerapie binecunoscută.

Mergi la:

DREPTURILE UMANE ȘI ANIMALE

Nu au fost folosite animale pentru studiu. Toate experimentele raportate pe oameni au fost în conformitate cu Ghidurile de bune practici clinice și cu principiile etice ale Declarației de la Helsinki.

Mergi la:

CONSENT PENTRU PUBLICARE

Consimțământul scris scris a fost obținut de la toți pacienții înainte de tratament.

Mergi la:

FINANȚAREA

Nici unul.

Mergi la:

CONFLICTUL DE INTERES

Autorii declară niciun conflict de interese, financiar sau de altă natură.

Mergi la:

REFERINȚE

1. Krieger JN, Lee SW, Jeon J., Cheah PY, Liong ML, Riley DE Epidemiologia prostatitei. Int. J. Antimicrob. Agenți. 2008; 31 (Supliment 1): S85 – S90. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

2. Mehik A., Hellström P., Lukkarinen O., Sarpola A., Järvelin M. Epidemiologia prostatitei la bărbații finlandezi: Un studiu transversal pe populație. BJU Int. 2000; 86 (4): 443–448. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

3. Collins MM, Stafford RS, deputat O’Leary, Barry MJ Cât de frecventă este prostatita? O anchetă națională a vizitelor medicului. J. Urol. 1998; 159 (4): 1224–1228. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

4. Barry MJ, Link CL, McNaughton-Collins MF, McKinlay JB Suprapunerea diferitelor complexe de simptome urologice într-o populație rasială și etnică, bazată pe o comunitate de bărbați și femei. BJU Int. 2008; 101 (1): 45–51. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

5. Roberts RO, Jacobson DJ, Girman CJ, Rhodes T., Lieber MM, Jacobsen SJ Acord scăzut între medicul anterior diagnosticat prostatită și institutele naționale de sănătate a simptomelor de prostatită cronică măsuri de durere. J. Urol. 2004; 171 (1): 279–283. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

6. Krieger JN, Nyberg L., Jr, Nickel JC Definirea consensului NIH și clasificarea prostatitei. JAMA. 1999; 282 (3): 236–237. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

7. Murphy AB, Macejko A., Taylor A., ​​Nadler RB Prostită cronică: strategii de management. Droguri. 2009; 69 (1): 71–84. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

8. de la Rosette JJ, Hubregtse MR, Meuleman EJ, Stolk-Engelaar MV, Debruyne FM Diagnosticul și tratamentul a 409 de pacienți cu sindroame de prostatită. Urologie. 1993; 41 (4): 301–307. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

9. Krieger JN, Ross SO, Deutsch L., Riley DE Conceptul NIH Consensus de prostatită cronică / sindrom de durere pelvină cronică în comparație cu conceptele tradiționale de prostatită nonbacterială și prostatodynia. Curr. Urol. Rep. 2002; 3 (4): 301–306. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

10. Curtis Nickel J., Baranowski AP, Pontari M., Berger RE, Tripp DA Managementul bărbaților diagnosticați cu prostatită cronică / sindrom de durere pelvină cronică care au eșuat în managementul tradițional. Rev. Urol. 2007; 9 (2): 63–72. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

11. Liu YJ, Song GH, Zhang C. Roluri ale substanței P și potențialul receptor tranzitor vanilloid 1 în nevralgii la șobolani cu prostatită cronică nonbacteriană. Zhonghua Nan Ke Xue. 2015; 21 (2): 107–112. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

12. Rees J., Abrahams M., Doble A., Cooper A. Diagnosticul și tratamentul prostatitei bacteriene cronice și a prostatitei cronice / sindromului durerii pelvine cronice: o orientare consensuală. BJU Int. 2015; 116 (4): 509–525. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

13. Murphy AB, Nadler RB Strategii de farmacoterapie în prostatita cronică / managementul sindromului durerii pelvine cronice. Opinia experților. Pharmacother. 2010; 11 (8): 1255–1261. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

14. Engeler D., Baranowski AP, Borovicka J., Cottrell AM, Dinis-Oliveira P., Elneil S., Hughes J., Messelink EJ Ghid privind durerea pelvină cronică. Asociația Europeană de Urologie; 2014. [ Google Scholar ]

15. Cai T., Luciani LG, Caola I., Mondaini N., Malossini G., Lanzafame P., Mazzoli S., Bartoletti R. Efectele extractului de polen în asociere cu vitaminele (DEPROX 500 ^® ) pentru ameliorarea durerii la pacienți afectat de sindromul de prostatită cronică / durere pelvină cronică: Rezultate ale unui studiu pilot. Urologia. 2013; 80 (supliment. 22): 5-10. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

16. Cai T., Wagenlehner FM, Luciani LG, Tiscione D., Malossini G., Verze P., Mirone V., Bartoletti R. Extractul de polen în asociere cu vitamine asigură ameliorarea precoce a durerii la pacienții afectați de prostatită cronică / pelvină cronică sindromul durerii. Exp. Ther. Med. 2014; 8 (4): 1032–1038. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

17. Morgia G., Mucciardi G., Galì A., Madonia M., Marchese F., Di Benedetto A., Romano G., Bonvissuto G., Castelli T., Macchione L., Magno C. Tratamentul prostatitei cronice / sindrom de durere pelvină cronică categoria IIIA cu Serenoa repens plus seleniu și licopen (Profluss) versus S. repens singur: Un studiu randomizat controlat multicentric italian. Urol. Int. 2010; 84 (4): 400–406. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

18. Cerințe tehnice pentru înregistrarea produselor farmaceutice de uz uman. Ghid pentru bune practici clinice. Ghid tripartit armonizat ICH, Jeneva, Elveția, 1997 [ Google Scholar ]

19. Declarația Asociației Medicale Mondiale din Helsinki. Principii etice pentru cercetarea medicală care implică subiecți umani JAMA. 2013; 310 (20): 2191–2194. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

20. Penugonda K., Lindshield BL Conținut de acid gras și fitosterol al suplimentelor de palmetto pentru ferăstrău comercial. Nutrienți. 2013; 5 (9): 3617–3633. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

21. Avins AL, Bent S. A văzut palmetto și simptome ale tractului urinar inferior: Care este cea mai recentă dovadă? Curr. Urol. Rep. 2006; 7 (4): 260–265. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

22. Rugendorff EW, Weidner W., Ebeling L., Buck AC Rezultate ale tratamentului cu extract de polen (Cernilton N) în prostatita cronică și prostatodynia. Br. J. Urol. 1993; 71 (4): 433–438. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

23. MacDonald R., Ishani A., Rutks I., Wilt TJ O revizuire sistematică a Cernilton pentru tratamentul hiperplaziei benigne de prostată. BJU Int. 2000; 85 (7): 836–841. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

24. Iwamura H., Koie T., Soma O., Matsumoto T., Imai A., Hatakeyama S., Yoneyama T., Hashimoto Y., Ohyama C. Eviprostat are un efect identic în comparație cu extractul de polen (Cernilton) din pacienți cu sindrom de prostatită cronică / durere pelvină cronică: studiu randomizat, prospectiv. BMC Urol. 2015; 15 : 120. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

25. Wagenlehner FM, Schneider H., Ludwig M., Schnitker J., Brähler E., Weidner W. Un extract de polen (Cernilton) la pacienții cu sindrom de durere pelvină cronică inflamatorie de prostatită cronică cronică: un multicentru, randomizat, prospectiv, dublu -studiu orb, controlat cu placebo, în faza 3 Euro. Urol. 2009; 56 (3): 544–551. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

26. Elist J. Efectele pregătirii extractului de polen Prostat / Poltit asupra simptomelor tractului urinar inferior la pacienții cu prostatită cronică nonbacterială / sindrom de durere pelvină cronică: Un studiu randomizat, dublu orb, controlat cu placebo. Urologie. 2006; 67 (1): 60–63. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

27. Jolivalt CG, Mizisin LM, Nelson A., Cunha JM, Ramos KM, Bonke D., Calcutt NA B vitaminele atenuează indicii de durere neuropatică la șobolani diabetici. Euro. J. Farmacol. 2009; 612 (1-3): 41–47. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

28. Yu CZ, Liu YP, Liu S., Yan M., Hu SJ, Song XJ Administrarea sistematică a vitaminelor B atenuează hiperalgezia neuropatică și reduce leziunile neuronilor spinali în urma ischemiei medulare temporare la șobolani. Euro. J. Durere. 2014; 18 (1): 76–85. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

29. Wang ZB, Gan Q., Rupert RL, Zeng YM, Song XJ Thiamine, piridoxina, cianocobalamina și combinația lor inhibă hiperalgezia termică, dar nu mecanică la șobolani cu leziuni neuronale senzoriale primare. Durere. 2005; 114 (1-2): 266–277. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

30. Hung KL, Wang CC, Huang CY, Wang SJ Cianocobalamina, vitamina B12, deprimă eliberarea de glutamat prin inhibarea fluxului de Ca ²⁺ dependent de tensiune în terminalele nervilor cerebrocortici de șobolan (sinaptozomi). Euro. J. Farmacol. 2009; 602 (2-3): 230–237. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

31. Mäder R., Deutsch H., Siebert GK, Gerbershagen HU, Grühn E., Behl M., Kübler W. Starea de vitamine a pacienților internați cu cefalie cronică și sindrom de durere cu disfuncție și efectele unei suplimentări de vitamine. Int. J. Vitam. Nutr. Res. 1988; 58 (4): 436–441. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

32. Cai T., Verze P., La Rocca R., Anceschi U., De Nunzio C., Mirone V. Rolul extractului de polen de flori în gestionarea pacienților afectați de prostatita cronică / sindromul de durere pelvină cronică: o analiză cuprinzătoare a toate studiile clinice publicate. BMC Urol. 2017; 17 (1): 32. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

33. Latil A., Pétrissans MT, Rouquet J., Robert G., de la Taille A. Efectele extractului hexanic de Serenoa repens (Permixon ^® 160 mg) asupra biomarkerilor de inflamație în tratamentul simptomelor tractului urinar inferior legate de prostata benignă hiperplazie. Prostată. 2015; 75 (16): 1857–1867. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

34. MacDonald R., Tacklind JW, Rutks I., Wilt TJ Serenoa repensă monoterapia pentru hiperplazie benignă de prostată (BPH): o revizuire sistematică actualizată a Cochrane. BJU Int. 2012; 109 (12): 1756–1761. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

35. Fu Y., Zhou Z., Yang B., Zhang K., He L., Zhang X. Relația dintre evoluția clinică a hiperplaziei benigne de prostată și sindromul metabolic: Un studiu prospectiv. Urol. Int. 2016; 97 (3): 330–335. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

36. Zhao S., Tang J., Shao S., Yan Y. Relația dintre hiperplazia benignă a prostatei / simptomele inferioare ale tractului urinar și volumul plachetar mediu: Rolul sindromului metabolic. Urol. Int. 2016; 96 (4): 449–458. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

37. Locatelli M., Macchione N., Ferrante C., Chiavaroli A., Recinella L., Carradori S., Zengin G., Cesa S., Leporini L., Leone S., Brunetti L., Menghini L., Polenul Orlando G. Graminex: model fenolic, analiză colorimetrică și efecte de protecție în celulele imortalizate ale prostatei (PC3) și prostată de șobolan contestate cu LPS. Molecule. 2018; 23 (5): E1145. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Supraviețuirea cancerului pulmonar cu medicamente pe bază de plante și vitamine într-o abordare a sistemelor întregi: date de urmărire de zece ani, analizate cu modele structurale marginale și metode de scoruri de înclinare

Abstract

Medicamentele complementare și alternative sunt utilizate de până la 48% dintre pacienții cu cancer pulmonar, dar au observat o evaluare puțin formală a eficacității supraviețuirii. În acest studiu de 10 ani de supraviețuire retrospectivă, autorii au investigat terapia pan-asiatică plante + vitamine (PAM + V) într-o serie de cazuri consecutive a tuturor pacienților cu cancer pulmonar cu celule mici (n = 239) prezentând la Zona Golf San Francisco Bay Area  de medicina chineză centru (Pine Street Clinic). Ei au comparat tratamentul pe termen scurt pe durata de chimioterapie / radioterapie, cu terapia pe termen lung continuând dincolo de terapia alopata / convențională.  De asemenea, au comparat PAM + V plus terapia alopata/convențională cu terapia alopata / convențională în monoterapie, utilizând controale concomitente din registrele Kaiser Permanente din California de Nord și California. Ei s-au adaptat pentru confuzie cu regresia Kaplan-Meier, Cox și metode mai noi – scor de propulsie și modele structurale marginale (MSM), care, analizând datele din studiile observaționale sau înregistrările din practica clinică, pot oferi rezultate comparabile cu studiile randomizate.

Utilizarea pe termen lung a PAM + V, în afara perioadei de finalizare a chimioterapiei, a redus cu 83% mortalitatea în stadiul IIIB, iar etapa a IV-a cu 72% comparativ cu utilizarea pe termen scurt numai pe durata chimioterapiei.

PAM + V pe termen lung combinat cu terapia convențională a redus mortalitatea în stadiul IIIA cu 46%, etapa IIIB cu 62% și etapa IV cu 69% comparativ cu terapia alopata/ convențională în monoterapie.

Ratele de supraviețuire pentru pacienții din stadiul IV tratați cu PAM + V au fost de 82% la 1 an, 68% la 2 ani și 14% la 5 ani. 

PAM + V combinat cu terapia convențională a îmbunătățit supraviețuirea în etapele IIIA, IIIB și IV, comparativ cu terapia convențională în monoterapie.

Studiile prospective care utilizează PAM + V cu terapia convențională pentru pacienții cu cancer pulmonar sunt justificate.

fundal

Cancerul pulmonar este principala cauză a decesului provocat de cancer în Statele Unite, 75% dintre cazuri fiind cancerul pulmonar fara celule mici. În 1988, când a început recrutarea pentru cohorta descrisă în studiul actual, supraviețuirea mediană cu cancer pulmonar fără celule mici inoperabile a fost de 6 luni după chimioterapia cu etoposidă / cisplatină și 8 luni cu interferoni β și γ adăugați. ³ Terapiile sistemice pentru cancerul pulmonar fara celule mici nu au îmbunătățit substanțial supraviețuirea. Chimioterapia adjuvantă reduce riscul de deces la 2 ani cu numai 13% comparativ cu intervenția chirurgicală singură. ⁴ Chimoradioterapia reduce riscul cu 14% ⁵ ; totuși, numai radioterapia adjuvantă mărește cu 21%. ^6 , 7chimioterapia pe bază de platină a crescut cu 12% la supraviețuire cu 5%, iar răspunsul tumoral cu 62%, dar cu o toxicitate mai mare. ⁸ În meta-analizele studiilor, adăugarea de medicamente pe bază de platină la regimurile chimioterapice mai vechi a îmbunătățit supraviețuirea pe 12 luni cu doar 5% (34% față de 29%, raportul de probabilitate [OR] = 1,21, intervalul de încredere 95% 1.09, 1.35), ⁸ și în meta-analizele datelor individuale ale pacienților, supraviețuirea de 12 luni după chimioterapie este de numai 29%. ⁹ Gefitinibul nu a îmbunătățit supraviețuirea în comparație cu chimioterapia cu carboplatină / paclitaxel singură, ^{10 în} timp ce erlotinibul a îmbunătățit semnificativ supraviețuirea. Sunt încă necesare îmbunătățiri ale tratamentului.

Medicina complementară și alternativă (CAM) este un domeniu larg, care include abordări de medicină fizică, cum ar fi acupunctura și masajul, precum și abordări farmacologice, cum ar fi vitaminele și medicina pe bază de plante. Medicamente pe bază de plante sunt utilizate de aproximativ 48% dintre pacienții cu cancer pulmonar. ¹² Meta-analiza studiilor randomizate din China sugerează că terapiile pe bază de plante combinate cu chimioterapia bazată pe platină mărește supraviețuirea în cancerul pulmonar fara celule mici, cu până la 42%, comparativ cu chimioterapia în monoterapie. Cu toate acestea, dovezile privind eficacitatea supraviețuirii în literatura medicală occidentală sunt rare. Într-un studiu de cohortă retrospectiv al Clinicii Mayo, utilizarea vitaminei la pacienții cu cancer pulmonar fara celule mici nu a fost asociată cu un risc mai scăzut de deces (raportul de risc [HR] = 0,74; 95% CI = 0,60; 0,91); datele auto-raportate și proxy cu privire la utilizarea vitaminelor, nu au inclus medicamente pe bază de plante și nu au examinat supraviețuirea în stadiul bolii, cea mai importantă variabilă prognostice în cancerul pulmonar fara celule mici. ¹⁴

Studii controlate randomizate în terapiile CAM

Deși studiile controlate randomizate sunt considerate standardul de aur, acestea sunt uneori imposibile pentru cercetători și / sau nedorite pentru pacienți. Mai puțin de 5% dintre pacienții cu cancer participă la studii, ¹⁵ și se știe puțin despre succesul recrutării în studiile CAM. Pentru pacienți, disponibilitatea comună a terapiilor CAM poate reduce acceptabilitatea introducerii studiilor randomizate CAM. Există alternative pentru studiile randomizate. ¹⁷

Modelele modelului structural marginal (MSM) pentru inferența cauzală oferă o comparație aproape randomizată între grupurile de tratament în studiile observaționale. ^18 , 19 Ele reduc părtinirea prin ajustarea pentru confuzie și permit identificarea efectelor cauzale reale care nu au fost găsite prin modele tradiționale de asociere, cum ar fi regresia Cox. ^20 – 23Acestea reprezintă un instrument de standardizare care face ca grupurile de tratament să fie comparabile în funcție de probabilitatea de a fi tratate, dat fiind caracteristicile individuale, cum ar fi vârsta, sexul și expunerea la tratament. ²⁴ MSMs nu au fost aplicate în studiile de supraviețuire a cancerului în general ²⁵ sau în special în medicina chineză pe bază de plante.

Metoda scorului de înclinație pentru inferența cauzală este o altă modalitate de a crea comparabilitate aproape egală între loturile de tratament în studiile observaționale bazate pe probabilitatea multivariată de a primi tratament. ^26 , 27 A fost utilizată în supraviețuirea cancerului, dar nu în studiile chinezești cu medicamente pe bază de plante.

Obiective

Am efectuat acest studiu retrospectiv pentru a investiga dacă medicina chineză pe bază de plante și vitamine îmbunătățesc supraviețuirea cancerului pulmonar și pentru a furniza o fundație de proiectare și estimări ale mărimii esantionului pentru studiile prospective. Ipotezele noastre au fost că (1) pacienții care aleg medicina pan-asiatică de lungă durată + vitamine (PAM + V) continuând dincolo de încheierea terapiei standard ar avea o supraviețuire mai lungă decât pacienții care utilizează PAM + V pe termen scurt, (2) PAM + V, combinat cu terapia convențională, ar avea o supraviețuire mai lungă a pacientului comparativ cu terapia alopata/ convențională în monoterapie.

metode

pacienţii

Participantii (n = 239) constituie in intregime o serie de cazuri consecutive a tuturor pacientilor cu cancer pulmonar cu celule mici observate la un centru de medicina chineza (Clinica Pine Street, San Anselmo, CA) in perioada 1988-1993, care au fost, de asemenea, centre oncologice locale cu intervenții chirurgicale, chimioterapie și / sau radioterapie. În cele mai multe cazuri, pacienții au fost văzuți împreună cu chimioterapia de primă linie. Pacienții au fost diagnosticați prin examen fizic, bronhoscopie și teste de imagistică, cum ar fi scanarea cu raze X și CT. Au fost urmăriți timp de 10 ani sau până la moartea sau pierderea de urmărire. Am continuat vizitele personale și / sau urmărirea telefonică a pacienților continuând la Clinica Pine Street și urmărirea telefonică a pacienților care au continuat la alte centre CAM. Urmărirea telefonică a pacienților urmărite în alte centre a avut loc în mod tipic la fiecare câteva luni și a avut rolul de a menține contactul și de a încuraja continuarea terapiei. Deși am constatat că această încurajare a fost benefică pentru a ajuta la menținerea aderenței la tratament, nu am proiectat studiul în mod specific pentru a studia acest efect. Cei care nu au continuat nici la Pine Street și nici nu au mers la alte centre CAM și, prin urmare, pentru care nu a fost posibilă o urmărire, au fost considerați pierduți pentru urmărire.

Preocupările privind subiectele umane

Înainte de inițierea acestui studiu, am primit aprobarea de la consiliile de evaluare instituțională de la Universitatea din California de la Berkeley (protocolul nr. 2004-6-279), Kaiser Permanente California de Nord (protocolul nr. N-04LKush-01-H) Agenția pentru Sănătate și Servicii Umane (Protocolul nr. 07-08-55) și Fundația Pine Street (Independent Review Consulting, Corte Madera, California, protocol # EXE04-009-01).

Argumentarea tratamentului

Planul nostru de tratament a fost informat de strategiile chinezești din plante care alternate fazele terapeutice de atac și reconstrucție. Timpul de tratament este împărțit în 3 părți, care au scopul cronoterapeutic de a completa strategia de chimioterapie adjuvantă pe 21 de zile.

Ziua 1 a ciclului de chimioterapie începe în partea I, care continuă până în ziua 4. În aceste două zile, accentul se pune pe creșterea circulației, sporind astfel capacitatea medicamentelor de chimioterapie de a circula cât mai mult posibil prin corp pentru a ajunge la celulele tumorale. Zonele corpului care pot avea circulație suboptimală, de exemplu, în cazul în care există o tensiune sau un istoric de intervenție chirurgicală, țesut cicatricial sau leziuni, sunt locații în care circulația poate fi inhibată.Folosim diferite tehnici, cum ar fi imagini, vizualizare, exerciții și Qi-Gong pentru a îmbunătăți circulația. Este, de asemenea, util în timpul părții I să se odihnească în plus și să se evite stresul.

Zilele 5 până la 10 se numesc partea a II-a, în care chimioterapia a ucis atât celulele canceroase cât și celulele sănătoase, care trebuie eliminate. Scopul este de a ajuta corpul in reducerea toxicitatilor legate de chimioterapie prin evacuare si curatare, astfel incat aceste celule moarte si metabolitii toxici ai chimioterapiei toxice sa nu fie in calea urmatoarei runde de terapie. Sugestiile pe plante și sugestiile și recomandările stilului de viață în jurul curățării (acasă, proiecte și relații personale) sunt, de asemenea, adaptate la acest moment.

Zilele 11 până la 20 constituie partea a III-a, în care pacientul este ajutat să reconstruiască și să consolideze sistemul imunitar înainte de următorul ciclu de chimioterapie. Sângele, fiziologia și rezistența vor începe să se normalizeze, iar efectele secundare se vor diminua. Activitățile unei persoane ar trebui, de asemenea, să fie adaptate la aceasta, iar sublinierea activităților care ajută persoana să se simtă cu adevărat fericită este o premieră.

Strategia pentru pacienții a căror terapie convențională a constat din radiații a fost includerea elementelor protocolului pentru minimizarea efectelor secundare ale radiațiilor, minimizarea terapiilor antioxidante în faza de radiație și reluarea antioxidanților după radiații. Acupunctura a fost pusă la dispoziție în funcție de necesități, dar accentul principal asupra tratamentului a fost pus pe elementele din plante / nutraceutice. Porțiunea din medicamente pe bază de plante din protocolul PAM + V a fost administrată în metoda tradițională chineză de a oferi pacienților plante uscate pentru a lua acasă și decoct.

Dietă

Pentru toți pacienții, am discutat despre dietă, inclusiv sfaturile de bază privind alimentația pentru pacienți cu cancer, cu accent pe alimentele naturale, cu recomandări privind creșterea fibrelor și a alimentelor ecologice și îmbunătățirea abilităților personale de preparare a alimentelor.

Exercițiu fizic

Am recomandat tuturor pacienților să facă exerciții fizice, subliniind călătoriile de bază, treburile de uz casnic și grădinile, și apoi, dacă este posibil, activități de  jogging, activități de sală de gimnastică și altele

Surse de date

Datele privind pacienții tratați cu PAM + V au fost obținute prin analiza grafică de la Clinica Pine Street (San Anselmo, CA).Timpul de supraviețuire în cohorta PAM + V a fost obținut direct din evidența pacienților și / sau confirmat prin urmărirea în persoană sau prin telefon a membrilor familiei pacienților. PAM + V a fost furnizat concomitent cu tratamentul cu chimioterapie / radioterapie (utilizare pe termen scurt). După finalizarea chimioterapiei / radiațiilor, am monitorizat dacă pacienții au fost sau nu aleși să continue terapia pe bază de plante / vitamine (pe termen lung). Pacienții care au fost pierduți în urma monitorizării și pentru care aderența la tratament au fost, prin urmare, necunoscuți, au fost analizate ca parte a grupului de aderență pe termen lung, în conformitate cu principiul intenției de tratament. În plus, s-a observat aderența pe termen scurt și pe termen lung pentru ambii pacienți care, după consultările inițiale de aici de la Pine Street, au ales să continue la centrul nostru și pentru cei care au urmat cu alte centre CAM. Astfel, fiecare dintre aceste două variabile a fost măsurat separat: locația (Pine Street sau CAM) și durata (pe termen scurt sau lung).

Datele privind controalele externe concomitente diagnosticate în aceeași perioadă de timp ca și pacienții de pe Pine Street și potrivite pe stadiul cancerului au fost obținute prin extragerea bazei de date de la Cancer Registry California și Kaiser Permanente Division of Research. Pe măsură ce perioada de înscriere pentru cohorta de la Clinica Pine Street a început la 1 noiembrie 1988 și sa încheiat la 1 decembrie 1993, am selectat cazuri de la Kaiser Permanente și California Cancer Registry diagnosticate între acele date. Pentru algoritmul de selecție și excludere a cazurilor, consultați Tabelul 1 .

Tabelul 1. Algoritmul de selecție și excludere a cazurilor

Tabelul 1. Algoritmul de selecție și excludere a cazurilor

Vedeți versiunea mai mare

În Tabelul 2 , raportăm pentru fiecare cohortă numărul de participanți și caracteristicile lor individuale și de tratament, cum ar fi tratamentele convenționale pe care le-au primit. În Tabelul 3 , raportăm dozajul și calendarul de tratament cu PAM + V. În tabelul 4 , raportăm ingredientele din formulele de plante chinezești utilizate. Principiile de proiectare pentru această abordare a întregului sistem de tratament au fost descrise în altă parte. ²⁹

Tabelul 2. Caracteristicile pacientului

Tabelul 2. Caracteristicile pacientului

Vedeți versiunea mai mare

Tabelul 3. Timpul protocolului PAM + V concomitent cu chimioterapia, ciclul de 21 de zile

Tabelul 3. Timpul protocolului PAM + V concomitent cu chimioterapia, ciclul de 21 de zile

Vedeți versiunea mai mare

Tabelul 4. Ingrediente de formulare din plante chinezești

Tabelul 4. Ingrediente de formulare din plante chinezești

Etapă

Pentru controalele externe obținute de la Registrul Cancerului din California, a fost folosit sistemul de stadializare al Comitetului mixt american pentru cancer (AJCC) ca definiție pentru stadiul cancerului pentru pacienții cu cancer pulmonar. ³⁰Pentru controalele externe obținute de la Divizia de cercetare Kaiser Permanente, etapa AJCC nu a fost disponibilă pentru anii de recrutare a studiilor (1988-1993), așa că am folosit Ghidul Editiv de Supraveghere a Epidemiologiei și Rezultatele Rezultatului (SEER) Comparative Guide for Cancer ^31 , 32 pentru a construi manual stadializarea TNM din câmpurile de date pentru extinderea tumorii, implicarea nodului și metastazarea.

Metode de analiză

Am planificat să folosim modele tradiționale de asociere, estimarea Kaplan-Meier ³³ și regresia riscurilor proporționale Cox ³⁴, precum și mai multe metode moderne – MSM ³⁵ și scor de înclinație ²⁶ – pentru inferență cauzală.

Analiza datelor

Punctul primar final a fost supraviețuirea globală. Principalele noastre variabile de tratament au fost terapia pe bază de plante / vitamine (da / nu) și durata terapiei pe bază de plante / vitamine (lung / scurt); (covariante de bază) au fost etapele (II, IIIA, IIIB sau IV), vârsta la diagnostic, sexul, rasa (alb / negru / asiatic), istoricul fumatului (vreodată / niciodată), histologia (adenocarcinomul / radiație sau chimioterapie (da / nu). Timpul la risc a fost definit de datele de diagnosticare și de deces (lună / an).

Am analizat datele în două faze: (1) în cadrul Clinicii Pine Street prin compararea pacienților care mențin terapia pe bază de plante chinezești pe bază de plante pe termen lung cu cei care utilizează numai tratament pe termen scurt și (2) compararea cohortei clinice Pine Street cu controalele externe.

Pentru analiza tradițională a supraviețuirii, am folosit regresia Cox proporțională a riscurilor, ³⁴ stratificată pe etape și ajustată de toate covariatele, cu programul stcox din pachetul statistic Stata (versiunea 9.2, StataCorp, College Station, TX) și estimarea Kaplan-Meier cu sts .

Pentru a investiga inferența cauzală, am folosit abordarea MSM, în care modelul riscului proporțional Cox este ponderat de probabilitatea multivariată inversă a fiecărui pacient care a primit tratament (stabilizată). IPTW echilibrează grupurile de tratament cu privire la probabilitatea lor de a primi tratament prin regresie logistică cu aceleași variabile ca regresia Cox standard. Am folosit bootstrap ³⁶ cu 1000 de repetări pentru estimarea IC despre HR. Am scris propriul program pentru această analiză, folosind software-ul statistic Stata și din nou stratificat pe scenă.

De asemenea, am utilizat scorul de propulsie pentru inferența cauzală, care estimează într-un model multivariat probabilitatea de a primi tratament utilizând boala individuală și caracteristicile de tratament ale unei persoane, aplicând programul pscore Stata ³⁷ și utilizând același set de covariate descrise mai sus. Scorul de propensitate rezultat a fost împărțit în 5 sau mai multe nivele sau straturi, iar scorul de propensitate folosit apoi ca variabilă în regresia reglată Cox a fost din nou stratificat în funcție de etapă. Subclasificarea pacienților în 5 sau mai multe niveluri ale scorului de propensitate a demonstrat că elimină 90% din părtinire. ³⁸

Pregătirea manuscrisului

În redactarea manuscrisului nostru, am urmat instrucțiunile de consolidare a rapoartelor privind studiile observaționale în epidemiologie (STROBE). ³⁹

Rezultate

Număr de pacienți

Datele privind timpul de supraviețuire adecvate pentru analiză au fost obținute pentru 235 din 239 pacienți de la Clinica Pine Street, 11 853 de la California Cancer Registry și 901 de la Kaiser ( Tabelul 1 ).

Comparație pe termen lung cu utilizarea PAM + V pe termen scurt

În analiza de regresie Cox ajustată, supraviețuirea a fost semnificativ mai bună pentru PAM + V pe termen lung comparativ cu PAM + V în etapele IIIB (HR = 0,17, 95% CI = 0,08, 0,36) și IV (HR = 0.28; 95% CI = 0.13, 0.60);  a existat un avantaj nesemnificativ de supraviețuire marita, dar statistic nesemnificativ, în etapele II și IIIA ( Tabelul 5 ).

Tabelul 5. Supraviețuirea cancerului pulmonar cu medicina pan-asiatică și terapia cu vitamine A

Tabelul 5. Supraviețuirea cancerului pulmonar cu medicina pan-asiatică și terapia cu vitamine ^A

Vedeți versiunea mai mare

În analiza ajustată a scorurilor de înclinație, supraviețuirea a fost semnificativ mai bună pentru PAM + V pe termen lung în etapele IIIB (HR = 0,17, 95% = CI 0,08, 0,36) și IV (HR = 0.28; 95% CI = 0.12, 0.61); a existat un avantaj modest, dar nesemnificativ statistic de supraviețuire, cu PAM + V pe termen lung în etapele II și IIIA ( Tabelul 5 ).

În analiza MSM, a existat un avantaj important, dar nesemnificativ de supraviețuire pe termen lung față de PAM + V pe termen scurt în toate etapele ( Tabelul 5 ).

Cu ajutorul analizei Kaplan-Meier, supraviețuirea a fost substanțial mai bună pentru PAM + V pe termen lung în stadiile IIIB și IV, comparabilă în etapa a II-a și cu o tendință spre îmbunătățirea supraviețuirii în stadiul IIIA ( figura 1 ).

Figura 1. Supraviețuirea în cancerul pulmonar cu celule mici, pe termen lung față de PAM + V pe termen scurt și comparația cu controalele externe

Abrevieri: PAM + V, medicina pan-asiatică + vitamine; PS, Clinica Pine Street; KPNC, Kaiser Permanente California de Nord;CCR, California Cancer Registry.

Comparând pacienții tratați cu PAM + V pe termen lung cu controale externe concomitente din Registrul Cancerului din California

În regresia Cox ajustată, supraviețuirea a fost semnificativ mai bună pentru utilizatorii PAM + V pe termen lung comparativ cu controalele California Cancer Registry în etapele IIIA (HR = 0,49; 95% CI = 0,38; 0,63); IIIB  (HR = 0.34; 95% CI = 0.26, 0.44) și IV (HR = 0,36; 95% CI = 0,23, 0,54) și a fost comparabil în etapa II (HR = 0.92; 95% CI = 0.41, 1.43; Table 5).

În analiza ajustată a scorurilor de înclinație, supraviețuirea a fost semnificativ mai bună pentru utilizatorii PAM + V pe termen lung comparativ cu controalele de registru în etapele IIIA (HR = 0,51; 95% CI = 0,39, 0,67); IIIB (HR = 0.44; 95% CI = 0.31, 0.57),  și IV (HR = 0,31; 95% CI = 0,20, 0,48) și a existat o tendință nesemnificativă spre o supraviețuire mai bună în stadiul II ( Tabelul 5 , HR = 0,92, CI = 0,59, 1,44).

În analiza MSM, supraviețuirea a fost semnificativ mai bună pentru utilizatorii PAM + V pe termen lung comparativ cu controalele de registru în stadiul IIIA (HR = 0,41; 95% CI = 0,28, 0,55), etapa IIIB(HR = 0.37; 95% CI = 0.28, 0.50)  și etapa a IV-a (HR = 0,29; 95% CI = 0,20, 0,38) și a existat o tendință nesemnificativă spre o supraviețuire mai bună în etapa a II-a ( Tabelul 5.Table 5; HR = 0.92; 95% CI = 0.41, 1.43).

În analiza Kaplan-Meier, în toate etapele, PAM + V pe termen lung, combinat cu terapia convențională, a condus la supraviețuirea mai lungă comparativ cu terapia convențională în monoterapie ( Figura 1 ).

Comparând pacienții tratați cu PAM + V pe termen lung cu controale externe concomitente de la Kaiser Permanente

În regresia Cox ajustată, supraviețuirea a fost semnificativ mai bună pentru utilizatorii PAM + V pe termen lung comparativ cu controlul Kaiser în toate stadiile cancerului pulmonar: stadiul II (HR = 0,56; CI 95 = 0,32, 0,99); stadiul IIIA (HR = 0,14; 95% CI = 0,08, 0,25), stadiul IIIB (HR = 0,23; 95% CI = 0,13, 0,40) și etapa IV  (HR = 0.21; 95% CI = 0.13, 0.34; Table 5).

În analiza ajustată a scorurilor de înclinație, supraviețuirea a fost semnificativ mai bună pentru utilizatorii PAM + V pe termen lung comparativ cu cei de la Kaiser în etapele IIIA (HR = 0,18, 95% CI = 0,09, 0,35), IIIB (HR = 0.52; 95% CI = 0.31, 0.88),și a fost o tendință mică dar nesemnificativă spre o supraviețuire mai bună în stadiul II (HR = 092, 95% CI = 0,59, 1,44, Tabelul 5 ) .

În analiza MSM, supraviețuirea a fost semnificativ mai bună pentru utilizatorii PAM + V pe termen lung față de controalele Kaiser în etapele IIIA (HR = 0,40; 95% CI = 0,30, 0,54), etapa IIIB (HR = 0.07; 95% CI = 0.01, 0.65) și stadiul IV (HR = 0,10; 95% CI = 0,01, 0,19), și în stadiul II a existat un avantaj de supraviețuire mare dar nesemnificativ (HR = 0,66;95% CI = 0.26, 1.05; Table 5).

În analiza Kaplan-Meier, în toate etapele, PAM + V pe termen lung, combinat cu terapia convențională, a condus la o supraviețuire mai mare comparativ cu terapia convențională în monoterapia Kaiser ( Figura 1 ).

Comparând toți utilizatorii PAM + V cu controale externe concomitente din Registrul Cancerului din California

În regresia Cox ajustată, supraviețuirea a fost semnificativ mai bună pentru utilizatorii PAM + V pe termen lung comparativ cu controalele California Cancer Registry în etapele IIIA (HR = 0,49; 95% IC = 0,38; 0,64); IIIB (HR = 0.34; 95% CI = 0.26, 0.44), și IV (HR = 0,36, 95% CI = 0,24, 0,55) și a fost comparabil în etapa II (HR = 1,00; CI = 0,64;1.54; Table 5).

În analiza ajustată a scorurilor de înclinație, supraviețuirea a fost semnificativ mai bună pentru utilizatorii PAM + V pe termen lung comparativ cu controalele de registru în etapele IIIA (HR = 0,51; 95% CI = 0,39, 0,67); IIIB (HR = 0,37; 95% CI = 0,28, 0,50) și IV (HR = 0,31, 95% CI = 0,20, 0,48), iar supraviețuirea a fost comparabilă în etapa II (HR = 0,91, 95% CI = 0,59, 1,42;tabel 5)

În analiza MSM, supraviețuirea a fost semnificativ mai bună pentru utilizatorii PAM + V pe termen lung comparativ cu controalele de registru în stadiul IIIA (HR = 0,42; 95% CI = 0,28, 0,55); etapa IIIB (HR = 0.43; 95% CI = 0.31, 0.56) și stadiul IV (HR = 0,29; 95% CI = 0,21, 0,38) și a existat o tendință mică și statistic nesemnificativă spre o supraviețuire mai bună în stadiul II (HR = 0,91; 95% CI = 0,47; 1,35; .

Comparând toți pacienții tratați cu PAM + V cu controale externe concomitente de la Kaiser Permanente

În regresia Cox ajustată, supraviețuirea a fost semnificativ mai bună pentru utilizatorii PAM + V pe termen lung comparativ cu controlul Kaiser în stadiul IIIA (HR = 0,27, 95% CI = 0,17, 0,43), IIIB (HR = 0.26; 95% CI = 0.16, 0.40) și IV (HR = 0,25; 95% IC = 0,16; 0,40; Tabelul 5 ).

În analiza ajustată a scorului de propensitate, supraviețuirea a fost semnificativ mai bună pentru toți utilizatorii PAM + V analizați împreună față de controalele Kaiser în stadiul IIIA (HR = 0,29; CI 95 = 0,18, 0,46), etapa IIIB ((HR = 0.34; 95% CI = 0.19, 0.59), și etapa IV (HR = 0,22; 95% CI = 0,12; 0,39) și a existat un efect puternic, dar statistic nesemnificativ, al unei supraviețuiri mai bune în stadiul II (HR = 0.61; 95% CI = 0.35, 1.07; Table 5).

În analiza MSM, supraviețuirea a fost semnificativ mai bună pentru utilizatorii PAM + V pe termen lung comparativ cu cei din grupul Kaiser în stadiul IIIA (HR = 0,40; 95% CI = 0,30, 0,52), etapa IIIB ((HR = 0.14; 95% CI = 0.07, 0.28) si etapa a IV-a (HR = 0,25; 95% IC = 0,08; 0,41) și în stadiul II a existat un avantaj de supraviețuire mare dar nesemnificativ (HR = 0,66, 95% IC = 0,30, 1,03;tabel 5)

Comparând combinațiile de PAM + V cu chimioterapie, chirurgie și radioterapie

Figura 2 compară curbele de supraviețuire Kaplan-Meier între pacienții care au primit PAM + V combinată cu intervenția chirurgicală, numai PAM + V, chirurgie singură sau nici PAM + V, nici chirurgie stratificată în stadiul cancerului și utilizând controalele California Cancer Registry. Figura 3 prezintă toate combinațiile de PAM + V și chimioterapie și Figura 4 toate combinațiile de PAM + V și radioterapie. Practic, toate analizele au arătat un efect de răspuns la doză, cu cea mai lungă supraviețuire observată cu combinația completă de tratament cu PAM + V cu terapia alopata/ convențională și răspunsul cel mai puțin favorabil la supraviețuire la pacienții care nu au primit nici un tratament, numai cu PAM + V monoterapie sau terapie alopata monoterapie in mijloc( Figurile 2 până la 4 ).

Figura 2. Supraviețuirea cancerului pulmonar, prezentând toate combinațiile posibile de tratament cu PAM + V și intervenții chirurgicale, utilizând pacienții cu cancer de la California ca registri de control extern

Abreviere: PAM + V, medicina pan-asiatică + vitamine.

Figura 3. Supraviețuirea cancerului pulmonar, prezentând toate combinațiile posibile de tratament cu PAM + V și chimioterapie, utilizând pacienții din California Cancer Registry ca controale externe

OBSERVATI CA PENTRU STADIUL III A TERAPIA PLANTE si VITAMINE PAN+V E CEA MAI BUNA OPTIUNE

Abreviere: PAM + V, medicina pan-asiatică + vitamine.

Figura 4. Supraviețuirea cancerului pulmonar, arătând toate combinațiile posibile de tratament cu PAM + V și radioterapie, utilizând pacienții din California de Cancer înregistrați sub formă de controale externe

Abreviere: PAM + V, medicina pan-asiatică plante + vitamine.

OBSERVATI CA PENTRU STADIUL II si III A TERAPIA RADIATII INRAUTATESTE SUPRAVIETURIREA COMPARATIV CU NICI O TERAPIE si NICI IN STADIILE IIIB si IV LUCRURILE NU SUNT CU MULT DIFERITE.MAI MULT, PENTRU STADIUL II TERAPIE CU PLANTE SI VITAMINE MONOTERAPIE ESTE CEA MAI BUNA OPTIUNE PENTRU CRESTEREA TIMPULUI SUPRAVIETUIRE!!!

 

IN TOATE GRAFICELE DE MAI SUS SE OBSERVA O IMBUNATATIRE DRAMATICA IN TIMPI SUPRAVIETUIRE DATORATA TERAPIEI PLANTE SI VITAMINE PAN+V

Distingerea efectului tratamentului de la locul de urmărire

Am fost, de asemenea, interesați dacă a existat un „efect central” – adică diferențele de supraviețuire între persoanele care au continuat PAM + V pe termen lung la Clinica Pine Street și cele care au continuat la alte centre CAM. În analiza Kaplan-Meier, nu am găsit nicio diferență aparentă în supraviețuire, cu o excepție de o supraviețuire mai bună la pacienții de stadiul IV care continuă la alte centre de CAM, deși aceasta reprezintă doar 4 din 43 de pacienți cu stadiul IV ( figura 5 ).

Figura 5. Supraviețuirea în cancerul pulmonar cu celule mici, comparând pacienții cu TCM inițial tratați la PSC cu cei urmăriți la alte centre CAM

Abrevieri: PSC, Clinica Pine Street; CAM, medicină complementară și alternativă.

Terapia CAM în controalele externe

Am fost norocosi sa identificam unele inregistrari in cadrul Registrului Cancerului din California, in care clinicienii au documentat utilizarea de catre pacienti a terapiilor CAM (codate in acel timp ca terapii nedovedite) si a comparat supravietuirea cu practicieni pe termen lung si pe termen scurt – ghidate PAM + V cu cele ale utilizatorilor CAM din baza de date a registrului. În analiza Kaplan-Meier, în stadiul II, IIIA, IIIB și IV, a existat o supraviețuire mai lungă cu terapia cu PAM + V ghidată pe termen lung în comparație cu utilizarea CAM în populația generală ( Figura 6 ). La pacienții cu cancer de stadii IIIA, IIIB și IV, nu a existat nicio diferență în supraviețuirea dintre utilizatorii PAM + V pe termen scurt în cadrul grupului Pine Street și utilizatorii CAM din populația generală, consolidând în continuare beneficiul menținerii pe termen lung a adjuvantelor terapii complementare (deși aceste constatări privind utilizarea CAM în populația generală sunt predispuse la erori din cauza unei erori de clasificare eronată care decurge din modul în care CAM utilizează date de la California Cancer Registry ( Figura 6).

Figura 6. Supraviețuirea în cancerul pulmonar cu celule mici, comparând pacienții tratați cu PAM + V pe termen lung și pe termen scurt cu utilizatorii CAM și non-utilizatorii din cadrul bazei de date CCR

Abrevieri: PAM + V, medicina pan-asiatică + vitamine; CCR, California Cancer Registry; CAM, medicină complementară și alternativă.

Valabilitatea controalelor externe

Pentru a confirma valabilitatea controalelor externe, am comparat ratele de supraviețuire din analiza noastră în cadrul Registrului Cancerului de la California și al celor de la Kaiser cu cele raportate de alți autori, care au utilizat, de asemenea, datele SEER și au constatat că acestea au fost comparabile ( Tabelul 6 ). De exemplu, la pacienții din stadiul IIIB și IV tratați cu chimioterapie, supraviețuirea mediană în controalele la Cancerul de la California a fost de 6,9 ​​luni, iar în cazul controalelor cu Kaiser 6,1 luni, comparativ cu 6,8 luni în alte studii care utilizează, de asemenea, date SEER în aceeași perioadă de timp.⁴⁰

Tabelul 6. Rate absolute de supraviețuire pentru examinarea valabilității controalelor externe

Tabelul 6. Rate absolute de supraviețuire pentru examinarea valabilității controalelor externe

Vedeți versiunea mai mare

Rata de supraviețuire: Stadiul II

Supraviețuirea la un an a fost de 95% în grupul PAM + V pe termen lung, 100% în grupul PAM + V pe termen scurt, 64% în controalele Kaiser și 67% în controalele California Cancer Registry. Supraviețuirea la 2 ani a fost de 93% în grupul PAM + V pe termen lung, 70% în grupul PAM + V pe termen scurt, 50% în controalele Kaiser și 47% în controalele California Cancer Registry. Supraviețuirea la 5 ani a fost de 36% atât în ​​grupurile PAM + V pe termen lung, cât și în cele pe termen scurt, 13% în controalele Kaiser și 22% în controalele California Cancer Registry ( Tabelul 7 ).

Tabelul 7. Rata de supraviețuire la 1, 2 și 5 ani

Tabelul 7. Rata de supraviețuire la 1, 2 și 5 ani

Vedeți versiunea mai mare

Rata de supraviețuire: Stadiul IIIA

Supraviețuirea la un an a fost de 93% în grupul PAM + V pe termen lung, 70% în grupul PAM + V pe termen scurt, 50% în controalele Kaiser și 47% în controalele Cancerului din California. Supraviețuirea la 2 ani a fost de 83% în grupul PAM + V pe termen lung, 44% în grupul PAM + V pe termen scurt, 23% în controalele Kaiser și 25% în controalele California Cancer Registry. Supraviețuirea la 5 ani a fost de 32% în grupul PAM + V pe termen lung, 22% în grupul PAM + V pe termen scurt, 8% în controalele Kaiser și 11% în controalele California Cancer Registry ( Tabelul 7 ).

Rata de supraviețuire brut: Etapa IIIB

Supraviețuirea la 1 an a fost de 89% în grupul PAM + V pe termen lung, 23% în grupul PAM + V pe termen scurt, 34% în controalele Kaiser și 29% în controalele California Cancer Registry. Supraviețuirea la 2 ani a fost de 72% în grupul PAM + V pe termen lung, 15% în grupul PAM + V pe termen scurt, 11% în controalele Kaiser și 12% în controalele California Cancer Registry. Supraviețuirea la 5 ani a fost de 24% în grupul PAM + V pe termen lung, 0% în grupul PAM + V pe termen scurt, 5% în controalele Kaiser și 4% în controalele California Cancer Registry ( Tabelul 7 ).

Rata de supraviețuire brut: Etapa IV

Supraviețuirea la un an a fost de 82% în grupul PAM + V pe termen lung, 24% în grupul PAM + V pe termen scurt, 16% în controalele Kaiser și 17% în controalele California Cancer Registry. Supraviețuirea la 2 ani a fost de 60% în grupul PAM + V pe termen lung, 10% în grupul PAM + V pe termen scurt, 4% în controalele Kaiser și 6% în controalele California Cancer Registry. Supraviețuirea la 5 ani a fost de 14% în grupul PAM + V pe termen lung, 5% în grupul PAM + V pe termen scurt, 1% în controalele Kaiser și 2% în controalele California Cancer Registry ( Tabelul 7 ).

Discuţie

Constatări principale

În analiza noastră retrospectivă de supraviețuire pentru cancerul pulmonar fara celule mici, am găsit un avantaj semnificativ și statistic semnificativ de supraviețuire pentru combinarea PAM + V cu terapia convențională, comparativ cu tratamentul cu terapia convențională în monoterapie; aceasta a fost cea mai puternică în stadiile avansate de cancer pulmonar IIIA, IIIB și IV. De asemenea, am constatat beneficii semnificative ale utilizării pe termen lung a PAM + V în comparație cu întreruperea utilizării pe termen scurt după chimioterapia adjuvantă și radioterapia. Analizele MSM și scorurile de propulsie au găsit rezultate, de regulă, compatibile cu analiza de regresie multiplă Cox. Analiza scorului de înclinare a avut o capacitate mai mare de a detecta un beneficiu de supraviețuire, în special în subanalizele cu dimensiuni mici de eșantioane.

Punctele forte ale studiului

Din cunoștințele noastre, aceasta este prima utilizare a inferenței cauzale utilizând abordarea MSM în supraviețuirea cancerului sau în orice terapie cu CAM. Este, de asemenea, prima utilizare a scorului de propensitate în orice terapie chineză pe bază de plante.

Am folosit cu intenție produse specifice pe bază de plante și vitamine disponibile în mod obișnuit pe piețele comerciale și fără constrângeri de proprietate. În acest fel, speram să maximizăm accesibilitatea și aplicabilitatea metodei noastre de tratament pentru clinicieni și cercetători.

Am găsit coerență între diferitele metode de analiză multivariate utilizate: regresia Cox tradițională, regresia MSM Cox și regresia Cox cu scorul de propulsie. Analiza scorului de înclinație a fost cea mai bună pentru a detecta un avantaj de supraviețuire, urmat de MSM.

Timpul de administrare (întârzierea dintre diagnosticare și inițierea tratamentului cu PAM + V) a fost cuprinsă între 22 de zile și 28 de zile. Acest lucru este comparabil cu ceea ce se știe despre întârzierile în furnizarea îngrijirii celor cu cancer pulmonar în practica oncologică convențională: întârzierile care pot fi atribuite mediei pacientului 18 zile și întârzierile care pot fi atribuite sistemului de sănătate în medie de 62 de zile. Pentru a întări concluzia noastră, am efectuat o analiză de sensibilitate în care am renunțat la toți pacienții tratați cu PAM + V cu un timp de plumb mai mare de 60 de zile. De asemenea, am efectuat o analiză conservatoare în care am exclus toate controalele externe ale KPNC care au supraviețuit mai puțin de 60 de zile. În ambele analize de sensibilitate, am constatat diferențe de doar câteva puncte procentuale în HR, care nu au schimbat concluziile noastre.

Utilizarea imaginilor, vizualizării, exercițiilor și Qi-Gong de către pacienți a fost o parte integrantă a designului tratamentului și au fost încurajați să învețe și să practice aceste abordări pe cât posibil; acestea sunt tipurile de abordări studiate în cercetarea sistemelor întregi, unde accentul se pune pe efectul net al designului protocolului holistic. Testarea în afara eficacității relative a fiecărei componente individuale PAM + V ar putea fi urmărită într-un viitor studiu prospectiv conceput pentru a răspunde la această întrebare. Protocoalele holistice precum PAM + V pot fi, de asemenea, studiate folosind o abordare numită studii clinice/trialuri pragmatice, care evaluează o terapie așa cum este utilizată în practica normală (comparativ cu abordarea mai fixă ​​și mai restrictivă utilizată în majoritatea studiilor clinice). ⁴⁵

Limitările studiului

Acestea sunt date observaționale, colectate retrospectiv din evidențele medicale și bazele de date ale registrelor de cancer. S-ar putea să fi existat diferențe nesemnificative între pacienții care au ales PAM + V față de cei care nu au făcut-o, ceea ce ar fi putut contribui în plus la diferențele de supraviețuire. Nu am avut date care să ne permită să controlăm posibile confundări în funcție de statutul socio-economic, care este asociat cu utilizarea crescută a CAM, cu un acces mai bun la terapia cancerului convențional, ⁴⁷ și cu creșterea supraviețuirii cancerului. ⁴⁸

În California Cancer Registry și Kaiser, nu aveam date disponibile despre fumat, care este un factor important de prognostic în supraviețuirea cancerului pulmonar. Deși unele studii au arătat că istoria fumatului conferă o supraviețuire mai puțin favorabilă la persoanele diagnosticate cu cancer pulmonar, ^49 , 50 altele nu au prezentat diferențe semnificative în supraviețuire, în special la persoanele cu boală avansată. ⁵² Cu toate acestea, am avut date privind istoricul fumatului disponibile pentru cei din cohorta PAM + V. Acest lucru ne-a permis să includem fumatul ca variabilă în toate analizele noastre de supraviețuire multivariate, care au comparat tratamentul pe termen lung cu PAM + V pe termen lung.

Nu am acumulat prospectiv date disponibile pentru analiză și, prin urmare, nu am putut să luăm în calcul confundarea dependentă de timp, adesea prezentă în studii longitudinale și analizată în mod adecvat de analiza MSM. Documentele precoce privind MSM au afirmat ipoteza absenței unor confundători neobservați, deși această ipoteză nu poate fi verificată și a fost recent pusă în discuție. ^53 , 54

Nu am avut date despre utilizarea CAM prin controale externe în datele Kaiser. Cu toate acestea, chiar dacă proporția de utilizare a CAM în rândul membrilor Kaiser era la fel de mare ca și cele de la 26% la 30% raportate în literatură, ⁵⁵ anticipăm că acest lucru ar fi influențat rezultatele noastre spre nul și că beneficiul real de supraviețuire al PAM + V utilizarea poate fi chiar mai puternică decât am estimat. Pentru a întări concluzia noastră, am efectuat și o analiză conservatoare în care excludem toate controalele externe ale KPNC care au supraviețuit mai puțin de 2 luni și au constatat doar o diferență în HR de câteva puncte procentuale (ceea ce nu a determinat nicio schimbare în inferența noastră).

Terapiile convenționale existente și recent dezvoltate pentru cancerul pulmonar, care au fost utilizate în timpul perioadei de colectare a datelor pentru acest studiu, sunt cunoscute a avea toxicități semnificative. ^56 – 58 Îmbunătățirea respectării de către pacient și a toleranței la terapiile convenționale este un obiectiv adesea raportat al multor programe de tratament CAM.Nu am inclus acest rezultat ca parte a studiului actual. Cu toate acestea, începem să vedem rezultatele obținute cu privire la contribuția terapiei chinezești pe bază de plante la complianța/tolerabilitatea chimioterapiei într-o meta-analiză pe care o desfășurăm în prezent.

Metode de inferență cauzală utilizate în studiul nostru

Acest studiu utilizează două metode de analiză mai noi pentru ceea ce se numește inferență cauzală: scorul de propulsie și MSM. Inferența cauzală încearcă să analizeze mai atent datele analizate pentru a descoperi relațiile de cauzalitate. Acest lucru nu este întotdeauna posibil prin metode statistice tradiționale, care pot concluziona, de obicei, numai că asocierea observată între două variabile nu este rezultatul unei șanse și nu poate identifica ce variabilă cauzează cealaltă.

Atât scorul de propulsie, cât și metodele MSM încep prin utilizarea analizei multivariabile pentru a identifica pentru fiecare individ în studiu, pe baza istoricului personal și al tratamentului, că persoana respectivă a ales un tratament sau altul. Scorul de înclinație și MSM estimează scorul cu abordări statistice similare, dar ușor diferite. Scorul de înclinație este utilizat ca variabilă în regresia Cox. MSM este folosit în mod similar pentru a cântări regresia Cox.

În practică, ambele metode de inferență cauzală vor echilibra grupurile de tratament, astfel încât pacienții din fiecare grup sunt comparabili cu variabilele de confuzie. Diferența practică principală între metodele MSM și scorul de propulsie este că MSM poate gestiona în mod adecvat efectele variabilelor de tratament care variază în timp, pe baza rezultatelor tratamentului. În cazul studiului nostru, totuși, această diferență nu este relevantă deoarece studiul nostru a fost de design punct de tratament, în cazul în care variabilele sunt măsurate numai la momentul inițial.

Mecanisme posibile

Proiectarea protocolului de tratament utilizat în acest studiu sa bazat pe strategii de tratament din medicina tradițională chineză, combinând un număr mare de substanțe din plante și vitamine diferite într-o strategie integrată de tratament.Momentul pentru fiecare element de protocol descris mai jos este prezentat în Tabelul 3 .

Se pot lua în considerare mai multe mecanisme plauzibile pentru aceste constatări, pe baza cunoștințelor despre componentele specifice ale acestei abordări privind tratamentul combinat în ceea ce privește diferitele efecte.

Efectele ciclului celular asupra cancerului

Ceaiul verde s-a dovedit a reduce riscul de cancer pulmonar în mai multe studii clinice de control al cazurilor, ⁵⁹ în special la fumători. ⁶⁰ 

N-acetil cisteina inhibă creșterea tumorilor ^61-63 și metastază. ⁶⁴

 Curcumina este extrasă din curcuma cu condimente culinare ( Curcuma longa ) și inhibă invazia celulară și metastazele, ⁶⁵ inhibă NF-κB și COX-2 în celulele umane nemarcate cu celule mici, ⁶⁶ și are funcții antiproliferative ⁶⁷ și funcții de stimulare a apoptozei . ⁶⁸ 

Usturoiul stimulează apoptoza în celulele nemarcate cu celule mici.

Uleiul de pește are activitate antiinflamatorie și antitumorală.

Efecte legate de chimioterapie

Ceaiul verde îmbunătățește eficacitatea antitumorală a chimioterapiei antraciclinei, cisplatinei și irinotecanului. ⁷⁰ 

Ceaiul verde conține, de asemenea, poligenolul epigallocatechin-3-galat, care inhibă telomerază și induce apoptoza în celulele canceroase pulmonare rezistente la medicamente. ⁷¹

Reducerea toxicității chimioterapice și a efectelor secundare

Planta ceai verde conține l- theanina, care are proprietăți neuroprotective ⁷² și proprietăți de îmbunătățire a cunoașterii. ⁷³

N-acetil cisteina este un antioxidant protector hepatic ^74 – 76 care reduce toxicitatea chimioterapică. ^77 – 79 

Coenzima Q-10 previne cardiotoxicitatea asociată chimioterapiei. ⁸⁰

 Lactobacilul reduce frecvența diareei severe și a disconfortului abdominal cauzat de chimioterapie. ⁸¹

Reducerea toxicității radiațiilor și a efectelor secundare

Componentele găsite în rădăcina de ginseng protejează împotriva daunelor ADN cauzate de expunerea la radiații, ⁸²potențează efectul terapeutic al radiației asupra celulelor cancerului pulmonar, ⁸³ și reduc enterita indusă de radiații. ⁸⁴

Cordyceps protejează împotriva măduvei osoase induse de radiații și a leziunilor intestinale, ⁸⁵ accelerează recuperarea leucocitelor, stimulează proliferarea limfocitelor imune și îmbunătățește supraviețuirea animalelor după expunerea la radiații.⁸⁶ 

Medicamentele din China pe bază de plante Radix angelicae și Radix paeoniae protejează celulele intestinale de leziunile induse de iradiere. În plus, Radix angelicae inhibă fibroza pulmonară indusă de radiații, mecanismul fiind o reglare în jos a expresiei citokinelor proinflamatorii. ⁸⁸ 

Radix atractylodes și Poria cocos reduc leziunea radiațiilor celulelor sănătoase.

Radix rehmannia și Radix ligustici au redus pneumonita cu radiații într-un studiu efectuat la 46 de indivizi cu cancer pulmonar cu celule mici (incidența pneumoniei cu radiații a fost de 26% în grupul de control și de 10% în grupul de plante). ⁹⁰

 Gingko biloba și Panax ginseng protejează împotriva letalității induse de radiații, peroxidării lipidelor și a deteriorării ADN.

DHA Acidul docosahexaenoic, un acid gras polinesaturat n-3 găsit în uleiul de pește, în combinație cu radiații a crescut semnificativ stresul oxidativ și moartea celulară într-o linie celulară de cancer pulmonar în comparație cu oricare alt tratament. ⁹¹ Aceasta realizează acest lucru prin creșterea nivelelor de oxigenază heme în celulele endoteliale și fibroblaste pulmonare și prin blocarea speciilor reactive de oxigen induse de radiație.

Curcumina, o componentă activă a curcumei – curry, a redus fibroza pulmonară indusă de radiații la șoareci și a crescut supraviețuirea lor, fără a reduce rata de ucidere a celulelor tumorale a radioterapiei. ⁹² 

feniletil esterul acidului cafeic, o componentă a propolisului, o leziune pulmonară indusă de radiații reduse la un model de șobolan prin efectul său antioxidant. ⁹³

 Vitamina E a fost furnizată imediat după radioterapie într-un model de șobolan protejat împotriva fibrozei pulmonare induse de radiații. ⁹⁴

 Melatonina reduce daunele provocate de radiații oxidative la șobolani prin creșterea nivelelor de malondialdehidă, a activității mieloperoxidazei și a nivelurilor de glutation. ⁹⁵

Efectele sistemice mai generale, cum ar fi modularea sistemului imunitar

N-acetil cisteina îmbunătățește funcționalitatea celulelor mononucleare din sângele periferic.

Proteina timidică este obținută dintr-o linie celulară clonată de origine epitelială timică și induce maturarea celulelor T.

La pacienții cu cancer pulmonar, uleiul de pește mărește pofta de mâncare și greutatea corporală, reduce oboseala, îmbunătățește forța musculară și reduce nivelurile de proteină C reactivă. ⁹⁸

 Melatonina este un hormon care reglează somnul, demonstrat că îmbunătățește supraviețuirea ^99 , 100 și răspunsul tumoral ¹⁰¹ la pacienții cu cancer pulmonar, în combinație cu terapiile convenționale.

De asemenea, a fost utilizată o formulă din China pe bază de imbunătățire a imunității, care combină medicamente pe bază de plante recunoscute în mod tradițional ca yin de tonifiere a sângelui (tonifierea măduvei osoase), tonifierea splinei yin / qi (stimulează imunitatea celulară), armonizarea căilor hepatice (echilibrează căile de detoxifiere a ficatului) Rinichi yang (îmbunătățește optimismul dispozițional). Ingredientele sunt prezentate în tabelul 3 .

Rezumat și direcții viitoare

Desi lucrarile anterioare au examinat beneficiul de supravietuire al terapiilor din plante chinezesti in combinatie cu chimioterapia standard pentru cancerul pulmonar13, exista putine dovezi disponibile pentru terapiile combinate CAM intre sisteme. În această analiză retrospectivă de supraviețuire care a comparat pacienții tratați cu terapie PAM + V pe termen lung comparativ cu terapia pe termen scurt, în etapele IIIA, IIIB și IV a existat un avantaj statistic semnificativ de supraviețuire și un avantaj modest dar nesemnificativ în etapa a II-a. PAM + V combinat cu terapia standard, în comparație cu terapia standard în monoterapie, a obținut o supraviețuire semnificativ mai bună în stadiile IIIA, IIIB și IV și a conferit un avantaj modest dar nesemnificativ în etapa a II-a; aceste rezultate au fost mai puternice atunci când s-au comparat utilizatorii pe termen lung ai PAM + V cu controalele externe.

Este important să se sublinieze în ambele analize că avantajele de supraviețuire reflectă beneficiul folosirii PAM + V combinată cu, mai degrabă decât în ​​loc de terapia convențională. Rezultatele noastre sugerează că sunt justificate studiile prospective pentru pacienții avansați cu cancer pulmonar cu celule mici care utilizează PAM + V și terapia cu vitamine, într-o abordare a sistemelor întregi, combinată cu terapiile convenționale.

Afișați toți autori

Michael McCulloch , doctor în medicină, dr. Michael Broffman , doctor în medicină , dr. Mark van der Laan , …

Data publicării: 8 august 2011 Articol de cercetare 

https://doi.org/10.1177/1534735411406439

Informațiile despre articol

Recunoasteri

Pentru instructorii mei de îndrumare, Dr. Ly Suhuai și Michael Broffman pentru inspirație, lui Louise Estupinian pentru asistență în obținerea de înregistrări, pentru membrii stataliști pentru sfatul lor și pentru familia mea pentru sprijinul lor iubitor.

Contribuțiile autorului sunt după cum urmează: Concepție și design; MF McCulloch, MD Broffman, JM Colford Jr. Sprijin administrativ; MD Broffman, L. Kushi, J. Gao, JM Colford Jr. Furnizarea materialelor de studiu sau a pacienților; MF McCulloch, MD, Broffman, L. Kushi. Colectare și asamblare de date; MF McCulloch, MD, Broffman, J. Gao. Analiza și interpretarea datelor; MF McCulloch, M. van der Laan, A. Hubbard, A. Kramer, JM Colford Jr. Scris de manuscris; MF McCulloch, JM Colford Jr. Colectarea datelor de incidenta a cancerului utilizate in acest studiu a fost sustinuta de Departamentul de Sanatate Publica din California, ca parte a programului de raportare a cancerului de stat, mandatat de California Health and Safety Code Section 103885; programul N01-PC-35136 acordat Centrului de Cancer de Nord din California, contractul N01-PC-35139 acordat Universității din California de Sud și contractul N02-PC-15105 acordat Institutului Național de Cancer pentru supravegherea, epidemiologia și rezultatele finale. Institutul de Sănătate Publică; și Programul Național de Control al Cancerului și Prevenție al Registrului de Cancer, în baza acordului # U55 / CCR921930-02 acordat Institutului de Sănătate Publică. Ideile și opiniile exprimate în acest document sunt cele ale autorului (autorilor) și aprobării de către Statul California, Departamentul de Sănătate Publică, Institutul Național al Cancerului și Centrele pentru Controlul și Prevenirea Bolilor sau contractorii și subcontractorii acestora. se deduce.

Autorul (autorii) nu a declarat niciun conflict potențial de interes în ceea ce privește cercetarea, autorul și / sau publicarea acestui articol.

Autorii au dezvăluit primirea următorului sprijin financiar pentru cercetarea, autorizarea și / sau publicarea acestui articol: Această lucrare a fost susținută de Fundația Pine Street, o universitate din California la Berkeley Epidemiology Block Grant Award și o universitate din California la Berkeley Research Fellowship.

Referințe

1.	Jemal, A, Siegel, R., Ward, E. Statisticile privind cancerul, 2006 . CA Cancer J Clin. 2006 ; 56: 106-130 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
2.	Herbst, RS, Heymach, JV, Lippman, SM. Cancerul pulmonar . N Engl J Med. 2008 ; 359: 1367-1380 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
3.	Schiller, JH, Storer, B, Dreicer, R. Studiu de fază II-III randomizat privind interferonii beta și interferonii gamma și etopozidul și cisplatina în cancerul pulmonar neoperator inoperabil . J Natl Cancer Inst. 1989 ; 81: 1739-1743 . Google Scholar | Crossref | Medline
4.	Grupul de combatere a cancerului pulmonar fără celule mici. Chimioterapia pentru cancer pulmonar cu celule mici . Cochrane Database Syst Rev. 2004 ; (4): CD002139. Google Scholar | ESTE I
5.	Rowell, N, O’Rourke, N. Chimoradioterapia concomitentă în cancerul pulmonar cu celule mici . Cochrane Database Syst Rev. 2004 ; (4): CD002140 . Google Scholar | Medline | ESTE I
6.	PORT Meta-analiză Trialists Group. Radioterapia postoperatorie pentru cancerul pulmonar cu celule mici .Cochrane Database Syst Rev. 2004 ; (4): CD002142 . Google Scholar | ESTE I
7.	Burdett, S, Stewart, L. Radioterapia postoperatorie în cancer pulmonar cu celule mici: actualizarea unei meta-analize individuale a datelor pacientului . Cancer de plamani. 2005 ; 47: 81-3 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
8.	D’Addario, G, Pintilie, M, Leighl, NB. Chimioterapia bazată pe platină pe bază de chimioterapie pe bază de platină, în cazul cancerului pulmonar fără celule mici: o meta-analiză a literaturii publicate . J Clin Oncol. 2005; 23: 2926-2936 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
9.	NSCLC Meta-analizează grupul de colaborare. Chimioterapia, în plus față de îngrijirea de susținere, îmbunătățește supraviețuirea în cancerul pulmonar fără celule mici avansate: o revizuire sistematică și o meta-analiză a datelor individuale ale pacienților din 16 studii clinice randomizate controlate . J Clin Oncol.2008 ; 26: 4617-4625 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
10.	Herbst, RS, Giaccone, G, Schiller, JH. Gefitinib în asociere cu paclitaxel și carboplatin în cancerul pulmonar cu celule mici, avansat: un studiu de fază III: INTACT 2 . J Clin Oncol. 2004 ; 22: 785-794 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
11.	Murdoch, D, Sager, J. Se va adresa terapia țintită promisiunea? O analiză bazată pe dovezi . Curr Opin Oncol.2008 ; 20: 104-111 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
12.	Molassiotis, A, Panteli, V, Patiraki, E. Utilizarea medicamentelor complementare și alternative la pacienții cu cancer pulmonar în opt țări europene . Complement Pract Clinic. 2006 ; 12: 34-39 . Google Scholar | Crossref | Medline
13.	McCulloch, M, vezi, C, Shu, XJ. Plantele chinezești pe bază de Astragalus și chimioterapia pe bază de platină pentru cancerul pulmonar fără celule mici: meta-analiză a studiilor randomizate . J Clin Oncol. 2006 ; 24: 419-430 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
14.	Jatoi, A, Williams, B, Nichols, F. Este suplimentarea voluntară a vitaminei și mineralelor asociată cu un rezultat mai bun la pacienții cu cancer pulmonar care nu sunt celule mici? Rezultatele din cohorta de cancer pulmonar din Clinica Mayo . Cancer de plamani. 2005 ; 49: 77-84 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
15.	Murthy, VH, Krumholz, HM, Gross, CP. Participarea la studiile clinice privind cancerul: disparități bazate pe rasă, sex și vârstă . JAMA. 2004 ; 291: 2720-2726 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
16.	Smith, CA, Coyle, ME. Strategii de recrutare și implementare în studii clinice randomizate controlate de acupunctură și medicină pe bază de plante în sănătatea femeilor . Complement Ther Med. 2006 ; 14: 81-86 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
17.	West, SG, Duan, N, Pequegnat, W. Alternative la studiul randomizat controlat . Am J Sănătate publică. 2008 ; 98: 1359-1366 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
18.	Cole, SR, Hernan, MA, Margolick, JB. Modele structurale marginale pentru estimarea efectului inițierii terapiei antiretrovirale înalt active asupra numărului de celule CD4 . Am J Epidemiol. 2005 ; 162: 471-478 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
19.	Petersen, ML, Wang, Y, van der Laan, MJ. Evaluarea eficacității intervențiilor antiretrovirale de aderență: folosind modele structurale marginale pentru a replica rezultatele studiilor controlate randomizate . J Acquir Immune Defic Syndr. 2006 ; 43 ( suppl 1 ): S96 – S103 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
20.	Hernan, MA, Brumback, B, Robins, JM. Modele structurale marginale pentru a estima efectul cauzal comun al tratamentelor nonrandomizate . J Am Stat Assoc. 2001 ; 96: 440-448 . Google Scholar | Crossref | ESTE I
21.	Robins, JM, Finkelstein, DM. Corectarea pentru nerespectarea și cenzura dependentă într-un studiu clinic SIDA cu probabilitate inversă de a cenzura testele logarit (IPCW) log-rank . Biometrics. 2000 ; 56: 779-788 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
22.	Mortimer, KM, Neugebauer, R, van der Laan, M. Aplicarea procedurilor de modelare a modelelor structurale marginale . Am J Epidemiol. 2005 ; 162: 382-388 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
23.	Robins, JM, Hernan, MA, Brumback, B. Modele structurale marginale și inferența cauzală în epidemiologie .Epidemiologie. 2000 ; 11: 550-560 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
24.	Sato, T, Matsuyama, Y. Modele structurale marginale ca instrument de standardizare . Epidemiologie. 2003 ; 14: 680-686 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
25.	Yamaguchi, T, Ohashi, Y. Ajustarea pentru proporțiile diferențiale ale tratamentului de a doua linie în studiile clinice de cancer. Partea I: modele structurale imbricate și modele structurale marginale pentru testarea și estimarea efectelor asupra brațelor de tratament . Stat Med. 2004 ; 23: 1991-2003 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
26.	Rosenbaum, PR, Rubin, DB. Rolul central al scorului de propensitate în studiile observaționale privind efectele cauzale . Biometrika. 1983 ; 70: 41-55 . Google Scholar | Crossref | ESTE I
27.	Rosenbaum, PR, Rubin, DB. Reducerea prejudecății în studiile observaționale utilizând subclasificarea pe scorul de propulsie . J Am Stat Assoc. 1984 ; 79: 516-524 . Google Scholar | Crossref | ESTE I
28.	Newell, DJ. Intenția de a trata analiza: implicații pentru cercetarea cantitativă și calitativă . Int J Epidemiol.1992 ; 21: 837-841 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
29.	Broffman, M, McCulloch, M, vezi, fuziunea C. Magic: sensul integrării în medicină . În: Preedy, RRWVR, ed.Medicină botanică în practica clinică. Wallingford, Marea Britanie : CABI ; 2008, 366 – 76 . Google Scholar
30.	Grondin, SC, Liptay, MJ. Concepte actuale privind stadializarea cancerului pulmonar cu celule mici . Surg Oncol. 2002 ; 11: 181-190 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
31.	Institutul Național de Cancer. Programul SEER: Ghid comparativ pentru cancer. Bethesda, MD : Institutul Național al Cancerului ; 1993 . Publicația NIH 93-3640. Google Scholar
32.	Johnson, CH, Adamo, M, eds. Manual de codificare și stadializare a programului SEER 2007. Bethesda, MD : Institutul Național al Cancerului ; 2007 . Google Scholar
33.	Kaplan, ER, Meier, P. Estimări non-parametrice pentru observații incomplete . J Am Stat Assoc. 1958 ; 53: 457-481 . Google Scholar | Crossref | ESTE I
34.	Cox, DR. Modele de regresie și tabele de viață (cu discuții) . JR Stat Soc Soc. B Stat Metod. 1972 ; 34: 187-220 . Google Scholar | ESTE I
35.	Robins, JM. Modele structurale marginale . In: Proceedings of the Section pe știința statistică Bayesiană.Alexandria, VA : Asociația Americană de Statistică ; 1997 : 1 – 10 . Google Scholar
36.	Efron, B. Metode Bootstrap: o altă privire la ciocan . Ann Stat. 1979 ; 7: 1 – 26 . Google Scholar | Crossref | ESTE I
37.	Becker, SO, Ichino, A. Estimarea efectelor medii de tratament pe baza scorurilor de propulsie . Stata J. 2002 ; 2: 358-377 . Google Scholar | SAGE Journals
38.	Rubin, DB. Estimarea efectelor cauzale din seturile de date mari folosind scoruri de propulsie . Ann Intern Med. 1997 ; 127 (8, pt2): 757-763 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
39.	Vandenbroucke, JP, von Elm, E, Altman, DG. Consolidarea raportării studiilor observaționale în epidemiologie (STROBE): explicarea și elaborarea . PLoS Med. 2007 ; 4: e297 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
40.	Breathnach, OS, Freidlin, B, Conley, B. Douazeci si doi de ani de studii clinice de faza III pentru pacientii cu cancer pulmonar fara celule mici avansate: rezultate sobre . J Clin Oncol. 2001 ; 19: 1734-1742 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
41.	Wisnivesky, JP, Bonomi, M, Henschke, C. Terapia radiologică pentru tratamentul cancerului pulmonar nemetal cu stadiul I-II nerezident . Cufăr. 2005 ; 128: 1461-1467 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
42.	Ravdin, PM, Davis, G. Prognoză a pacienților cu cancer pulmonar cu celule reumatoide rezecate: impactul variabilelor clinice și patologice . Cancer de plamani. 2006 ; 52: 207-212 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
43.	Wozniak, AJ, Crowley, JJ, Balcerzak, SP. Studiu randomizat care a comparat cisplatina cu cisplatina plus vinorelbina in tratamentul cancerului pulmonar fara celule mici avansate: un studiu pe grupul Southwest Oncology Group . J Clin Oncol. 1998 ; 16: 2459-2465 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
44.	Valdes, S, Garcia, E, Perez, H. Lungimea întârzierii diagnosticului la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici . MEDICC Rev. 2010 ; 12: 29-32 . Google Scholar | Medline | ESTE I
45.	Macpherson, H. Studiile clinice pragmatice . Complement Ther Med. 2004 ; 12: 136-140 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
46.	Helyer, LK, Chin, S, Chui, BK. Utilizarea medicamentelor complementare și alternative la pacienții cu cancer de sân la nivel local avansat: un studiu descriptiv . BMC Cancer. 2006 ; 6: 39 . Google Scholar | Crossref | Medline
47.	Dejardin, O, Bouvier, AM, Faivre, J. Accesul la îngrijire, deprivarea socio-economică și supraviețuirea cancerului de colon . Aliment Pharmacol Ther. 2008 ; 27: 940-949 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
48.	Ou, SH, Zell, JA, Ziogas, A. Starea socio-economică scăzută este un factor de prognostic scăzut pentru supraviețuirea în stadiul I de cancer pulmonar cu celule mici și este independent de tratamentul chirurgical, rasa și starea civilă . Cancer. 2008 ; 112: 2011 – 2020 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
49.	Goodman, MT, Kolonel, LN, Wilkens, LR. Fumatul și supraviețuirea în rândul pacienților cu cancer pulmonar .Cancerul determină controlul. 1990 ; 1: 155-163 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
50.	Tammemagi, CM, Neslund-Dudas, C, Simoff, M. La pacienții cu cancer pulmonar, vârsta, etnia rasială, sexul și fumatul prezic comorbiditate adversă, care la rândul său prezice tratamentul și supraviețuirea . J Clin Epidemiol. 2004 ; 57: 597-609 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
51.	Toh, CK, Wong, EH, Lim, WT. Impactul statutului fumatului asupra comportamentului și a rezultatelor de supraviețuire a pacienților cu cancer pulmonar fără celule mici avansate: o analiză retrospectivă . Cufăr. 2004; 126: 1750-1756 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
52.	Fox, JL, Rosenzweig, KE, Ostroff, JS. Efectul statutului de fumat asupra supraviețuirii după radioterapie pentru cancerul pulmonar cu celule mici . Cancer de plamani. 2004 ; 44: 287-293 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
53.	Lefebvre, G, Delaney, JA, Platt, RW. Impactul specificării greșite a modelului de tratament asupra estimărilor dintr-un model structural marginal . Stat Med. 2008 ; 27: 3629-3642 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
54.	Cole, SR, Hernan, MA. Construcția greutăților inverse de probabilitate pentru modelele structurale marginale .Am J Epidemiol. 2008 ; 168: 656-664 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
55.	Gordon, NP, Lin, TY. Utilizarea medicamentelor complementare și alternative prin aderarea la adulți a unei mari organizații de menținere a sănătății din California de Nord, 1999 . J Ambul Care Management. 2004 ; 27: 12-24 . Google Scholar | Crossref | Medline
56.	Choi, NC, Kanarek, DJ. Toxicitatea radioterapiei toracice asupra funcției pulmonare în cancerul pulmonar .Cancer de plamani. 1994 ; 10 Suppl 1 : S219-230 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
57.	Van Houtte, P, Danhier, S. Toxicitatea radiațiilor combinate și a chimioterapiei în cancerul pulmonar cu celule mici . Cancer de plamani. 1994 ; 10 Suppl 1 : S271-280 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
58.	Brundage, MD, Davidson, JR. Tratamentul toxicității asupra tratamentului pentru supraviețuire la cancerul pulmonar fără cancer pulmonar la nivel local . Journal of Clinical Oncology: Jurnalul oficial al Societății Americane de Oncologie Clinică. 1997 ; 15 (1): 330 – 340 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
59.	Zhong, L, Goldberg, MS, Gao, YT. Un studiu de caz bazat pe populație privind cancerul pulmonar și consumul de ceai verde în rândul femeilor care trăiesc în Shanghai, China . Epidemiologie. 2001 ; 12: 695-700 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
60.	Liang, W, Binns, CW, Jian, L. Consumul de ceai verde reduce consumul de cancer pulmonar printre fumători?Comportament bazat pe evidente Alternat Med. 2007 ; 4: 17-22 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
61.	Hecht, SS, Upadhyaya, P, Wang, M. Inhibarea tumorigenesisului pulmonar la șoareci A / J prin N-acetil-S- (N-2-fenetiltiocarbamoil) -l-cisteină și myoinozitol, individual și în combinație . Carcinogeneza. 2002 ; 23: 1455-1461 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
62.	Qanungo, S, Wang, M, Nieminen, AL. N-acetil- 1- cisteina sporește apoptoza prin inhibarea factorului nuclear-kappaB în fibroblastele embrionare murine hipoxice . J Biol Chem. 2004 ; 279: 50455-50464 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
63.	Simkeviciene, V, Straukas, J, Uleckiene, S. N-acetil- 1- cisteină și N-acetil-1-cisteinat de 2-amino-2-tiazolină ca agenți chimici de cancer în modelele murine . Acta Biol Hung. 2002 ; 53: 293-298 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
64.	Goldman, Y, Peled, A, Shinitzky, M. Eliminarea eficientă a metastazelor pulmonare induse de celulele tumorale tratate cu presiune hidrostatică și N-acetil- 1- cisteină . Cancer Res. 2000 ; 60: 350-358 . Google Scholar
65.	Chen, HW, Lee, JY, Huang, JY. Curcumina inhibă invazia celulelor canceroase pulmonare și metastazele prin intermediul supresorului tumoral HLJ1 . Cancer Res. 2008 ; 68: 7428 – 7438 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
66.	Lee, J, Im, YH, Jung, HH. Curcumina inhibă NF-kappaB și COX-2 indusă de interferon-alfa în celulele cancerigene pulmonare non-celule umane A549 . Biochem Biophys Res Commun. 2005 ; 334: 313-318 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
67.	Zhang, J, Qi, H, Wu, C. Cercetarea anti-proliferării curcuminei pe celulele cancerului pulmonar uman A549 și a mecanismului său [în limba chineză] . Zhong Yao Cai. 2004 ; 27: 923 – 927 . Google Scholar | Medline
68.	Radhakrishna Pillai, G, Srivastava, AS, Hassanein, TI. Inducerea apoptozei în celulele cancerului pulmonar uman prin curcumină . Cancer Lett. 2004 ; 208: 163-170 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
69.	Hong, YS, Ham, YA, Choi, JH. Efectele compușilor de alil sulf și extractul de usturoi asupra expresiei Bcl-2, Bax și p53 în liniile celulare de cancer pulmonar fără celule mici . Exp Mol Med. 2000 ; 32: 127-134 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
70.	Sugiyama, T, Sadzuka, Y. Inhibitorii transporterului de glutamat și glutamat sporesc eficacitatea antitumorală a agenților chimioterapeutici . Biochim Biophys Acta. 2003 ; 1653: 47-59 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
71.	Sadava, D, Whitlock, E, Kane, SE. Polifenolul ceai verde, epigallocatechin-3-galatul inhibă telomerază și induce apoptoza în celulele canceroase pulmonare rezistente la medicamente . Biochem Biophys Res Commun. 2007 ; 360: 233-237 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
72.	Kakuda, T. Efectele neuro-protectoare ale componentelor ceaiului verde și catechinelor din ceaiul verde . Biol Pharm Bull. 2002 ; 25: 1513-1518 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
73.	Nathan, PJ, Lu, K, Gray, M. Neurofarmacologia l- theaninei (N-etil- 1- glutamina): un posibil agent neuroprotector și de creștere a cognitivului . J Herb Pharmacother. 2006 ; 6: 21-30 . Google Scholar | Medline
74.	Ioannides, C, Hall, DE, Mulder, DE. O comparație a efectelor protectoare ale N-acetil-cisteinei și S-carboximetilcisteinei împotriva hepatotoxicității induse de paracetamol . Toxicologie. 1983 ; 28: 313-321 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
75.	Sprague, CL, Elfarra, AA. Protecția șobolanilor împotriva hepatotoxicității și hipoglicemiei induse de 3-buten-1,2-diol prin N-acetil- 1- cisteină . Toxicol Appl Pharmacol. 2005 ; 207: 266-274 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
76.	Varma, PS, Aruna, K, Rukkumani, R. Alcoolul și stres oxidativ indus de oxidarea termică PUFA: rolul N-acetilcisteinei . Ital J Biochem. 2004 ; 53: 10-15 . Google Scholar | Medline
77.	Berend, N. Inhibarea toxicității pulmonare de bleomicină prin N-acetil cisteină la șobolan . Patologie. 1985 ; 17: 108-110 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
78.	Gon, Y, Hashimoto, S, Nakayama, T. N-acetil- 1- cisteina inhibă secreția de interleukină-8 indusă de bleomicină de către celulele epiteliale bronșice . Respirology. 2000 ; 5: 309-313 . Google Scholar | Medline
79.	Trizna, Z, Schantz, SP, Hsu, TC. Efectele N-acetil- 1- cisteinei și a acidului ascorbic asupra sensibilității cromozomiale induse de mutagen la pacienții cu cancer de cap și gât . Am J Surg. 1991 ; 162: 294-298 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
80.	Takimoto, M, Sakurai, T, Kodama, K. Efectul de protecție al administrării CoQ 10 asupra toxicității cardiace în terapia FAC [în japoneză] . Gan Pentru Kagaku Ryoho. 1982 ; 9: 116-121 . Google Scholar | Medline
81.	Osterlund, P, Ruotsalainen, T, Korpela, R. Lactobacillus suplimente pentru diaree legate de chimioterapie a cancerului colorectal: un studiu randomizat . Br J Cancer. 2007 ; 97: 1028-1034 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
82.	Jagetia, GC. Potențialul radioprotector al plantelor și ierburilor împotriva efectelor radiațiilor ionizante . J Clin Biochem Nutr. 2007 ; 40: 74-81 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
83.	Chae, S, Kang, KA, Chang, WY. Efectul compusului K, un metabolit al saponinei de ginseng, combinat cu radiații gama în celulele canceroase pulmonare umane in vitro și in vivo . J Agric Food Chem. 2009 ; 57: 5777-5782 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
84.	Takeda, T, Kamiura, S, Kimura, T. Eficacitatea medicamentului din plante daikenchuto pentru enterita indusă de radiații . J Altern Complement Med. 2008 ; 14: 753-755 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
85.	Liu, WC, Wang, SC, Tsai, ML. Protecție împotriva măduvei osoase induse de radiații și a leziunilor intestinale de către Cordyceps sinensis , un medicament din China pe bază de plante . Radiat Res. 2006 ; 166: 900-907 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
86.	Xun, C, Shen, N, Li, B. Efectul de atenuare a radiației a ciupercii de ciuperci cultivate Hirsutella sinensis(CorImmune), izolat dintr-un preparat din plante chineză / tibetană: Cordyceps sinensis . Int J Radiat Biol.2008 ; 84: 139-149 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
87.	Kim, SH, Lee, HJ, Kim, JS. Efectul de protecție al unui preparat din plante (HemoHIM) asupra leziunilor intestinale induse de radiații la șoareci . J Med alimentare. 2009 ; 12: 1353-1358 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
88.	Han, G, Zhou, YF, Zhang, MS. Angelica sinensis reglează în jos hidroxiprolina și Tgfb1 și asigură protecție la șoareci cu fibroză pulmonară indusă de radiații . Radiat Res. 2006 ; 165: 546 – 552 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
89.	Tian, ​​YP, Wang, QC. Leziuni prin radiații rectale tratate cu pulberi Shen Ling Bai Zhu combinate cu administrarea rectală a medicamentelor occidentale [în limba chineză] . Zhongguo Zhong Xi Yi Jie El Za Zhi.2008 ; 28: 159-160 . Google Scholar | Medline
90.	Dou, YQ, Yang, MH, Wei, ZM. Studiul aplicării timpurii cu Dixiong Decoction (地 芎 汤) pentru cancerul pulmonar fără celule mici pentru a reduce incidența și severitatea pneumoniei cu radiații: un studiu clinic prospectiv, randomizat . Chin J Integr Med. 2010 ; 16: 411 – 416 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
91.	Kikawa, KD, Herrick, JS, Tateo, RE. Stresul oxidativ indus și moartea celulară în linia celulară de adenocarcinom pulmonar A549 prin radiație ionizantă sunt îmbunătățite prin suplimente cu acid docosahexaenoic . Nutr Cancer. 2010 ; 62: 1017-1024 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
92.	Lee, JC, Kinniry, PA, Arguiri, E. Curcumina dietetica sporeste apararea antioxidanta in plamani, amelioreaza fibroza pulmonara indusa de radiatii si imbunatateste supravietuirea la soareci . Radiat Res. 2010 ; 173: 590 – 601 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
93.	Yildiz, OG, Soyuer, S, Saraymen, R. Efectele de protecție ale feniletil esterului acidului cafeic asupra leziunilor pulmonare induse de radiații la șobolani . Clin Invest Med. 2008 ; 31: E242 – E247 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
94.	Bese, NS, Munzuroglu, F, Uslu, B. Vitamina E protejează împotriva dezvoltării fibrozei pulmonare induse de radiații la șobolani . Clin Oncol (R Coll Radiol). 2007 ; 19: 260-264 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
95.	Sener, G, Jahovic, N, Tosun, O. Melatonina ameliorează afectarea organelor oxidative induse de radiații ionizante la șobolani . Life Sci. 2003 ; 74: 563-572 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
96.	Mantovani, G, Maccio, A, Melis, G. Restaurarea defectelor funcționale ale celulelor mononucleare din sângele periferic izolate de pacienții cu cancer prin antioxidanți tiolici alfa-lipoici și N-acetilcisteină . Int J Cancer. 2000; 86: 842-847 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
97.	Beardsley, TR, Pierschbacher, M, Wetzel, GD. Inducerea maturării celulelor T de către o linie clonată de epiteliu timus (TEPI) . Proc Natl Acad Sci SUA A. 1983 ; 80: 6005 – 6009 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
98.	Cerchietti, LC, Navigante, AH, Castro, MA. Efectele acizilor grași n-3 eicosapentaenoici și docosahexaenoic din uleiul de pește și inhibarea preferențială a Cox-2 asupra sindroamelor sistemice la pacienții cu cancer pulmonar avansat . Nutr Cancer. 2007 ; 59: 14-20 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
99.	Lissoni, P, Chilelli, M, Villa, S. Supraviețuirea de cinci ani la pacienții metastazici cu cancer pulmonar cu celule mici, tratați numai cu chimioterapie sau chimioterapie și melatonină: un studiu randomizat . J Pineal Res.2003 ; 35: 12-15 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
100.	Norsa, A, Martino, V. somatostatină, retinoizi, melatonină, vitamina D, bromocriptină și ciclofosfamidă la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici, cu statut scăzut de performanță . Cancer Biother Radiopharm.2006 ; 21: 68-73 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I
101.	Lissoni, P, Tisi, E, Barni, S. Rezultate biologice și clinice ale unei neuroimunoterapii cu interleukină-2 și melatonina hormonului pineal, ca tratament de primă linie în cancerul pulmonar fără celule mici avansate . Br J Cancer. 1992 ; 66: 155-158 . Google Scholar | Crossref | Medline | ESTE I

Vizualizați Rezumatul

Cancer Colon – Supraviețuire cu medicina pe bază de plante și vitamine, combinate cu terapia alopata standard într-o abordare a sistemelor întregi: date de urmărire de zece ani, analizate cu modele structurale marginale și metode de scor de tendință

Abstract

Deși cancerul de colon localizat este adesea tratat cu succes cu intervenție chirurgicală, boala avansată necesită terapie sistemică agresivă, care are o eficacitate mai scăzută. Aproximativ 30% până la 75% dintre pacienții cu cancer de colon utilizează medicamente complementare și alternative (CAM), dar există dovezi oficiale limitate privind eficacitatea supraviețuirii. Într-o serie de cazuri consecutive, care au urmat 10 ani de urmărire a tuturor pacienților cu cancer de colon (n = 193) prezenți la un centru San Francisco Bay Area pentru medicina chineză (Clinica Pine Street, San Anselmo, CA), autorii au comparat supraviețuirea pacienții care aleg tratamentul pe termen scurt, care durează durata chimioterapiei / radioterapiei, cu cei care continuă pe termen lung. Pentru a pune aceste date în contextul răspunsurilor la tratament observate în practica medicală alopata/convențională, acestea au comparat de asemenea supraviețuirea cu medicina plante pan-asiatică + vitamine (PAM + V) cu cea a controalelor externe concurente de la Kaiser Permanente din California de Nord și California Cancer Registries.

 Kaplan-Meier, regresia tradițională a Cox și metode mai moderne au fost utilizate pentru inferența cauzală – și anume, scorul de propulsie și modelele structurale marginale (MSM), care nu au fost folosite anterior în studiile privind supraviețuirea cancerului și medicina chineză pe bază de plante.

PAM + V combinat cu terapia alopata convențională, comparativ cu terapia alopata/ convențională în monoterapie, a redus riscul de deces în etapa I cu 95%, etapa II cu 64%, etapa III cu 29% și etapa IV cu 75%.

Nu a existat o diferență semnificativă între PAM + V pe termen scurt și pe termen lung.

Combinarea PAM + V cu terapia alopata/convențională a îmbunătățit supraviețuirea, comparativ cu terapia alopata/convențională în monoterapie, sugerând că studiile prospective care combină PAM + V cu terapia convențională sunt justificate.

fundal

Cancerul colorectal, cel de-al treilea cancer cel mai frecvent la bărbați și femei, este a doua cauză cea mai comună de deces prin cancer în Statele Unite. În 2008, au fost diagnosticate 148 810 cazuri noi, reprezentând 9% din decesele cauzate de cancer la femei și 8% la bărbați. ¹ Supraviețuirea de 5 ani este de 90% pentru boala localizată, 68% dacă sunt implicați ganglioni limfatici, dar numai 10% dacă există dovezi de răspândire metastatică în momentul diagnosticului. ²

Rezecția chirurgicală este esențială. Examinarea a cel puțin 12 ganglioni limfatici de scurgere adiacente, în plus față de specimenul patologic primar, permite stadializarea cea mai precisă și definește necesitatea terapiei adjuvante. ³ Radioterapia adjuvantă este limitată la tratamentul tumorilor avansate localizate în porțiuni retroperitoneale ale colonului și pentru tratamentul neoadjuvant și adjuvant al carcinoamelor rectale. ⁴ Deși trei sferturi dintre pacienți prezentă atunci când toată tumoarea gravă poate fi îndepărtată chirurgical, există încă un risc crescut ca pacienții să moară de boala metastatică.

5-fluorouracil (5-FU) a fost utilizat din 1957 în tratamentul adjuvant și în boala metastatică. Augmentarea eficacității 5-FU cu leucovorină a dus la utilizarea pe scară largă a regimurilor Clinica Mayo și Roswell Park pentru terapia adjuvantă în anii 1990. În ciuda unui deceniu de progrese în screening și tratament, nu a existat nici-o îmbunătățire evidentă a supraviețuirii în Statele Unite între 1986 și 1997, ⁷ perioada în care pacienții pentru acest studiu de urmărire de 10 ani au fost inițial tratați. În acel moment, supraviețuirea mediană la pacienții cu boală metastatică după chimioterapia asociată cu 5-FU / leucovorină a fost de 11 luni, comparativ cu 5 luni cu cea mai bună asistență de susținere. ⁸

Furnizarea de 5-FU prin pompe de perfuzie continuă în ambulatoriu și combinarea acesteia cu alți agenți au dus la primele îmbunătățiri față de livrarea standard prin injecție bolus, ducând la rate mai ridicate de răspuns și supraviețuire prelungită. Inhibitorul de topoizomerază, irinotecanul și agentul platinic de generația a treia, oxaliplatina, au îmbunătățit răspunsurile atunci când au fost adăugate la 5-FU / leucovorină în setarea metastatică. Oxaliplatina și 5-FU / leucovorina în diferite regimuri FOLFOX au îmbunătățit ratele de răspuns și supraviețuirea comparativ cu 5-FU / leucovorină în monoterapie. ¹³ Pentru pacienții cu boală metastatică, secvențializarea FOLFOX cu regimul FOLFIRI bazat pe irinotecan oferă acum opțiuni chimioterapeutice puternice și prelungește supraviețuirea comparativ cu 5-FU în monoterapie. ^14 , 15 Precursorul oral 5-FU, capecitabina, a extins în continuare alegerea chimioterapiei pentru carcinomul colorectal, de asemenea, în combinație fie cu irinotecan, fie cu oxaliplatină. Anticorpii monoclonali, incluzând bevacizumab, care vizează factorul de creștere endotelial vascular circulant, și cetuximab, îndreptate împotriva receptorului factorului de creștere epitelial, ^17 , 18 oferă acum beneficii care nu au fost disponibile atunci când pacienții pentru acest studiu de urmărire de 10 ani au fost inițial tratați.

Studiile randomizate din China sugerează că terapiile chinezești pe bază de plante combinate cu chimioterapia reduc grețurile ¹⁹ și îmbunătățesc ratele de supraviețuire în cancerul de colon metastatic la ficat, ²⁰ comparativ cu chimioterapia în monoterapie.

Studii controlate randomizate în terapiile CAM

Studiile controlate randomizate sunt considerate standardul de aur în studiile clinice; totuși, acestea sunt rareori de dorit pacienților; mai puțin de 5% dintre pacienții cu cancer participă la studii. Succesul recrutării în studiile CAM este o chestiune puțin înțeleasă. ²² Medicamentele pe bază de plante sunt utilizate de 30% până la 75% dintre pacienții cu cancer de colon, ^23-25 , iar disponibilitatea omniprezentă a terapiilor cu CAM poate reduce substanțial acceptabilitatea înscrierii în studiile randomizate CAM pentru pacienții cu cancer. Există modele de studiu care pot fi utilizate ca alternative la studiile randomizate. ²⁶

În studiile observaționale se pot reduce diferențele de selecție și de confuzie prin utilizarea modelelor structurale marginale (MSM) ^27-30 și a scorurilor de propulsie 31,32 care fac grupurile de tratament comparabile pe baza probabilității de a fi tratate caracteristicile individuale și pot fi astfel considerate instrumente de standardizare. În cazul datelor nonrandomizate, această metodă poate furniza rezultate comparabile cu studiile randomizate. ^34 – 36 Metoda MSM nu a fost utilizată în studiile privind supraviețuirea cancerului ³⁷ sau medicina chineză pe bază de plante, iar scorul de propulsie nu a fost utilizat în studiile chinezești cu medicamente pe bază de plante.

Mergi la:

Obiective

Am efectuat acest studiu retrospectiv pentru a examina dacă terapia pan-asiatică + vitamine (PAM + V) poate îmbunătăți supraviețuirea pacienților cu cancer de colon. Ipotezele noastre au fost că (A) utilizarea pe termen lung a PAM + V ar conduce la o supraviețuire mai lungă decât utilizarea pe termen scurt care durează doar pe durata chimioterapiei / radioterapiei; și (B) PAM + V combinat cu terapia convențională ar îmbunătăți supraviețuirea, comparativ cu terapia convențională în monoterapie. Am urmărit orientările de raportare „Consolidarea rapoartelor studiilor de observație în epidemiologie (STROBE)”.

Mergi la:

metode

pacienţii

Participantii (n = 193) din aceasta grupa au fost o serie de cazuri consecutive a tuturor pacientilor cu cancer de colon vazuti la o clinica de medicina chineza (Clinica Pine Street, San Anselmo, CA) in perioada 1987-1992, care au fost, de asemenea,tratati in spitale de către oncologi medicali, chirurgicali și / sau cu radiații. Am urmarit pacienții timp de 10 ani sau până la moartea sau pierderea de urmărire. După stabilirea protocoalelor de tratament, am continuat monitorizarea în persoană și / sau telefonul pentru pacienții care au întreținut asistență la Clinica Pine Street și urmărirea telefonică pentru cei care au continuat la alte centre CAM.Urmărirea telefonică a pacienților urmărite în alte centre a avut loc în mod tipic la fiecare câteva luni și a avut rolul de a menține contactul și de a încuraja continuarea terapiei. Deși am constatat că această încurajare a fost benefică pentru a ajuta la menținerea aderenței la tratament, nu am proiectat studiul în mod specific pentru a studia acest efect. Cei care nu au continuat nici la Pine Street și nici nu au mers la alte centre CAM și, prin urmare, nu au putut fi urmăriți, au fost considerați pierduți în urma monitorizării.

Argumentarea tratamentului

Protocolul a fost conceput pe baza strategiilor chinezești din plante, care ghidează organismul prin cicluri alternative de atac și refacere. Calendarul de tratament este împărțit în 3 părți, cronoterapeutic, pentru a completa strategia de chimioterapie adjuvantă.

Partea I este definită ca ziua 1 până la 3 a ciclului de chimioterapie. Efortul esential in aceste 2 zile este de a imbunatati circulatia deoarece eficacitatea medicamentelor de chimioterapie depinde de circulatie pentru a le transporta pe tot corpul pentru a ajunge la celulele tinta. Dacă există zone ale corpului care, din orice motiv, au o circulație mai mică decât cea optimă, atunci aceste zone pot fi deservite de chimioterapie. De exemplu, zone ale corpului în care au existat intervenții chirurgicale anterioare, țesut cicatricial sau alte leziuni sunt toate locurile în care circulația sângelui poate fi inhibată. În plus, zonele corpului care dețin tensiunea sunt de asemenea zone în care circulația poate fi deosebit de săracă. Scopul din partea I, atunci, este de a folosi diferite tehnici, cum ar fi imagini, vizualizare, exerciții și Qi-Gong pentru a îmbunătăți circulația. Partea I este un timp pentru a fi odihnitor, cheie scăzută și pentru a evita stresul.

Partea a II-a este definită ca zilele 4 până la 7. În acest moment, chimioterapia a reușit să omoare numeroase celule, atât celule canceroase, cât și celule sănătoase. Aceste celule moarte trebuie apoi eliminate; cu toate acestea, cantitatea de celule moarte care se acumulează poate depăși adesea capacitatea naturală a organismului de a le elimina din sistem, ceea ce contribuie la persistența toxicității legate de chimioterapie. Obiectivul principal al părții a II-a, prin urmare, este acela de a ajuta corpul în evacuare și curățare, astfel încât aceste celule moarte și metaboliții chimioterapiei toxici rămași să nu se împiedice în timpul următoarei runde de terapie. În sugestiile pe bază de plante și suplimente, dozele și trecerea de sincronizare se ajustează și la această nouă parte. Curățirea poate fi, de asemenea, figurativă: curățarea dulapurilor, finalizarea proiectelor și rezolvarea problemelor personale și de afaceri și a relațiilor.

Partea a III-a este definită ca zilele 8 până la 30, înainte de începerea următorului ciclu de chimioterapie. În acest timp sângele va începe să apară, fiziologia va începe să se normalizeze, efectele secundare încep să se diminueze și energia începe să se întoarcă. Scopul în acest moment este consolidarea și sporirea sistemului imunitar. Tot ceea ce face o persoană ar trebui să înceapă să reflecte acest lucru și angajarea în activități care îi ajută să se simtă bine și cu adevărat fericit ar trebui să aibă prioritate în acest moment. Atunci când chimioterapia a fost furnizată pe un program săptămânal, am împărțit protocolul în două părți: partea I fiind zilele 1-3 și partea a II-a fiind zilele 4-7.

Strategia pentru pacienții a căror terapie convențională a constat din radiații a fost includerea elementelor protocolului pentru minimizarea efectelor secundare ale radiațiilor, minimizarea terapiilor antioxidante în faza de radiație și reluarea antioxidanților după radiații. Acupunctura a fost pusă la dispoziție în funcție de necesități, dar accentul principal asupra tratamentului a fost pus pe elementele din plante / nutraceutice.Porțiunea din medicamente pe bază de plante din protocolul PAM + V a fost administrată în metoda tradițională chineză de a oferi pacienților plante uscate pentru a lua acasă și decoct.

Dietă

Pentru toți pacienții, a fost discutată o dietă, inclusiv consiliere generală privind alimentația (o variație naturală a consumului de alimente pentru pacienții cu cancer de tip standard), recomandări pentru creșterea consumului de fibre, consumul de alimente naturale naturale atunci când este posibil și accentul pus pe prepararea personală a alimentelor atunci când este posibil.

Exercițiu fizic

Toți pacienții au primit recomandări de exerciții, începând cu treburile minime de mers pe jos, gospodăriile și grădinile, și apoi, acolo unde este posibil, procedând la exerciții moderate, jogging, activități de sănătate și cursuri formale de sporturi.

Preocupările privind subiectele umane

Înainte de inițierea acestui studiu, am primit aprobarea de la consiliile de evaluare instituțională (IRB) de la Universitatea California din Berkeley (Protocolul nr. 2004-6-279), Kaiser Permanente California de Nord (# CN-04LKush-01-H) Agenția pentru sănătate și servicii umane din California (# 07-08-55) și Fundația Pine Street (Independent Review Consulting, Corte Madera, CA, # EXE04-009-01).

Surse de date

Datele privind pacienții tratați cu PAM + V au fost obținute prin analiza grafică de la Clinica Pine Street (San Anselmo, CA). Timpul de supraviețuire în cohorta PAM + V a fost obținut direct din evidența pacienților și / sau confirmat prin urmărirea în persoană sau prin telefon a membrilor familiei pacienților.Medicamente China pe bază de plante și vitaminele au fost furnizate concomitent cu chimioterapie / tratament radiologic (utilizare pe termen scurt). După finalizarea chimioterapiei / radiațiilor, am monitorizat dacă pacienții au continuat terapia pe bază de plante / vitamine (pe termen lung). Pacientii care au fost pierduti de urmarire si pentru care aderenta de tratament a fost astfel necunoscuta au fost analizati ca parte a grupului de aderenta pe termen lung, in conformitate cu principiul intentiei de tratament. ^În plus, s-a observat aderența pe termen scurt și pe termen lung pentru ambele grupe pacienți care, după consultările inițiale de aici de la Pine Street, au ales să continue la centrul nostru sau să urmeze alte centre CAM. Astfel, fiecare dintre aceste două variabile a fost măsurat separat: locația (Pine Street sau CAM) și durata (pe termen scurt sau lung).

Datele privind controalele concurente externe, diagnosticate în același interval de timp ca și pacienții de pe Pine Street și care se potrivesc pe stadiul cancerului, au fost obținute prin extragerea bazei de date de la California Cancer Registry (CCR; www.ccrcal.org ) și divizia Kaiser Permanente Northern California (KPNC) Registrul de cercetare al cancerului ( www.dor.kaiser.org ). Am selectat cazuri folosind coduri histologice pentru adenocarcinom (8010, 8020-8022, 8140-8145, 8210-8211, 8220-8221, 8230-8231, 8260-8263), carcinom cu celule scuamoase (8070-8078) și carcinom mucinos (8470 , 8480, 8481).Pacienții cu cancer colorectal cu celule scuamoase sau cu celule mucinoase au prognostic mai rău decât cei cu adenocarcinom. ⁴¹

Etapă

Pentru pacienții din Clinica Pine Street, stadializarea a fost identificată prin revizuirea înregistrărilor medicale legate de diagnosticul de cancer al pacienților: rapoarte de biopsie, rapoarte de scanare și note de dictare ale medicilor. Toți pacienții au fost cazuri dovedite cu biopsie. Pentru controalele de la Cancerul de Cancer din California (CCR), a fost utilizată stadializarea Comitetului mixt american pentru cancer (AJCC). Pentru controalele Kaiser, stadiul AJCC nu a fost disponibil pentru anii de recrutare de studiu, asa ca am reconstruit stadiul AJCC de la extensia tumorii, implicarea nodului si metastaza. ⁴³ Pentru un inventar detaliat de selecție a cazurilor, vezi Tabelul 1 .

tabelul 1

Algoritmul de selecție și excludere a cazurilor

	PAM + V	CCR	KPNC
Setul de date original	193	37 970	3866
Cazuri excluse
Înregistrează duplicat		2877	26
Nu este înregistrată clasa analitică		68	93
Nu zona San Francisco Bay		9568	788
Diagnosticul nu este histologic confirmat		396	52
A murit în termen de 2 săptămâni de la diagnostic		1276	27
Nu este malign		2903
Nu adenocarcinom, mucinoasă sau scuamoasă		757	49
Data necunoscută a nașterii, diagnosticare sau urmărire		27	147
Necunoscut dacă este tratat interventie chirurgicala			1
Necunoscut dacă este tratat interventie chirurgicala		745	24
Necunoscut dacă este tratat radiație		122
Stadiul necunoscut al AJCC sau in situ cazuri		7057	119
Starea nodului SEER necunoscut			1
Scena nu a putut fi determinat			552
Necunoscut dacă este folosit CAM		496
Setul definitiv de date	193	1 1 678	1987

Abrevieri: PAM + V, medicina pan-asiatică + vitamine; CCR, California Cancer Registry; KPNC, Kaiser Permanente California de Nord; AJCC, Comitetul mixt american privind cancerul; SEER, supraveghere, epidemiologie și rezultate finale; CAM, medicină complementară și alternativă.

Analiza datelor

Punctul primar final a fost mortalitatea din toate cauzele. Principala noastră variabilă de tratament de interes a fost terapia pe termen lung pe termen scurt pe termen lung / vitamina (da / nu); (I, II, III sau IV), vârsta la diagnostic, sex, histologie (adenocarcinom, scuamoase sau mucoase) și tratamentul cu chirurgie, radiație sau chimioterapie (da / nu).

Am analizat datele în două faze: (1) în cadrul Clinicii Pine Street, comparând PAM+V termen lung cu PAM + V pe termen scurt și (2) comparând utilizatorii PAM + V cu controale externe concurente. Am folosit pachetul statistic Stata (versiunea 9.2, StataCorp, College Station, TX).

Am folosit regresia privind riscurile proporționale Cox ⁴⁴ stratificată pe etape și ajustată de toate covariatele pentru analiza tradițională de supraviețuire. Timpul de risc a fost definit în funcție de lună / an de diagnostic și de deces. Pentru inferența cauzală am folosit riscuri proporționale Cox ponderate de probabilitatea inversă a fiecărui pacient care a primit tratament (probabilitate inversă stabilizată de ponderare a tratamentului [IPTW]) într-un MSM. IPTW echilibrează grupurile de expunere în ceea ce privește probabilitatea de a primi tratament ^{27 , 28 , 33} utilizând regresia logistică cu aceleași covariate utilizate în modelul standard de regresie Cox. Am folosit bootstrap ⁴⁵ cu 1000 de repetări pentru estimarea intervalelor de încredere privind rata de risc (HR). Pentru această analiză, am construit propriul program folosind limba de programare statistică Stata.

De asemenea, am investigat inferența cauzală cu scorul de propulsie. Această metodă începe prin utilizarea modelului de regresie logistică multivariată pentru a estima probabilitatea primirii tratamentului utilizând boala individuală a persoanei și caracteristicile tratamentului ^{31 , 32 , 46 , 47} utilizând același set de covariate ca mai sus. Am estimat mai întâi scorul de propensitate și l-am împărțit în 5 sau mai multe niveluri sau straturi (o metodă demonstrată pentru a elimina până la 90% din părtinire dacă sunt disponibile informații covariate adecvate) ⁴⁸ și apoi a folosit scorul de propensitate ca variabilă în regresia Cox. Am folosit programul pscore în software-ul statistic Stata. ⁴⁹

Mergi la:

Rezultate

Număr de pacienți

În cohorta Pine Street, am avut 193 pacienți cu cancer de colon ( Tabelul 1 ). Majoritatea pacienților din grupul Clinica Pine Street au prezentat chimioterapia de primă linie. Timpul de timp între diagnosticare și inițierea tratamentului cu PAM + V a fost cuprins între 30 și 34 de zile. Acest lucru este comparabil cu ceea ce se știe despre întârzierile în furnizarea îngrijirii celor cu cancer pulmonar în practica oncologică convențională: întârzierile care pot fi atribuite mediei pacientului 18 zile și întârzierile care pot fi atribuite sistemului de sănătate în medie de 62 de zile. ⁴¹

Din CCR, am obținut date pentru 11 678 de pacienți adecvați pentru analiză și de la Kaiser Permanente din California de Nord, date pentru pacienții din 1987. Tabelul 2 raportează caracteristicile pacientului și ale tratamentului. Tabelul 3 raportează componentele protocolului PAM + V și calendarul. Tabelul 4 raportează medicamentele din plante folosite.

tabel 2

Caracteristicile pacientului după grup

	PAM + V	CCR	KPNC	totaluri
Etapa I (numărul de pacienți)	19	3300	523	3842
Vârsta medie (ani)	63	72	66	71
Femeie (%)	58	47	43	46
Adenocarcinomul (%)	100	94	93	94
Carcinom cu celule scuamoase (%)	0	6	7	6
Tratate cu chirurgie (%)	95	99	100	99
Tratate cu chimioterapie (%)	0	2	3	2
Tratate cu radiații (%)	0	0	3	1
Etapa II (numărul de pacienți)	46	3697	568	4311
Vârsta medie (ani)	59	73	69	73
Femeie (%)	41	53	50	52
Adenocarcinomul (%)	93	86	84	86
Carcinom cu celule scuamoase (%)	7	14	16	14
Tratate cu chirurgie (%)	100	99	99	99
Tratate cu chimioterapie (%)	61	13	22	15
Tratate cu radiații (%)	17	2	12	3
Etapa III (număr de pacienți)	58	2767	434	3259
Vârsta medie (ani)	63	72	66	71
Femeie (%)	45	51	48	51
Adenocarcinomul (%)	95	86	84	86
Carcinom cu celule scuamoase (%)	5	14	16	14
Tratate cu chirurgie (%)	95	100	100	99
Tratate cu chimioterapie (%)	98	39	64	43
Tratate cu radiații (%)	29	2	22	6
Etapa IV (numărul de pacienți)	70	1914	462	2446
Vârsta medie (ani)	63	71	67	70
Femeie (%)	33	51	46	50
Adenocarcinomul (%)	99	86	86	86
Carcinom cu celule scuamoase (%)	1	14	14	14
Tratate cu chirurgie (%)	96	80	79	80
Tratate cu chimioterapie (%)	100	45	55	48
Tratate cu radiații (%)	6	5	12	6
Numărul total de pacienți	193	11 678	1987	13 858

Deschideți într-o fereastră separată

Abrevieri: PAM + V, medicina pan-asiatică + vitamine; CCR, California Cancer Registry; KPNC, Kaiser Permanente, California de Nord.

Tabelul 3

Protocolul PAM + V Protocolul concomitent cu chimioterapia, ciclul de 21 de zile ^a

	Dozaj zilnic	Partea I	Partea a II-a	Partea a III-a
Pentru protocoalele de chimioterapie de 7 zile		Zile 1-3		Zilele 4-7
Pentru protocoalele de chimioterapie de 30 de zile		Zile 1-3	Zilele 4-7	Zilele 8-30
Extract thymic	100-1000 mg			✓
N-acetil cisteină	200-600 mg			✓
Curcumina (ca turmeric)	100-800 mg			✓
Propolis	500-1500 mg		✓	✓
Ulei de pește	3-10 g		✓	✓
Acid folic	400-1000 Mg		✓	✓
lăptișor de matcă	500-3000 mg		✓	✓
Coenzima Q10	90-150 mg		✓	✓
Bautura ceai verde	1-5 cești		✓	✓
Antioxidant combo			✓	✓
Vitamina A (5000-15000 UI)
Beta-caroten (25 000-75 000 UI)
Complexul B (50-100 mg cu B-12 și acid folic)
Vitamina C (3-10 g)
Vitamina D (1000-3000 UI)
Vitamina E (400-1200 UI)
Seleniu (100-400 Mg)
Citrat de zinc (20-75 mg)
Lactobacillus	1-3 capsule	✓	✓	✓
Enzime digestive		✓	✓	✓
Formula din China pe bază de plante	(Vezi tabelul 4)	✓	✓	✓
proteine ​​din soia sau lapte	10-30 gm	✓	✓	✓
melatonina	1-5 mg	✓	✓	✓
cartilagiu de bovine/Rechin	300-1200 mg	✓	✓	✓

Abrevieri: PAM + V, medicina pan-asiatică + vitamine.

OBSERVATIE PERSONALA: OBSERVATI DOZELE MICI PENTRU MULTE SUPLIMENTE, SUB STANDARDUL NECESAR EFICIENTEI CLINICE

^o zi 1 este definită ca ziua perfuziei cu chimioterapie. Protocoalele pentru pacienți au fost de obicei actualizate la vizitele de consultare trimestriale (sezoniere). Fiecare dintre plantele medicinale și suplimentele enumerate mai sus nu au fost utilizate simultan în cursul terapiei. Elementele au fost identificate dacă au fost utilizate pentru mai mult de 3 actualizări sezoniere ale protocolului în cursul tratamentului unui pacient de la Pine Street. După terminarea chimioterapiei, tratamentul pe termen lung continuă cu partea a III-a.

Tabelul 4

medicamente pe bază de plante China utilizate

Comparând urmărirea pe termen lung cu  urmărirea pe termen scurt a

PAM + V

În analiza Kaplan-Meier, în stadiile I și II, supraviețuirea a fost comparabilă între grupurile de tratament pe termen scurt și lung ( figura 1 ). Nu au existat decese la pacienții cu stadiu I pe termen scurt (numitorul în această analiză), astfel încât estimarea unui HR nu a fost posibilă. Un avantaj modest dar nu statistic semnificativ în favoarea întreținerii pe termen lung a tratamentului cu PAM + V a fost găsit prin analiza cauzală multivariată cu scorul de propensitate în etapa a II-a (HR = 0,71; 95% CI = 0,06; 8,79) și MSM în stadiu IV (HR = 0,85; 95% CI = 0,10, 7,24). Unele dintre analizele noastre, prin contrast, au găsit o tendință nesemnificativă față de superioritatea tratamentului PAM + V pe termen scurt ( Tabelul 5 ).

figura 1

Supraviețuirea în cancerul de colon, PAM + V pe termen scurt și pe termen lung și controalele externe

Abrevieri: PAM + V, medicina pan-asiatică + vitamine; PS, Clinica Pine Street; KPNC, Kaiser Permanente California de Nord; CCR, California Cancer Registry.

Tabelul 5

Colon Cancer Supravietuire ^a

	Etapa I		Etapa a II-a		Etapă III		Etapă IV
Tratamentul PAM + V pe termen lung și pe termen scurt
Număr de pacienți (PAM + V pe termen lung)	12		39		47		59
Număr de pacienți (PAM + V pe termen scurt)	7		7		1 1		1 1
Cox regresie, neajustate		____ d	0.92	[0,11, 7,69]	1,82	[0,63, 5,24]	1.28	[0,57, 2,90]
Cox regresie, ajustat b		__ d	0,73	[0,06, 8,88]	1,77	[0,60, 5,23]	1.08	[0,47, 2,48]
Scorul de înclinare Cox, neajustate b		__ d	0,52	[0,05, 5,99]	1,86	[0,63, 5,50]	1.01	[0,44, 2,32]
Scorul de înclinare Cox, ajustat b		__ d	0,71	[0,06, 8,79]	1,95	[0,65, 5,86]	1.10	[0,47, 2,55]
Regresia MSM Cox c		__ d	0,52	[0,00, 9,93]	1,49	[0.00, 4690.0]	0,85	[0,10, 7,24]
PAM + V și terapia standard față de CCR
Număr de pacienți (PAM + V)	19		46		58		70
Numărul de pacienți (CCR)	3300		3697		2767		1914
Cox regresie, neajustate	0,07 **	[0,01, 0,51]	0,19 ***	[0,09, 0,40]	0,59 **	[0,41, 0,85]	0,24 ***	[0,18, 0,33]
Cox regresie, ajustat e	0,09 *	[0,01, 0,65]	0,37 **	[0,17, 0,77]	0,78	[0,53, 1,16]	0,27 **	[0,19, 0,36]
Scorul de înclinare Cox, neajustate	0,09 *	[0,01, 0,63]	0,29 **	[0,14, 0,62]	0,82	[0,56, 1,20]	0,22 ***	[0,16, 0,30]
Scorul de înclinare Cox, ajustat e	0,05 *	[0,00, 0,51]	0,36 **	[0,17, 0,76]	0,76	[0,51, 1,15]	0.20 ***	[0,15, 0,28]
Regresia MSM Cox c			0,04	[0,00, 69,6]	0,71 *	[0,51, 0,98]	0,25 ***	[0,18, 0,35]
PAM + V și terapia standard față de KPNC
Număr de pacienți (PAM + V)	19		46		58		70
Număr de pacienți (KPNC)	523		568		434		462
Cox regresie, neajustate	0,12 *	[0,02, 0,87]	0,22 ***	[0,10, 0,47]	0,70	[0,48, 1,03]	0,26 ***	[0,19, 0,36]
Cox regresie, ajustat e	0,11 *	[0,02, 0,81]	0,31 **	[0,15, 0,67]	0,81	[0,54, 1,22]	0,26 ***	[0,18, 0,37]
Scorul de înclinare Cox, neajustate f	0,13 *	[0,02, 0,93]	0,34	[0,11, 1,07]	0,70	[0,48, 1,04]	0,25 ***	[0,17, 0,35]
Scorul de înclinare Cox, e , f	0,01	[0,00, 2,61]	0,35	[0,11, 1,13]	0.69	[0,46, 1,04]	0,21 ***	[0,15, 0,30]
MSM Cox regresie c , g			0,32	[0,02, 6,57]	0.44	[0,17, 1,11]	0,25 **	[0,19, 0,34]

Deschideți într-o fereastră separată

Abrevieri: PAM + V, medicina pan-asiatică + vitamine; MSM, model structural marginal; KPNC, Kaiser Permanente California de Nord; CCR: California Cancer Registry.

^un raport de risc și un interval de încredere de 95%.

^* P <.05;

^** P <.01;

^*** P <.001.

^b Etapa II: ajustată pentru vârstă, sex, tip de celulă, chimioterapie și radiații (toți au avut intervenții chirurgicale).Etapa III: ajustată pentru vârstă, sex, tip de celulă, chirurgie și radiații (toate cu excepția celor cu 1 chimioterapie).Etapa IV: ajustată pentru vârstă, sex, tip de celulă, chirurgie și radiații (toți aveau chimioterapie).

^c Etapa I: Analiza MSM nu este fezabilă din cauza efectului unei dimensiuni mici a eșantionului asupra erorilor standard de bootstrap. Etapa a III-a: ajustată pentru vârstă, sex, chirurgie și medicină și radiații. Etapa IV: ajustată pentru vârstă, sex, chirurgie și radiații (toți aveau chimioterapie).

^d Nu există decese în PAM + V pe termen scurt; prin urmare, estimarea raportului risc nu a fost fezabilă.

^e Adaptabil pentru vârstă, sex, tip de celulă și tratament cu chirurgie, chimioterapie și radioterapie.

^f Scorul de propensitate construit folosind covariate pentru vârstă, sex, tip de celulă și tratament cu chirurgie, chimioterapie și radioterapie. Etapa II: Scorul de propensitate include termenul de interacțiune pentru PAM + V și chimioterapie. Etapa III: Scorul de propensitate include vârsta, sexul, tipul celular, chirurgia și radiațiile (1 pacient nu a prezentat chimioterapie).

^g MSM utilizează vârsta, sexul, tipul celular, chirurgia, chimioterapia și radioterapia.

Compararea pacienților tratați cu PAM + V cu controale externe concomitente

În loturile Kaplan-Meier am constatat că la pacienții cu toate stadiile de cancer de colon tratamentul cu PAM + V pe termen scurt și lung a determinat o supraviețuire mai lungă decât cea observată în controalele externe concurente atât de la Kaiser Permanente cât și de la CCR 1 ).

Folosind controalele externe concurente din CCR, am găsit o supraviețuire semnificativ mai bună cu PAM + V combinată cu terapia convențională, comparativ cu terapia convențională în monoterapie: utilizând analiza Cox, ajustată tradițional, în stadiul I (HR = 0,09, IC = 0,01, 0,65) stadiul II (HR = 0,37; 95% CI = 0,17; 0,77); și etapa IV (HR = 0,27; 95% IC = 0,19; 0,36);și utilizant MSMs în stadiul III (HR = 0.71; 95% CI = 0.51, 0.98) stadiul IV (HR = 0,25; 95% IC = 0,18, 0,35) A fost o tendință puternică, dar nesemnificativă spre o supraviețuire mai bună ( Tabelul 5 ) în etapa a II-a (HR = 0,04; 95% CI = 0,00, 69,6) 0,51), stadiul II (HR = 0,36; 95% CI = 0,17, 0,76); și etapa IV (HR = 0,20; CI 95 = 0,15; 0,28).

 

Folosind controalele externe concomitente de la Kaiser Permanente, am găsit o supraviețuire semnificativ mai bună cu PAM + V combinată cu terapia convențională în comparație cu terapia convențională în monoterapie ( tabelul 5 ): utilizând analiza Cox ajustată tradițional, am găsit o supraviețuire mai bună în stadiul I (HR = 0,11; 95% CI = 0,02, 0,81), stadiul II (HR = 0,31, 95% CI = 0,15, 0,67) și  IV III (HR = 0,81; 95% IC = 0,54; 1,22); prin utilizarea analizei MSM, a existat o supraviețuire semnificativ mai mare în stadiul IV (HR = 0,25; 95% CI = 0,19, 0,34) și o tendință nesemnificativă spre o supraviețuire mai bună în stadiul II (HR = 0.32; 95% CI = 0.02, 6.57) si stadiu III (HR = 0,44; 95% IC = 0,17, 1,11). De asemenea, folosind o analiză ajustată a scorului de propensitate, a existat o supraviețuire semnificativ mai mare pentru pacienții tratați cu PAM + V, comparativ cu controalele externe concurente în stadiul IV (HR = 0,25; CI 95 = 0,15, 0,30).

Pentru a confirma valabilitatea controalelor noastre externe, am comparat ratele de supraviețuire dintre cele două grupuri de controale externe identificate în acest studiu cu ratele raportate de alți autori care utilizează, de asemenea, date privind epidemiologia de supraveghere și rezultatele finale (SEER). În studiul nostru, am estimat ( Tabelul 6 ) că supraviețuirea de 30 de luni în controalele din stadiul I a fost de 86% și de la Kaiser Permanente (KPNC) a fost de 90% (comparativ cu alți autori care au estimat 96%).Supraviețuirea de 30 de luni în controlul etapei a II-a de la CCR a fost de 78%, iar din KPNC a fost de 83% (față de 89%). ⁵⁰ Supraviețuirea de 30 de luni în controlul etapei a III-a din datele CCR a fost de 64%, iar din KPNC 73% (comparativ cu 73%). ⁵⁰ Supraviețuirea de 30 de luni în controlul din stadiul IV din CCR a fost de 16%, iar din KPNC a fost de 20% (comparativ cu 17%). ⁵⁰

Tabelul 6

Rata absolută de supraviețuire pentru examinarea valabilității controalelor externe

Etapă	Mortalitate Statistica	CCR	KPNC	Referinţă Comparaţie	Date Sursă
eu	30-Month supravieţuire	86%	90%	96%	SEER 50
II	30-Month supravieţuire	78%	83%	89%	SEER 50
III	30-Month supravieţuire	64%	73%	73%	SEER 50
IV	30-Month supravieţuire	16%	20%	17%	SEER 50

Abrevieri: CCR, estimările de supraviețuire din analiza datelor din California Cancer Registry; KPNC, estimări de supraviețuire din analiza datelor Kaiser Permanente.

Rata de supraviețuire bruta: Etapa I

Supraviețuirea la 1 an a fost de 100% atât în ​​grupurile PAM + V pe termen lung, cât și pe termen scurt, 95% în controalele Kaiser și 93% în controalele CCR. Supraviețuirea la 2 ani a fost de 100% atât în ​​grupurile PAM + V pe termen lung, cât și în cele pe termen scurt, 92% în controalele Kaiser și 88% în controalele CCR. Supraviețuirea la 5 ani a fost de 100% atât în ​​grupurile PAM + V pe termen lung, cât și în cele pe termen scurt, 81% în controalele Kaiser și 74% în controalele CCR ( Tabelul 7 ).

Tabelul 7

1-, 2- și 5 ani de supraviețuire

Etapa I	Termen lung PAM + V	Termen scurt PAM + V	Kaiser Permanente	California Cancer Registru
1 an	100%	100%	95%	93%
2 ani	100%	100%	92%	88%
5 ani	100%	100%	81%	74%
Etapa a II-a
1 an	100%	100%	93%	89%
2 ani	100%	100%	86%	81%
5 ani	92%	86%	65%	63%
Etapa III
1 an	100%	100%	91%	83%
2 ani	100%	100%	78%	69%
5 ani	61%	80%	52%	48%
Etapa IV
1 an	100%	100%	44%	40%
2 ani	93%	100%	25%	20%
5 ani	60%	82%	7%	8%

Rata de supraviețuire: Stadiul II

Supraviețuirea la 1 an a fost de 100% atât în ​​grupurile PAM + V pe termen lung, cât și pe termen scurt, 93% în controalele Kaiser și 89% în controalele CCR. Supraviețuirea la 2 ani a fost de 100% atât în ​​grupurile PAM + V pe termen lung, cât și în cele pe termen scurt, 86% în controalele Kaiser și 81% în controalele CCR. Supraviețuirea la 5 ani a fost de 92% în grupul PAM + V pe termen lung, 86% în grupul PAM + V pe termen scurt, 65% în controalele Kaiser și 63% în controalele CCR ( Tabelul 7 ).

Rata de supraviețuire brut: Etapa III

Supraviețuirea la 1 an a fost de 100% atât în ​​grupurile PAM + V pe termen lung, cât și pe termen scurt, 91% în controalele Kaiser și 83% în controalele CCR. Supraviețuirea la 2 ani a fost de 100% atât în ​​grupurile PAM + V pe termen lung, cât și în cele pe termen scurt, 78% în cazul controalelor Kaiser și 69% în controalele CCR. Supraviețuirea la 5 ani a fost de 61% în grupul PAM + V pe termen lung, 80% în grupul PAM + V pe termen scurt, 52% în controalele Kaiser și 48% în controalele CCR ( Tabelul 7 ).

Rata de supraviețuire brut: Etapa IV

Supraviețuirea la 1 an a fost de 100% atât în ​​grupurile PAM + V pe termen lung, cât și în cele pe termen scurt, 44% în controalele Kaiser și 40% în controalele CCR. Supraviețuirea la 2 ani a fost de 93% în grupul PAM + V pe termen lung, 100% în grupul PAM + V pe termen scurt, 25% în controalele Kaiser și 20% în controalele CCR. Supraviețuirea la 5 ani a fost de 60% în grupul PAM + V pe termen lung, 82% în grupul PAM + V pe termen scurt, 7% în controalele Kaiser și 8% în controalele CCR ( Tabelul 7 ).

Examinarea combinațiilor de tratamente

Deoarece tratamentele cu terapii convenționale erau variabile importante în analiza noastră, am încercat, de asemenea, să raportăm diferențele de supraviețuire între diferitele combinații ale acestor terapii.

Figura 2compară curbele de supraviețuire între pacienții care au primit PAM + V în asociere cu intervenția chirurgicală cu cei care au primit numai PAM + V, doar intervenția chirurgicală, sau nici PAM + V, nici intervenția chirurgicală. Aceste curbe de supraviețuire sunt stratificate în etapa de cancer și utilizează înregistrările bazei de date CCR ca și controale externe concurente.

 Figura 3 prezintă în mod similar toate cele 4 combinații posibile de tratament cu PAM + V și chimioterapie,

 Figura 4 pentru PAM + V și radioterapie și 

Figura 5 pentru toate combinațiile posibile de PAM + V și orice terapie standard.

În aproape toate aceste curbe de supraviețuire, am descoperit un efect de răspuns la doză, în care cel mai substanțial beneficiu de supraviețuire a fost realizat de pacienții care au primit combinația de tratament complet;răspunsul cel mai puțin favorabil la supraviețuire a fost observat la pacienții cărora nu li sa administrat nici un tratament, iar terapia cu PAM + V singura sau standard a fost, în mod tipic, în mijloc(sau chiar limita superioara- < va rog urmariti pe grafic mai ales la radioterapie si chimioterapie!!!)

Figura 2

Supraviețuirea cancerului de colon, prezentând toate combinațiile de tratament cu PAM + V și intervenții chirurgicale, utilizând pacienții cu cancer de la California ca Registry extern Abrevierea: PAM + V, medicina pan-asiatică plus vitamine.

Figura 3

Supraviețuirea cancerului de colon, prezentând toate combinațiile de tratament cu PAM + V și chimioterapie, utilizându-se pacienții din California pentru cancerul de control ca și controale externe Abrevierea: PAM + V, medicina pan-asiatică plus vitamine.

OBSERVATI CUM PENTRU STADIUL I CHIMIOTERAPIA REDUCE SUPRAVIETUIREA COMPARATIV CU NICI UN TRATAMENT!!!.PENTRU RESTUL ETAPELOR BENEFICIUL DE SUPRAVIETUIRE CU CHIMIOTERAPIE ESTE MINIM

Figura 4

Supraviețuirea cancerului de colon, arătând toate combinațiile de tratament cu PAM + V și radioterapie, folosind pacienții din California de Cancer înregistrați sub formă de controale externe Abrevierea: PAM + V, medicina pan-asiatică plus vitamine.

OBSERVATI (PE GRAFIC) CUM PENTRU STADIUL II RADIOTERAPIA REDUCE SUPRAVIETUIREA COMPARATIV CU NICI UN TRATAMENT!!!BENEFIICIILE ADUSE DE RADIATII PENTRU RESTUL STADIILOR SUNT MINIME>RADIOTERAPIA REDUCE DRASTIC SUPRAVIETUIREA COMPARATIV CU PAN+V MONOTERAPIE(CARE ESTE (CF GRAFICELOR )CEA MI BUNA OPTIUNE PENTRU SUPRAVIETUIRE!!!)

Figura 5

Supraviețuirea cancerului de colon, arătând toate combinațiile de tratament cu PAM + V și orice terapie convențională, utilizând pacienții cu cancer de la California ca Abrevieri externe: PAM + V, medicina pan-asiatică plus vitamine.

Compararea pacienților tratați cu PAM + V urmat la Clinica Pine Street cu cei urmăriți la alte centre CAM

De asemenea, am fost interesați de a determina dacă a existat un efect de centru-diferențe de supraviețuire bazat pe localizarea urmăririi. În analiza tabelului de viață Kaplan-Meier nu am găsit nici o diferență aparentă de supraviețuire între pacienții care au continuat la Pine Street Clinic pentru PAM + V pe termen lung și cei care au continuat la alte centre CAM ( Figura 6 ).

Figura 6

Supraviețuirea cancerului de colon, comparând pacienții cu PAM + V inițial tratați la PS cu cei urmăriți la alte centre CAM Abrevierea: PAM + V, medicina pan-asiatică plus vitamine; PS, Clinica Pine Street; CAM, medicină complementară și alternativă.

Examinarea utilizării CAM în controalele externe

Am avut norocul să identificăm niște înregistrări din cadrul CCR în care clinicienii au documentat utilizarea de către pacienți a terapiilor CAM (codate în limbajul de timp ca „terapii nedovedite”). Prin urmare, am comparat supraviețuirea pacienților care au utilizat atât PAM + V pe termen lung, cât și pe termen scurt, cu cei ai utilizatorilor CAM și a celor care nu utilizează din baza de date CCR ( Figura 7 ).

În analiza Kaplan-Meier, am constatat că în stadiul IV cancer de colon, a existat o creștere substanțială a supraviețuirii atât pe termen lung, cât și pe termen scurt, ghidată de terapia PAM + V, comparativ cu utilizarea CAM în populația generală. Mai mult, la acei pacienți cu CCR din stadiul IV, nu a existat o diferență aparentă de supraviețuire între utilizatorii CAM și cei care nu utilizează CAM.

 La pacienții cu cancer de colon în stadiul III, a existat o similitudine între supraviețuirea pacienților tratați cu PAM + V și utilizatorii CAM din populația generală, în special după aproximativ 5 ani. 

Aceste rezultate pentru utilizarea și supraviețuirea CAM în controalele concurente externe ale CCR ar trebui interpretate cu prudență din cauza probabilității de raportare a raportării și / sau a erorii de măsurare în rândul acelor controale.

Figura 7

Supraviețuirea cancerului de colon, comparând pacienții tratați cu PAM + V pe termen lung și pe termen scurt cu utilizatori CAM și non-utilizatori din cadrul bazei de date California Cancer Registry Abrevierea: PAM + V, medicina pan-asiatică plus vitamine; CAM, medicină complementară și alternativă.

Mergi la:

Discuţie

Constatări principale

În această analiză retrospectivă a supraviețuirii cohortelor, am constatat beneficii semnificative de supraviețuire combinării PAM + V cu terapia convențională, comparativ cu terapia convențională în monoterapie la pacienții cu cancer de colon în stadiile I, II și IV. A existat o tendință spre supraviețuirea superioară în etapa a III-a, probabil din cauza dimensiunii mici a eșantionului în grupul PAM + V.Tratamentul PAM + V pe termen lung nu a evidențiat niciun avantaj de supraviețuire față de terapia pe termen scurt. MSM și analizele de scor de propulsie, ambele au arătat rezultate similare cu analiza de regresie multivariată Cox.

Punctele forte ale studiului

Articolul nostru este primul în care metodele moderne – scorul de propensitate și MSM – sunt folosite pentru inferența cauzală într-o analiză de supraviețuire a medicamentelor chinezești din plante în cancerul de colon. Utilizarea metodei moderne de inferență cauzală poate echilibra aceste diferențe între grupurile de tratament, făcând aceste grupuri comparabile în funcție de caracteristicile lor individuale și de istoricul tratamentului. Atunci când există o măsurătoare adecvată a covariatelor, acestea pot ajuta la controlul până la 90% dintre diferențele dintre grupurile de tratament. Cu toate că articolele despre MSM au afirmat presupunerea că nu există confuzii neobservate, această ipoteză nu poate fi verificată în practică. ^51 , 52

În studiul nostru, am utilizat anumite produse pe bază de plante și vitamine disponibile în mod obișnuit pe piețele comerciale. Scopul nostru a fost de a maximiza accesibilitatea abordării noastre de tratament pentru alți clinicieni și cercetători.

Limitările studiului

Aceste date observaționale sunt predispuse la tendințe de selecție deoarece pacienții aleg tratamentul pe care îl primesc, spre deosebire de un studiu randomizat în care sunt atribuite alegeri. Nu am avut date care să ne permită să controlam posibile confuzii în funcție de statutul socio-economic (SES). SES este asociată cu utilizarea crescută a CAM, ⁵³ un acces mai bun la terapia convențională a cancerului, ⁵⁴ si a crescut de supravietuire cancer. De asemenea, nu am avut date privind rasa în grupul tratat cu PAM + V. Supraviețuirea cancerului de colon a fost demonstrată a fi mai mică la negri decât la albi; totuși, lucrările recente au arătat că aceasta ar putea fi în mare parte o funcție a SES, mai degrabă decât o rasă specifică. ^55 ,56

De asemenea, este posibil ca eforturile depuse de pacienți să urmeze cu protocolul PAM + V foarte bine structurat, cum ar fi al nostru, pot contribui, într-un mod necunoscut, la aceste diferențe de supraviețuire. Efectele relative asupra supraviețuirii pacienților a granulelor / tincturilor față de decoctările de plante uscate sau a protocoalelor de tratament foarte structurate față de cele mai puțin structurate ar fi un punct final informativ pentru a fi conceput într-un studiu prospectiv urmărit care vizează în mod specific să răspundă la o astfel de întrebare.

In CCR si Kaiser Permanente din California de Nord seturi de date, nu am avut date disponibile cu privire la fumat, un important factor de risc pentru cancerul de colon care se agraveaza de supravietuire de ^57 – 59la și contribuie la creșterea celulelor de cancer mai agresiv. ⁶⁰ Cu toate ca datele de cancer de registru au limite, datele care sunt disponibile din aceste 2 registre sunt în general considerate a fi de înaltă calitate.

Nu am avut date cu privire la utilizarea CAM prin controale externe în baza de date Kaiser Permanente, astfel încât nu am reușit să explicăm această variabilă confuză în analiza noastră, care a comparat pacienții tratați cu PAM + V cu controale externe concurente. Cu toate acestea, chiar dacă ar fi la fel de ridicat ca în literatura de specialitate, acest lucru ar fi influențat rezultatele noastre față de nulă, iar beneficiul real de supraviețuire al PAM + V ar fi chiar mai puternic decât ceea ce am estimat.

S-ar putea să existe și alți factori care ar putea explica în parte diferențele de supraviețuire pe termen scurt pe termen lung PAM + V; de exemplu, pacienții care au ales terapia PAM + V pe termen scurt s-ar putea simți „mai sănătoși” și, prin urmare, nu au menținut tratamentul. Rezultatele noastre care arată o supraviețuire mai îndelungată cu utilizarea pe termen scurt a PAM + V decât cu utilizarea pe termen lung au fost contrare așteptărilor noastre. Acest lucru ar putea sugera că un beneficiu suficient de supraviețuire ar putea fi obținut prin utilizarea pe termen scurt a PAM + V care să dureze doar durata terapiilor convenționale. Cu toate acestea, în etapele a II-a, III și IV-au existat substanțial mai puțini pacienți cu PAM + V pe termen scurt, între 7 și 11 în fiecare etapă; este posibil ca acești câțiva indivizi în fiecare etapă să aibă alte caracteristici necunoscute sau factori care ar putea explica supraviețuirea lor mai lungă.Această observație ar putea fi testată și validată ulterior în studii prospective ulterioare, concepute special pentru a compara utilizarea pe termen scurt cu PAM + V pe termen lung.

În mod similar, pacienții care au ales PAM + V au putut fi mai sănătoși în general decât controalele externe și astfel au putut să mențină tratamentul. În plus, pacienții care aleg PAM + V ar putea să fi urmat deja o dietă mai bună, care este cunoscută pentru îmbunătățirea supraviețuirii cancerului de colon. ⁶¹ Mai mulți pacienți din grupurile de Pine Street Clinic au primit chimioterapie, cu toate că am controlat acest factor prin includerea ca variabilă în analiza multivariată. Alte cercetări privind utilizarea de terapii CAM de către pacienți cu cancer sugerează că pacienții bolnavi au mai multe șanse de a alege terapia PAM + V. ²⁴ Pentru a pune această afirmație în context, este de asemenea important să o contrastăm cu constatarea că în terapia cancerului convențional, pacienții mai bolnavi sunt mai puțin susceptibili de a primi chimioterapie. ⁶²Pentru a întări concluzia noastră, am efectuat, de asemenea, o analiză conservatoare în care excludem toate cazurile în controalele externe ale KPNC care au supraviețuit mai puțin de 6 luni și au constatat doar o mică diferență în RU cu câteva puncte procentuale.

Utilizarea imaginilor, vizualizării, exercițiilor și Qi-Gong de către pacienți a fost o parte integrantă a designului tratamentului și au fost încurajați să învețe și să practice aceste abordări pe cât posibil; acestea sunt tipurile de abordări studiate în cercetarea sistemelor integrate, unde accentul se pune pe efectul net al designului protocolului holistic. Cu toate acestea, studiul nostru ar fi fost îmbunătățit dacă am inclus monitorizarea conformității fiecăreia dintre părțile protocolului de tratament. Testarea în afara eficacității relative a fiecărei componente individuale PAM + V ar putea fi urmărită într-un viitor studiu prospectiv conceput pentru a răspunde la această întrebare. Protocoalele holistice, cum ar fi PAM + V, pot fi, de asemenea, studiate folosind o abordare denumită Trials Pragmatic,care evaluează o terapie așa cum este folosită în practica normală (în comparație cu abordarea mai fixă ​​și mai restrictivă utilizată în majoritatea studiilor clinice). ⁶³

Terapiile convenționale existente și recent dezvoltate pentru cancerul de colon utilizate în timpul perioadei de colectare a datelor pentru acest studiu sunt cunoscute a avea toxicități semnificative. ^64 – 66Îmbunătățirea respectării de către pacient și a toleranței la terapiile convenționale este un obiectiv adesea raportat al multor programe de tratament CAM. Nu am inclus acest rezultat ca parte a studiului actual; această întrebare ar fi studiată cel mai bine într-un proiect prospectiv, colectând, de asemenea, date privind calitatea vieții.

Metode de inferență cauzală utilizate în studiul nostru

Acest studiu utilizează două metode de analiză mai noi pentru ceea ce se numește inferență cauzală: scorul de propulsie și MSM. Inferența cauzală încearcă să analizeze mai atent datele analizate pentru a descoperi relațiile de cauzalitate. Acest lucru nu este întotdeauna posibil prin metode statistice tradiționale, care pot concluziona, de obicei, numai că asocierea observată între două variabile nu este rezultatul unei șanse și nu poate identifica ce variabilă cauzează cealaltă.

Atât metoda scorului de propulsie, cât și metodele MSM încep prin utilizarea analizei multivariabile pentru a identifica pentru fiecare individ în studiu, pe baza istoricului personal și a tratamentului, că persoana respectivă a ales un tratament sau altul. Scorul de înclinație și MSM estimează scorul cu abordări statistice similare, dar ușor diferite. Scorul de înclinație este utilizat ca variabilă în regresia Cox. MSM este folosit în mod similar pentru a cântări regresia Cox.

În practică, ambele metode de inferență cauzală vor echilibra grupurile de tratament, astfel încât pacienții din fiecare grup sunt comparabili cu variabilele de confuzie. Diferența practică principală între metodele MSM și scorul de propulsie este că MSM poate gestiona în mod adecvat efectele variabilelor de tratament care variază în timp, pe baza rezultatelor tratamentului. În cazul studiului nostru, totuși, această diferență nu este relevantă deoarece studiul nostru a fost de design punct de tratament, în cazul în care variabilele sunt măsurate numai la momentul inițial. Cu toate acestea, abordarea MSM este uneori instabilă atunci când mărimea eșantionului este mică, ceea ce duce la o variație considerabilă a estimatorului statistic.

Mecanisme posibile

Se pot lua în considerare mai multe mecanisme plauzibile pentru aceste constatări, pe baza cunoștințelor despre componentele specifice ale acestei abordări privind tratamentul combinat în ceea ce privește diferitele efecte.

Efectele ciclului celular asupra cancerului

Propolisul este o rășină bogată în antioxidanți, adunată de albinele albinelor din sămânța copacilor, și a demonstrat că induce apoptoza celulelor cancerului de colon, inhibă creșterea celulelor cancerului de colon, ^67 , 68 induce stopul G (0) / G (1), ⁶⁹ și inhibă angiogeneza, invazia tumorală și metastazarea. ⁷⁰

Acidul folic și analogii săi pot preveni si inhiba dezvoltarea tumorilor colorectal. ^71 , 72

N-acetil cisteina reduce indicele proliferativ la pacienții cu polipoză colonică anterioară. ⁷³

Coenzima Q-10 poate preveni leziunile premaligne din colon. ⁷⁴

Curcumina pare să fie sinergică cu FU în inhibarea creșterii celulelor cancerului de colon ⁷⁵și poate crește 5-FU și oxaliplatina prin modularea receptorului factorului de creștere epitelial, ⁷⁶ induce apoptoza celulelor cancerului de colon, ⁷⁷ și pot fi chemopreventiva împotriva cancerului de colon la om. ⁷⁸

Uleiul de pește reduce proliferarea în celulele criptografice superioare ale pacienților cu antecedente de polipi colonici, ⁷⁹ inhibă tumorile de colon, ⁸⁰ în combinație cu fibrele reduc formarea de focare aberante de cripți, ⁸¹ și are efecte chemopreventive în cancerul de colon. ⁸²

Zerul suprimă angiogeneza și dezvoltarea tumorii și induce apoptoza. ⁸³

Cartilagiu de rechin este antiangiogenic, ⁸⁴ deși 1 studiu uman gasit nici un beneficiu. ⁸⁵

Ganoderma stimulează apoptoza celulelor cancerului de colon ⁸⁶ și previne dezvoltarea celulelor cancerului de colon. ^87 – 89

Coix inhibă creșterea celulelor cancerului de colon. ⁹⁰

Efecte legate de chimioterapie

Acidul folic și analogii săi sunt utilizați în chimioterapia asociată. ⁹¹

 Ceaiul verde poate spori eficacitatea antitumorală a antracicline, cisplatină, și irinotecan. ⁹²

Melatonina imbunatateste eficacitatea cisplatina, antracicline și 5-FU. ⁹³

Reducerea toxicității chimioterapice și a efectelor secundare

Planta de ceai verde a fost dovedit a avea proprietăți neuroprotective ⁹⁴ și de îmbunătățire a cunoașterii. ⁹⁵

 N-acetil cisteină poate fi protector hepatic, cu ^{96 – de 98} toxicitate reducerea chimioterapie. ^99 – 101

Coenzima Q-10 poate preveni cardiotoxicitatea FU ¹⁰² și hepatotoxicitatea. ¹⁰³

Lactobacilul reduce frecvența diareei și a disconfortului abdominal din chimioterapia pe bază de 5-FU. ¹⁰⁴

Reducerea toxicității radiațiilor și a efectelor secundare

Medicamentele din China pe bază de plante Radix angelicae și Radix paeoniae au demonstrat că protejează celulele intestinale de leziunile induse de iradiere. ¹⁰⁵ Componentele găsite în rădăcina de ginseng protejează împotriva deteriorării ADN-ului prin expunerea la radiații ¹⁰⁶ și reduc enterita indusă de radiații. ¹⁰⁷

Radix atractylodes și cocosul Poria reduc leziunea radiațiilor celulelor sănătoase. ¹⁰⁸ Într-un studiu de caz publicat, o formulă din plante care conține ginseng a fost utilizată pentru a rezolva cu succes enterita indusă de radiații. ¹⁰⁷

Panax ginseng protejează împotriva letalității induse de radiații, peroxidării lipidelor și a deteriorării ADN. ¹⁰⁶

Melatonina reduce daunele cauzate de radiații organice la șobolani prin creșterea nivelelor de malondialdehidă și a activității mieloperoxidazei și prin creșterea nivelelor de glutation. ¹⁰⁹

Efectele sistemice mai generale, cum ar fi modularea sistemului imunitar

laptisorul de matca este nectarul bogat în nutrienți produs de albinele albinelor care cresc regina albină și poate fi imunomodulator și mieloprotector ¹¹⁰ și poate crește diferențierea celulară. ¹¹¹ proteină timică induce maturarea celulelor T. ¹¹²

Raspunsuri fara raspuns si cercetari viitoare

O întrebare importantă fără răspuns este factorul pacient sau tratamentul care ar putea explica supraviețuirea modest mai bună, cu tratament pe termen scurt, decât pe termen lung, cu PAM + V în stadiile III și IV ale cancerului de colon. Rezultatele noastre observaționale care arată o supraviețuire îmbunătățită cu tratamentul cu PAM + V combinat cu terapiile convenționale sugerează că sunt cerute prospective studiile de intervenție.

• PMC4081504

Integr Cancer Ther . Manuscris de autor; disponibil în PMC 2014 4 iulie.

Publicat în formularul final modificat ca:

Integr Cancer Ther. 2011 Sep; 10 (3): 240-259.

Publicat online 2011 Sep 30 doi: 10.1177 / 1534735411406539

PMCID: PMC4081504

NIHMSID: NIHMS603965

PMID: 21964510

 Cancer Colon – Supraviețuire cu medicina pe bază de plante și vitamine, combinate cu terapia alopata standard într-o abordare a sistemelor întregi: date de urmărire de zece ani, analizate cu modele structurale marginale și metode de scor de tendință

Michael McCulloch , MAc, MPH, dr., ^1, 2 Michael Broffman , doctor în medicină, ¹ Dr. Mark van der Laan , ² Dr. Alan Hubbard , ² Lawrence Kushi , DSc, ³ Donald I. Abrams , Dr., ⁵ și John M. Colford, Jr , MD, PhD

Informații despre autor Informații privind drepturile de autor și licența Disclaimer

Versiunea finală editată de editor a acestui articol este disponibilă la adresa Integr Cancer Ther

Vezi alte articole din PMC care citează articolul publicat.

Mergi la:

Recunoasteri

Pentru instructorii mei de îndrumare, Dr. Ly Suhuai și Michael Broffman pentru inspirație, lui Louise Estupinian pentru asistență în obținerea de înregistrări, pentru membrii stataliști pentru sfatul lor și pentru familia mea pentru sprijinul lor iubitor.

Finanțarea

Autorii au dezvăluit primirea următorului sprijin financiar pentru cercetarea, autorizarea și / sau publicarea acestui articol: Această lucrare a fost susținută de Fundația Pine Street, o universitate din California la Berkeley Epidemiology Block Grant Award și o universitate din California la Berkeley Research Fellowship.

Mergi la:

Note de subsol

Nota autorilor

Contribuțiile autorului sunt după cum urmează: Concepție și design; MF McCulloch, MD Broffman, JM Colford Jr. Sprijin administrativ; MD Broffman, L. Kushi, J. Gao, JM Colford Jr. Furnizarea materialelor de studiu sau a pacienților; MF McCulloch, MD, Broffman, L. Kushi. Colectarea și asamblarea datelor; MF McCulloch, MD, Broffman, J. Gao. Analiza și interpretarea datelor; MF McCulloch, M. van der Laan, A. Hubbard, D. Abrams, JM Colford Jr. Scris de manuscris; MF McCulloch, D. Abrams, JM Colford Jr.

Declarația privind interesele conflictuale

Autorul (autorii) nu a declarat niciun conflict potențial de interes în ceea ce privește cercetarea, autorul și / sau publicarea acestui articol.

Mergi la:

Referințe

1. Jemal A, Siegel R, și colab. Statistici privind cancerul. O revista de Cancer pentru Clinicieni. 2008; 58(2): 71-96. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

2. Ellenhorn JD, Cullinane CA, și colab. Pazdur R, Coia L, R, Hoskins WJ, Wagman LD, Lawrence Kansas, CMP Medica LLC [Accesat 8 mai 2011]; Colon, cancer rectal și anal. Managementul cancerului: o abordare multidisciplinară. 2007 http://www.cancernetwork.com/cancer-management/colorectal/article/10165/1802621 .

3. Swanson RS, Compton CC, Stewart AK, și colab. Prognosticul cancerului de colon T3N0 depinde de numărul de ganglioni limfatici examinați. Ann Surg Oncol. 2003; 10 : 65-71. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

4. Sauer R, Becker H, Hohenberger W, și colab. Chimoradioterapia preoperatorie versus postoperator pentru cancer rectal. N Engl J Med. 2004; 351 : 1731-1740. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

5. Petrelli N, Douglass HO, Jr, Herrera L. și colab. Grupul de studiu pentru tumorile gastrointestinale Modularea fluorouracilului cu leucovorină în carcinomul colorectal metastatic: un studiu prospectiv randomizat de fază III. J Clin Oncol. 1989; 7 : 1419-1426. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

6. Poon MA, O’Connell MJ, Wieand HS, și colab. Modularea biochimică a fluorouracilului cu leucovorină: dovada confirmării eficienței terapeutice îmbunătățite în cancerul colorectal avansat. J Clin Oncol. 1991; 9: 1967-1972. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

7. Rabeneck L, El-Serag HB, Davila JA, și colab. Rezultatele cancerului colorectal din Statele Unite: nici o schimbare în supraviețuire (1986-1997) Am J Gastroenterol. 2003; 98 : 471-477. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

8. Scheithauer W, Rosen H, Kornek GV și colab. Compararea randomizată a chimioterapiei combinate cu o asistență de susținere numai cu asistență de susținere în monoterapie la pacienții cu cancer colorectal metastatic. BMJ. 1993; 306 : 752-755. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

9. de Gramont A, Fig. A, Seymour M, și colab. Leucovorin și fluorouracil cu sau fără oxaliplatin ca tratament de primă linie în cancerul colorectal avansat. J Clin Oncol. 2000; 18 : 2938-2947. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

10. Douillard JY, Cunningham D, Roth AD și colab. Irinotecanul combinat cu fluorouracil comparativ cu fluorouracil în monoterapie ca tratament de primă linie pentru cancerul colorectal metastatic: un studiu randomizat multicentric. Lancet. 2000; 355 : 1041-1047. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

11. Giacchetti S, Perpoint B, Zidani R și colab. Faza III, studiu randomizat multicentric al oxaliplatinei adăugat la fluorouracil crono-modulat leucovorină ca tratament de primă linie pentru cancerul colorectal metastatic. J Clin Oncol. 2000; 18 : 136-147. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

12. Saltz LB, Cox JV, Blanke C, și colab. Grupul de studiu Irinotecan Irinotecan plus fluorouracil și leucovorin pentru cancerul colorectal metastatic. N Engl J Med. 2000; 343 : 905-914. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

13. Andre T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L și colab. Oxaliplatin, fluorouracil și leucovorin ca tratament adjuvant pentru cancerul de colon. N Engl J Med. 2004; 350 : 2343-2351. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

14. Goldberg RM, Sargent DJ, Morton RF, și colab. Un studiu controlat, randomizat, al combinațiilor de fluorouracil plus leucovorină, irinotecan și oxaliplatină la pacienții cu cancer colorectal metastatic netratat anterior. J Clin Oncol. 2004; 22 : 23-30. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

15. Tournigand C, Andre T, Achille E, și colab. FOLFIRI urmat de FOLFOX6 sau secvența inversă în cancerul colorectal avansat: un studiu randomizat GERCOR. J Clin Oncol. 2004; 22 : 229-237. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

16. Twelves C, Wong A, Nowacki MP și colab. Capecitabina ca tratament adjuvant pentru cancerul de colon în stadiul III. N Engl J Med. 2005; 352 : 2696-2704. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

17. Cunningham D, Humblet Y, Siena S, și colab. Cetuximab în monoterapie și cetuximab plus irinotecan în cancerul colorectal metastatic refractar irinotecan. N Engl J Med. 2004; 351 : 337-345. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

18. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, și colab. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil și leucovorin pentru cancerul colorectal metastatic. N Engl J Med. 2004; 350 : 2335-2342. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

19. Mok TS, Yeo W, Johnson PJ, și colab. Un studiu dublu-orb, controlat placebo, randomizat, al medicamentelor din plante chinezești ca terapie complementară pentru reducerea toxicității induse de chimioterapie. Ann Oncol. 2007; 18 : 768-774. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

20. Meng ZQ, Xu YY, Liu LM, și colab. Evaluarea clinică a integrării chemoembolizării transatheter arteriale și a medicinii tradiționale chineze în tratarea cancerului hepatic metastatic [în limba chineză] Zhong Xi Yi Jie El Xue Bao. 2003; 1 : 187-188. 233. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

21. Murthy VH, Krumholz HM, Gross CP. Participarea la studiile clinice privind cancerul: disparități bazate pe rasă, sex și vârstă. JAMA. 2004; 291 : 2720-2726. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

22. Smith CA, Coyle ME. Strategii de recrutare și implementare în studii clinice randomizate controlate de acupunctură și medicină pe bază de plante în sănătatea femeilor. Complement Ther Med. 2006; 14 : 81-86.[ PubMed ] [ Google Scholar ]

23. Patterson RE, Neuhouser ML, Hedderson MM, și colab. Tipuri de medicamente alternative folosite de pacienții cu cancer mamar, colon sau cancer de prostată: predictori, motive și costuri. J Altern Complement Med. 2002; 8 : 477-485. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

24. Fouladbakhsh JM, Stommel M, dat BA și colab. Predictori ai terapiilor complementare și alternative în rândul pacienților cu cancer. Oncol Nurs Forum. 2005; 32 : 1115-1122. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

25. Lawsin C, DuHamel K, Itzkowitz SH, și colab. Demografice, medicale și psihosociale se corelează cu utilizarea CAM printre supraviețuitorii cancerului colorectal. Asistență pentru îngrijirea cancerului. 2007;15 : 557-564. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

26. West SG, Duan N, Pequegnat W, și colab. Alternative la studiul controlat randomizat. Am J Sănătate publică. 2008; 98 : 1359-1366. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

27. Hernan MA, Brumback B, Robins JM. Modele structurale marginale pentru a estima efectul cauzal comun al tratamentelor nonrandomizate. J Am Stat Assoc. 2001; 96 : 440-448. [ Google Scholar ]

28. Robins JM, Finkelstein DM. Corectarea pentru nerespectarea și cenzura dependentă într-un studiu clinic SIDA cu probabilitate inversă de a cenzura testele logarit (IPCW) log-rank. Biometrics. 2000; 56 : 779-788. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

29. Mortimer KM, Neugebauer R, van der Laan M, și colab. Aplicarea procedurilor de modelare a modelelor structurale marginale. Am J Epidemiol. 2005; 162 : 382-388. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

30. Robins JM, Hernan MA, Brumback B. Modele structurale marginale și inferența cauzală în epidemiologie. Epidemiologie. 2000; 11 : 550-560. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

31. Rosenbaum PR, Rubin DB. Rolul central al scorului de propensitate în studiile observaționale privind efectele cauzale. Biometrika. 1983; 70 : 41-55. [ Google Scholar ]

32. Rosenbaum PR, Rubin DB. Reducerea prejudecății în studiile observaționale utilizând subclasificarea pe scorul de propulsie. J Am Stat Assoc. 1984; 79 : 516-524. [ Google Scholar ]

33. Sato T, Matsuyama Y. Modele structurale marginale ca instrument de standardizare. Epidemiologie.2003; 14 : 680-686. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

34. Cole SR, Hernan MA, Margolick JB și colab. Modele structurale marginale pentru estimarea efectului inițierii terapiei antiretrovirale înalt active asupra numărului de celule CD4. Am J Epidemiol. 2005; 162 : 471-478. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

35. Petersen ML, Wang Y, van der Laan MJ, și colab. Evaluarea eficacității intervențiilor antiretrovirale de aderență: folosind modele structurale marginale pentru a replica rezultatele studiilor controlate randomizate. J Acquir Immune Defic Syndr. 2006; 43 (suppl 1): S96-S103. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

36. Delaney JA, Daskalopoulou SS, Suissa S. Modele tradiționale versus modele structurale marginale pentru a estima eficacitatea utilizării beta-blocantelor asupra mortalității după infarctul miocardic. Pharmacoepidemiol Saf de droguri. 2000; 18 : 1-6. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

37. Yamaguchi T, Ohashi Y. Ajustarea pentru proporțiile diferențiale ale tratamentului de a doua linie în studiile clinice de cancer. Partea I: modele structurale imbricate și modele structurale marginale pentru testarea și estimarea efectelor asupra brațelor de tratament. Stat Med. 2004; 23 : 1991-2003. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

38. Vandenbroucke JP, von Elm E, Altman DG, și colab. Consolidarea rapoartelor studiilor de observație în epidemiologie (STROBE): explicație și elaborare. PLoS Med. 2007; 4 : e297. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

39. Newell DJ. Intenția de a trata analiza: implicații pentru cercetarea cantitativă și calitativă. Int J Epidemiol. 1992; 21 : 837-841. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

40. O’Connell JB, Maggard MA, Ko CY. Ratele de supraviețuire la cancerul de colon cu noul Comitet mixt american privind stadializarea cancerului în a șasea ediție. J Natl Cancer Inst. 2004; 96 : 1420-1425. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

41. Cappell MS. Reducerea incidenței și mortalității cancerului de colon: screening în masă și polipectomie colonoscopică. Gastroenterol Clin North Am. 2008; 37 : 129-160. VII-VIII. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

42. Comitetul mixt american privind cancerul, Societatea Americana pentru Cancer, Colegiul American de Chirurgi. AJCC Manual pentru stadializarea cancerului. Lippincott-Raven; Philadelphia, PA: 1997. [ Google Scholar ]

43. Institutul Național al Cancerului. Programul SEER: Ghid comparativ pentru cancer. Institute Naționale de Sănătate; Bethesda, MD: 1993. [ Google Scholar ]

44. Cox DR. Modele de regresie și tabele de viață (cu discuții) JR Stat Soc Soc. B Stat Metod. 1972; 34 : 187-220. [ Google Scholar ]

45. Metodele Efron B. Bootstrap: o altă privire la ciocan. Ann Stat. 1979; 7 : 1-26. [ Google Scholar ]

46. Rosenbaum PR, Rubin DB. Construirea unui grup de control utilizând metode de eșantionare compatibile multivariate care încorporează scorul de propensitate. Am Stat. 1985; 39 : 33-38.[ Google Scholar ]

47. Joffe MM, Rosenbaum PR. Comentariu invitat: scoruri de propulsie. Am J Epidemiol. 1999; 150 : 327-333. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

48. Rubin DB. Estimarea efectelor cauzale din seturile de date mari folosind scoruri de propulsie. Ann Intern Med. 1997; 127 (8, pt2): 757-763. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

49. Becker SO, Ichino A. Estimarea efectelor medii de tratament pe baza scorurilor de propulsie. Stata J.2002; 2 : 358-377. [ Google Scholar ]

50. O’Connell JB, Maggard MA, Liu JH, și colab. Pacienții cu cancer de colon tineri au rezultate mai grave. World J Surg. 2004; 28 : 558-562. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

51. Lefebvre G, Delaney JA, Platt RW. Impactul specificării greșite a modelului de tratament asupra estimărilor dintr-un model structural marginal. Stat Med. 2008; 27 : 3629-3642. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

52. Cole SR, Hernan MA. Construcția greutăților inverse de probabilitate pentru modelele structurale marginale. Am J Epidemiol. 2008; 168 : 656-664. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

53. Helyer LK, Chin S, Chui BK și colab. Utilizarea medicamentelor complementare și alternative la pacienții cu cancer de sân la nivel local avansat: un studiu descriptiv. BMC Cancer. 2006; 6 : 39.[ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

54. Dejardin O, Bouvier AM, Faivre J, și colab. Accesul la îngrijire, deprivarea socio-economică și supraviețuirea cancerului de colon. Aliment Pharmacol Ther. 2008; 27 : 940-949. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

55. Du XL, Fang S, Vernon SW, și colab. Disparitățile rasiale și statutul socio-economic în asociere cu supraviețuirea într-o populație mare bazată pe populație de pacienți vârstnici cu cancer de colon. Cancer.2007; 110 : 660-669. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

56. Du XL, Meyer TE, Franzini L. Meta-analiza disparităților rasiale în supraviețuire în asociere cu statutul socioeconomic în rândul bărbaților și femeilor cu cancer de colon. Cancer. 2007; 109 : 2161-2170. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

57. Batty GD, Kivimaki M, Gray L. și colab. Fumatul în țigări și mortalitatea la cancer specifice site-ului: testarea asociațiilor incerte utilizând o monitorizare extinsă a studiului original Whitehall. Ann Oncol.2008; 19 : 996-1002. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

58. Chao A, Thun MJ, Jacobs EJ și colab. Fumatul de țigară și mortalitatea la cancerul colorectal în studiul de prevenire a cancerului II. J Natl Cancer Inst. 2000; 92 : 1888-1896. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

59. Colangelo LA, Gapstur SM, Gann PH, și colab. Fumatul de țigară și mortalitatea carcinomului colorectal într-o cohorta cu urmărire pe termen lung. Cancer. 2004; 100 : 288-293. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

60. Botteri E, Iodice S, Raimondi S, și colab. Fumatul de țigară și polipii adenomatoși: o meta-analiză.Gastroenterologie. 2008; 134 : 388-395. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

61. Meyerhardt JA, Niedzwiecki D, Hollis D, și colab. Asocierea modelelor dietetice cu recurența și supraviețuirea cancerului la pacienții cu cancer de colon în stadiul III. JAMA. 2007; 298 : 754-764. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

62. Ananda S, Field KM, Kosmider S, și colab. Vârsta pacientului și comorbiditatea sunt determinanții majori ai utilizării chimioterapiei adjuvante pentru cancerul de colon în stadiul III în practica clinică de rutină. J Clin Oncol. 2008; 26 : 4516-4517. autor răspuns 4517-4518. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

63. Macpherson H. Studii clinice pragmatice. Complement Ther Med. 2004; 12 : 136-140. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

64. Grupul de metaanaliză în cancerul Toxicitatea fluorouracilului la pacienții cu cancer colorectal avansat: efect al schemei de administrare și al factorilor de prognostic. J Clin Oncol. 1998; 16 : 3537-3541. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

65. Lo Bello L, Pistone G, Restuccia S, și colab. 5-fluorouracil singur față de 5-fluorouracil plus acid folinic în tratamentul carcinomului colorectal: meta-analiză. Int J Clin Pharmacol Ther. 2000; 38 : 553-562.[ PubMed ] [ Google Scholar ]

66. Sloan JA, Goldberg RM, Sargent DJ, și colab. Femeile experimentează o toxicitate mai mare cu chimioterapia pe bază de fluorouracil pentru cancerul colorectal. J Clin Oncol. 2002; 20 : 1491-1498. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

67. Xiang D, Wang D, He Y și colab. Cafeic esterul de fenetylester induce oprirea creșterii și apoptoza celulelor cancerului de colon prin intermediul semnalizării factorului beta-catenin / T-celulelor.Medicamente anticanceroase. 2006; 17 : 753-762. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

68. Russo A, Cardile V, Sanchez F, și colab. Propolisul chilian: activitate antioxidantă și acțiune antiproliferativă în liniile celulare tumorale umane. Life Sci. 2004; 76 : 545-558. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

69. Shimizu K, Das SK, Hashimoto T și colab. Artepilina C în propolisul brazilian induce stoparea G (0) / G (1) prin stimularea expresiei Cip1 / p21 în celulele cancerului de colon uman. Mol Carcinog. 2005; 44 : 293-299. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

70. Liao HF, Chen YY, Liu JJ, și colab. Efectul inhibitor al fenetylesterului acidului cafeic asupra angiogenezei, invaziei tumorale și metastazelor. J Agric Food Chem. 2003; 51 : 7907-7912. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

71. Majumdar AP, Kodali U, Jaszewski R. Rolul chemopreventiv al acidului folic în cancerul colorectal.Front Biosci. 2004; 9 : 2725-2732. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

72. Strohle A, Wolters M, Hahn A. Prevenirea cancerului colorectal și a acidului folic: mecanisme moleculare și dovezi epidemiologice (Review) Int J Oncol. 2005; 26 : 1449-1464. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

73. Estensen RD, Levy M, Klopp SJ, și colab. N-acetilcisteina suprimarea indicele proliferativ în colonul pacienților cu polipi colonici adenomatoși anteriori. Cancer Lett. 1999; 147 : 109-114. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

74. Sakano K, Takahashi M, Kitano M, și colab. Suprimarea formării leziunilor coloanei premaligne induse de azoximetan prin coenzima Q10 la șobolani. Asian Pac J Cancer Prev. 2006; 7 : 599-603. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

75. Du B, Jiang L, Xia Q și colab. Efectele inhibitorii sinergice ale curcuminei și 5-fluorouracilului asupra creșterii liniei celulare HT-29 a cancerului de colon uman. Chimioterapia. 2006; 52 : 23-28. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

76. Patel BB, Sengupta R, Qazi S, și colab. Curcumina sporește efectele 5-fluorouracilului și oxaliplatinei în medierea inhibării creșterii celulelor canceroase de colon prin modularea EGFR și IGF-1R. Int J Cancer.2008; 122 : 267-273. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

77. Su CC, Lin JG, Li TM și colab. Apoptoza indusă de curcumină a celulelor colo-205 ale cancerului de colon uman prin producerea de ROS, Ca2 + și activarea caspazei-3. Anticancer Res. 2006; 26 : 4379-4389.[ PubMed ] [ Google Scholar ]

78. Johnson JJ, Mukhtar H. Curcumin pentru chemoprevenirea cancerului de colon. Cancer Lett. 2007; 255: 170-181. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

79. Suplimentarea cu ulei de pește reduce hiperproliferarea intestinală la persoanele cu risc de cancer de colon. Nutr Rev. 1993; 51 : 241-243. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

80. Lindner MA. O dietă de ulei de pește inhibă cancerul de colon la șoareci. Nutr Cancer. 1991; 15 : 1-11.[ PubMed ] [ Google Scholar ]

81. Coleman LJ, Landstrom EK, Royle PJ și colab. O dietă care conține alfa-celuloză și ulei de pește reduce formarea aberantă a focarului de criptă și modulează alți markeri posibili pentru riscul cancerului de colon la șobolanii tratați cu azoximetan. J Nutr. 2002; 132 : 2312-2318. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

82. Zhou GD, Popovic N, Lupton JR și colab. Atenuarea specifică a țesutului compușilor endogeni ai compusului I la șobolani prin azoxietan carcinogen: rolul posibil al uleiului de pește dietă în prevenirea cancerului de colon. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005; 14 : 1230-1235. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

83. Parodi PW. Un rol pentru proteinele din lapte și peptidele lor în prevenirea cancerului. Curr Pharm Des.2007; 13 : 813-828. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

84. Bargahi A, Rabbani-Chadegani A. Fragmente de proteine ​​inhibitoare angiogenice derivate din cartilajul rechinului. Biosci Rep. 2008; 28 : 15-21. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

85. Miller DR, Anderson GT, Stark JJ și colab. Studiu de fază I / II privind siguranța și eficacitatea cartilajului rechin în tratamentul cancerului avansat. J Clin Oncol. 1998; 16 : 3649-3655. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

86. Hong KJ, Dunn DM, Shen CL și colab. Efectele Ganoderma lucidum asupra funcției apoptotice și antiinflamatorii în celulele carcinomului colonic uman HT-29. Phytother Res. 2004; 18 : 768-770. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

87. Lu H, Kyo E, Uesaka T și colab. Un extract solubil în apă din mediul de cultură al mieliei Ganoderma lucidum (Rei-shi) suprimă inducerea de azoximetan a cancerelor de colon la șobolani masculi F344. Oncol Rep. 2003; 10 : 375-379. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

88. Lu H, Kyo E, Uesaka T și colab. Prevenirea dezvoltării tumorilor de colon induse de N, N’-dimetilhidrazină printr-un extract solubil în apă din mediul de cultură al mieliei Ganoderma lucidum (Rei-shi) la șoarecii masculi ICR. Int J Mol Med. 2002; 9 : 113-117. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

89. Lu H, Uesaka T, Katoh O și colab. Prevenirea dezvoltării leziunilor preneoplazice, focarelor aberante de cript, printr-un extract solubil în apă din mediul de cultură al mieliei Ganoderma lucidum (Rei-shi) la șobolani masculi F344. Oncol Rep. 2001; 8 : 1341-1345. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

90. Lee MY, Lin HY, Cheng F și colab. Izolarea și caracterizarea noilor compuși lactamici care inhibă celulele canceroase pulmonare și de colon din tărâțele adlay (Coix lachryma-jobi L. var. Mayuen Stapf).Food Chem Toxicol. 2008; 46 : 1933-1939. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

91. Hynes JB, Kumar A, Tomazic A, și colab. Sinteza analogilor 5-clor-5,8-dideazei ai acidului folic și aminopterinei vizați pentru adenocarcinomul de colon. J. Med. Chem. 1987; 30 : 1515-1519. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

92. Sugiyama T, Sadzuka Y. Inhibitorii transporterului de theanină și glutamat sporesc eficacitatea antitumorală a agenților chimioterapeutici. Biochim Biophys Acta. 2003; 1653 : 47-59. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

93. Cerea G, Vaghi M, Ardizzoia A, și colab. Biomodularea chimioterapiei de cancer pentru cancerul colorectal metastatic: un studiu randomizat al unei doze săptămânale de irinotecan cu doză unică față de irinotecan plus melatonina hormonului pineal oncostatic la pacienții cu cancer colorectal metastatic care progresează pe combinații care conțin 5-fluorouracil. Anticancer Res. 2003; 23 : 1951-1954. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

94. Kakuda T. Efectele neuroprotectoare ale componentelor ceaiului verde și catechinelor din ceaiul verde.Biol Pharm Bull. 2002; 25 : 1513-1518. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

95. Nathan PJ, Lu K, Gray M, și colab. Neurofarmacologia L-teaninei (N-etil- 1- glutamina): un posibil agent neuroprotector și cognitiv de creștere. J Herb Pharmacother. 2006; 6 : 21-30. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

96. Ioannides C, Hall DE, Mulder DE, și colab. O comparație a efectelor protectoare ale N-acetil-cisteinei și S-carboximetilcisteinei împotriva hepatotoxicității induse de paracetamol. Toxicologie. 1983; 28 : 313-321. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

97. Sprague CL, Elfarra AA. Protecția șobolanilor împotriva hepatotoxicității induse de 3-butenă-1, 2-diol și a hipoglicemiei prin N-acetil- 1- cisteină. Toxicol Appl Pharmacol. 2005; 207 : 266-274. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

98. Varma PS, Aruna K, Rukkumani R, și colab. Alcoolul și stresul oxidativ indus de oxidarea termică a PUFA: rolul N-acetilcisteinei. Ital J Biochem. 2004; 53 : 10-15. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

99. Berend N. Inhibarea toxicității pulmonare de bleomicină prin N-acetil cisteină la șobolan. Patologie.1985; 17 : 108-110. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

100. Gon Y, Hashimoto S, Nakayama T, și colab. N-acetil- 1- cisteina inhibă secreția de interleukină-8 indusă de bleomicină de către celulele epiteliale bronșice. Respirology. 2000; 5 : 309-313. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

101. Trizna Z, Schantz SP, Hsu TC. Efectele N-acetil- 1- cisteinei și a acidului ascorbic asupra sensibilității cromozomiale induse de mutagen la pacienții cu cancer de cap și gât. Am J Surg. 1991; 162 : 294-298. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

102. Takimoto M, Sakurai T, Kodama K, și colab. Efectul de protecție al administrării CoQ 10 asupra toxicității cardiace în terapia FAC [în japoneză] Gan To Kagaku Ryoho. 1982; 9 : 116-121. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

103. Okada K, Yamada S, Kawashima Y, și colab. Afectarea celulară de către agenții anti-neoplazici și influența coenzimei Q10 asupra activității celulare a potasiului și a diferenței de potențial între membrană în celulele ficatului de șobolan. Cancer Res. 1980; 40 : 1663-1667. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

104. Osterlund P, Ruotsalainen T, Korpela R și colab. Suplimentarea cu Lactobacillus pentru diareea legată de chimioterapia cancerului colorectal: un studiu randomizat. Br J Cancer. 2007; 97 : 1028-1034.[ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

105. Kim SH, Lee HJ, Kim JS, și colab. Efectul de protecție al unui preparat din plante (HemoHIM) asupra leziunilor intestinale induse de radiații la șoareci. J Med alimentare. 2009; 12 : 1353-1358. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

106. Jagetia GC. Potențialul radioprotector al plantelor și ierburilor împotriva efectelor radiațiilor ionizante. J Clin Biochem Nutr. 2007; 40 : 74-81. [ Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

107. Takeda T, Kamiura S, Kimura T. Eficacitatea medicamentului din plante daikenchuto pentru enterita indusă de radiații. J Altern Complement Med. 2008; 14 : 753-755. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

108. Tian YP, Wang QC. Rectal leziuni radiații tratate de Shen Ling Bai Zhu pulberi combinate cu administrarea rectală de droguri de vest [în chineză] Zhongguo Zhong Xi Yi Jie El Za Zhi. 2008; 28 : 159-160. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

109. Sener G, Jahovic N, Tosun O, și colab. Melatonina ameliorează leziunile organice induse de radiații ionizante la șobolani. Life Sci. 2003; 74 : 563-572. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

110. Bincoletto C, Eberlin S, Figueiredo CA, și colab. Efectele produse de laptisor matca asupra hematopoiezei: relația cu rezistența gazdă față de provocarea tumorii ascite Ehrlich. Int Immunopharmacol.2005; 5 : 679-688. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

111. Salazar-Olivo LA, Paz-Gonzalez V. Screeningul activităților biologice prezente în lăptișorul roșu dealbine ( Apis mellifera ). Toxicol in vitro. 2005; 19 : 645-651. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

112. Beardsley TR, Pierschbacher M, Wetzel GD și colab. Inducerea maturizării celulelor T de către o linie clonată de epiteliu timus (TEPI) Proc Natl Acad Sci US A. 1983; 80 : 6005-6009. [ Articolul gratuit PMC ][ PubMed ] [ Google Scholar ]

Tratamentul pacienților cu boală indusă de micotoxină

Douăzeci și opt persoane incapacitate (în medie 43 de ani, 7 bărbați, 21 de femei, intervalul 12-70) expuse mucegaiurile și micotoxinele au fost studiate și tratate cu un protocol de curățare sau schimbare a mediului înconjurător să fie fără mucegai.

Injecțiile dozei optime de antigeni au fost date ca parte a protocolului de tratament așa cum a fost oral și intravenoas (iv) antioxidanți; depurarea cu căldura (saună); terapie fizica cu masaj si exercitii fizice în condiții ecologice; terapia cu oxigen la 4-8 l / min timp de 2 ore, un rezervor de celofan și un container de oxigen din sticlă.

Mulți pacienți au fost sensibili la materiale plastice; prin urmare, expunerile față de acestea au fost menținute la un nivel minim.

Factorul limfocitic autogen a fost dat ca un modulator imunitar.

Din 28 de pacienți, 27 au avut rezultate bune și au revenit la serviciu. Un pacient s-a îmbunătățit, dar nu s-a întors la lucru în timpul perioadei de studiu

Într-un studiu anterior, am raportat analiza noastră micotoxine în aer (Curtis și colab., 2004, Rea și colab., 2003). Tratamentul micotoxicozei este extrem de important si dificil, deoarece atît individul, cît și mediul trebuie să fie tratat pentru reușit rezultat. Acest tratament începe cu reducerea totala a încărcăturii mediului și încărcătura corporală totală a mucegaiurilor,micotoxinelor și substanțelor chimice toxice urmate de optime doze de neutralizare a matrițelor și micotoxinelor și alte alimente și substanțe chimice la care pacientul a devenit sensibilizat; alimentarea orală și parenterală;

eliminarea cu ajutorul căldurii (sauna curate ecologic); exercitii și masaj; dacă este necesar, modulatori imuni cum ar fi factorul limfocitic autogen, gammaglobulina și vaccinuri bacteriene autogene. Dacă e nevoie,medicamente precum medicamentele anti-fungice (Nystatin, Nizoral,Diflucan), colestiramină și cărbune activat

au fost folosite

materiale si metode

Între anii 2006 și 2008, 168 pacienți cu micotoxicoza au fost observate la Sănătatea Mediului , Centru, Dallas. Pacienții au fost diagnosticați de istoric, fizic, urină și analiză a sputei sinusurilor și secrețiile nazale. Toți pacienții aveau de asemenea provocarea intradermică a micotoxinelor lor – aflatoxină, ochratoxina și tricotecena pentru a explora micotoxina-sensibilitate. Dintre acești pacienți, 28 au fost aleși să urmeze protocolul de tratament menționat mai sus în introducere. Pacienții au fost selectați pentru capacitatea de a le curăța casele după criteriile noastre, abilitatea de a lua cu precizie antigeni, capacitatea lor de a manipula și de a lua nutrienți și de capacitatea lor de a tolera saune. Pacienții au fost tratati în condiții de siguranță pentru mediu, pentru un minim

de 3 săptămâni sau până când casele lor au fost remodelate. Toti pacienții au încheiat protocolul.

Încărcarea totală a mediului (Rea, 1992, 1994) a fost redusă prin curățarea profesională a clădirii implicate. Culturile de mucegai au fost luate înainte și după curățare. 40% dintre pacienți au trebuit să plece din clădire permanent pentru că, chiar și după

curățarea și plăcile negative ale mucegaiului, încă nu au putut tolera clădirea. Această intoleranță părea a fi datorită micotoxinei reziduale și / sau a incapacitatii pacientuluide a tolera repararea clădirilor și toxicitatea reziduală de produse chimice pe care le-ar putea tolera anterior.

Sarcina corporală totală (Rea, 1997a, b, c) a fost redusă având pacienții  sa bea mai puțin poluata apa de izvor din sticlă îmbuteliată și sa mânance alimente ecologice cu o dietă rotativă astfel încât pacientul să nu mănânce mai mult aceeași mâncare decât o dată în 4 zile. Pacienții ar evita orice hrană la care erau sensibili. Pacienții au trebuit să se mute din clădirea contaminată unde au trăit sau au lucrat până când a fost considerată acceptabilă lor.

Tehnologia de provocare-neutralizare intradermică Nique (Lee și colab., 1969; Rinkel, 1949) a fost utilizat pentru testare și să trateze mucegaiurile și micotoxinele ofensatoare (aflatoxine, ochratoxine și tricotecene). După un an a fost găsită o doză inițială adecvată, tratament-injecțiile au fost administrate subcutanat la fiecare 4 zile.

Suplimentarea nutrițională (Rea, 1997a, b, c) a fost administrata pe cale orală constând din vitamina C, 6000 mg / zi; B 1,2,3,5,6 100 mg / zi; B 12 1000 mcg de două ori pe zi saptamana si acid folic 1 mgm de doua ori pe saptamana. Vitamina D3 400-1200 unități pe zi, vitamina E 400-1200 UI zilnic și vitamina A 5000 de unități pe zi.

Îngrijire trebuie să fie luate pentru a defini sursa, cum ar fi porumb, cartof, sfeclă, tapioca, soia, drojdie, etc. Orice vitamină care pacientul nu a putut tolera a fost eliminata.

Minerale au fost administrate zilnic, inclusiv citrat de calciu 1000 mgm;

citrat de magneziu și aspartat 500 mg; zinc picolinat sau orotat 300 mgm; citrat de potasiu și aspartate 99 mgm; gluconat de magneziu 10 mgm; cupru gluconat 2 mgm; seleniu metionină 200 pg; crom 200 μgm și molibden 200 μgm.

Aminoacizi esențiali și semi-esențiali (600-2000 mgm) au fost administrate zilnic incluzând L- tricopofan,lizină, leucină, izoleucină, cisteină, valină, treonină,metionină, arginină și glutation.

Lipidele ca sursa de omega 3 și 6 EPA plus DHA au fost de asemenea administrate zilnic. Fie trei capsule sau trei lingurițe au fost folosite. Ulei de somon, ulei de cod, ulei de in, primroză,borage sau ulei de cocaze negre au fost administrate

.

Înlăturarea toxinelor cu ajutorul căldurii și terapia fizică

Căderea de căldură a fost preferată în mediu saune controlate, fie convenționale sau în infraroșu, oricare pacientul ar putea tolera. transpiratul permis 20-30 minute; și 20-30 minute pe un exercițiu fizic – ciclul a fost urmat de 20 de minute de masaj profund – toate efectuate în condiții ecologice

Modulator imunitar

Toți pacienții au avut un modulator imunitar (0,10 din 1 / 10 diluție de concentrat) din 30 de culturi generatii de limfocite T și prelucrate în conformitate cu

metoda lui Griffiths. Fiecare pacient a avut acest lucru factorul limfocitic autogen, administrat la fiecare 4 zile.

Medicamente

Toți pacienții au primit un curs de medicamente anti-fungice fie de comprimat de Diflucan 1 (100 mg) pe zi timp de 2 zile săptămâni sau Nystatin 250.000 de unități în fiecare zi pentru 1 lună.

Terapia cu oxigen

Toți pacienții au avut terapie cu oxigen folosind sticlă-rezervor, tubul de tigon pentru lapte, derivat din celofan derivat 2 ore pe zi la 6-8 L

(von Ardenne, 1990). Timp de 18 zile Cello-Phane a fost utilizată deoarece pacienții nu au putut tolera sintetice de petrochimie în alte materiale plastice.

Rezultate

Toți cei 28 de pacienți (7 bărbați, 21 de femei, vârste între 12 și 70 de ani,vârsta medie de 43 de ani) a finalizat studiul. Nouăzeci-cinci la sută dintre pacienți s-au îmbunătățit cu tratament fiind capabili să revină la funcția normală. În total, 24% pacienții aveau micotoxine tricotecene crescute; 80% a revenit la nedetectabil la sfârșitul studiului; 6 au avut aflatoxină crescută și 100% a devenit NEdetectabila; și 2 au crescut ochratoxine și ambele au revenit la normal (tabelele 1 și 2).

Tabelul 1. Pacienți: 28, teste cutanate intradermale pentru micotoxine

Tipul de micotoxină

Tricothecene

22

ochratoxină

4

aflatoxina

14

Tabelul 2. Pacienți: 28, micotoxine de urină: 32

Tipul de micotoxină Înainte de tratament După tratament b

Tricothecene                            24                     3 a

ochratoxină                                2                      0

aflatoxina                                   6                      0

a Scăzut dar prezent.

b Laboratoare în timp real, Dallas, Texas, SUA (Hooper, 2008)

Discuţie

Acești pacienți au fost extrem de bolnavi și abia funcționali . Era clar că dacă nu s-au mutat în afara medilor toxice pe care au lucrat sau au trăit, ar fi fost  incapabili. Asta se datorează faptului că în clipa cand au intrat în clădire, simptomele lor reapar și apoi după câteva minute până la ore, ei devin non-funcționali. Mulți pacienți și-au deteriorat sistemul deși clădirile au fost făcute fără mucegai după remediere; încă nu le-au putut tolera.

Culturile mucegaiurilor au fost negative, astfel încât s-a presupus că micotoxinele erau încă în clădire; cu toate acestea, cu monitorizarea constanta a pacientului si tratamentulse vedeau micotoxinele coborându-se până când au fost eliminate (Tabelul 2). Această monitorizare a apărut să fie foarte importantă, deoarece anumiți pacienți au făcut uneori micotoxine, chiar dacă ele aparent NU au fost expusi din nou. Acest lucru temporar(creșterea) s-a datorat mobilizării toxice sechestrate in organism, deoarece nu au fost re-expusi la mucegaiuri sau micotoxine. Pacientii au continuat să se îmbunătățească în timp, până când au fost bine.

Aparent, saună, nutrienți orali și terapie cu oxigen(Rea, 1997a, b, c) au ajutat la neutralizarea și eliminarea micotoxinelor la pacienți.

Terapia cu oxigen pare a fi importantă în acesti pacienții din cauza spasmului și a închiderii unor părți ale microcirculației cauzată de micotoxine. Odata

ce aceste vase au fost deschise, sistemul de detoxifiere al pacientului părea să funcționeze mai bine și pacientul a fost vindecat mai rapid (von Ardenne, 1990).

Era clar că numai evitarea mediului nu a oprit facilitarea procesului de răspândire a bolii așa ca trebuia ca acești pacienți sa aiba parte de alte terapii, cum ar fi testări de neutralizare și tratament nu numai pentru mucegaiuri la care de fapt, ei au fost inițial expuși, dar și acelora comuni în aerul exterior.

Recunoașterea stadiului hipersensibilitate chimica  în mucegai și micotoxina a persoanelor expuse sunt adesea trecute cu vederea. Poate să fie ignorată sau nu există nici măcar în cazurile mai blânde.

Acest tip de pacienți se descurcă bine cu evitarea mucegaiului și nu au fost incluse în seria de 28 pacienți. Frecvent, injectarea dozei optime obținută prin tehnica de neutralizare a oprit rapid fenomenele de răspândire și le-a permis acestor pacienți

sa devina mai puțin hipersensibili. În plus față de raspandirea sensibilitatatii la mucegai mulți dintre acești pacienți au dezvoltat fenomenul de răspândire ulterioară în care acestea au devenit sensibil la alimente și substanțe chimice în ambianță. Cum experiența noastră a crescut, pentru a obține rezultate optime necesare pentru tratarea cazurilor severe de expunere la mucegai / micotoxină ca și cum ar fi sensibile din punct de vedere chimic.

eșecul in recunoasterea stadiului de hipersensibilitate poate avea ca rezultat o diminuare /rezultate nesatisfăcătoare.

Unii pacienți din această serie au sistemul imunitar afectat incat a trebuit să aibă imunomodulator pt indreptarea sistemului imunitar. Această substanță este

un factor limfocitar autogen dezvoltat de Centrul de Sănătate în Mediu, Dallas. Procesulare nevoie de 6 săptămâni de incubație după ce limfoocitele sunt recoltate de la o tragere de sânge (Griffiths și colab., 1998). Injectarea acestei substanțe la fiecare 4 zile pare să stimuleze celulele T să revină la normal.

Căldură, depurație și terapie fizică au apărut reducerea încărcăturii toxice totale a acestor pacienți cu miocotoxine. Ei au devenit mai energici și mai puțin hipersensibili

în timp ce tratamentul a progresat.

Înlocuirea și suplimentarea nutrienților au fost dificila la acești pacienți, deoarece erau adesea hipersensibil la sursă, adică vitamine C din porumb, drojdie, etc. și nu le-a putut tolera. Adesea, au avut să aibă injecții pentru a neutraliza materialul sursă.

Suplimentarea nutritivă a fost adesea necesară pt eliminarea simptomelor clinice.

Concluzie

Cu protocolul menționat mai sus, un mic grup de bolnavi expunere mucegai au fost tratați special si pacienți grav bolnavi s-au îmbunătățit. Un grup mai mare de pacienți ar trebui să fieîncercat pe acest protocol de tratament.

Declarația privind interesele conflictuale

Autorii nu au declarat conflicte de interese cu privire laautorul și / sau publicarea acestui articol.

Referințe

Curtis L, Lieberman A, Stark M, Rea W și Vetter M

(2004) Efectele adverse asupra sănătății matritelor de interior. Jurnal

din Medicina Nutrițională și de Mediu 14: 1-14.

Griffiths BB, Rea WJ, Griffiths B și Pan Y (1998) Rolul

a ciclului celular de limfocite T și a unei celule limfocitare autogene,

factorul ficat în medicina clinică. Cytobios 93: 49-66.

Hooper D (2008) Adevărul ascuns al micotoxinelor și al

Dezvoltarea Viitorului Testelor de Toxicitate în Mase Prezenta-

în cel de-al 26-lea Simpozion Internațional Anual asupra Omului

și mediul său în domeniul sănătății și bolilor. „“ Matrițe

și micotoxine, conexiuni ascunse pentru disfuncții cronice

relaxează „, Dallas, Texas, SUA.

Lee CH, Williams RI și Binkley EL Jr (1969) Provoca-

testarea și tratarea alimentelor. Arhivele lui Otolar-

Yngology 90: 87-94.

Mecanisme. Boca Raton, FL: Edituri Lewis.

Voi. I, p.19.

Rea WJ (1994) Sensibilitatea chimică: Sursele corpului total

Sarcină. Boca Raton, FL: Edituri Lewis. Voi. II,

p.1017-1039.

Rea WJ (1997a) Sensibilitate chimică: Instrumente de diagnostic

și metode de tratament. Boca Raton, FL: Lewis Pub-

lishers. Voi. IV, p.2541.

Rea WJ (1997b) Sensibilitate chimică: Instrumente de diagnostic

și metode de tratament. Boca Raton, FL: Lewis

Editorii. Voi. IV, p.2433.

Rea WJ (1997c) Sensibilitate chimică: Instrumente de diagnostic

și metode de tratament. Boca Raton, FL: Lewis

Editorii. Voi. IV, p.2554-2563.

Rea WJ, Didriksen N, Simon TR, Pan Y, Fenyves EJ și

Griffiths B (2003) Efectele expunerii toxice la matrițe

și micotoxine în boala legată de clădiri. Arhivele lui

Environmental Health 58: 399-405.

Rinkel HJ (1949) Alergie prin inhalare. Răspunsul cicatricial al

testarea diluției de la testul la piele. Analele alergiilor 7:

625-630.

von Ardenne M (1990) Oxygen Multistep Therapy.

Stuttgart, New York: Georg Thieme Verlag, p.111

(Rea, 1997a, b, c)

William J Rea

1

, Yaqin Pan

1

și Bertie Griffiths

2

Nutriție și cancer

nutrition and cancer

INTRODUCERE:

Se știe cum dieta joacă un rol important fie în apariția cancerului, fie în prevenirea acestuia.

METODE:

O revizuire completă a literaturii a fost efectuată încercând să obțină cunoștințe despre dietele care pot preveni apariția cancerului sau cele care pot cauza malignități.

REZULTATE:

Fructele și legumele sunt alimentele care pot preveni bolile de cancer, soia și peștii (omega 3 EPA /DHA) au demonstrat, de asemenea, că sunt preventive pentru unele tipuri de malignități. Factorii clari care cauzeaza cancer sunt carnea rosie si carnea procesata, produsele lactate si alcoolul.

Rolul de protecție al vitaminelor, antioxidanților și micronutrientilor trebuie să fie profund investigat. 

Obezitatea este un factor de risc clar pentru cancer, a fost propusă o reducere a caloriilor ca un factor care are proprietăți protectoare în studiile de laborator, dar acest lucru trebuie demonstrat într-un scenariu clinic(pina in 2005, in prezent exista numeroase studii clinice umane despre post si restrictie calorica in cancer nutrition and cancer).

CONCLUZIE:

Supravegherea dietei și o selecție adecvată a alimentelor poate fi o metodă utilă și ieftină pentru prevenirea bolilor maligne la populația generală.

Nutr Hosp. 2015 Jul 18; 32 Suppl 1: 67-72. doi: 10.3305 / nh.2015.32.sup1.9483.

[Nutriție și cancer]

[Articolul în limba spaniolă; Rezumat disponibil în limba spaniolă de la editor]

Hernando Requejo O ¹ , Rubio Rodríguez MC ¹ .

Informatia autorului

1

Oncología Radioterápica HM Hospitales: HM Universitario Puerta del Sur și HM Universitario Sanchinarro .. ohernando@hmhospitales.com.

Abstract

în engleză , spaniolă

Drepturi de autor AULA MEDICA EDICIONES 2014. Publicat de AULA MEDICA. Toate drepturile rezervate.

PMID: 

26267778 

DOI: 

10.3305 / nh.2015.32.sup1.9483

[Indexat pentru MEDLINE] 

Text complet gratuit

Integrarea suplimentelor alimentare în îngrijirea cancerului

Abstract

Multe studii confirmă faptul că majoritatea pacienților supuși terapiei canceroase utilizează forme auto-selectate de terapii complementare, în special suplimente alimentare. Din păcate, pacienții adesea nu raportează utilizarea suplimentelor furnizorilor lor. Eșecul medicilor de a comunica în mod eficient cu pacienții cu privire la această utilizare poate duce la pierderea încrederii în relația terapeutică și la selectarea de către pacienți a unor terapii neconvenționale dăunătoare, inutile sau ineficiente și costisitoare atunci când pot exista intervenții integrative eficiente. Comunicarea necorespunzătoare poate, de asemenea, să ducă la diminuarea autonomiei pacienților și a auto-eficacității și astfel să interfereze cu răspunsul vindecător. Pentru a fi deschis la perspectiva pacientului și sensibil la nevoia de autonomie și abilitare, medicii ar putea avea nevoie de o schimbare în propriile lor perspective. Poate că abordarea optimă este aceea de a discuta atât faptele, cât și incertitudinea cu pacientul, pentru a ajunge la o decizie reciproc informată. Pacienții actuali informați cu adevărat prețuiește medici care îi apreciază ca participanți egali în a face propriile alegeri de sănătate. Pentru a ajunge la o decizie reciproc informată cu privire la utilizarea acestor suplimente, Comitetul Clinic de Practică al Societății de Oncologie Integrativă a preluat provocarea de a furniza informații de bază medicilor care doresc să discute aceste probleme cu pacienții lor. O lista de suplimente de conducere care au cele mai bune sugestii de beneficiu a fost construit de cercetatori de frunte si clinicieni care au experienta in utilizarea acestor suplimente. Această listă include curcumina, glutamina, vitamina D, ciupercile Maitake, uleiul de pește, ceaiul verde, ciulinul de lapte, Astragalus, melatonina și probioticele.Lista cuprinde informații de bază privind fiecare supliment, cum ar fi dovezi privind eficacitatea și studiile clinice, efectele adverse și interacțiunile cu medicamentele. Informația a fost construită pentru a furniza o bază de cunoștințe actualizată, astfel încât medicii și alți furnizori de servicii medicale să fie conștienți de suplimente și să poată discuta așteptările realiste și beneficiile și riscurile potențiale.

Introducere

Suplimentele dietetice (DS) sunt una dintre cele mai ușor accesibile terapii complementare și integrative. Utilizarea DS este din ce în ce mai frecventă în rândul populației adulte din SUA. Mai mult de 40% au utilizat suplimente în perioada 1988-1994, iar mai mult de jumătate din populație le-a folosit în 2003 până în 2006. ¹ În 2010, sa estimat că vânzarea tuturor plantelor din SUA de pe plante a depășit 5,2 miliarde de dolari. ²

Multe studii confirmă faptul că majoritatea pacienților supuși terapiei cu cancer utilizează și forme auto-selectate de terapii complementare, inclusiv DS. ^3 – 5 În comparație cu populațiile sănătoase, pacienții cu cancer par a fi utilizatori mai frecvent ai DS. ^5 , 6 Rapoartele anterioare estimează că aceste produse sunt utilizate de 20% la 55% dintre pacienții cu cancer. ^7 – 11 În rapoartele mai recente ale femeilor cu cancer de sân supuse tratamentului și până la 9 ani postdiagnostic, utilizarea DS a variat de la 67% la 87%. Pacienții pot lua DS pentru a reduce efectele secundare și toxicitatea organelor, pentru a proteja și stimula imunitatea sau pentru a preveni alte tipuri de cancer sau recurențe. Pacienții adesea nu raportează utilizarea suplimentelor furnizorului lor. ^13 , 14 Ca rezultat, există un decalaj în comunicarea dintre furnizori și pacienții lor.

Acest decalaj în comunicare poate rezulta din ( a ) percepția pacienților că medicii lor sunt indiferenți sau negativi față de terapiile complementare sau ( b ) accentul medicilor asupra studiilor științifice și a medicamentelor bazate pe dovezi, mai degrabă decât asupra preferințelor pacientului, în selectarea unor astfel de terapii . ^14 , 15

Eșecul medicilor de a comunica eficient cu pacienții cu privire la subiectele de medicină complementară și integrativă poate duce la pierderea încrederii în relația terapeutică și la selectarea de către pacienți a unor terapii neconvenționale dăunătoare, inutile sau ineficiente și costisitoare atunci când pot exista intervenții integrative eficiente . Comunicarea necorespunzătoare poate, de asemenea, să ducă la diminuarea autonomiei pacienților și a auto-eficacității și astfel să interfereze cu răspunsul vindecător. Cu toate că gândirea științifică și bazată pe dovezi este fundamentală pentru practica medicală contemporană, nereușind să recunoaștem faptul că pacienții adesea nu raționează în acest fel, interferează cu capacitatea medicului de a aborda nevoile nemulțumite ale pacientului cu cancer. Dimensiunile psihologice, sociale și spirituale ale îngrijirii pot fi ignorate dacă medicul nu se poate adapta la nevoile individuale ale pacientului sau oferă îngrijire fără sensibilitate. În special atunci când medicii se confruntă cu o întrebare cu privire la o terapie complementară nefamiliare, ei se pot simți „de-calificați”, fiind forțați în afara zonei lor de confort și competență. Acest disconfort poate duce la defensivitate și la o defecțiune în comunicarea cu pacientul. Spre deosebire de aceasta, medicul care este receptiv la întrebările pacientului și este conștient de mesajele subtile și nonverbale poate crea un mediu de siguranță în care un pacient simte și este protejat și poate discuta în mod deschis posibilitățile de alegere a medicamentelor integrative. ^16 – 18

Medicul se confruntă cu multiple întrebări și provocări în abordarea unui pacient cu cancer care utilizează DS; cele mai importante aspecte ar trebui să fie siguranța și eficacitatea. ^14 , 19 Adesea, nu au fost publicate studii adecvate privind un anumit supliment. Dacă nu sunt documentate probleme de siguranță și există indicii clinice care sugerează o posibilă eficacitate, ar trebui să descurajăm pacientul să utilizeze aceste suplimente în ciuda dovezilor limitate? Chiar dacă încercăm să ne bazăm activitatea pe dovezi științifice fiabile, nu putem trece cu vederea perspectiva pacientului în această ecuație. Pacienții observă adesea consumul de produse naturale ca pe o cale pe care o pot folosi pentru a-și împuternici, a încerca să-și asume controlul asupra sănătății și să-și sporească calitatea vieții. ^{17 , 18 , 20} Mulți cred că medicul are cunoștințe limitate despre suplimente sau nu are nici un interes să discute subiectul; ca rezultat, majoritatea pacienților nu se consultă cu medicul lor înainte de a decide să utilizeze aceste suplimente. ^9 , 21

Cu toate acestea, unii pacienți se așteaptă ca medicul să studieze utilizarea adecvată a suplimentelor care sunt specifice situației lor, astfel încât să poată obține sfaturi educate și cooperare în luarea deciziilor. Dacă medicul lor nu este o sursă de informații receptivă și fiabilă, pacienții obțin și obțin informații despre suplimente dintr-o varietate de surse, cum ar fi sfaturile prietenilor și rudelor, literatura neprofesională, reviste populare, jurnale, ziare, internet, reclame , și alte informații furnizate la magazinul de produse alimentare de sănătate. Uneori aceste informații nu sunt exacte și uneori pot fi chiar periculoase. ²²

Pentru a fi deschis la perspectiva pacientului și sensibil la nevoia de autonomie și abilitare, medicii ar putea avea nevoie de o schimbare în propriile lor perspective. Pacienții actuali informați cu adevărat îi prețuiesc pe medici care îi apreciază ca pe participanți împuterniciți să-și facă propriile alegeri de sănătate. Medicul sau alt furnizor de servicii medicale este un intermediar informat, un ghid de experți, un consultant. În cele din urmă, pacientul trebuie să fie încurajat și susținut să facă alegeri proprii, informat de cele mai bune cunoștințe ale medicului. Poate că abordarea optimă este aceea de a discuta atât faptele, cât și incertitudinea cu pacientul, pentru a ajunge la o decizie reciproc informată. ²³

În 2009, Societatea Oncologiei Integrative (SIO) a prezentat un set de linii directoare pentru integrarea medicamentelor complementare în îngrijirea cancerului. ²⁴ Una dintre recomandările legate de utilizarea suplimentelor nutritive:

Pentru pacienții care suferă de cancer și care doresc să utilizeze suplimente nutriționale, inclusiv medicamentele botanice pentru efectele antitumorale pretinse, se recomandă consultarea unui profesionist instruit. În timpul consultării, profesionistul ar trebui să ofere sprijin, să discute așteptările realiste și să exploreze beneficiile și riscurile potențiale. Se recomandă ca utilizarea acelor agenți să apară numai în contextul studiilor clinice, al orientărilor nutriționale recunoscute, al evaluării clinice a raportului risc / beneficiu pe baza dovezilor disponibile și al monitorizării stricte a efectelor adverse.

Pentru a ajunge la o decizie reciproc informată cu privire la utilizarea acestor suplimente, Comitetul Clinic de Practică al SIO a luat provocarea de a furniza informații de bază medicilor care doresc să discute aceste probleme cu pacienții lor.Membrii acestei comisii, clinicieni și cercetători s-au reunit pentru a răspunde acestei nevoi. Clinicienii sunt toți membrii ai SIO și au o vastă experiență în integrarea suplimentelor la pacienții afectați de cancer și oferă consultări cu pacienții despre această utilizare.

Procesul de selectare a primelor 10 suplimente a implicat următorii pași:

1. Fiecare clinician din acest proiect a fost invitat să construiască o listă de suplimente pe care le utilizează frecvent în practica lor
2. A fost construită o listă inițială de aproape 25 de suplimente. Această listă include suplimente care au sugestii de un anumit beneficiu posibil și sunt susceptibile de a avea un risc minim în îngrijirea cancerului.
3. Din această listă lungă, grupul a convenit asupra celor 10 suplimente de conducere care au cele mai bune sugestii de beneficii.
4. Fiecare participant a selectat 1 până la 2 suplimente care au interes și experiență în utilizarea lor și au scris un manuscris referitor la suplimentul selectat într-un format uniform și agreat. Formatul convenit a fost construit pentru a oferi o bază de cunoștințe, astfel încât medicii și alți furnizori de servicii medicale să poată discuta așteptările realiste și beneficiile și riscurile potențiale cu pacienții și familiile care caută astfel de informații.
5. Documentul revizuit a fost difuzat între participanți pentru revizuiri și comentarii.

În paginile următoare, vom furniza documentul final care a rezultat din acest proces, după cum sa convenit de comun acord între participanți cu privire la aceste 10 DS-uri de conducere.

Curcumina

fundal

Curcumina (diferulolmetan) este componenta majoră a curcumei indiene ( Curcuma longa ). Acesta se găsește în aproape fiecare fel de mâncare din India și este folosit ca aditiv pentru colorarea și aromatizarea în multe alimente. Ea a atras interes din cauza activităților sale antiinflamatorii și chemopreventive. Dovezile epidemiologice indică faptul că incidența anumitor forme de cancer este mai mică la persoanele care consumă curcumină decât la cei care nu o fac.Cercetările științifice fundamentale și studiile observaționale și clinice au demonstrat că curcumina are o anumită activitate împotriva cancerului, precum și a altor afecțiuni inflamatorii.^25 , 26

Mecanismul de acțiune în cazurile de cancer

Curcumina sa dovedit a preveni un număr mare de cancere în studiile la animale. Datele de laborator indică faptul că curcumina poate inhiba inițierea, promovarea, invazia, angiogeneza și metastazarea tumorii. ^27 – 31

Cursul a demonstrat că interferează cu căile multiple de semnalizare celulară, inclusiv ciclul celular (ciclina D1 și ciclina E), proliferarea (HER-2, EGFR și AP-1), apoptoza (activarea caspazelor și reducerea reglajului produselor genetice antiapoptotice); supraviețuire (calea PI3K / AKT), invazie (MMP-9 și molecule de adeziune), angiogeneză (VEGF), metastază (CXCR-4) și inflamație (NF-kB, TNF-a, interleukină [IL] 1, COX-2 și 5-LOX). ³²

Curcumina acționează ca un chemosensibilizator și radiosensibilizator pentru tumori în unele cazuri. Curcumina a demonstrat, de asemenea, că protejează organele normale cum ar fi ficatul, rinichii, mucoasa orală și inima de toxicitatea indusă de chimioterapie și radioterapie. ³³

Activitatea curcuminei raportată împotriva leucemiei și limfomului, cancere gastrointestinale, polipoză familială, cancer pancreatic, cancere genitourinare, cancer mamar, cancer ovarian, carcinom cu celule scuamoase capului și gâtului, cancer pulmonar, melanom, cancere neurologice și sarcom reflectă capacitatea sa de a afecta obiective multiple. ^32 – 36

 

Siguranță și efecte secundare

Curcumina a fost folosită timp de secole ca aditiv de condimente și aditivi alimentari cu efecte adverse minime, iar FDA consideră că este un supliment GRAS (în general recunoscut ca fiind sigur). ³⁷

Curcumina poate provoca un stomac deranjat, în special în doze mari sau dacă este administrat pe o perioadă lungă de timp. ³⁸

Pacientii cu probleme ale vezicii biliare ar trebui avertizati cu privire la utilizarea de curcumina datorita faptului ca curcumina este capabila de a contracta vezica biliara si ar putea exacerba boala vezicii biliare. ³⁹

Din punct de vedere istoric, curcumina a fost considerată sigură atunci când este utilizată ca condiment în alimente în timpul sarcinii și alăptării. Cu toate acestea, sa constatat că curcumina provoacă stimularea uterină și stimulează fluxul menstrual și, prin urmare, este necesară prudență în timpul sarcinii. Studiile la animale nu au descoperit curcumina administrată pe cale orală pentru a provoca o dezvoltare anormală a fătului. ⁴⁰

Dozare

Nu există o recomandare clară pentru dozajul de curcumină. În studiile clinice, doza a ajuns la 12 g, fără efecte secundare majore, dar din studiile clinice recente rezultă că pentru a obține un efect clinic între 500 și 3000 mg este suficient. Având datele epidemiologice din India, utilizarea condimentelor este de aproximativ 5 g (echivalentul a 150-250 mg de curcumină).

Curcumina are o biodisponibilitate slabă datorită metabolizării sale rapide în ficat și peretele intestinal. Pentru a crește disponibilitatea, unii sugerează combinarea utilizării cu piperină, care îmbunătățește considerabil această biodisponibilitate.⁴¹ Consumul de curcumină cu alimente crește absorbția sa, în special în cazul alimentelor grase cum ar fi uleiul de măsline, avocado, uleiul de pește, laptele, semințele și așa mai departe.

interacţiuni

Bazat pe studii de laborator și pe animale, curcumina poate inhiba trombocitele din sânge și poate crește riscul de sângerare cauzat de alte medicamente, cum ar fi aspirina, anticoagulante, medicamente antiplachetare și medicamente antiinflamatoare nesteroidiene. ⁴² Aceeași prudență ar trebui aplicată și pentru combinarea curcuminei cu ierburi cum ar fi Ginkgo biloba , usturoi, saw palmetto.

Se recomandă precauție dacă curcumina este combinată cu ciclofosfamida și camptotecina din cauza interacțiunilor posibile și a reducerii apoptozei. ⁴³

 

Vitamina D

fundal

Vitamina D este o vitamină cu acțiune hormonală care controlează calciul, fosforul și metabolismul osos. Este singura vitamină pe care corpul o poate produce de la lumina soarelui. O proporție din ce în ce mai mare din populația lumii devine deficitară în vitamina D din cauza vieții interioare, a obiceiurilor de îmbrăcăminte, a heliofobiei și a utilizării de protecție solară. ⁵⁰

 Prima sugestie că vitamina D a fost legată de riscul de cancer a rezultat dintr-o observație că ratele de mortalitate la cancerul de colon au fost mai mici în sud-vestul Statelor Unite comparativ cu nord-estul. ^51 , 52 Studiile ulterioare au susținut constatarea că nivelurile scăzute ale serului de 25-hidroxivitamină D sunt asociate cu riscuri crescute de sân și prostată, precum și cancerele colorectale și eventual alte tipuri de cancer, deși datele sunt considerate neconcludente. ^53 – 55 Un număr tot mai mare de dovezi sugerează că nivelurile serice mai scăzute sunt, de asemenea, legate de prognoze mai slabe la pacienții diagnosticați cu diferite malignități. ⁵²

Mecanismul de acțiune în tratamentul cancerului și studiile clinice

 

Explicația mecanică a protecției vitaminei D și a metaboliților săi împotriva cancerului nu este clar în prezent, ci o zonă de cercetări extraordinare. Metabolitul 25-hidroxivitamine D, 1, 25-dihidroxivitamina D, este partea activă biologic care funcționează prin receptorul de vitamina D pentru a regla transcripția genei. ^{51 , 56 , 57} Administrarea analogilor de vitamina D produce efecte antiproliferative, poate activa căi apoptotice și inhibă angiogeneza. Beneficiile suplimentare ale vitaminei D pot fi prin îmbunătățirea efectelor anticanceroase ale agenților citotoxici. Alte mecanisme de chemoprotecție prin care poate funcționa vitamina D includ îmbunătățirea reparării ADN-ului, protecția antioxidantă și imunomodularea.Un studiu randomizat al calciului și al vitaminei D efectuat în Nebraska a demonstrat că suplimentarea reduce riscul de cancer la femeile aflate în postmenopauză. ⁵⁸ O meta-analiză care a inclus 2 studii randomizate suplimentare a sugerat că suplimentarea cu doze mari (1000 UI / zi) cu vitamina D nu numai că poate reduce riscul de cancer total, dar a constatat că concentrații mai mari de 25-hidroxivitamină D pot fi asociate cu un risc crescut de cancer. ⁵⁹

Siguranță și efecte secundare

 

Suplimentarea cu vitamina D este în general sigură, cu câteva efecte secundare, cel mai frecvent gastro-intestinale. Într-un studiu amplu despre vitamina D și suplimente de calciu, sa observat un risc crescut de pietre renale și urinare.Suplimentarea suplimentară cu vitamina D poate duce la hipercalcemie. ⁵⁰

Dozare

Măsurarea nivelului seric al 25-hidroxivitaminei D ar trebui să determine dozarea. Este posibil ca indicarea unui nivel mai mare de 20 ng / ml pentru menținerea sănătății osoase să nu fie adecvată în îngrijirea pacienților cu diagnostice maligne, deși indicatorul concludent al nivelului optim de 25-hidroxivitamină D la acești pacienți este insuficient.

O recomandare sigură ar fi obținerea unui nivel de 25-hidroxivitamină D în intervalul de 40 până la 80 ng / ml. Deși unele produse alimentare (ouă, lactate fortifiate, ciuperci și pești) pot furniza cantități mici de vitamina D ₂ (ergocalciferol), lumina ultravioletă de la soare este cea mai bună sursă de vitamina D ₃ (colecalciferol), dar producția sa este afectată de vârstă, obezitate și pigmentare. Prin urmare, se recomandă suplimentarea orală. Vitamina D este o vitamină solubilă în grăsimi, astfel încât un preparat lichid sau cu gel-gel va duce la o absorbție maximă. În cazul unei deficiențe severe, fiecare creșteri de doză de 1000 UI trebuie să crească nivelurile de 25-hidroxivitamină D cu 10 ng / ml, scăzând la nivel optim. ⁶²

interacţiuni

Nu există interacțiuni raportate între suplimentele de vitamina D și agenții antineoplazici individuali. ⁶³ Vitamina D este metabolizată de către sistemul enzimatic hepatic citocrom P450, astfel încât interacțiunile teoretice sunt posibile. Utilizarea concomitentă cu bifosfonați poate avea un beneficiu suplimentar în creșterea densității osoase. Prin efectele sale imunomodulatoare, vitamina D ar putea interfera teoretic cu imunosupresoarele.

Maitake Ciuperci

fundal

Ciupercile medicinale au o istorie lungă de utilizare, în special în Asia, unde fracțiunile de apă fierbinte (decocții și esențe) sunt utilizate pentru tratarea mai multor condiții. ^64 – 66 Cele mai multe ciuperci Basidiomycetes conțin polizaharide biologic active în corpurile lor de fructe, micelii de cultură sau bulion de cultură. Polizaharidele din ciuperci își exercită acțiunea antitumorală prin activarea răspunsului imun gazdă. B-glucanii din ciuperci, asemănători cu pereții celulelor bacteriene, complexe cu complement pe macrofage și care activează un răspuns imun care conduce la eliberarea diferitelor citokine care sunt active în inhibarea tumorilor. ^67 , 68 Un sistem imunitar intact T-cell este esențial pentru activitatea antitumorală a ciupercilor medicinale. Grifola frondosa (Maitake) este un poliporus comestibil moale, utilizat extensiv în medicina tradițională asiatică pentru numeroase scopuri de promovare a sănătății. Fracția Maitake D, un extract bioactiv, este o polizaharidă legată de proteine ​​(proteoglucan), care a fost studiată pe larg ca adjuvant la radioterapia și chimioterapia convențională. ^{66 , 69 , 70} Nu a fost stabilită „farmacificarea” substanțelor bioactive singulare față de interacțiunea sinergică potențială a multor constituenți ai ciupercii întregi sau a extractelor brute. Interesul pentru Occident în investigarea ciupercilor ca potențiali agenți anticancerigeni a fost pătruns de studiile epidemiologice din Japonia și Brazilia, sugerând că expunerea pe termen lung la speciile de ciuperci medicinale locale a fost asociată cu rate mai scăzute de mortalitate la cancer. ^64 , 65

Mecanismul de acțiune în tratamentul cancerului și studiile clinice

Mecanismul presupus de acțiune al ciupercilor Maitake a fost presupus a fi acela al unui modificator de răspuns biologic, care a conferit îmbunătățirii și activării imunitare dependentă de celulele T, care au îmbunătățit efectul antitumoral. Un studiu de fază I / II efectuat cu atenție, care studiază rezultatele imunologice, a detectat atât stimularea imună, cât și inhibarea într-o serie de teste. Când fracția de Maitake D a fost administrată pacienților cărora li sa administrat chimioterapie pentru o serie de tipuri diferite de cancer, ratele de răspuns au crescut, de regulă, de la 12% la 28%. De asemenea, s-a spus că diferite efecte secundare ale chimioterapiei sunt ameliorate la pacienții care primesc fracțiunea Maitake D. În absența toxicității, se consideră că este un adjuvant util pentru chimioterapie. Există, de asemenea, rapoarte de sinergie atunci când sunt utilizate cu vitamina C, așa cum este sugerat de studiile in vitro și pe modele de animale. ⁶⁶Un studiu recent sugerează un efect antitumoral direct al fracțiunii Maitake D cu inducerea apoptozei observate în liniile celulare de cancer mamar. ⁷⁰

Siguranță și efecte secundare

Ciuperca Maitake este comestibilă și, în general, considerată sigură. Nu există efecte secundare raportate ale extractelor de ciuperci sau ale fracției Maitake D. Întrucât Maitake poate scădea nivelul zahărului din sânge, acesta trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu diabet zaharat asupra agenților hipoglicemici, cu monitorizarea atentă a nivelurilor de glucoză în timp ce se stabilește o doză stabilă. Datorită efectelor de modulare imună, atât stimulare cât și suprimare, unii oncologi integrativi sunt reticenți să recomande ciupercile medicamente pentru pacienții cu afecțiuni limfoproliferative până la efectuarea unor studii suplimentare.

Dozare

Nu a fost stabilită o doză sigură și eficientă. Doza recomandată de producător trebuie urmată. Deși fracțiunea Maitake D a fost studiată pe scară largă, sunt disponibile, de asemenea, numeroase preparate din ciuperci nefolosite.

interacţiuni

Nu sunt raportate interacțiuni cunoscute. Se recomandă prudență cu terapiile de diabet zaharat concomitent, deoarece Maitake poate avea un efect hipoglicemic. Ca adapogen, Maitake poate acționa ca stimulator imunitar și / sau supresant imun, astfel încât pacienții cu terapii imunomodulatoare trebuie să aibă grijă. Maitake poate crește efectul terapiilor antineoplazice ca adapogen, imunostimulant sau prin inducerea apoptozei celulelor tumorale.

Ulei de pește

fundal

Suplimentele din ulei de pește conțin uleiuri din cod, krill, menhaden, somon, sardine și alte specii care sunt bogate în acizi grași polinesaturați cu catenă lungă. Acizii grași omega-3, acidul eicosapentaenoic și acidul docosahexaenoic sunt cei mai abundenți. Uleiul de pește este administrat în capsule, ca parte a suplimentelor nutriționale orale sau în forme parenterale sau enterale.

Mecanismul de acțiune și studiile clinice

Studiile epidemiologice nu arată că aportul de pește reduce riscul de cancer; mai mulți factori pot masca acest efect, inclusiv metodele de gătit și acizii grași omega-6 dieta. Un studiu randomizat a observat reducerea polipilor rectali în polipoza adenomatoasă familială de către uleiul de pește. Uleiul de pește poate afecta cazexia cauzată de cancer prin inhibarea citokinelor proinflamatorii care contribuie la răspunsul proteinelor în fază acută și la degradarea musculară a acestora. Studiile multiple privind uleiul de pește au arătat rezultate mixte în ceea ce privește menținerea greutății și a greutății corporale slabe la pacienții cu cancer avansat. ⁷⁵ Studiile recente efectuate la pacienții cu cancer de stadiu anterior, în special cei cărora li se administrează chimioterapie sau chimioradiation, au arătat efecte benefice asupra greutății corporale și a calității vieții. Uleiul de pește, de asemenea, reduce inflamația prin schimbări în fluiditatea membranei, semnalizarea celulară și producerea eicosanoidelor și resolvinelor antiinflamatorii. Aceste efecte pot întârzia progresia cancerului. Două studii în cancerul de prostată cuplate cu ulei de pește cu diete cu conținut scăzut de grăsimi.Intervențiile au redus nivelele de antigen specifice prostatei, au necesitat întârzierea tratamentului convențional într-o populație de așteptare vigilentă și un indice de proliferare Ki-67 redus. ^79 , 80 Un al treilea studiu nu a constatat nici o diferență în ceea ce privește ratele de insuficiență biochimică postoperatorie la pacienții japonezi cu cancer de prostată.Uleiul de pește poate crește apoptoza și poate scădea rezistența prin suprimarea NF-κB. Au fost observate rate mai mari de răspuns și beneficii clinice cu tendința de supraviețuire mai lungă la pacienții cu cancer pulmonar suplimentați cu ulei de pește în timpul chimioterapiei, fără o creștere a toxicității limită a dozei. Uleiul de pește îmbunătățește numărul și funcția neutrofilelor în timpul chimioterapiei și reducerea scăderii în greutate. ⁸⁴

În cele din urmă, uleiul de pește se utilizează ca imunoreutriție perioperatorie-suplimente enterice care conțin ulei de pește cu arginină și alți nutrienți pentru a reduce întreruperea spitalizării și complicațiile postoperatorii. ^85 , 86

Doză de siguranță și efecte secundare

 

Dozele în studiile clinice sunt de 2 până la 3 g pe zi. Umflarea, scaunele libere, gustul de pește și eructările sunt cele mai frecvent observate toxicități la aceste niveluri; acoperirea enterică a capsulelor le reduce. Nivelurile ridicate de vitamină A și contaminanții de mediu sunt preocupări care se adresează, în mod obișnuit, procesării; uleiul de pește este de asemenea ușor oxidat și este adesea formulat cu antioxidanți. Uleiul de pește poate crește timpul de sângerare, deși studiile observaționale ale pacienților care utilizează ulei de pește înainte de operație nu respectă preocupările clinice. ^87 ,88

interacţiuni

Medicamente anticoagulante / antiplachetare

Se recomandă prudență și monitorizare în timpul suplimentării pacienților cu medicamente anticoagulante / antiplachetare cu vitamina A, în special la doze mai mari de 3 g pe zi.

Chromoterapia indusă de trombocitopenie

Din cauza riscului de tendință crescută de sângerare, unii medici sugerează că administrarea uleiului de pește în timpul chimioterapiei la pacienții cu valori ale trombocitelor sub 50 000.

Medicamente antihipertensive

Clinicienii trebuie să fie conștienți de faptul că uleiul de pește are efecte hipotensive și poate accentua efectul medicamentelor antihipertensive.

Ceaiul verde ( Camellia sinensis )

fundal

Ceaiul verde constă din frunze de ceai Camellia sinensis nefermentate cu un conținut ridicat de polifenoli, din care 40% este galactatul epigallocatechin (EGCG).

Mecanismul de acțiune și studiile clinice

Ceaiul verde are multiple mecanisme de acțiune incluzând efecte pro-apoptotice, inhibarea NF-κB și a altor molecule de semnalizare, ⁸⁹ efecte antimetastatice, ⁹⁰ și antioxidante și antioxidante. În studiile de laborator, aceasta sporește activitatea anumitor agenți chimioterapeutici. ⁹¹

Studiile clinice efectuate în cancerul de prostată sugerează că ceaiul verde poate fi mai eficace în stadiile inițiale mai târzii ^92 , 93 ; administrarea pe termen scurt înainte de prostatectomie sugerează efecte chemopreventive favorabile. ^94 , 95Leziunile orale premaligne sunt suprimate de suplimentele de ceai verde. Efectele pozitive au fost demonstrate pentru un preparat topic în leziunile cervicale infectate cu virusul papiloma umană. Pacienții cu cancer de sân care consumă ceai verde au îmbunătățit colesterolul de lipoproteine ​​de înaltă densitate și îmbunătățirea nesemnificativă a rezistenței la insulină și a greutății. Pacienții cu stadii inițiale asimptomatice cu leucemie limfocitară cronică au primit o doză mare de polifenonă E într-un studiu de fază I; au fost observate îmbunătățiri în numărul limfocitelor absolute și adenopatie, precum și o remisiune parțială. ⁹⁸

Siguranță și efecte secundare

Pentru preparatele care conțin cofeină, se observă efecte secundare asociate cu cofeina, incluzând aciditatea gastrică crescută, efectele asupra glicemiei și nivelurile ridicate de catecolamină. Pentru ceaiul verde cu cofeină și decofeină și suplimentele alimentare, s-au observat mai multe incidente de toxicitate hepatică, deși în studiile epidemiologice sa observat prevenirea bolii hepatice. Studiile clinice au raportat transaminită de gradul 1 ⁹⁸ ; a fost raportată și o toxicitate gastro-intestinală de grad scăzut. Un studiu de tip canine a sugerat că administrarea suplimentelor de ceai verde pe stomacul gol a crescut toxicitatea, deși biodisponibilitatea a fost de asemenea îmbunătățită. ⁹⁹ Enzimele hepatice trebuie monitorizate la pacienții care iau suplimente de ceai verde cu doze mari.

interacţiuni

Anticoagulantele

Preocupările teoretice și un raport de caz sugerează că cantități mari de ceai verde (aproximativ 1 galon / zi) pot antagoniza warfarina, probabil din cauza conținutului de vitamina K. ¹⁰⁰ ceai verde are, de asemenea, activitate antiplachetare.

bortezomib

Testele in vitro și in vivo sugerează că EGCG poate inhiba activitatea bortezomibului în mielomul multiplu (pentru care este aprobat bortezomib). Cu toate acestea, testarea in vivo a determinat acest efect doar la concentrații nerealist de mari într-un model experimental de cancer de prostată. Cu toate acestea, unii medici sugerează să ia în considerare precauția cu privire la utilizarea combinată a ceaiului verde și a bortezomibului.

Izoforma 3A4 de la citocromul P450 (CYP450 3A4)

Doza mare de ceai verde poate inhiba CYP450 3A4 și sa raportat un caz de interacțiune semnificativă clinic cu tacrolimus.Pe baza studiilor la om, se pare că este puțin probabil ca utilizarea acestei băuturi și utilizarea suplimentelor cu doză mică (<800 mg / zi) să afecteze această enzimă. ¹⁰³

Medicamente hepatotoxice

Enzimele hepatice trebuie monitorizate mai mult din cauza hepatotoxicității potențiale. ⁹⁹

P-glicoproteina

EGCG inhibă glicoproteina P și poate provoca interacțiuni cu irinotecan sau verapamil; el prelungește timpul de înjumătățire al irinotecanului, potențial potențând atât activitatea cât și potențialul advers. ^104 , 105

Sunitinib

Un studiu de caz și de laborator sugerează o posibilă interacțiune între ceaiul verde și sunitinib. ¹⁰⁶

tamoxifenul

Ceaiul verde poate crește biodisponibilitatea tamoxifenului. ¹⁰⁷

UGT (substraturi de uridină 5 ‘difosfo-glucuronosiltranferază)

Ceaiul verde poate crește efectele secundare ale medicamentelor metabolizate de această enzimă datorită expunerii crescute. ⁹⁹

ciulinul laptelui/armurariu

 Silybum marianum , este o plantă a cărei fructe și semințe au fost folosite mai mult de 2000 de ani ca tratament al afecțiunilor hepatice și biliari, precum și pentru protecția împotriva hepatotoxinelor. Compușii cei mai activi găsiți în extractele de ciulin de lapte sunt flavonoidele și flavonolignanii, care se găsesc în semințele de lapte uscat. Silymarinul, un complex de flavonolignani și un flavonoid, reprezintă 65% până la 80% din extractele de ciulin de lapte.¹⁰⁸

Mecanismul de acțiune în cazurile de cancer

Studiile clinice privind silymarin au fost efectuate în principal la pacienți cu hepatită sau ciroză. ¹⁰⁹ Silymarinul este singurul medicament cunoscut cunoscut în protecția împotriva toxinei Amanita phalloides , care vizează ficatul. ^110 , 111

Au fost efectuate trei studii de caz, ^{112 – 114} studii farmacocinetice, ^{115 – 117} și două studii randomizate dublu-orb ^118 ,119 cu grade diferite de rigoare științifică. În singurul raport care descrie utilizarea silymarinei (450 mg / zi) pentru tratamentul carcinomului hepatocelular, autorii au raportat o regresie spontană a tumorii în absența inițierii terapiei anticanceroase. ¹¹² Într – un studiu randomizat , dublu-orb , controlat cu placebo, 50 de copii care au fost supusi tratament pentru leucemie limfoblastică acută și care au avut hepatotoxicitate chimioterapie legate au fost date silimarina (80-360 mg / zi) pentru o perioadă de 30 de zile. ¹¹⁸Grupul de tratament a prezentat o aspartat aminotransferază semnificativ mai scăzută și o tendință spre o aminotransferază semnificativ mai mică de alanină. Vidlar și colab. ^{119 au}explorat efectul ciumei de lapte (570 mg) în combinație cu seleniul asupra calității vieții, profilului lipidic, stresului oxidativ și nivelului de testosteron. Treizeci și șapte de bărbați care au suferit prostatectomie radicală au fost randomizați la lapte de ciulin și seleniu sau placebo pentru o perioadă de 6 luni. Autorii au raportat îmbunătățiri semnificative ale calității vieții și ale panoului lipidic (colesterol total și lipoproteine ​​cu densitate scăzută); cu toate acestea, nu sa observat nici un efect asupra măsurilor de stres oxidativ sau de niveluri de testosteron. Nu au fost raportate evenimente adverse.

Siguranță și efecte secundare

Bastonul de lapte poate fi administrat în condiții de siguranță cu medicamente care sunt substraturi pentru izoforma 1A1 a glucuronoziltransferazelor CYP450 3A4 și UDP (UGT1A1). ¹¹⁷ Cu toate acestea, siguranța acestei combinații poate fi dependentă de doză. Un studiu de fază I a constatat că dozele de ≤13 g sunt probabil sigure, dar doze mai mari pot inhiba UGT1A1. ¹¹⁵ Hoh et al ^{116 au} explorat rolul silibininei la 24 de pacienți cu carcinom colorectal cărora li sa administrat o doză zilnică de 360, 720 sau 1440 mg de silibinină timp de 7 zile înainte de intervenția chirurgicală. Nu s-au asociat evenimente adverse cu silibinină la niciunul dintre dozele.

 

Dozare

Nu există o recomandare clară pentru dozarea laptelui de ciulin. O medie de 200 până la 400 mg pe zi în doze divizate a fost utilizată în majoritatea studiilor care investighează silymarin pentru tulburări hepatice și efecte antilipidemice. Ceaiurile obținute din semințele zdrobite sunt folosite pentru tulburări gastrointestinale ușoare; totuși, datorită proprietăților sale lipofile, numai un procent mic de silymarin se găsește în soluție apoasă. Dozele zilnice cuprinse între 2 și 13 g sunt sigure. ¹¹⁵

interacţiuni

Două studii au evaluat combinația de ciulin de lapte cu irinotecan. Irinotecanul este un substrat pentru multe enzime care sunt implicate în metabolizarea multor clase de agenți chimioterapeutici. van Erp și alții au investigat interacțiunea dintre ciulinul de lapte (200 mg, de 3 ori pe zi) și irinotecan la 6 pacienți supuși tratamentului pentru cancer. ¹¹⁷ au fost găsite evenimente adverse sau farmacocinetică modificate.

Astragalus membranaceus

fundal

Rădăcina Astragalus membranaceus (aka Radix astragali , vetch de lapte sau huang qi în chineză) este frecvent utilizată în formulările tradiționale din medicina chineză. Se crede că are proprietăți tonifiante care „întăresc Qi (energia)”. Acesta este utilizat ca agent de susținere în timpul tratamentului pentru cancer, iar datele obținute din studiile clinice sugerează că poate fi benefic atunci când este utilizat împreună cu chimioterapia. ¹²⁰

Componenții principali ai astragalusului includ saponinele triterpenoide (cicloastragenol, astragalozidul I până la VIII și ciclocantosid), ciclartan triterpen, polizaharide, izoflavonoide și aminoacizi. ¹²¹ Astragalus a demonstrat proprietăți imunomodulatoare în studiile de laborator, care pot fi responsabile pentru efectele sale in vivo.

 

Mecanism de acțiune

Polizaharidele din astragalus au dovedit că potențează activitatea antitumorală mediată de IL-2 in vitro, ¹²² îmbunătățesc răspunsurile limfocitelor atât la subiecții sănătoși, cât și la pacienții cu cancer, îmbunătățesc activitatea celulelor ucigașe naturale (NK) la subiecții sănătoși, potențează activitatea monocitelor, ¹²³ și creșterea fagocitozelor, probabil, prin reglarea producției de factor de necroză tumorală (TNF). ¹²⁴ Saponinele potențează activitatea celulelor NK și restabilește activitatea celulelor NK inhibată de steroizi in vitro. Ele cresc, de asemenea, fagocitoza și demonstrează efectele hepatoprotectoare asupra leziunilor hepatice induse de in vitro ¹²⁵ și in vivo. ¹²⁶

Astragalus a raportat că are efecte anticanceroase directe: extractele de Astragalus inhibă creșterea tumorală, ¹²⁴ întârzie hepatocarcinogeneza indusă de substanțe chimice la șobolani, ¹²⁶ au proprietăți antiangiogenice, ¹²⁷ și poate, de asemenea, spori efectele chimioterapiei pe bază de platină. ¹²⁰

Studii clinice

Au existat numeroase studii de astragalus legate de tratamentul cancerului. Astragalus tinde să fie bine tolerat, iar studiile preclinice susțin activitățile imunomodulatoare ale extractelor astragalus. S-au efectuat de asemenea câteva studii controlate, randomizate, pentru a compara combinația dintre astragalus și chimioterapie comparativ cu chimioterapia în monoterapie. Au fost observate efecte benefice. Cu toate acestea, dovezile actuale nu sunt concludente datorită calității scăzute a studiilor. Majoritatea studiilor clinice au fost efectuate în China folosind formule multiherb care conțin astragalus ca componentă majoră.

O meta-analiză a 45 de studii randomizate controlate sugerează beneficiile tratamentelor pe bază de astragalus pentru cancerele hepatocelulare, dar calitatea rapoartelor originale a fost slabă. ¹²⁸

O altă meta-analiză a fost efectuată în stabilirea chimioterapiei pe bază de platină pentru cancerul pulmonar fără celule mici. Treizeci și patru de studii randomizate care au inclus 2815 de pacienți au fost analizate. Rezultatele sugerează că, atunci când este utilizat în asociere cu chimioterapia pe bază de platină, medicamentul pe bază de astragalus a îmbunătățit supraviețuirea, răspunsul tumoral, starea de performanță și toxicitatea chimioterapică redusă în comparație cu chimioterapia în monoterapie. Cu toate acestea, calitatea studiilor inițiale nu este ridicată, iar rezultatele nu sunt, prin urmare, concludente. ¹²⁰

Într-o revizuire sistematică Cochrane, au fost incluse 4 studii clinice pentru a evalua eficacitatea astragalusului asupra calității vieții, efectelor secundare ale chimioterapiei și asupra efectelor adverse la pacienții cu cancer colorectal. O reducere a grețurii și a vărsăturilor, împreună cu o scădere a ratei leucopeniei și o creștere a limfocitelor T au fost observate în grupul cu grupul astragalus comparativ cu cei tratați cu chimioterapie singură în cele 3 studii sau cu alte formule de plante chinezești în al patrulea studiu . O limitare majoră a acestei revizuiri constă în faptul că include doar 4 studii și că studiile sunt de slabă calitate. ¹²⁹

Siguranță și efecte secundare

Astragalus este bine tolerat. Efectele adverse nu au fost raportate.

Dozare

Astragalus este frecvent utilizat ca o componentă a unei formulări multiherb. Cantitatea de plante brute necesare pentru a face formularea variază între 10 și 90 g. Nu este clar ce este doza optimă atunci când se utilizează numai extractul de Astragalus sau când se utilizează un constituent major.

 

interacţiuni

Datorită efectelor sale imunomodulatoare, astragalus poate antagoniza efectele imunosupresoarelor cum ar fi tacrolimus și ciclosporină. Sa raportat că reducerea imunosupresiei după tratamentul cu ciclofosfamidă și potențarea activității tumorice a aldesleukinei (IL-2). ^{123 , 130 , 131} Astragalus nu trebuie utilizat la pacienții aflați pe imunosupresoare.

melatonina

fundal

Melatonina este hormonul secretat din glanda pineală după sinteza din triptofan. Interesul pentru melatonina pentru tratamentul cancerului a urmat o singură raportare a instituțiilor privind supraviețuirea îmbunătățită. Studiile ulterioare randomizate și meta-analizele sugerează un rol al melatoninei în tratamentul bolilor oncologice, deși o mare parte din date provin din cercetarea științifică de bază. ^132 , 133

Secreția melatoninei se corelează cu ritmurile circadiane și modelele de somn și arată scăderea cu vârsta. Melatonina reglează o serie de funcții fiziologice, incluzând producția de hormoni de creștere, stimularea apoptozei, upregularea enzimelor antioxidante, suprimarea tumorilor și a factorilor de creștere endotelială și reglarea în jos a enzimelor pro-oxidante. ^{132 – 134}

Activitatea melatoninei la niveluri fiziologice suprimă proliferarea celulelor tumorale și la niveluri mai ridicate este citotoxică. Melatonina suplimentară este eficientă în îmbunătățirea somnului pentru persoanele cu fază de somn întârziată. De interes epidemiologic este relația dintre expunerea la lumină nocturnă (lucrătorii cu treaptă) și a raportat o incidență crescută a cancerului de sân și a cancerului de colon. Schimbarea de lucru este acum recunoscută ca o probă cancerigenă de către Agenția Internațională pentru Cercetarea Cancerului. ^{135 – 138}

Mecanism de acțiune

Nivelurile melatoninei sunt scăzute în timpul zilei și cresc seara devreme, ca răspuns la diminuarea luminii și a întunericului, prin care se adăpostește mintea și corpul să se odihnească și, prin urmare, preocupările legate de activitățile care întrerup ciclul somnului și corelația dintre somn și întuneric. Melatonina a fost postulată să joace un rol-cheie în creșterea cancerului de sân printre cei cu expunere la lumină nocturnă.

Au fost postulate și identificate mecanisme multiple pentru a explica aceste observații. Mai multe dintre funcțiile fiziologice menționate anterior, reglate de melatonină, sunt supresive pentru tumoră. Alte mecanisme studiate, care afectează creșterea tumorii mamare și sunt modulate de melatonină, includ interferența sintezei de estrogen cu melatonină și acțiunea asupra receptorilor de estrogen ca modificator selectiv al enzimei de estrogen. ^{139 – 141}

Siguranță și efecte secundare

Două meta-analize recente au indicat o supraviețuire îmbunătățită la 1 an în rândul pacienților cu cancer care utilizează melatonina ca adjuvant. Wang și colab. ^{142 au} colectat date din 8 studii clinice randomizate controlate care au comparat melatonina (20 mg) administrată concomitent cu chimioterapie și / sau radioterapie doar cu terapia convențională. Rata de remisiune totală și parțială a fost de 32,6% (braț de melatonină) față de 16,5% (braț convențional de terapie, P<0,00001) cu o rată de supraviețuire de 52 ani (melatonină) de 28 de ani (control P <0,001). Grupul de melatonină a raportat mai puțin trombocitopenie, neurotoxicitate și oboseală. Seely și colab. ¹⁴³au analizat 21 de studii clinice cu tumori solide care au comparat tratamentul convențional cu și fără melatonină adjuvantă. Meta-analiza a raportat riscul relativ reunit al mortalității la un an la 0,63 (interval de încredere 95% = 0,53-0,74, P <0,001). Datele sugerează că melatonina poate fi utilizată în siguranță, cu beneficii și fără un impact negativ asupra rezultatelor convenționale ale terapiei. ^142 , 143

 

Dozare

Suplimentele obișnuite de suplimente de somn variază între 0,5 și 3 mg zilnic, cu doze de până la 20 mg zilnic, utilizate în terapia adjuvantă cu tumori solide. Doza de melatonină menționată în studiile anterioare a fost de 20 mg.

interacţiuni

Precauțiile în utilizarea melatoninei includ posibilitatea interacțiunilor medicamentoase metabolizate cu CYP1A2 și CYP2C9. Melatonina poate afecta teoretic toleranța la glucoză și farmacologia anticoagulantă. Multe substanțe și medicamente suprimă endogen producția de melatonină, incluzând cofeina, alcoolul, medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene, beta-blocantele, benzodiazepinele, diureticele și blocanții canalelor de calciu. S-a arătat că Luvox crește semnificativ biodisponibilitatea melatoninei exogene atunci când este administrat concomitent. ^{144 – 147}

Probioticele

fundal

Probioticele sunt microorganisme vii care, atunci când sunt administrate în cantități adecvate, sunt destinate să aibă un beneficiu pentru sănătate al gazdei. Aceste microorganisme există în organism și au proprietăți de modulare imună. Acestea afectează întreținerea mucoasei intestinale, absorbția nutritivă a nutrienților și apărarea împotriva agenților patogeni bacterieni exogeni. Există dovezi că utilizarea probioticelor poate fi benefică în prevenirea și tratamentul diareei asociate cu antibiotice, diareei infecțioase, sindromului intestinului iritabil, Helicobacter pylori, Clostridium difficile și alții. ^{148 alin – la 170}

Utilizarea în tratamentul cancerului și studiile clinice

Utilizarea principală a probioticelor în tratamentul cancerului este în tratamentul toxicității intestinale în timpul chimioterapiei și a radiațiilor. ^{162 – 169} pacienți cu cancer colorectal care au primit unul dintre cele două regimuri de chimioterapie 5-flurouracil au fost randomizate pentru a primi fie Lactobacillus rhamnosus GG sau guma guar. Subiecții care primesc probiotic au avut mai puține episoade de diaree de grad înalt și disconfort mai puțin abdominal. De asemenea, aveau nevoie de mai puțină îngrijire în spital și au avut mai puține reduceri ale dozei de chimioterapie legate de toxicitatea intestinului. Nu a existat nici o toxicitate asociată cu tratamentul cu Lactobacillus. ¹⁶² Constatări similare au fost găsite la 206 subiecți care au primit radiații abdominale și pelvine combinate cu probiotice. ¹⁶³Un grup mai mare de subiecți (n = 490) care au suferit o radioterapie postoperatorie adjuvantă după o intervenție chirurgicală pentru cancerul sigmoid, rectal sau de col uterin au fost repartizați la preparatul probiotic de mare potență sau la placebo. ¹⁶⁵ subiecți tratați au prezentat o incidență mai mică a induse de radiație diaree (32% față de 52%; P <0.001), mai puțin severe diaree de grad înalt (1% vs 33%; P <0.001) și mișcări intestinale mai puțin (15 față de 5; P <.05). Din nou, terapia a fost bine tolerată. Într-un alt studiu, pacienții cu cancer de col uterin avansat la nivel local, tratați cu radioterapie, combinați cu Lactobacillus acidophilus viu plus Bifidobacterium bifiduma redus incidența diareei induse de radiații și nevoia de medicamente antidiarrale. Dintre cei 63 de pacienți înscriși, diareea de gradul 2 până la 3 a fost observată la 45% din grupul placebo (n = 31) și 9% din grupul de studiu (n = 32, P = .002). Utilizarea medicamentelor antidiareice a fost semnificativ redusă în grupul de tratament ( P = .03). Pacienții din grupul de studiu au avut o consistență semnificativ îmbunătățită a scaunelor ( P <.001). ¹⁶⁶

Siguranță și efecte secundare

Nu există probleme de siguranță cunoscute cu cele mai multe bacterii probiotice la doze adecvate la oameni sănătoși, dar unii oameni observă ocazional o creștere temporară a gazelor digestive. Unii ridică îngrijorări teoretice cu privire la posibilitatea sepsisului de la utilizarea probiotică la pacienții cu neutropenie de grad 2 sau mai mare. Dar într-un studiu cu un grup de 11 pacienți supuși chimioterapiei și probiotice, toleranța probiotică a fost excelentă, chiar dacă unii dintre pacienți au dezvoltat neutropenie de gradul 3/4 secundar chimioterapiei. ¹⁷⁰

Pe de altă parte, un raport din partea Spaniei despre 3 cazuri de fungemie cu Saccharomyces cerevisiae a arătat că singurul factor de risc identificat pentru această infecție a fost tratamentul cu un probiotic care conține probioticele Saccharomyces boulardii , utilizate în mod obișnuit în Europa pentru tratamentul și prevenirea Clostridium dificultateasociată diareei. Autorii au concluzionat că probioticele trebuie utilizate cu atenție, în special la pacienții imunosupresați sau critic. ¹⁷¹

Pacienții trebuie să fie conștienți de faptul că orice probiotice care fermentează lactoza (de exemplu, Lactobacilli și Bifidobacterium) pot conține eventual proteine ​​din lapte rezidual și pot fi alergene.

Dozare

Tipurile și numărul de organisme luate ca probiotice depind de utilizarea lor. În cazul diareei induse de chimioterapie, o doză de 10 până la 20 miliarde de celule de Lactobacillus GG ( Culturelle ) zilnic sa dovedit a fi eficientă. ¹⁶²

 

interacţiuni

La momentul redactării acestui articol, nu există interacțiuni clare cu tratamentele convenționale de cancer și cu speciile probiotice. Există o preocupare teoretică că eficacitatea probiotică ar putea fi redusă atunci când este administrată în același timp cu antibioticele. Deci, este sugerat de unii practicanți că pacienții iau probiotice la cel puțin 2 ore după administrarea antibioticelor pentru a menține eficacitatea ambelor. Alții își exprimă precauția cu privire la administrarea suplimentară a fierului simultan cu probioticele, deoarece fierul poate împiedica creșterea probiotică. ¹⁷²

Declarația privind interesele conflictuale
Autorii nu au declarat niciun conflict potențial de interes în ceea ce privește cercetarea, autorul și / sau publicarea acestui articol.

Finanțarea
Autorii nu au primit sprijin financiar pentru cercetare, autor, și / sau publicarea acestui articol.

Referințe

1.	Gahche, J, Bailey, R, Burt, V .. Suplimentul alimentar utilizat în rândul adulților americani a crescut de la NHANES III (1988-1994) (NCHS Data Brief, nr. 61). Hyattsville, MD : Centrul Național de Statistică în Sănătate ; 2011 . Google Scholar
2.	Blumenthal, vânzările de Herb continuă să crească: cu până la 3,3% în 2010 . HerbalGram. 2011 ; 90: pe 64 – 67 la . Google Scholar
3.	Richardson, M, Sanders, T, Palmer, J. Utilizarea alternativă a medicamentelor alternative într-un centru cuprinzător de cancer și implicațiile asupra oncologiei . J Clin Oncol. 2000 ; 18: 2505 – 2514 . Google Scholar , Crossref , Medline
4.	Sparber, A, Bauer, L, Curt, G, Greisinger, A, Singletary, SE. Utilizarea medicamentelor complementare de către pacienții adulți care participă la studiile clinice de cancer . Oncol Nurs Forum. 2000 ; 17: 623 – 630 .Google Scholar
5.	Velicer, CM, Ulrich, CM. Utilizarea suplimentului de vitamina și minerale în rândul adulților din SUA după diagnosticarea cancerului: o revizuire sistematică . J Clin Oncol. 2008 ; 26: 665 – 673 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI
6.	Giovannucci, E, Chan, AT. Rolul suplimentării cu vitamine și minerale și utilizarea aspirinei la supraviețuitorii de cancer . J Clin Oncol. 2010 ; 28: 4081 – 4085 . Google Scholar , Crossref , Medline
7.	Sandler, S, Halabi, S, Kaplan, E, Baron, JA, Paskett, E, Petrelli, NJ. Utilizarea vitaminelor, mineralelor și suplimentelor nutritive de către participanții la un studiu de chimioprevență . Cancer. 2001 ; 91: 1040 – 1045 . Google Scholar , Crossref , Medline
8.	Newman, V, Rock, C, Faerber, S, Flatt, SW, Wright, FA, Pierce, JP. Utilizarea suplimentului alimentar de catre femeile cu risc de reaparitie a cancerului mamar. Grupul de studiu pentru femeile sănătoase de hrană și viață . J Am Diet Assoc. 1998 ; 98: 285 – 292 . Google Scholar , Crossref , Medline
9.	Von Gruenigen, V, White, L, Kirven, M, Showalter, AL, Hopkins, MP, Jenison, EL. O comparație între utilizarea complementară și cea alternativă a medicamentelor de către ginecologi și pacienții oncologi ginecologici . Int J Gynecol Cancer. 2001 ; 11: 205 – 209 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI
10.	Boon, H, Stewart, M, Kennard, M. Utilizarea medicamentelor complementare / alternative de către supraviețuitorii cancerului de sân în Ontario: prevalență și percepții . J Clin Oncol. 2000 ; 18: 2515 – 2521. Google Scholar , Crossref , Medline
11.	Paltiel, O, Avitzour, T, Cherny, N. Determinanți ai utilizării terapiilor complementare de către pacienții cu cancer . J Clin Oncol. 2001 ; 19: 2439 și care – 2444 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI
12.	Kwan, ML, Weltzien, E, Kushi, LH, Castillo, A, Slattery, ML, Caan, BJ. Modelele dietetice și recidiva cancerului de sân și supraviețuirea în rândul femeilor cu cancer de sân în stadiu incipient . J Clin Oncol.2009 ; 27: 919 – 926 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI
13.	Eisenberg, D, Davis, R, Ettner, S. Tendințe în utilizarea medicamentelor alternative în Statele Unite, 1990-1997: rezultatele unui sondaj național ulterior . JAMA. 1998 ; 280: anul 1569 – anul 1575 . Google Scholar, Crossref , Medline , ISI
14.	Frenkel, M, BenArye, E, Baldwin, CD, Sierpina, V. Abordarea comunicării cu pacienții despre utilizarea suplimentelor nutritive în îngrijirea cancerului .Sud Med J. 2005 ; 98: 289 – 294 . Google Scholar , Crossref, Medline
15.	Tasakli, K, Maskarinec, G, Shumay, D. Comunicarea dintre medicii și pacienții cu cancer privind medicina complementară și alternativă: explorarea perspectivelor pacienților . Psychooncology. 2002 ; 11: 212 – la 220 . Google Scholar , Crossref , Medline
16.	Frenkel, M. Consultare clinică, o perspectivă personală: componente ale unei consultări clinice integrative de succes în medicină . J Soc Integr Oncol. 2008 ; 6: 129 – 133 . Google Scholar , Medline
17.	Frenkel, M, Ben Arye, E, Cohen, L. Comunicarea în îngrijirea cancerului: discutarea medicinii complementare și alternative . Integr Cancer Ther. 2010 ; 9: 177 – 185 . Google Scholar , SAGE Journals , ISI
18.	Frenkel, M, Cohen, L, Peterson, N, Swint, K, Palmer, L., Bruera, E. Serviciul de consultanță în medicina integrată într-un centru cuprinzător de cancer: constatări și rezultate . Integr Cancer Ther. 2010 ; 9: 276 – 283 . Google Scholar , SAGE Journals , ISI
19.	Weiger, W, Smith, M, Boon, H. Consilierea pacienților care caută terapii medicale complementare și alternative pentru cancer . Ann Intern Med. 2002 ; 137: 889 – 903 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI
20.	Eliason, B, Huebner, J, Marchand, L. Ce medicii pot învăța de la consumatorii de suplimente alimentare . J Fam Pract. 1999 ; 48: 459 – 463 . Google Scholar , Medline , ISI
21.	Eliason, B, Myzkowski, J, Marbella, A, Rasmann, DN. Utilizarea suplimentelor alimentare de către pacienți într-o clinică de practică de familie . J Am Board Fam Pract. 1996 ; 9: 249 – 253 . Google Scholar , Medline
22.	Gotay, C, Dumitriu, D. Recomandările magazinelor de sănătate pentru pacienții cu cancer mamar . Arch Fam Med. 2000 ; 9: 692 – 698 . Google Scholar , Crossref , Medline
23.	Ben-Arye, E, Frenkel, M, Margalit, R. Abordarea utilizării medicamentelor complementare și alternative la pacienții cu cancer: întrebări și provocări . J Ambul Care Management. 2004 ; 27: de 53 – de 62 . Google Scholar , Crossref , Medline
24.	Deng, GE, Frenkel, M, Cohen, L. Orientări privind practica clinică bazată pe dovezi pentru oncologia integrativă: terapii complementare și terapii botanice . J Soc Integr Oncol. 2009 ; 7: 85 la – la 120 .Google Scholar , Medline
25.	Thamlikitkul, V, Bunyapraphatsara, N, Dechatiwongse, T. Studiu dublu-orb randomizat al Curcuma domestica Val . pentru dispepsie . J Med Assoc Thai. 1989 ; 72: 613 – la 620 . Google Scholar , Medline
26.	Hanai, H, Iida, T, Takeuchi, K, Watanabe, F. Curcumin terapie de întreținere pentru colita ulcerativă: studiu randomizat, multicentric, dublu-orb, controlat cu placebo . Clin Gastroenterol Hepatol. 2006 ; 4: 1502 – 1506 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI
27.	Kaur, C, Kapoor, HC. Activitatea antioxidantă și conținutul total de fenoli al unor legume asiatice . Int J Food Sci Technol. 2002 ; 37: 153 – 161 . Google Scholar , Crossref
28.	Gupta, SC, Kim, JH, Kannappan, R, Reuter, S, Dougherty, premier, Aggarwal, BB. Rolul căilor inflamatorii mediate de factorul nuclear – {kappa} B în simptomele legate de cancer și reglarea acestora de către agenții nutriționali . Exp Biol Med (Maywood). 2011 ; 236: 658 de – 671 . Google Scholar , SAGE Journals , ISI
29.	Karin, M, Greten, FR. NF-kappaB: legarea inflamației și a imunității la dezvoltarea și progresia cancerului .Nat Rev Immunol. 2005 ; 5: 749 – 759 . Google Scholar , Crossref , Medline
30.	Shishodia, S, Chaturvedi, MM, Aggarwal, BB. Rolul curcuminei în tratamentul cancerului . Curr Probl Cancer. 2007 ; 31: 243 – 305 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI
31.	Kunnumakkara, AB, Anand, P, Aggarwal, BB. Curcumina inhibă proliferarea, invazia, angiogeneza și metastazarea diferitelor forme de cancer prin interacțiunea cu proteinele multiple de semnalizare celulară .Cancer Lett. 2008 ; 269: 199 de – 225 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI
32.	Anand, P, Sundaram, C, Jhurani, S, Kunnumakkara, AB, Aggarwal, BB. Curcumina și cancerul: o boală „îmbătrânită” cu o soluție „veche” . Cancer Lett. 2008 ; 267: 133 – 164 . Google Scholar , Crossref , Medline
33.	Goel, A, Aggarwal, BB. Curcumina, condimentul de aur de șofran indian, este un chemosensibilizator și radiosensibilizator pentru tumori și chimioprotector și radioprotector pentru organele normale . Nutr Cancer. 2010 ; 62: 919 – 930 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI
34.	Cruz-Correa, M, Shoskes, DA, Sanchez, P. Tratamentul combinat cu curcumina și quercetinul adenoamelor în polipoza adenomatoasă familială . Clin Gastroenterol Hepatol. 2006 ; 4: 1,035 – 1038 . Google Scholar , Crossref , Medline
35.	Dhillon, N, Aggarwal, BB, Newman, RA. Studiu de fază II privind curcumina la pacienții cu cancer pancreatic avansat . Clin Cancer Res. 2008 ; 14: 4,491 – 4,499 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI
36.	Vadhan Raj, S, Weber, D, Giralt, S. Curcumin reglează NF-KB și genele asociate la pacienții cu mielom multiplu: rezultatele unui studiu de fază1 / 2 [rezumat] . Lucrare prezentată la: A 49-a întâlnire a Societății Americane de Hematologie ; 8-11 decembrie 2007 ; Atlanta, GA . Google Scholar
37.	US Food and Drug Administration. Centrul pentru Siguranța Alimentară și Nutriția Aplicată, Biroul de aprobare a Pre-Marketului. EAFUS: o bază de date cu aditivi alimentari .http://www.usc.es/caa/EdulcWeb/EAFUS.pdf . Accesat în 27 decembrie 2012 . Google Scholar
38.	Sharma, RA, McLelland, HR, Hill, KA. Studiul farmacodinamic și farmacocinetic al extractului Curcuma oral la pacienții cu cancer colorectal . Clin Cancer Res. 2001 ; 7: anul 1894 – anul 1900 . Google Scholar , Medline , ISI
39.	Rasyid, A, Rahman, AR, Jaalam, K, Lelo, A. Efectul dozelor de curcumină diferite asupra vezicii biliare umane . Asia Pac J Clin Nutr. 2002 ; 11: 314 – 318 . Google Scholar , Crossref , Medline
40.	McGuffin, M, Hobbs, C, Upton, R, Goldberg, A, ediția American Botanical Safety Handbook of the Asociația pentru produse din plante medicinale. Boca Raton, FL : presă CRC ; 1997 . Google Scholar
41.	Shoba, G, Joy, D, Joseph, T, Majeed, M, Rajendran, R, Srinivas, PS. Influența piperinei asupra farmacocineticii curcuminei la animale și a voluntarilor umani . Planta Med. 1998 ; 64: 353 – 356 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI
42.	Shah, BH, Nawaz, Z, Pertani, SA. Efectul inhibitor al curcuminei, al unui condiment alimentar din turmeric, asupra factorului de activare a trombocitelor și a agregării plachetelor mediate de acidul arahidonic prin inhibarea formării tromboxanului și semnalizarea Ca2 + . Biochem Pharmacol. 1999 ; 58: 1,167 – 1172 .Google Scholar , Crossref , Medline , ISI
43.	Somasundaram, S, Edmund, NA, Moore, DT, Mici, GW, Shi, YY, Orlowski, RZ. Curcumina dietetică inhibă apoptoza indusă de chimioterapie în modelele cancerului de sân uman . Cancer Res. 2002 ; 62: 3,868 – 3875 . Google Scholar , Medline
44.	Accesați medicina. Glutamina . www.accessmedicine.com . Accesat la 7 aprilie 2012 . Google Scholar
45.	Hardy, ML. Utilizarea suplimentului alimentar în îngrijirea cancerului: ajutor sau rău . Hematol Oncol Clin. North Am. 2008 ; 22: 581 – 617 . Google Scholar , Crossref , Medline
46.	Anderson, premierul, Schroeder, G, Skubitz, KM. Glutamina orală reduce durata și severitatea stomatitei după chimioterapia cancerului citotoxic . Cancer. 1998 ; 83: anul 1433 – 1439 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI
47.	Skubitz, KM, Anderson, premier. Glutamine orale pentru prevenirea stomatitei induse de chimioterapie: un studiu pilot . J Lab Clin Med. 1996 ; 127: 223 – 228 alin . Google Scholar , Crossref , Medline
48.	Vahdat, L, Kyriakos, P, Lange, D. Reducerea neuropatiei periferice induse de paclitaxel cu glutamina . Clin Cancer Res. 2001 ; 7: 1192 – 1197 , . Google Scholar , Medline
49.	Wang, W, Lin, J, Lin, T. Glutamina orală este eficientă pentru prevenirea neuropatiei induse de oxaliplatină la pacienții cu cancer colorectal . Oncolog. 2007 ; 12: 312 – 319 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI
50.	Kennel, KA, Drake, MT, Hurley, DL. Deficitul de vitamina D la adulți: când se testează și cum se tratează .Mayo Clin Proc. 2010 ; 85: 752 – 758 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI
51.	Deeb, KK, Trump, DL, Johnson, CS. Cale de semnalizare a vitaminei D în cancer: potențial pentru terapiile anticanceroase . Nat Rev Cancer. 2007 ; 7: 684 – 700 de . Google Scholar , Crossref , Medline
52.	Rheem, DS, Baylink, DJ, Olafsson, S, Jackson, CS, Walter, MH. Prevenirea cancerului colorectal cu vitamina D. Scand J Gastroenterol. 2010 ; 45: 775 – 784 . Google Scholar , Crossref , Medline
53.	Davis, CD, Hartmuller, V, Freedman, M. Vitamina D și cancer: dileme curente și nevoi viitoare .Nutr Rev. 2007 ; 65 (8 pt 2): S71 – S74 . Google Scholar , Crossref , Medline
54.	Jenab, M, Bueno-de-Mesquita, HB, Ferrari, P. Asocierea între concentrația pre-diagnosticului care circulă în vitamina D și riscul de apariție a cancerului colorectal în populațiile europene: un studiu imbricat de control al cazurilor . BMJ. 2010 ; 340: b5500 . Google Scholar , Crossref , Medline
55.	Grant, WB. Studii ecologice ale ipotezei privind UVB-vitamina D-cancer . Anticancer Res. 2012 ; 32: 223 – 236 . Google Scholar , Medline
56.	Ali, MM, Vaidya, V. Vitamina D și cancer . J Cancer Res Ther. 2007 ; 3: 225 – la 230 . Google Scholar , Crossref , Medline
57.	Flota, JC, DeSmet, M, Johnson, R, Li, Y. Vitamina D și cancer: o revizuire a mecanismelor moleculare.Biochem J. 2012 ; 441: 61 la – 76 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI
58.	Lappe, JM, Travers-Gustafson, D, Davies, KM, Recker, RR, Heaney, RP. Vitamina D și suplimentele de calciu reduc riscul de cancer: rezultatele unui studiu randomizat . Am J Clin Nutr. 2007 ; 85: anul 1586 – 1591 .Google Scholar , Crossref , Medline , ISI
59.	Chung, M, Lee, J, Terasawa, T, Lau, J, Trikalinos, TA. Vitamina D cu sau fără suplimente de calciu pentru prevenirea cancerului și a fracturilor: o meta-analiză actualizată pentru Grupul de Lucru al Serviciilor Preventive din SUA . Ann Intern Med. 2011 ; 155: 827 – 838 . Google Scholar , Crossref , Medline
60.	Holick, MF, Binkley, NC, Bischoff-Ferrari, HA. Evaluarea, tratamentul și prevenirea deficienței vitaminei D: o orientare clinică privind practica clinică a societății endocrine . J Clin Endocrinol Metab. 2011 ; 96: 1911 – 1930 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI
61.	Institutul de Medicină. 2011 Consumul de referință dietetic pentru calciu și vitamina D. Washington, DC : Academia Națională de presă ; 2011 . Google Scholar
62.	Garland, CF, franceză, CB, Baggerly, LL, Heaney, RP. Vitamina D doze suplimentare și ser 25-hidroxivitamina D în intervalul asociat cu prevenirea cancerului . Anticancer Res. 2011 ; 31: 617 – 622 .Google Scholar
63.	Standardul natural. Vitamina D (monografie profesională). www.naturalstandard.com . Accesat la 8 aprilie 2012 . Google Scholar
64.	Wasser, SP. Ciuperci medicinale ca sursă de polizaharide antitumorale și imunomodulatoare . Appl Microbiol Biotechnol. 2002 ; 60: 258 – 274 . Google Scholar , Crossref , Medline
65.	Sullivan, R, Smith, JE, Rowan, NJ. Ciuperci medicinale și tratamentul cancerului: traducerea unei practici tradiționale în medicina occidentală . Perspect Biol Med. 2006 ; 49: 159 – la 170 . Google Scholar , Crossref, Medline
66.	Deng, G, Lin, H, Seidman, A. Un studiu de fază I / II cu extract de polizaharidă din Grifola frondosa(ciupercă Maitake) la pacienții cu cancer de sân: efecte imunologice . J Cancer Res Clin Oncol. 2009 ; 135: 1215 – 1221 . Google Scholar , Crossref , Medline
67.	Konno, S. potențarea sinergică a fracției D cu vitamina C ca o posibilă abordare alternativă pentru terapia cancerului . Int J Gen Med. 2009 ; 2: 91 – 108 . Google Scholar , Crossref , Medline
68.	Stamets, P. Potențarea apărării gazdei mediate de celule folosind fructele și mielia de ciuperci medicinale .Int J Med Ciuperci. 2003 ; 5: 179 – 191 . Google Scholar , Crossref
69.	Konno, S, Aynehchi, S, Dolin, DJ, Schwartz, AM, Choudhury, MS, Tazaki H. Actiunea anticanceroasă și hipoglicemică a polizaharidelor în ciupercile comestibile și maitake Grifola frondosa (Dicks.:Fr . Int J Med Ciuperci. 2002 ;4: 185 – 195 . Google Scholar , Crossref
70.	Soares, R, Meireles, M, Rocha, A. Extractul de ciuperci A. Maitake (D) stimulează apoptoza celulelor cancerului mamar prin activarea genei BAK-1 . J Med alimentare. 2011 ; 14: 563 – 572 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI
71.	Standardul natural. Ciuperca Maitake (Monografie Profesională). http://www.naturalstandard.com . Accesat la 8 aprilie 2012 . Google Scholar
72.	Sala-Vila, A, Calder, PC. Actualizați relația dintre aportul de pește și cancerul de prostată, de sân și colorectal . Crit Rev Food Sci Nutr. 2011 ; 51: 855 – 871 . Google Scholar , Crossref , Medline
73.	Vest, NJ, Clark, SK, Phillips, RK. Acidul eicosapentaenoic reduce numărul și dimensiunea polipului rectal în polipoza adenomatoasă familială . Intestin. 2010 ; 59: 918 – 925 . Google Scholar , Crossref , Medline
74.	Murphy, RA, Mourtzakis, M, Mazurak, VC. n-3 acizi grași polinesaturați: rolul potențial al suplimentării în cancer . Curr Opin Clin Nutr Metab Îngrijire. 2012 ; 15: 246 – 251 alineatul . Google Scholar , Crossref , Medline
75.	Ries, A, Trottenberg, P, Elsner, F. O revizuire sistematică a rolului uleiului de pește pentru tratamentul cașexiei în cancerul avansat: un proiect al ghidurilor de cachexie EPCRC . Palliat Med. 2011 ; 26: 294 – 304. Google Scholar , SAGE Journals
76.	Murphy, RA, Mourtzakis, M, Chu, QS, Baracos, VE, Reiman, T, Mazurak, VC. Intervenția nutrițională cu uleiul de pește oferă un avantaj față de standardul de îngrijire a greutății și a masei musculare scheletice la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici care primesc chimioterapie . Cancer. 2011 ; 117: anul 1775 – anul 1782 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI
77.	van der Meij, BS, Langius, JA, Smit, EF. Suplimentele nutritive orale care conțin (a-3) acizi grași polinesaturați afectează starea nutrițională a pacienților cu cancer pulmonar nemetal cu stadiul III în timpul tratamentului multimodal . J Nutr. 2010 ; 140: 1774 – anul 1780 . Google Scholar , Crossref , Medline
78.	Calder, PC. Acizii grași și inflamația: marginea de tăiere între produsele alimentare și farmaciile . Eur J Pharmacol.( suppl 1 ): S50 – S58 . Google Scholar , Medline
79.	Aronson, WJ, Kobayashi, N, Barnard, RJ. Etapa II prospectivă studiu randomizat al unei diete cu conținut scăzut de grăsimi, cu supliment de ulei de pește la bărbații supuși unei prostatectomii radicale . Cancer Prev Res (Phila). 2011 ; 4: 2062 – 2071 . Google Scholar , Crossref , Medline
80.	Frattaroli, J, Weidner, G, Dnistrian, AM. Evenimente clinice în studiul privind stilul de viață al cancerului de prostată: rezultate din doi ani de urmărire . Urologie. 2008 ; 72: 1319 – 1323 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI
81.	Higashihara, E, Itomura, M, Terachi, T. Efectele acidului eicosapentaenoic asupra insuficienței biochimice după prostatectomia radicală pentru cancerul de prostată . In Vivo. 2010 ; 24: 561 – 565 . Google Scholar, Medline , ISI
82.	Shaikh, IA, Brown, Eu, Wahle, KW, Heys, SD. Îmbunătățirea terapiilor citotoxice pentru cancerul de sân și prostată cu acizi grași polinesaturați . Nutr Cancer. 2010 ; 62: 284 – 296 . Google Scholar , Crossref , Medline
83.	Murphy, RA, Mourtzakis, M, Chu, QS, Baracos, VE, Reiman, T, Mazurak, VC. Suplimentarea cu ulei de pește mărește eficacitatea chimioterapiei de primă linie la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici avansate .Cancer. 2011 ; 117: 3774 – 3780 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI
84.	Bonatto, SJ, Oliveira, HH, Nunes, EA. Suplimentarea cu ulei de pește îmbunătățește funcția neutrofilelor în timpul chimioterapiei cancerului . Lipidele. 2012 ; 47: 383 – 389 . Google Scholar , Crossref , Medline
85.	Zhang, Y, Gu, Y, Guo, T, Li, Y, Cai, H. Imunonutriția perioperatorie pentru cancerul gastrointestinal: o revizuire sistematică a studiilor randomizate controlate . Surg Oncol. 2012 ; 21: e87 – e95 . Google Scholar , Crossref , Medline
86.	Stableforth, WD, Thomas, S, Lewis, SJ. O revizuire sistematică a rolului imunonutriției la pacienții supuși unei intervenții chirurgicale pentru cancerul capului și gâtului . Int J Oral Maxillofac Surg. 2009 ; 38: 103alineatul – de 110 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI
87.	Kepler, CK, Huang, RC, Meredith, D, Kim, JH, Sharma, AK. Omega-3 și suplimentele de ulei de pește nu cauzează sângerări crescute în timpul intervențiilor chirurgicale de decompresie a coloanei vertebrale . J Spinal Disord Tech. 2012 ; 25: 129 – 132 . Google Scholar , Crossref , Medline
88.	Salisbury, AC, Harris, WS, Amin, AP, Reid, KJ, O’Keefe, JH, Spertus, JA. Relația dintre indicele de acid gras omega-3 și sângerările în timpul infarctului miocardic acut . Am J Cardiol. 2012 ; 109: 13 – de 18 . Google Scholar , Crossref , Medline
89.	Khan, N, Muktar, H. Terapia multi-orientată a cancerului prin polifenoli ai ceaiului verde . Cancer Lett. 2008; 269: 269 – 280 de . Google Scholar , Crossref , Medline
90.	Khan, N, Muktar, H. Cancer și metastaze: prevenirea și tratamentul cu ceai verde .Cancer Metastazele Rev. 2010 ; 29: 435 – 445 . Google Scholar , Crossref , Medline
91.	Liang, G, Tang, A, Lin, X. Catechinele de ceai verde intensifică activitatea antitumorală a doxorubicinei într-un model de șoarece in vivo pentru cancer la ficat chemoresistent . Int J Oncol. 2010 ; 37: 111 – 123 .Google Scholar , Medline
92.	Bettozzi, S, Braus, M, Rizzi, F., Castagnetti, G., Peracchia, G., Corti, A. Chemoprevenirea cancerului de prostată umană prin administrarea orală a catechinelor de ceai verde la voluntari cu neoplazie intraepitelială de prostată de înaltă calitate: un studiu de dovezi de principiu de un an . Cancer Res. 2006 ; 66: numărul 1234 – 1240 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI
93.	Jatoi, A, Ellison, N, Burch, PA. Un studiu de fază II a ceaiului verde în tratamentul pacienților cu carcinom prostatic metastatic independent de androgeni . Cancer. 2003 ; 97: 1442 – anul 1446 , . Google Scholar , Crossref , Medline
94.	Nguyen, MM, Ahmann, FR, Nagle, RB. Studiu randomizat, dublu-orb, controlat placebo cu polifenon E la pacienții cu cancer de prostată înainte de prostatectomie: evaluarea potențialelor activități chemopreventive . Cancer Prev Res (Phila). 2012 ; 5: la 290 – 298 din . Google Scholar , Crossref , Medline
95.	McLarty, J, Bigelow, RL, Smith, M, Elmajian, D, Ankem, M, Cardelli, JA. Polifenolii din ceai scad nivelul antigenului specific prostatic, factorul de creștere a hepatocitelor și factorul de creștere endotelial vascular la pacienții cu cancer de prostată și inhibă in vitro producția de factor de creștere a hepatocitelor și de factor de creștere endotelial vascular . Cancer Prev Res (Phila). 2009 ; 2: 673 – 682 . Google Scholar , Medline
96.	Lee, UL, Choi, SW. Proprietățile chemopreventive și modularea terapeutică a polifenolilor de ceai verde în carcinomul cu celule scuamoase orale . ISRN Oncol. 2011 ; 2011: 403707 . Google Scholar , Medline
97.	Stendell-Hollis, NR, Thomson, CA, Thompson, PA, Bea, JW, Cussler, EC, Hakim, IA. Ceaiul verde îmbunătățește biomarkerii metabolici, nu greutatea sau compoziția corporală: un studiu pilot la supraviețuitorii supraponderali ai cancerului de sân . J Hum Nutr Dieta. 2010 ; 23: 590 – 600 de . Google Scholar , Crossref , Medline
98.	Shanafelt, TD, Call, TG, Zent, ​​CS. Etapa I a studiului Polyphenon E zilnic orală la pacienții cu stadiu asimptomatic Rai de la 0 la II leucemie limfocitară cronică . J Clin Oncol. 2009 ; 27: 3808 – 3814 . Google Scholar , Crossref , Medline
99.	Schönthal, AH. Efectele adverse ale extractelor concentrate de ceai verde . Mol Nutr Food Res. 2011 ; 55: 874 – 885 . Google Scholar , Crossref , Medline
100.	Holbrook, AM, Pereira, JA, Labiris, R. Privire de ansamblu sistematică a warfarinei și a interacțiunilor sale cu medicamentele și produsele alimentare . Arch Intern Med. 2005 ; 165: 1095 – 1106 . Google Scholar , Crossref , Medline
101.	Golden, EB, Lam, PY, Kardosh, A. Polifenolii din ceaiul verde blochează efectele anticanceroase ale bortezomibului și ale altor inhibitori proteazomici pe bază de acid boric . Sânge. 2009 ; 113: 5927 – 5937 .Google Scholar , Crossref , Medline , ISI
102.	Bannerman, B, Xu, L, Jones, M. Evaluarea preclinică a activității antitumorale a bortezomibului în combinație cu vitamina C sau cu galatul epigallocatechin, componentă a ceaiului verde . Cancer Chemother Pharmacol. 2011 ; 68: 1145-1154 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI
103.	Donovan, JL, Chavin, KD, Devane, CL. Extractul de ceai verde ( Camellia sinensis ) nu modifică activitatea citocromului p450 3A4 sau 2D6 la voluntari sănătoși . Drug Metab Dispos. 2004 ; 32: 906 – 908 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI
104.	Lin, L, Wang, MN, Tsai, TH. Interacțiunea medicamentoasă între medicamentul (-) epigallotcatechin-3-galat și farmacocinetica irinotecanului și a metabolitului SN-38 . Chem Biol Interact. 2008 ; 174: 177 – 182 .Google Scholar , Crossref , Medline
105.	Mirkov, S, Komoroski, BJ, Ramírez, J. Efectele compușilor ceaiului verde asupra metabolismului irinotecanului . Drug Metab Dispos. 2007 ; 35: 228 – 233 . Google Scholar , Crossref , Medline
106.	Ge, J, Tan, BX, Chen, Y. Interacțiunea dintre epigallocatechin-3-galatul de polifenol din ceai verde și sunitinib: risc potențial de scădere a biodisponibilității sunitinibului . J Mol Med (Berl). 2011 ; 89: 595 – 602. Google Scholar , Crossref , Medline
107.	Shin, SC, Choi, JS. Efectele galactatului epigallocatechin asupra biodisponibilității orale și farmacocineticii tamoxifenului și a principalului său metabolit, 4-hidroxitamoxifen, la șobolani . Medicamente anticanceroase. 2009 ; 20: 584 – mari de 588 . Google Scholar , Crossref , Medline
108.	Kroll, DJ, Shaw, HS, Oberlies, NH. Nomenclatura de bisturiu de lapte: de ce contează în cercetarea cancerului și în studiile farmacocinetice . Integr Cancer Ther. 2007 ; 6: de 110 – 119 . Google Scholar , SAGE Journals , ISI
109.	Tamayo, C, Diamond, S. Revizuirea studiilor clinice care evaluează siguranța și eficacitatea ciuliului de lapte ( Silybum marianum [L.] Gaertn .) . Integr Cancer Ther. 2007 , 6: 146 – 157 . Google Scholar , SAGE Journals
110.	Enjalbert, F, Rapior, S, Nouguier-Soule, J, Guillon, S, Amouroux, N, Cabot, C. Tratamentul otrăvirii cu amatoxine: analiză retrospectivă de 20 de ani . J Toxicol Clin Toxicol. 2002 ; 40: 715 – 757 . Google Scholar , Crossref , Medline
111.	Hruby, K, Csomos, G, Fuhrmann, M, Thaler, H. Chimioterapia otrăvirii cu Amanita phalloides cu silibinină intravenoasă . HumToxicol. 1983 ; 2: 183 – 195 . Google Scholar , Rezumat
112.	Grossman, M, Hoerman, R, Weiss, M. Omul de vîrstă de 52 de ani, cu carcinom hepatocelular confirmat prin biopsie, sa rezolvat spontan . Am J Gastroenterol. 1995 ; 90: 1500 – anul 1503 . Google Scholar , Medline
113.	Invernizzi, R, Bernuzzi, S, Ciani, D, Ascari, E. Silymarine în timpul terapiei de întreținere a leucemiei acute promilocitare . Haematologica. 1993 ; 78: 340 de – 341 . Google Scholar , Medline
114.	McBride, A, Augustin, KM, Nobbe, J, Westervelt, P. Silybum marianum (ciulin de lapte) în tratamentul și prevenirea hepatotoxicității la un pacient supus terapiei de refucere pentru leucemie mielogenă acută . J Oncol Pharm Pract. 2012 ;18: la 360 – 365. . Google Scholar , SAGE Journals
115.	Flaig, TW, Gustafson, DL, Su, LJ. Un studiu de fază I și farmacocinetică a fitozomului silinibin la pacienții cu cancer de prostată . Investiți noi medicamente. 2007 ; 25: 139 – 146 . Google Scholar , Crossref , Medline, ISI
116.	Hoh, C, Boocock, D, Marczylo, T. Studiu pilot al silibininei pe cale orală, un agent chemopreventiv putativ, la pacienții cu cancer colorectal: nivelurile de silibinină în plasmă, colorectul și ficatul și consecințele lor farmacodinamice . Clin Cancer Res. 2006 ; 12: 2944 – 2950 . Google Scholar , Crossref , Medline
117.	van Erp, NP, Baker, SD, Zhao, M. Efectul ciulinului de lapte ( Silybum marianum ) asupra farmacocineticii irinotecanului . Clin Cancer Res. 2005 ; 11: 7800 – 7806 . Google Scholar , Crossref , Medline
118.	Ladas, EJ, Kroll, DJ, Oberlies, NH. Un studiu pilot randomizat, controlat, dublu-orb, pilot al ciuliului de lapte pentru tratamentul hepatotoxicității în leucemia limfoblastică acută în copilarie (ALL) . Cancer. 2010 ; 116: 506 – 513 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI
119.	Vidlar, A, Vostalova, J, Ulrichova, J. Siguranța și eficacitatea unei combinații de silymarină și seleniu la bărbați după prostatectomie radicală: un studiu clinic dublu-orb controlat cu placebo, efectuat în șase luni .Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Republica Cehă. 2010 ; 154: 239 – 244 . Google Scholar , Crossref , Medline
120.	McCulloch, M, Vezi, C, Shu, XJ. Plantele chinezești pe bază de Astragalus și chimioterapia pe bază de platină pentru cancerul pulmonar fără celule mici: meta-analiza studiilor randomizate . J Clin Oncol. 2006 ; 24: 419 – 430 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI
121.	Tang, W. Droguri chinezești de origine vegetală. Berlin, Germania : Springer-Verlag ; 1992 . Google Scholar , Crossref
122.	Qun, L, Luo, Q, Zhang, ZY. Efectele astragalus asupra sistemului IL-2 / IL-2R la pacienții cu hemodializă menținută . Clin Nephrol. 1999 ; 52: 333 – 334 . Google Scholar , Medline
123.	Chu, DT, Lepe-Zuniga, J, Wong, WL, LaPushin, R, Mavligit, GM. Extractul fragmentat de Astragalus membranaceus , o plantă medicinală chineză, potențează citotoxicitatea celulelor LAK generată de o doză mică de interleukină-2 recombinantă . J Clin Lab Immunol. 1988 ; 26: 183 – 187 alineatul . Google Scholar, Medline
124.	Cho, WC, Leung, KN. Efectele antitumorale in vitro și in vivo ale Astragalus membranaceus. Cancer Lett.2007 ; 252: 43 – de 54 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI
125.	Yu, L, Lu, Y, Li, J, Wang, H. Identificarea unei gene asociate cu efecte protectoare renală astragalus și angelica prin afișarea diferențială a ARN-ului cu colorare de argint . Chin Med J (Engl). 2002 ; 115: 923 – 927 . Google Scholar , Medline
126.	Cui, R, He, J, Wang, B. Efectul supresiv al Astragalus membranaceus Bunge asupra hepatocarcinogenezei chimice la șobolani . Cancer Chemother Pharmacol. 2003 ; 51: 75 la – 80 la . Google Scholar , Crossref , Medline
127.	Auyeung, KK, Woo, PK, Legea, PC, Ko, JK. Saponinele Astragalus modulează invazivitatea celulară și angiogeneza în celulele adenocarcinomului gastric uman . J Ethnopharmacol. 2012 ; 141: 635 – 641 .Google Scholar , Crossref , Medline
128.	Wu, P, Dugoua, JJ, Eyawo, O, Mills, EJ. Medicamente tradiționale chinezești în tratamentul cancerelor hepatocelulare: o revizuire sistematică și o meta-analiză . J Exp Clin Cancer Res. 2009 ; 28: 112 . Google Scholar , Crossref , Medline
129.	Taixiang, W, Munro, AJ, Guanjian, L. Plante medicinale chinezești pentru efectele secundare ale chimioterapiei la pacienții cu cancer colorectal . Cochrane Database Syst Rev. 2005 (1): CD004540 . doi: 10.1002 / 14651858.CD004540.pub2 . Google Scholar , Crossref
130.	Chu, DT, Wong, WL, Mavligit, GM. Imunoterapia cu plante medicinale chinezești. I. Restaurarea imunitară a reacției locale xenogeneice grefă-versus-gazdă la pacienții cu cancer prin Astragalus membranaceusfracționat in vitro . J Clin Lab Immunol. 1988 ; 25: 119 – 123 . Google Scholar , Medline
131.	Upton, R. Astragalus rădăcină: analiză, controlul calității și monografia terapeutică . Farmacopeea americană pe bază de plante. 1999 ; 1: 1 – 25 . Google Scholar
132.	Shi, D, Xiao, X, Wang, J. Melatonina suprimă mediatorii proinflamatori în lipopolizaharidă, stimulează celulele CRL 1999 prin vizarea semnalizării MAPK, NF-kB, c / EBPbeta și p300 . J Pineal Res. 2012 ; 53: 154 – de 165 . Google Scholar , Crossref , Medline
133.	Greene, MW. Circuitele ritmice și creșterea tumorilor . Cancer Lett. 2012 ; 318: 115 alineatul – 123 .Google Scholar , Crossref , Medline , ISI
134.	Kryger, MH. Povara insomniei cronice asupra societății . Gestionate de ingrijire. 2006 ; 15 (9 suppl 6 ): 1 – 5 , 17 . Google Scholar
135.	Zhadnova, IV, Wurtman, RJ, Regan, MM, Taylor, JA, Shi, JP, Leclair, OU. Tratamentul cu melatonină pentru insomnia legată de vârstă . J Clin Endocrinol Metab. 2001 ; 86: 4727 – 4730 . Google Scholar , Crossref , Medline
136.	Davis, S, Mirick, DK, Stevens, RG. Muncă cu schimb de noapte, lumină pe timp de noapte și risc de cancer mamar . J Natl Cancer Inst. 2001 ; 93: 1557 – 1562 . Google Scholar , Crossref , Medline
137.	Schernhammer, ES, Laden, F, Speizer, FE. Schimbarea la noapte și riscul de apariție a cancerului colorectal în studiul privind sănătatea asistentei medicale . J Natl Cancer Inst. 2003 ; 95: 825 – 828 . Google Scholar, Crossref , Medline
138.	Fonken, LK, Nelson, RJ. Iluminarea efectelor dăunătoare ale luminii pe timp de noapte . F1000 Rep Med.2011 ; 3: 18 . Google Scholar , Crossref , Medline
139.	Sanchez-Barcelo, EJ, Mediavilla, MD, Alonso-Gonzalez, C, Reiter, RJ. Utilizarea melatoninei în oncologie: prevenirea cancerului mamar și reducerea efectelor secundare ale chimioterapiei și radiațiilor . Expert Opin Investig Drugs. 2012 ; 21: 819 – 831 . Google Scholar , Crossref , Medline
140.	Knower, KC, Tp, SQ, Takagi, K. Melatonina suprimă expresia și activitatea aromatazei în fibroblastele asociate cancerului mamar . Breast Cancer Res Treat. 2012 ; 132: 765 – 771 . Google Scholar , Crossref , Medline
141.	Molis, TM, Spriggs, LL, Jupiter, Y, Hill, SM. Modularea melatoninei de proteine ​​reglate de estrogeni, factori de creștere și proto-oncogene în cancerul de sân uman . J Pineal Res. 1995 ; 18: 93 – 103 alineatul .Google Scholar , Crossref , Medline
142.	Wang, YM, Jin, BZ, Ai, F. Eficacitatea și siguranța melatoninei în chimioterapia sau radioterapia concomitentă pentru tumorile solide: o meta-analiză a studiilor randomizate controlate . Cancer Chemother Pharmacol. 2012 ; 69: anul 1213 – 1220 . Google Scholar , Crossref , Medline
143.	Seely, D, Wu, P, Fritz, H. Melatonin ca tratament adjuvant al cancerului cu și fără chimioterapie: o revizuire sistematică și o meta-analiză a studiilor randomizate . Integr Cancer Ther. 2012 ; 11: 293 – 303 . Google Scholar , SAGE Journals , ISI
144.	Herxheimer, A, Petrie, KJ. Melatonina pentru prevenirea și tratamentul lagului jet . Cochrane Database Syst Rev. 2002 ; 2: CD001520 . doi: 10.1002 / 14651858.CD001520 . Google Scholar , Crossref
145.	Cagnacci, A, Arangino, S, Renzi, A. Influența administrării melatoninei asupra toleranței la glucoză și a sensibilității la insulină a femeilor în postmenopauză . Clin Endocrinol (Oxf). 2001 ; 54: 339 – 346 . Google Scholar , Crossref , Medline
146.	Hartter, S, Grozinger, M, Weigmann, H. Creșterea biodisponibilității melatoninei pe cale orală după administrarea concomitentă de fluvoxamină . Clin Pharmacol Ther. 2000 ; 67: de 1 – 6 . Google Scholar , Crossref , Medline
147.	Lissoni, P, Barni, S, Mandala, M. Scăderea toxicității și creșterea eficacității chimioterapiei de cancer utilizând melatonina hormonului pineal la pacienții cu tumori metastazate, cu starea clinică deficitară . Eur J Cancer. 1999 ; 35: anul 1688 – 1692 . Google Scholar , Crossref , Medline
148.	Hempel, S, Newberry, SJ, Maher, AR. Probiotice pentru prevenirea și tratamentul diareei asociate cu antibiotice: o analiză sistematică și o meta-analiză . JAMA. 2012 ; 307: 1959 – anul 1969 . Google Scholar, Crossref , Medline , ISI
149.	Elahi, B, Nikfar, S, Derakhshani, S. În beneficiul probioticelor în administrarea de pouchitis la pacienții care au suferit anastomoză anală analitică analgezică: o meta-analiză a studiilor clinice controlate . Dig Dis Sci.2007 ; 53: 1278 , care – 1284 . Google Scholar , Crossref , Medline
150.	Gionchetti, P, Rizzello, F, Venturi, A. Bacterioterapia orală ca tratament de întreținere la pacienții cu hipotică cronică: un studiu dublu-orb, controlat cu placebo . Gastroenterologie. 2000 ; 119: 305 – 309 . Google Scholar , Crossref , Medline
151.	Sazawal, S, Hiremath, G, Dhingra, U. Eficacitatea probioticelor în prevenirea diareei acute: o meta-analiză a studiilor mascate, randomizate, controlate cu placebo . Lancet Infect Dis. 2006 , 6: 374 – 382 . Google Scholar , Crossref , Medline
152.	Simptomele și sensibilitatea rectală la pacienții cu sindromul intestinului iritabil (IBS): un studiu controlat, randomizat, dublu-orb, controlat de Simen, M, Syrous, A, Lindh, A, Abrahamsson. Gastroenterologie. 2006; 130 ( suppl 2 ): A600 . Google Scholar , Medline
153.	Whorwell, PJ, Altringer, L, Morel, J. Eficacitatea unui probiotic încapsulat Bifidobacterium infantis 35624 la femei cu sindrom de intestin iritabil . Am J Gastroenterol. 2006 ; 101: 1581 – 1590 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI
154.	Qamar, A, Aboudola, S, Warny, M. Sacromyces boulardii stimulează imunoglobulina intestinală Un răspuns imun la toxina A Clostridium difficile la șoareci . Infect Immun. 2001 ; 69: 2762 – 2765 . Google Scholar , Crossref , Medline
155.	McFarland, LV, Surawicz, CM, Greenberg, RN. Un studiu randomizat, controlat cu placebo, al Saccharomyces boulardii în combinație cu antibiotice standard pentru boala Clostridium difficile . JAMA.1994 ; 271: anul 1913 – anul 1918 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI
156.	Tong, JL, Ran, ZH, Shen, J. Meta-analiza: efectul suplimentării cu probiotice asupra ratelor de eradicare și evenimentelor adverse în timpul terapiei de eradicare Helicobacter pylori . Aliment Pharmacol Ther. 2007 ; 25: 155 – 168 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI
157.	Hawrelak, JA, Whitten, DL, Myers, SP. Lactobacillus rhamnosus GG este eficient în prevenirea apariției diareei asociate cu antibiotice: o revizuire sistematică . Digestie. 2005 ; 72: 51 la – 56 la . Google Scholar , Crossref , Medline
158.	Cremonini, F, Di Caro, S, Nista, CE. Metaanaliza: efectul administrării probiotice asupra diareei asociate cu antibiotice . Aliment Pharmacol Ther. 2002 ; 16: 1461 – 1467 . Google Scholar , Crossref , Medline
159.	Johnston, BC, Supina, AL, Vohra, S. Probiotice pentru diareea asociată cu antibiotice pediatrice: o meta-analiză a studiilor randomizate controlate cu placebo . CMAJ. 2006 ; 175: 377 – 383 . Google Scholar , Crossref , Medline
160.	Pozo-Olano, JD, Warram, JH, Gomez, RG, Cavazos, MG. Efectul unui preparat de Lactobacillus asupra diareei călătorului . Gastroenterologie. 1978 ; 74: 829 – 830 . Google Scholar , Medline
161.	Ritchie, ML, Romanuk, TN. O meta-analiză a eficacității probiotice pentru bolile gastro-intestinale . Plus unu. 2012 ; 7: e34938 . doi: 10.1371 / journal.pone.0034938 Google Scholar , Crossref , Medline
162.	Osterlund, P, Ruotsalainen, T, Korpela, R. Lactobacillus suplimente pentru diaree legate de chimioterapie a cancerului colorectal: un studiu randomizat . Br J Cancer. 2007 ; 97: 1028 – 1034 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI
163.	Urbancsek, H, Kazar, T, Mezes, I, Neumann, K. Rezultatele unui studiu randomizat dublu-orb pentru a evalua eficacitatea și siguranța Antibiophilus la pacienții cu diaree indusă de radiații . Eur J Gastroenterol Hepatol. 2001 ; 13: 391 – 396 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI
164.	Delia, P, Sansotta, G, Donato, V. Prevenirea diareei induse de radiații cu ajutorul VSL # 3, un nou preparat probiotic cu potență mare . Am J Gastroenterol. 2002 ; 97: 2150 – 2152 de . Google Scholar , Crossref , Medline
165.	Delia, P, Sansotta, G, Donato, V. Utilizarea probioticelor pentru prevenirea diareei induse de radiații . World J Gastroenterol. 2007 ; 13: 912 – 915 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI
166.	Chitapanarux, I, Chitapanarux, T, Traisathit, P. Studiu controlat randomizat de lactobacilus acidophilus viu plus bifidobacterium bifidum în profilaxia diareei în timpul radioterapiei la pacienții cu cancer de col uterin .Radiat Oncol. 2010 5; 5: 31 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI
167.	Giralt, J, Regadera, JP, Verges, R. Efectele probelor Lactobacillus casei DN-114 001 în prevenirea diareei induse de radiații: rezultate din studiile nutriționale multicentrice, randomizate, controlate cu placebo . Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008 ; 71: anul 1213 – anul 1219 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI
168.	Fuccio, L, Guido, A, Eusebi, LH. Efectele probioticelor pentru prevenirea și tratamentul diareei induse de radiații . J Clin Gastroenterol. 2009 ; 43: 506 – 513 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI
169.	Visich, KL, Yeo, TP. Utilizarea profilactică a probioticelor în prevenirea diareei induse de radioterapie . Clin J Oncol Nurs. 2010 ; 14: 467 – 473 . Google Scholar , Crossref , Medline
170.	Mego, M, Ebringer, L, Drgona, L. Prevenirea neutropeniei febrile la pacienții cu cancer prin tulpina probiotică Enterococcus faecium M-74 . Faza de studiu pilot I. Neoplasma. 2005 ; 52: 159 – 164 . Google Scholar , Medline , ISI
171.	Muñoz, P, Bouza, E, Cuenca-Estrella, M. Saccharomyces cerevisiae fungemia: o boală infecțioasă emergentă . Clin Infect Dis. 2005 ; 40: 1625 – anul 1634 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI
172.	Bailey, JR, Probert, CSJ, Cogan, TA. Identificarea și caracterizarea unui probiotic candidat sensibil la fier .Plus unu. 2011 ; 6: e26507 . Google Scholar , Crossref , Medline

Vizualizați Rezumatul

Moshe Frenkel , MD * , Donald I. Abrams , MD , Elena J. Ladas , MS, RD .

 Gary Deng , MD , Mary Hardy , MD , Jillian L. Capodice , LAC, MS , Mary F. Winegardner , PA-C, MPAS , JK Gubili , DOMNIȘOARĂ , K. Simon Yeung , PharmD, MBA, LAc , Heidi Kussmann , ND, FABNO , Keith I. Block , MD

25 februarie 2013https://doi.org/10.1177/1534735412473642

Informațiile despre articol

http://journals.sagepub.com/doi/10.1177/1534735412473642